Simvastel

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL FARMACO SIMVASTEROL (SIMVASTEROL)

Composizione:

Principio attivo: simvastatina;

1 compressa rivestita con film contiene 20 mg o 40 mg di simvastatina;

Eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, amido pregelatinizzato, butilidrossianisolo (E 320), acido ascorbico, acido citrico, biossido di silicio colloidale anidro, talco, stearato di magnesio;

rivestimento della compressa: idrossipropilmetilcellulosa (Pharmacoat® 606), ossido di ferro rosso (E 172), idrossipropilmetilcellulosa (Methocel® E15 LV Premium), talco, ossido di ferro giallo (E 172), triacetina, biossido di titanio (E 171), talco, povidone K-30.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 20 mg: di forma ovale, biconvesse, rivestite con film di colore arancione;

compresse da 40 mg: di forma ovale, biconvesse, rivestite con film di colore rosa.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti ipolipemizzanti, monocomponenti. Inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi. Codice ATC C10AA01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica. Dopo somministrazione orale, la simvastatina, che è un lattone inattivo, viene idrolizzata nel fegato formando il corrispondente derivato acido beta-idrossico, dotato di elevata attività inibitoria nei confronti della HMG-CoA reduttasi (3-idrossi-3-metilglutaril-CoA reduttasi), enzima che catalizza la trasformazione della HMG-CoA in mevalonato, fase iniziale e più significativa della biosintesi del colesterolo. È stato dimostrato che Simvastel riduce i livelli normali ed elevati di colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL-C). Le LDL derivano dalle lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) e vengono principalmente catabolizzate tramite recettori ad elevata affinità per le LDL. Il meccanismo dell'effetto riduttore delle LDL del medicinale Simvastel può consistere sia nella riduzione della concentrazione di colesterolo VLDL sia nella stimolazione dei recettori LDL, riducendo così la produzione e aumentando il catabolismo del colesterolo LDL. Anche i livelli di apolipoproteina B si riducono significativamente durante il trattamento con Simvastel. Inoltre, Simvastel aumenta in modo significativo il colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (HDL-C) e riduce i livelli plasmatici di trigliceridi. Come risultato di questi cambiamenti, si riduce il rapporto tra colesterolo totale e colesterolo HDL e il rapporto tra colesterolo LDL e colesterolo HDL.

Farmacocinetica.

La simvastatina è un lattone inattivo che si idrolizza facilmente, trasformandosi in vivo nell'acido beta-idrossico, potente inibitore della HMG-CoA reduttasi. L'idrolisi avviene principalmente nel fegato; la velocità di idrolisi nel plasma umano è molto bassa. Le proprietà farmacocinetiche sono state valutate in adulti. Non sono disponibili dati farmacocinetici nei bambini e negli adolescenti.

Assorbimento. Nell'uomo la simvastatina viene ben assorbita e subisce un ampio metabolismo epatico al primo passaggio. L'eliminazione epatica dipende dal flusso ematico epatico. Il fegato è il principale sito d'azione della forma attiva. È stato osservato che la comparsa dell'acido beta-idrossico nella circolazione sistemica dopo somministrazione orale di simvastatina corrisponde a meno del 5% della dose. La concentrazione massima degli inibitori attivi nel plasma viene raggiunta circa 1-2 ore dopo l'assunzione della simvastatina. L'assunzione concomitante di cibo non influenza l'assorbimento. Lo studio della farmacocinetica di dosi singole e ripetute di simvastatina ha dimostrato che non si verifica alcun accumulo del farmaco dopo somministrazione ripetuta.

Distribuzione. Il legame della simvastatina e del suo metabolita attivo con le proteine plasmatiche è > 95%.

Eliminazione. La simvastatina è un substrato del CYP3A4 (vedi sezione «Controindicazioni», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioni»). I principali metaboliti della simvastatina presenti nel plasma umano sono l'acido beta-idrossico e quattro ulteriori metaboliti attivi. Dopo somministrazione orale di simvastatina marcata radioattivamente nell'uomo, entro 96 ore il 60% del farmaco marcato è stato recuperato nelle feci e il 13% nell'urina. La quantità ritrovata nelle feci rappresenta il farmaco assorbito ed escreto con la bile, nonché il farmaco non assorbito. Dopo somministrazione endovenosa del metabolita acido beta-idrossico, la sua emivita media di eliminazione è di circa 1,9 ore. Mediamente, solo lo 0,3% della dose viene escreto nelle urine sotto forma di inibitori attivi.

L'acido simvastatinico viene attivamente captato dagli epatociti tramite il trasportatore OATP1B1.

La simvastatina è un substrato del trasportatore di efflusso proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP).

Polimorfismo SLCO1B1

Nei portatori dell'allele c.521T > C del gene SLCO1B1 si osserva una ridotta attività della proteina OATP1B1. L'esposizione media (AUC) del principale metabolita attivo – acido simvastatinico – è del 120% nei portatori eterozigoti (CT) dell'allele C e del 221% nei portatori omozigoti (CC), rispetto ai pazienti con il genotipo più comune (TT). L'allele C si riscontra nella popolazione europea con una frequenza del 18%, mentre il genotipo omozigote CC si riscontra con una frequenza dell'1,5%. Nei pazienti con polimorfismo del gene SLCO1B1 esiste un rischio di esposizione aumentata all'acido simvastatinico, che incrementa il rischio di sviluppare rabdomiolisi (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipercolesterolemia

Da utilizzare per il trattamento dell’ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, come complemento alla dieta, quando la risposta alla dieta e ad altre misure terapeutiche non farmacologiche (ad esempio esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) è inadeguata.

Da utilizzare per il trattamento dell’ipercolesterolemia familiare omozigote, come complemento alla dieta e ad altre terapie ipolipemizzanti (ad esempio aferesi delle lipoproteine a bassa densità) o quando tali terapie non sono appropriate.

