INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU SERVONEX® (SERVONEX®)

Skład:

substancja czynna: donepezil;

1 tabletka zawiera 5 mg lub 10 mg chlorku donepezylu;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, celuloza mikrokryształowa, kopovidon K 28, skrobia prażelatynizowana, stearynian magnezu, Opadry II White 31G58920 (talk, ditlenek tytanu (E 171), hydroksypropyloza, glikol polietylenowy, laktoza jednowodna).

Postać leku. Tabletka powlekana.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: białe lub prawie białe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane, gładkie z obu stron.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki stosowane w demencji. Inhibitory cholinesterazy. Kod ATC N06DA02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Donapezylo chlorowodorek jest specyficznym odwracalnym inhibitorem acetylocholinesterazy, która jest głównym typem cholinesterazy w mózgu. In vitro wykazano, że zdolność donapezylo chlorowodorku do hamowania aktywności tego enzymu przewyższa jego zdolność do hamowania aktywności butyrylocholinesterazy nawet 1000-krotnie, a butyrylocholinesteraza występuje głównie poza układem nerwowym centralnym.

Demencja w chorobie Alzheimera

U pacjentów z chorobą Alzheimera podanie donapezylo w dawce 5 mg lub 10 mg raz dziennie po osiągnięciu stężenia równowagowego prowadziło do odpowiednio 63,6 % i 77,3 % hamowania aktywności acetylocholinesterazy (określonej w błonie komórkowej erytrocytów). Wykazano, że hamowanie aktywności acetylocholinesterazy w erytrocytach przez donapezylo chlorowodorek koreluje ze zmianami wyników w skali ADAS-cog (skala oceny funkcji poznawczych w chorobie Alzheimera), która jest czułą skalą pozwalającą na ocenę niektórych aspektów funkcji poznawczych. Nie badano zdolności donapezylo chlorowodorku do modyfikowania przebiegu podstawowych zaburzeń neuropatologicznych. Nie można zatem oszacować wpływu donapezylo na postęp choroby.

Skuteczność leczenia demencji donapezylo wykazano w czterech placebo-kontrolowanych badaniach trwających 6 miesięcy i 1 rok. Wykazano, że donapezylo wywołuje zależne od dawki statystycznie istotne zwiększenie odsetka pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie, określoną odpowiednimi skalami oceny funkcji poznawczych (skala ADAS-Cog), stanu pacjenta (skala CIBIC+ wskaźnik funkcji ogólnej) oraz aktywności codziennej w obecności objawów klinicznych demencji.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po około 3–4 godzinach. Stężenie w osoczu i pole pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) wzrastają proporcjonalnie do dawki. Okres półtrwania końcowego wynosi około 70 godzin, dlatego wielokrotne podawanie raz dziennie prowadzi do stopniowego osiągnięcia stężenia równowagowego. Stężenie równowagowe osiągane jest w ciągu około 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Po osiągnięciu stanu równowagi stężenie donapezylo chlorowodorku oraz powiązana z nim aktywność farmakodynamiczna prawie nie zmieniają się w ciągu doby.

Jedzenie nie wpływa na wchłanianie donapezylo chlorowodorku.

Rozkład

Z białkami osocza wiąże się około 95 % donapezylo chlorowodorku. Stopień wiązania z białkami osocza aktywnego metabolitu 6-O-desmetylodonapecylo nie jest znany. Rozkład donapezylo chlorowodorku w różnych tkankach organizmu nie został dokładnie zbadany. Jednak w badaniu bilansu masy z udziałem zdrowych ochotników mężczyzn wykazano, że po 240 godzinach od pojedynczej dawki 5 mg donapezylo chlorowodorku znaczonego 14C około 28 % znacznika pozostało nieodzyskane. Wskazuje to, że donapezylo chlorowodorek i/lub jego metabolity mogą pozostawać w organizmie przez ponad 10 dni.

Metabolizm/wydalanie

Donapezylo chlorowodorek może być wydzielany w postaci niezmienionej z moczem lub ulegać przemianie metabolicznej w wątrobie za pomocą izoenzymów układu cytochromu P450, tworząc wiele metabolitów, z których nie wszystkie zostały zidentyfikowane. Po pojedynczej dawce 5 mg donapezylo chlorowodorku znaczonego 14C radioaktywność osocza, wyrażona jako procent dawki podanej, była głównie wynikiem obecności