Prevenzione cardiovascolare

Da utilizzare per ridurre la mortalità e la morbosità cardiovascolare nei pazienti con evidente malattia cardiovascolare aterosclerotica o con diabete mellito, con livelli normali o elevati di colesterolo, come terapia aggiuntiva per correggere altri fattori di rischio e insieme ad altre terapie cardioprotettive (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al simvastatina o a qualsiasi componente del medicinale.
• Malattia epatica in fase attiva o aumento persistente e inspiegato dei livelli sierici delle transaminasi.
• Gravidanza e allattamento (vedere la sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).
• Assunzione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (farmaci che aumentano l’AUC di circa 5 volte o più), come itraconazolo, chetoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV (ad esempio nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone, e farmaci contenenti cobicitastat (vedere le sezioni «Speciali avvertenze d’impiego» e «Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Assunzione concomitante di gemfibrozil, ciclosporina o danazolo (vedere le sezioni «Speciali avvertenze d’impiego» e «Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Ipercolesterolemia familiare omozigote in pazienti trattati con lomitapide e Simvastel a dosi superiori a 40 mg (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Speciali avvertenze d’impiego» e «Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Più meccanismi possono contribuire alle interazioni con gli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. Farmaci o prodotti a base vegetale che inibiscono alcuni percorsi enzimatici (ad esempio CYP3A4) e/o trasportatori (ad esempio OATP1B1) possono aumentare la concentrazione plasmatica di simvastatina e acido simvastatinico e indurre miopatia/rabdomiolisi.

Consultare il foglio illustrativo dei medicinali utilizzati contemporaneamente per ulteriori informazioni riguardo alla loro potenziale interazione con la simvastatina, agli effetti che possono avere sugli enzimi o sui trasportatori e alla possibile necessità di aggiustamento della dose e delle modalità di somministrazione.

Gli studi sull’interazione sono stati condotti esclusivamente su adulti.

Interazione farmacodinamica

Interazioni con medicinali ipolipemizzanti che possono causare miopatia. Si osserva un’interazione farmacocinetica con il gemfibrozil, che porta ad un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere il paragrafo «Interazione farmacocinetica» riportato di seguito e le sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze d’impiego»). Per quanto riguarda la combinazione di simvastatina e fenofibrato, non vi è evidenza che il rischio di miopatia superi la somma dei rischi osservati con ciascun farmaco somministrato singolarmente. Per altri fibrati, dati adeguati di farmacovigilanza e studi farmacocinetici non sono disponibili.

Il rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi, aumenta con l’assunzione concomitante di fibrati. Talvolta, casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati all’assunzione concomitante di simvastatina con dosi lipidomodificanti (≥ 1 g/giorno) di niacina (vedere la sezione «Speciali avvertenze d’impiego»).

Interazione farmacocinetica

Le raccomandazioni relative alla somministrazione concomitante di medicinali che interagiscono con la simvastatina sono riassunte nella tabella seguente (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Controindicazioni», «Speciali avvertenze d’impiego»).

Interazione con altri medicinali associati a un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi

Effetti di altri medicinali su Simvastel

Interazioni con inibitori del CYP3A4. Simvastel è un substrato del citocromo P450 3A4. Potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumentando la concentrazione plasmatica dell’attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi durante la terapia con Simvastel. Tra questi inibitori figurano itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV (ad esempio, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat. L’assunzione concomitante di itraconazolo ha determinato un aumento superiore a 10 volte dell’esposizione all’acido simvastatinico (metabolita attivo acido beta-idrossiacido). La telitromicina ha causato un aumento di 11 volte dell’esposizione all’acido simvastatinico. La combinazione con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV (ad esempio, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat, nonché con gemfibrozil, ciclosporina e danazolo, è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Se non è possibile interrompere la terapia con potenti inibitori del CYP3A4 (farmaci che aumentano l’AUC di circa 5 volte o più), si deve sospendere la terapia con Simvastel (e considerare l’uso di una statina alternativa) per tutta la durata di tale trattamento. Si deve usare cautela nel combinare Simvastel con altri inibitori del CYP3A4 meno potenti: fluconazolo, verapamil o diltiazem (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione», «Precauzioni per l’uso»).

Fluconazolo. Sono stati raramente riportati casi di rabdomiolisi associati all’assunzione concomitante di Simvastel e fluconazolo (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»).

Ciclosporina. Il rischio di sviluppare miopatia/rabdomiolisi aumenta quando si somministra ciclosporina insieme a Simvastel; pertanto l’associazione con ciclosporina è controindicata (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Precauzioni per l’uso»). Sebbene il meccanismo d’azione non sia completamente chiaro, si è dimostrato che la ciclosporina aumenta l’AUC degli inibitori della HMG-CoA reduttasi. L’aumento dell’AUC di Simvastel avviene principalmente in parte per inibizione del CYP3A4 e/o della proteina OATP1B1.

Danazolo. Il rischio di sviluppare miopatia e rabdomiolisi aumenta quando si somministra danazolo insieme a Simvastel; pertanto l’associazione con danazolo è controindicata (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Precauzioni per l’uso»).

Gemfibrozil. Il gemfibrozil aumenta l’AUC dell’acido simvastatinico di 1,9 volte, probabilmente per inibizione del percorso di glucuronidazione e/o della proteina OATP1B1 (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Precauzioni per l’uso»). L’uso concomitante con gemfibrozil è controindicato.

Acido fusidico. Il rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi, aumenta durante l’assunzione concomitante di acido fusidico sistemico e statine. Il meccanismo di tale interazione (farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) non è ancora noto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) in pazienti che assumevano questa combinazione. Se necessario un trattamento sistemico con acido fusidico, la terapia con Simvastel deve essere sospesa per tutta la durata del trattamento (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»). L’assunzione concomitante di questa combinazione può causare un aumento della concentrazione plasmatica di entrambi i farmaci.

Amiodarone. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta durante l’assunzione concomitante di Simvastel e amiodarone (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»). In uno studio clinico, il 6% dei pazienti che assumevano Simvastel 80 mg e amiodarone ha riportato miopatia. Pertanto, la dose di Simvastel non deve superare i 20 mg al giorno nei pazienti che assumono contemporaneamente questo farmaco.

Blocanti dei canali del calcio

• Verapamil. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta durante l’assunzione concomitante di verapamil con Simvastel 40 mg o 80 mg (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»). In uno studio farmacocinetico, l’assunzione concomitante con verapamil ha causato un aumento di 2,3 volte dell’esposizione all’acido simvastatinico, principalmente in parte per inibizione del CYP3A4. Pertanto, la dose di Simvastel non deve superare i 20 mg al giorno nei pazienti che assumono contemporaneamente verapamil.
• Diltiazem. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta durante l’assunzione concomitante di diltiazem con Simvastel 80 mg (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»). In uno studio farmacocinetico, l’assunzione concomitante con diltiazem ha causato un aumento di 2,7 volte dell’esposizione all’acido simvastatinico, principalmente in parte per inibizione del CYP3A4. Pertanto, la dose di Simvastel non deve superare i 20 mg al giorno nei pazienti che assumono contemporaneamente diltiazem.
• Amlodipina. I pazienti che assumono amlodipina contemporaneamente a Simvastel hanno un rischio aumentato di sviluppare miopatia. In uno studio farmacocinetico, l’assunzione concomitante con amlodipina ha causato un aumento di 1,6 volte dell’esposizione all’acido simvastatinico. Pertanto, la dose di Simvastel non deve superare i 20 mg al giorno nei pazienti che assumono contemporaneamente amlodipina.
• Lomitapide. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta con l’uso concomitante di lomitapide e Simvastel. Pertanto, nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH) che assumono contemporaneamente lomitapide, la dose di Simvastel non deve superare i 40 mg al giorno.

Inibitori moderati del CYP3A4. I pazienti che assumono contemporaneamente altri medicinali con effetto inibitorio moderato sul CYP3A4 insieme a Simvastel, specialmente con dosi più elevate di Simvastel, hanno un rischio aumentato di sviluppare miopatia (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»).

Inibitori della proteina trasportatrice OATP1B1. L’acido simvastatinico è un substrato della proteina trasportatrice OATP1B1. La somministrazione concomitante di medicinali che sono inibitori della proteina trasportatrice OATP1B1 può causare un aumento della concentrazione plasmatica dell’acido simvastatinico e lo sviluppo di miopatia (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Precauzioni per l’uso»).

Inibitori della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP).

L’uso concomitante con inibitori del BCRP (inclusi medicinali contenenti elbasvir o grazoprevir) può causare un aumento della concentrazione plasmatica di Simvastel e lo sviluppo di miopatia (vedi sezioni «Posologia e modo di somministrazione», «Precauzioni per l’uso»).

Niacina (acido nicotinico). Sono stati riportati rari casi di miopatia/rabdomiolisi associati all’assunzione concomitante di dosi lipidomodificanti (≥ 1 g/giorno) di niacina (acido nicotinico). In uno studio farmacocinetico, l’assunzione concomitante di una singola dose di 2 g di acido nicotinico a rilascio prolungato con Simvastel 20 mg ha causato un aumento moderato dell’AUC di Simvastel e dell’acido simvastatinico e delle concentrazioni Cmax dell’acido simvastatinico nel plasma.

Daptomicina. Sono stati osservati casi di miopatia e/o rabdomiolisi con l’assunzione concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi con daptomicina. Si deve usare cautela quando si prescrivono inibitori della HMG-CoA reduttasi con daptomicina, poiché ciascuno di questi farmaci può causare miopatia e/o rabdomiolisi. Nei pazienti che assumono daptomicina, si deve sospendere temporaneamente il trattamento con Simvastel.

Succo di pompelmo. Il succo di pompelmo inibisce l’attività del citocromo P450 3A4. L’assunzione contemporanea di grandi quantità di succo di pompelmo (oltre 1 litro al giorno) e Simvastel ha causato un aumento di sette volte dell’attività del farmaco. L’assunzione di 240 ml di succo di pompelmo al mattino e Simvastel alla sera ha comunque causato un aumento dell’effetto di 1,9 volte. Pertanto, durante il trattamento con Simvastel si deve evitare l’assunzione di succo di pompelmo.

Colchicina. Sono stati riportati casi di miopatia e rabdomiolisi con l’assunzione concomitante di colchicina e Simvastel in pazienti con insufficienza renale. Si raccomanda un attento monitoraggio clinico dei pazienti che assumono questa combinazione.

Rifampicina. Poiché la rifampicina è un potente induttore del CYP3A4, nei pazienti sottoposti a terapia prolungata con rifampicina (ad esempio, nel trattamento della tubercolosi) è possibile una perdita di efficacia di Simvastel. In uno studio farmacocinetico su volontari sani, l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) dell’acido simvastatinico è diminuita del 93% con l’assunzione concomitante di rifampicina.

Effetto di Simvastel sulla farmacocinetica di altri medicinali. Simvastel non ha effetto inibitorio sul citocromo P450 3A4; pertanto non si prevede che Simvastel influenzi le concentrazioni plasmatiche di sostanze metabolizzate dal citocromo P450 3A4.

Anticoagulanti orali. In due studi clinici, uno con volontari sani e l’altro con pazienti ipercolesterolemici, Simvastel alle dosi di 20–40 mg/giorno ha moderatamente aumentato l’effetto degli anticoagulanti cumarinici: il tempo di protrombina, espresso come rapporto internazionale normalizzato (INR), è aumentato da un valore iniziale di 1,7 a 1,8 e da 2,6 a 3,4 rispettivamente nei volontari sani e nei pazienti. In rari casi sono stati osservati aumenti dell’INR. Nei pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici, si deve controllare il tempo di protrombina prima dell’inizio della terapia con Simvastel e frequentemente all’inizio del trattamento, per assicurarsi dell’assenza di variazioni significative di questo parametro. Dopo il raggiungimento della stabilizzazione del tempo di protrombina, il controllo può essere effettuato a intervalli come raccomandato abitualmente per i pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici. Tale procedura deve essere ripetuta in caso di modifica della dose o sospensione di Simvastel. Durante la terapia con Simvastel, in pazienti che non assumono anticoagulanti, non sono stati osservati sanguinamenti né variazioni del tempo di protrombina.

Caratteristiche d'uso.

Miopatia/rabdomiolisi. Simvastel, come altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, può causare miopatia, caratterizzata da dolore muscolare, mialgia o debolezza muscolare, associata ad un aumento dell’attività della creatinchinasi superiore a dieci volte il limite superiore della norma (LSN). La miopatia può talvolta evolvere in rabdomiolisi, con insufficienza renale acuta dovuta a mioglobinuria o senza di essa; sono stati riportati casi molto rari di esiti fatali. Il rischio di miopatia aumenta a causa di elevati livelli plasmatici di attività inibitoria nei confronti dell’HMG-CoA reduttasi (aumento dei livelli plasmatici di simvastatina e acido simvastatinico), che può essere parzialmente legato all’interazione con farmaci che interferiscono con il metabolismo e/o il trasporto della simvastatina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Come per altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, il rischio di sviluppare miopatia/rabdomiolisi dipende dalla dose del farmaco. Nella base dati degli studi clinici, in cui 41413 pazienti hanno assunto Simvastel, di cui 24747 (circa il 60%) arruolati in studi con un periodo medio di osservazione di almeno 4 anni, l’incidenza di miopatia è stata rispettivamente di circa 0,03%, 0,08% e 0,61% alle dosi di 20, 40 e 80 mg/giorno. Durante questi studi è stato effettuato un monitoraggio rigoroso; sono stati esclusi alcuni farmaci con potenziale interazione. In uno studio clinico in cui pazienti con anamnesi di infarto miocardico hanno assunto Simvastel a 80 mg/giorno (periodo medio di osservazione di 6,7 anni), l’incidenza di miopatia è stata di circa l’1,0%, rispetto allo 0,02% nei pazienti che assumevano 20 mg/giorno. Circa metà di questi casi di miopatia si è verificata entro il primo anno di trattamento. L’incidenza di miopatia nei successivi anni di trattamento è stata di circa lo 0,1% (vedi sezione «Effetti indesiderati», «Proprietà farmacologiche»). Il rischio di miopatia è maggiore nei pazienti che assumono 80 mg di simvastatina rispetto a quelli in terapia con altri statini con simile efficacia nel ridurre il colesterolo LDL. Pertanto, la dose di 80 mg di Simvastel deve essere utilizzata solo in pazienti con ipercolesterolemia grave e con elevato rischio di complicanze cardiovascolari, che non hanno raggiunto l’effetto terapeutico con dosi inferiori e in cui si prevede che il beneficio superi i potenziali rischi. Nei pazienti che assumono simvastatina 80 mg e che necessitano di un farmaco interagente, si deve considerare l’uso di una dose inferiore di simvastatina o di uno statino alternativo con minor potenziale di interazione con altri farmaci (vedi sotto «Misure per ridurre il rischio di miopatia indotta da interazioni con altri medicinali», «Controindicazioni», «Modalità di somministrazione e posologia» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

In uno studio clinico in cui pazienti con alto rischio di malattie cardiovascolari hanno assunto simvastatina 40 mg/giorno (mediana del periodo di osservazione di 3,9 anni), l’incidenza di miopatia è stata di circa lo 0,05% nei pazienti non cinesi (n = 7367), rispetto allo 0,24% nei pazienti cinesi (n = 5468). Nonostante in questo studio clinico la popolazione asiatica fosse rappresentata solo da cinesi, si raccomanda cautela nell’uso della simvastatina nei pazienti asiatici e di iniziare con la dose più bassa.

Dopo l’assunzione di statine sono stati riportati casi di insorgenza de novo o peggioramento di miastenia grave o miastenia oculare preesistente (vedi sezione «Effetti indesiderati»). L’uso di Simvastel deve essere interrotto in caso di peggioramento dei sintomi. Sono stati riportati recidive dopo la ripresa dello stesso o di un altro statino.

Funzione ridotta delle proteine trasportatrici

Una funzione ridotta delle proteine epatiche trasportatrici della famiglia OATP può aumentare l’esposizione sistemica all’acido simvastatinico e il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Una funzione ridotta può verificarsi a causa dell’inibizione da parte di farmaci interagenti (ad esempio ciclosporina) o in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 (c.521T > C).

Nei pazienti portatori dell’allele genico SLCO1B1 (c.521T > C), che codifica per una proteina OATP1B1 meno attiva, si osserva un aumento dell’esposizione sistemica all’acido simvastatinico e un rischio maggiore di miopatia. Indipendentemente dal test genetico, il rischio di sviluppare miopatia associata a dosi elevate (80 mg) di simvastatina è in generale di circa l’1%. I risultati dello studio SEARCH indicano che i portatori omozigoti dell’allele C (indicati come CC) che assumono simvastatina 80 mg hanno un rischio del 15% di sviluppare miopatia entro un anno, mentre il rischio nei portatori eterozigoti dell’allele C (CT) è dell’1,5%. Il corrispondente rischio nei pazienti con il genotipo più comune (TT) è dello 0,3%. Ove possibile, prima di prescrivere simvastatina 80 mg a pazienti specifici, si raccomanda di effettuare la genotipizzazione per l’allele C nell’ambito della valutazione del rapporto beneficio/rischio, evitando dosi elevate nei soggetti risultati portatori del genotipo CC. Tuttavia, l’assenza di questo gene al test genetico non esclude la possibilità di sviluppare miopatia in questi pazienti.

Misurazione della creatinchinasi. Il livello di creatinchinasi non deve essere misurato dopo intensa attività fisica o in presenza di qualsiasi altra causa probabile di aumento della creatinchinasi, poiché ciò renderebbe difficile l’interpretazione dei valori. In caso di significativo aumento dei livelli di creatinchinasi all’inizio (oltre 5 volte il LSN), i livelli devono essere misurati nuovamente dopo 5–7 giorni per confermare i risultati.

Prima del trattamento. Tutti i pazienti che iniziano la terapia con simvastatina, nonché quelli a cui è stata aumentata la dose, devono essere informati sulla possibilità di sviluppare miopatia e sulla necessità di consultare immediatamente il medico in caso di dolore muscolare di origine incerta, mialgia o debolezza muscolare. Si raccomanda cautela nei pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di rabdomiolisi. Al fine di stabilire un valore iniziale appropriato, il livello di creatinchinasi deve essere misurato prima dell’inizio del trattamento nei seguenti casi:

• età avanzata (età ≥ 65 anni);
• sesso femminile;
• compromissione della funzione renale;
• ipotiroidismo non controllato;
• anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
• anamnesi di tossicità muscolare indotta da statine o fibrati;
• abuso di alcol.

In tali situazioni, il rischio del trattamento deve essere valutato rispetto al possibile beneficio, e si raccomanda un monitoraggio clinico. Se in precedenza il paziente ha avuto problemi muscolari con l’uso di un fibrato o di una statina, il trattamento con un altro farmaco di questa classe deve essere iniziato con cautela. Il trattamento non deve essere iniziato se i livelli iniziali di creatinchinasi sono significativamente elevati (oltre 5 volte il LSN).

Durante il trattamento. In caso di dolore, debolezza o crampi durante l’assunzione di una statina, i livelli di creatinchinasi devono essere misurati. Se si riscontra un aumento significativo dei livelli (oltre 5 × LSN) in assenza di intensa attività fisica, il trattamento deve essere interrotto. Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano, anche se i livelli di creatinchinasi sono < 5 × LSN, si deve considerare l’interruzione del trattamento. Il trattamento deve essere interrotto se si sospetta miopatia per qualsiasi altra causa. Sono stati riportati molto raramente casi di miopatia necrotizzante autoimmune mediata da immunopatologia (IMNM), una miopatia autoimmune durante o dopo il trattamento con statine, associata all’uso di statine. L’IMNM clinicamente si caratterizza per debolezza muscolare prossimale persistente e aumento della creatinchinasi sierica, che non regredisce nonostante l’interruzione delle statine (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Se i sintomi scompaiono e i livelli di creatinchinasi tornano alla norma, si può considerare la ripresa della stessa statina o di una statina alternativa a bassa dose e con stretto monitoraggio. Un’incidenza maggiore di miopatia è stata osservata nei pazienti a cui è stata aumentata la dose a 80 mg. Si raccomanda di effettuare periodicamente la determinazione del livello di creatinchinasi, poiché ciò può aiutare a identificare casi subclinici di miopatia. Tuttavia, non ci sono dati certi che tale monitoraggio possa prevenire lo sviluppo di miopatia. La terapia con simvastatina deve essere temporaneamente interrotta nei pazienti alcuni giorni prima di interventi chirurgici maggiori, nonché dopo procedure mediche o chirurgiche.

Misure per ridurre il rischio di miopatia indotta da interazioni con altri medicinali (vedi anche sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Il rischio di sviluppare miopatia e rabdomiolisi aumenta significativamente con l’uso concomitante di simvastatina con potenti inibitori del CYP3A4, come itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV (ad esempio, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone, farmaci contenenti cobicistat, nonché con gemfibrozil, ciclosporina e danazolo. L’uso concomitante di questi farmaci è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»). Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta anche con l’uso concomitante di amiodarone, amlodipina, verapamil o diltiazem con determinate dosi di simvastatina (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, aumenta con l’uso concomitante di acido fusidico con statine. Nei pazienti con malattia epatica cronica (MEC) il rischio aumenta con l’uso concomitante di lomitapide e simvastatina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Pertanto, l’uso concomitante di simvastatina con inibitori del CYP3A4, itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV (ad esempio, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e farmaci contenenti cobicistat è controindicato (vedi sezioni «Controindicazioni», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se non è possibile interrompere la terapia con potenti inibitori del CYP3A4 (farmaci che aumentano l’AUC di circa 5 volte o più), si deve interrompere la terapia con simvastatina per tutta la durata del trattamento con questi farmaci (e si deve considerare l’uso di uno statino alternativo). Inoltre, si raccomanda cautela nell’uso concomitante di simvastatina con determinati inibitori meno potenti del CYP3A4: fluconazolo, verapamil, diltiazem (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si deve evitare l’assunzione concomitante di succo di pompelmo e simvastatina. L’uso concomitante di simvastatina con gemfibrozil è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»). A causa del rischio aumentato di miopatia e rabdomiolisi, la dose di simvastatina non deve superare i 10 mg al giorno nei pazienti che assumono simvastatina con altri fibrati, eccetto fenofibrato (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si raccomanda cautela nell’associazione di fenofibrato con simvastatina, poiché ciascuno di questi farmaci può causare miopatia. Simvastel non deve essere assunto contemporaneamente a farmaci sistemici contenenti acido fusidico, né nei 7 giorni successivi all’interruzione dell’acido fusidico. Se l’uso di acido fusidico è necessario, la terapia con statine deve essere interrotta per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) in pazienti che assumevano acido fusidico in combinazione con statine (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Al paziente deve essere raccomandato di consultare immediatamente il medico in caso di comparsa di sintomi di debolezza o dolore muscolare, dolore o mialgia. La terapia con statine può essere ripresa sette giorni dopo l’assunzione dell’ultima dose di acido fusidico. In casi eccezionali, quando è necessario un trattamento sistemico prolungato con acido fusidico, ad esempio in caso di infezioni gravi, la necessità di un uso concomitante di simvastatina e acido fusidico deve essere valutata caso per caso e il trattamento deve essere effettuato sotto stretto monitoraggio medico. Si deve evitare l’uso concomitante di simvastatina a dosi superiori a 20 mg/giorno con amiodarone, amlodipina, verapamil o diltiazem. Nei pazienti con MEC, il rischio di miopatia aumenta con l’uso concomitante di lomitapide e simvastatina (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). I pazienti che assumono altri farmaci con effetto inibitorio moderato sul CYP3A4 contemporaneamente a simvastatina, specialmente con dosi elevate di simvastatina, hanno un rischio aumentato di sviluppare miopatia. Con l’uso concomitante di simvastatina con un inibitore moderato del CYP3A4 (farmaci che aumentano l’AUC di circa 2–5 volte) può essere necessario un aggiustamento della dose di simvastatina. Con l’uso concomitante di determinati inibitori moderati del CYP3A4, ad esempio diltiazem, si raccomanda una dose massima di 20 mg di simvastatina (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Simvastel è un substrato della proteina di trasporto efflusso resistente al cancro al seno (BCRP). L’uso concomitante con inibitori del BCRP (ad esempio, elbasvir e grazoprevir) può portare ad un aumento della concentrazione di simvastatina nel plasma e allo sviluppo di miopatia; a seconda della dose prescritta degli inibitori del BCRP, si deve considerare un aggiustamento della dose di simvastatina. L’uso concomitante di elbasvir e grazoprevir con simvastatina non è stato studiato, tuttavia la dose giornaliera di simvastatina non deve superare i 20 mg nei pazienti che ricevono terapia concomitante con farmaci contenenti elbasvir o grazoprevir (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Casi rari di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati all’uso concomitante di inibitori dell’HMG-CoA reduttasi e dosi lipidomodificanti (≥ 1 g/giorno) di niacina (acido nicotinico); ciascuno di questi farmaci può causare miopatia.

In uno studio clinico (mediana del periodo di osservazione di 3,9 anni), in cui pazienti con alto rischio di malattie cardiovascolari assumevano simvastatina 40 mg/giorno con o senza ezetimibe 10 mg, non è stato osservato un beneficio aggiuntivo cardiovascolare con l’aggiunta di dosi lipidomodificanti (≥ 1 g/giorno) di niacina (acido nicotinico). I medici che considerano l’associazione di simvastatina con dosi lipidomodificanti (≥ 1 g/giorno) di niacina (acido nicotinico) o farmaci contenenti niacina devono attentamente valutare il rapporto rischio/beneficio. È necessario monitorare attentamente i pazienti per la comparsa di dolore muscolare, mialgia o debolezza, specialmente nei primi mesi di terapia e con l’aumento della dose di uno di questi farmaci.

Nello studio, l’incidenza di miopatia è stata di circa lo 0,24% nei pazienti cinesi che assumevano simvastatina 40 mg o ezetimibe/simvastatina 10/40 mg, rispetto allo 0,24% nei pazienti cinesi che assumevano simvastatina 40 mg o ezetimibe/simvastatina 10/40 mg in combinazione con un farmaco combinato a rilascio modificato di acido nicotinico/laropipranto 2000 mg/40 mg. Nonostante in questo studio clinico la popolazione asiatica fosse rappresentata solo da cinesi, poiché l’incidenza di miopatia nei pazienti cinesi è più alta rispetto ai non cinesi, non si raccomanda l’uso concomitante di simvastatina e dosi lipidomodificanti (≥ 1 g/giorno) di niacina (acido nicotinico) nei pazienti asiatici.

L’acipimox è strutturalmente simile alla niacina. Nonostante l’acipimox non sia stato studiato, non si può escludere il rischio di effetti tossici muscolari con questo farmaco.

Un’analisi intermedia di uno studio in corso da parte di un comitato indipendente per il monitoraggio della sicurezza ha identificato un’incidenza di miopatia più alta del previsto nei pazienti cinesi che assumevano simvastatina 40 mg e acido nicotinico/laropipranto 2000 mg/40 mg. Pertanto, si raccomanda cautela nel trattare pazienti cinesi con simvastatina (specialmente dosi di 40 mg o superiori) in combinazione con dosi lipidomodificanti (≥ 1 g/giorno) di niacina (acido nicotinico) o farmaci contenenti niacina. Poiché il rischio di miopatia con le statine dipende dalla dose, nei pazienti cinesi non si raccomanda l’uso di simvastatina 80 mg in combinazione con dosi lipidomodificanti (≥ 1 g/giorno) di niacina (acido nicotinico) o farmaci contenenti niacina. Non è noto se esista un rischio aumentato di miopatia in altri pazienti di origine asiatica che assumono simvastatina in combinazione con dosi lipidomodificanti (≥ 1 g/giorno) di niacina (acido nicotinico) o farmaci contenenti niacina.

Effetto sul fegato. Durante studi clinici, in alcuni adulti che assumevano simvastatina è stato osservato un aumento persistente dei livelli di transaminasi sieriche (> 3 × LSN). Nell’interruzione o sospensione del farmaco, l’attività delle transaminasi di solito ritornava gradualmente ai livelli iniziali. Prima dell’inizio del trattamento e successivamente in base alle indicazioni cliniche, si raccomanda di effettuare test di funzionalità epatica in tutti i pazienti. Nei pazienti per i quali si prevede un aumento della dose di simvastatina a 80 mg/giorno, test di funzionalità epatica aggiuntivi devono essere effettuati prima dell’inizio della titolazione, poi a 3 mesi dall’assunzione della dose di 80 mg/giorno e successivamente periodicamente (ad esempio, ogni 6 mesi) durante il primo anno di trattamento. Particolare attenzione deve essere prestata ai pazienti con aumento dei livelli sierici di transaminasi. In questi pazienti, il controllo della funzionalità epatica deve essere ripetuto immediatamente e più frequentemente in seguito. Se i livelli di transaminasi aumentano, specialmente con superamento persistente di 3 volte il LSN, il farmaco deve essere sospeso. L’alanina aminotransferasi può provenire dal tessuto muscolare, quindi un aumento di alanina aminotransferasi e creatinchinasi può indicare miopatia (vedi sopra «Miopatia/rabdomiolisi»). Nel periodo post-marketing, sono stati raramente riportati casi di insufficienza epatica letale e non letale in pazienti che assumevano statine, inclusa simvastatina. In caso di comparsa di grave danno epatico con sintomi clinici e/o iperbilirubinemia o ittero durante il trattamento con Simvastel, la terapia deve essere immediatamente interrotta. Se non viene trovata un’eziologia alternativa, non si deve riprendere l’assunzione di Simvastel. Il farmaco deve essere usato con cautela nei pazienti con abuso di alcol. Con il trattamento con simvastatina, come con altri farmaci ipolipemizzanti, sono stati riportati aumenti moderati (< 3 LSN) dell’attività delle transaminasi sieriche. Queste alterazioni si manifestano presto dopo l’inizio del trattamento, spesso sono transitorie, non sono associate a sintomi e non richiedono l’interruzione della terapia.

Diabete mellito. Alcune evidenze indicano che le statine come classe aumentano il livello di glucosio nel plasma e in alcuni pazienti con alto rischio futuro di diabete mellito possono causare un livello di iperglicemia che richiede l’inizio del trattamento per il diabete. Tuttavia, il beneficio derivante dalla riduzione del rischio vascolare con le statine supera questo rischio, che quindi non deve essere motivo per interrompere la terapia con statine. Lo stato dei pazienti con rischio di sviluppare diabete mellito (glicemia a digiuno 5,6–6,9 mmol/l, indice di massa corporea > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione arteriosa) deve essere monitorato clinicamente e biochimicamente in conformità con le linee guida nazionali.

Malattia polmonare interstiziale. Sono stati riportati casi di malattia polmonare interstiziale con l’assunzione di alcune statine, inclusa simvastatina, specialmente durante terapie prolungate (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I sintomi possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento dello stato generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato una malattia polmonare interstiziale, la terapia con statine deve essere interrotta.

Esame oculistico. In assenza di trattamento farmacologico, l’aumento dell’area di opacizzazione del cristallino è considerato un risultato del processo di invecchiamento. I dati attuali degli studi clinici a lungo termine non indicano un effetto dannoso della simvastatina sul cristallino dell’occhio umano.

Uso nei pazienti anziani. L’efficacia dell’uso di simvastatina nel trattamento di pazienti di età superiore a 65 anni, che la assumevano durante studi clinici controllati, è stata valutata in relazione alla riduzione dei livelli di colesterolo totale e LDL e si è dimostrata simile a quella dell’intera popolazione. Non è stato osservato un aumento della frequenza di effetti indesiderati clinicamente o di laboratorio.

Il medicinale contiene lattosio. I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. Simvastel è controindicato in gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»). La sicurezza dell’uso del medicinale in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina su donne in gravidanza. Sono stati riportati raramente casi di anomalie congenite dopo esposizione intrauterina ad inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. Tuttavia, secondo i dati di osservazione di circa 200 donne in gravidanza che hanno assunto Simvastel o un altro inibitore simile dell’HMG-CoA reduttasi durante il primo trimestre, l’incidenza di anomalie congenite è risultata paragonabile a quella della popolazione generale. Questo numero di gravidanze è statisticamente sufficiente per escludere un aumento di anomalie congenite superiore a 2,5 volte rispetto alla popolazione generale. Non ci sono prove che l’incidenza di anomalie congenite nei figli di pazienti che hanno assunto Simvastel o un altro inibitore simile dell’HMG-CoA reduttasi differisca da quella della popolazione generale; tuttavia, il trattamento della madre con Simvastel può ridurre nei feti il livello di mevalonato, precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico e di solito l’interruzione dei farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza ha un impatto trascurabile sul rischio a lungo termine associato all’ipercolesterolemia primaria. Per questi motivi, Simvastel non deve essere prescritto a donne in gravidanza né a donne che cercano di concepire o in cui si sospetta una gravidanza. L’uso di Simvastel deve essere sospeso per tutta la durata della gravidanza o fino a quando non sia confermato che la donna non è in gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»).

Allattamento. Non è noto se simvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Poiché molti farmaci sono escreti nel latte e a causa del rischio elevato di reazioni avverse gravi in donne che assumono Simvastel, si raccomanda di evitare l’allattamento (vedi «Controindicazioni»).

Fertilità

Non ci sono dati sugli studi clinici sull’effetto della simvastatina sulla fertilità umana. La simvastatina non ha influenzato la fertilità di maschi e femmine nei ratti.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Simvastel non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare autoveicoli e di usare macchinari. Tuttavia, nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari, si deve considerare che nel periodo post-marketing sono stati riportati raramente casi di capogiri.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il range posologico di Simvastel va da 5 a 80 mg per via orale una volta al giorno alla sera. La titolazione della dose di Simvastel, se necessario, deve essere effettuata a intervalli di almeno 4 settimane fino alla dose massima giornaliera di 80 mg, assunta una volta al giorno alla sera. La dose di 80 mg è raccomandata solo per pazienti con ipercolesterolemia grave e alto rischio di complicanze cardiovascolari che non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici con dosi inferiori, e quando si prevede che il beneficio superi i potenziali rischi (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Proprietà farmacologiche»).

Ipercolesterolemia. Il paziente deve essere posto su una dieta ipocolesterolemizzante standard, da mantenere per tutta la durata del trattamento con Simvastel.

La dose iniziale abituale di simvastatina è di 10–20 mg al giorno, assunta una volta al giorno alla sera. Per i pazienti che necessitano di una riduzione marcata (>45%) dei livelli di colesterolo LDL, la dose iniziale può essere di 20–40 mg una volta al giorno alla sera. La titolazione della dose, se necessario, deve essere effettuata secondo il metodo descritto sopra.

Ipercolesterolemia familiare omozigote. Sulla base dei risultati di uno studio clinico controllato, la dose iniziale raccomandata di Simvastel è di 40 mg al giorno, assunta singolarmente alla sera. Simvastel deve essere utilizzato come terapia aggiuntiva ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio aferesi LDL) o quando tali trattamenti non sono disponibili.

Per i pazienti che assumono contemporaneamente lomitapide, la dose di Simvastel non deve superare i 40 mg/giorno.

Prevenzione cardiovascolare. La dose abituale di Simvastel per i pazienti con alto rischio di sviluppare malattia coronarica (MCA) (con o senza iperlipidemia) è di 20–40 mg al giorno, assunti singolarmente alla sera. La terapia farmacologica può essere iniziata contemporaneamente alla dieta e all'attività fisica. La titolazione della dose, se necessario, deve essere effettuata secondo il metodo descritto sopra.

Terapia concomitante

Simvastel è efficace sia come monoterapia che in combinazione con sequestranti degli acidi biliari. La dose deve essere assunta almeno 2 ore prima o almeno 4 ore dopo l’assunzione di un sequestrante degli acidi biliari. Per i pazienti che assumono contemporaneamente simvastatina con fibrati, escluso il gemfibrozil (vedi sezione «Controindicazioni»), o con fenofibrato, la dose di simvastatina non deve superare i 10 mg/giorno. Per i pazienti che assumono contemporaneamente Simvastel con amiodarone, amlodipina, verapamil o diltiazem, la dose giornaliera di Simvastel non deve superare i 20 mg (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza renale moderata non è necessario alcun aggiustamento posologico. Nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) si deve valutare attentamente l’opportunità di prescrivere la dose di 10 mg al giorno e, qualora si ritenga necessaria, il medicinale deve essere somministrato con cautela.

Uso nei pazienti anziani. Non è necessario alcun aggiustamento posologico.

Uso nei bambini e negli adolescenti (10–17 anni). Per bambini e adolescenti (ragazzi allo stadio Tanner II o superiore e ragazze con almeno un anno di ciclo mestruale presente) di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, la dose iniziale raccomandata è di 10 mg una volta al giorno alla sera. Prima di iniziare il trattamento con simvastatina, ai bambini e agli adolescenti deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, da mantenere durante il trattamento con simvastatina. Le dosi raccomandate sono comprese tra 10 e 40 mg al giorno; la dose massima raccomandata è di 40 mg al giorno. La dose deve essere titolata individualmente in base all’obiettivo terapeutico, secondo le raccomandazioni per il trattamento in pediatria (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Farmacodinamica»). La titolazione della dose deve essere effettuata a intervalli di almeno 4 settimane. L’esperienza con l’uso del medicinale Simvastel nei bambini prepuberi è limitata.

Pediatria.

La sicurezza e l’efficacia della simvastatina nei pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni con iperlipidemia familiare eterozigote sono state valutate in uno studio clinico controllato che includeva ragazzi allo stadio Tanner II o superiore e ragazze con almeno un anno di ciclo mestruale presente. Il profilo degli effetti indesiderati nei pazienti trattati con simvastatina è stato in generale simile a quello dei pazienti trattati con placebo. Dosi superiori a 40 mg non sono state studiate in questo gruppo di pazienti. In questo studio non sono stati osservati effetti della simvastatina sulla crescita e sullo sviluppo sessuale dei bambini né sulla durata del ciclo mestruale delle ragazze (vedi sezione «Modalità e posologia di somministrazione», «Effetti indesiderati»). Le ragazze devono essere informate sui metodi contraccettivi disponibili durante il trattamento con simvastatina (vedi sezione «Controindicazioni», «Uso in gravidanza e allattamento»). Per i pazienti di età inferiore a 18 anni, l’efficacia e la sicurezza non sono state valutate per periodi di trattamento superiori a 48 settimane; gli effetti a lungo termine sulla crescita fisica, sullo sviluppo mentale e sessuale sono sconosciuti. La simvastatina non è stata studiata nei pazienti di età inferiore a 10 anni, nei bambini prepuberi e nelle ragazze che non hanno ancora avuto le mestruazioni.

Sovradosaggio.

Attualmente sono noti alcuni casi di sovradosaggio. La dose massima assunta è stata di 3,6 g. Tutti i pazienti sono guariti senza conseguenze. Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, si devono adottare misure sintomatiche e di supporto.

Effetti indesiderati.

La frequenza degli effetti indesiderati riportati di seguito, osservati durante studi clinici e/o nel periodo post-marketing, è stata classificata in base alla valutazione delle loro incidenze durante ampi studi clinici randomizzati, controllati con placebo e di lunga durata, tra cui lo studio HPS e lo studio 4S, con la partecipazione di 20.536 e 4.444 pazienti rispettivamente. Nello studio HPS sono stati rilevati soltanto effetti indesiderati gravi, nonché mialgia, aumento delle transaminasi sieriche e della creatinchinasi. Nello studio 4S sono stati registrati tutti gli effetti indesiderati riportati di seguito. Se durante questi studi la frequenza degli effetti indesiderati con somministrazione di simvastatina era inferiore o simile a quella osservata con placebo e se sono stati segnalati spontaneamente eventi con un rapporto causale plausibile, tali effetti indesiderati sono stati classificati come rari. Durante lo studio HPS, condotto su 20.536 pazienti che assumevano 40 mg/die di Simvastel (n = 10.269) o placebo (n = 10.267), i profili di sicurezza sono risultati comparabili nei pazienti trattati con Simvastel 40 mg e in quelli trattati con placebo, per un periodo medio di studio di 5 anni. Le percentuali di interruzione dello studio a causa di effetti indesiderati sono state simili (4,8% nei pazienti trattati con Simvastel 40 mg e 5,1% in quelli trattati con placebo). L’incidenza di miopatia è stata < 0,1% nei pazienti trattati con Simvastel 40 mg. L’aumento delle transaminasi (> 3 × LSN, confermato da analisi ripetuti) si è verificato nello 0,21% (n = 21) dei pazienti trattati con Simvastel 40 mg, rispetto allo 0,09% (n = 9) dei pazienti trattati con placebo.

Frequenza degli effetti indesiderati: molto comune (> 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del sangue e del sistema linfatico. Raro: anemia.

Disturbi psichici. Molto raro: insonnia. Non noto: depressione.

Disturbi del sistema nervoso. Raro: cefalea, parestesia, capogiri, neuropatia periferica. Molto raro: disturbi della memoria.

Disturbi respiratori, toracici e mediastinici. Non noto: malattia interstiziale polmonare (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Disturbi gastrointestinali. Raro: stitichezza, dolore addominale, meteorismo, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, pancreatite.

Disturbi epatobiliari. Raro: epatite/ittero. Molto raro: insufficienza epatica fatale e non fatale.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Raro: eruzione cutanea, prurito, alopecia. Molto raro: dermatite medicamentosa lichenoide.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Raro: miopatia* (incluso miosite), rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»), mialgia, crampi muscolari. Molto raro: rottura muscolare.

* Durante gli studi clinici, la miopatia si è verificata più frequentemente nei pazienti trattati con Simvastel alla dose di 80 mg al giorno rispetto a quelli trattati con 20 mg al giorno (0,1% contro 0,02% rispettivamente).

Non noto: tendinopatia, talvolta complicata da rottura, miopatia necrotizzante autoimmune mediata da immunologia**, miastenia grave.

** Sono stati riportati raramente casi di miopatia necrotizzante autoimmune mediata da immunologia (IMNM), una miopatia autoimmune, durante o dopo il trattamento con statine. L’IMNM si caratterizza clinicamente per una debolezza persistente dei muscoli prossimali e un aumento persistente della creatinchinasi sierica, che non regredisce nonostante l’interruzione della terapia con statine, per reperti istologici di miopatia necrotizzante alla biopsia muscolare in assenza di un significativo processo infiammatorio e per un miglioramento con l’uso di agenti immunosoppressori (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso. Miopatia/rabdomiolisi»).

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie. Molto raro: ginecomastia. Non noto: disfunzione erettile.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: Raro: astenia. Sono stati riportati raramente casi di sindrome da ipersensibilità, che includeva alcuni dei seguenti sintomi: angioedema, lupus eritematoso sistemico, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della velocità di sedimentazione degli eritrociti (VES), artrite e artralgia, orticaria, fotosensibilità, febbre, vampate, dispnea e debolezza.

Disturbi dell’organo della vista. Raro: offuscamento della vista, disturbi visivi. Frequenza non nota: miastenia oculare.

Esami di laboratorio Raro: aumento dei livelli sierici delle transaminasi (alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi e gamma-glutamil transpeptidasi) (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso. Effetti sul fegato»); aumento del livello della fosfatasi alcalina; aumento dei livelli sierici della creatinchinasi (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Durante l’assunzione di statine, inclusa Simvastel, sono stati riportati aumenti dell’HbA1c e dei livelli di glucosio sierico a digiuno. Nel periodo post-marketing sono state segnalate raramente alterazioni della funzione cognitiva (ad esempio perdita di memoria, dimenticanza, disturbi della memoria, confusione), associate all’uso di statine, inclusa la simvastatina. Nel complesso, tali casi sono stati non gravi e reversibili dopo l’interruzione della terapia con statina; il tempo di insorgenza dei sintomi (da 1 giorno ad anni) e la risoluzione dei sintomi (in media 3 settimane) sono stati variabili.

Durante l’assunzione di alcune statine sono stati riportati ulteriori effetti indesiderati: disturbi del sonno, inclusi incubi notturni; disfunzione sessuale; diabete mellito: la frequenza di insorgenza dipenderà dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, indice di massa corporea > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, anamnesi di ipertensione arteriosa).

Bambini e adolescenti (età 10–17 anni)

Durante uno studio di 48 settimane condotto su bambini e adolescenti (ragazzi allo stadio di Tanner II o superiore e ragazze con almeno un anno di ciclo mestruale) di età compresa tra 10 e 17 anni, affetti da iperlipidemia familiare eterozigote (n = 175), il profilo di sicurezza e tollerabilità nei pazienti trattati con Simvastel è risultato in generale simile a quello dei pazienti trattati con placebo. Gli effetti a lungo termine sullo sviluppo fisico, mentale e sessuale non sono noti. Non sono disponibili dati sufficienti dopo un anno di trattamento (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia», «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Periodo di validità. 3 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sulla confezione.

Condizioni di conservazione.

Tenere fuori dalla portata dei bambini. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Confezionamento.

Dosaggio 20 mg: 14 compresse in blister; 2 blister in confezione di cartone.

Dosaggio 40 mg: 7 o 14 compresse in blister; 2 o 4 blister in confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Farmacia industriale «Polpharma» S.A., Polonia /
Pharmaceutical Works «Polpharma» S.A., Poland.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.
Via Pelplinska 19, 83-200, Starogard Gdanski, Polonia /
19, Pelplinska Str., 83-200 Starogard Gdanski, Poland.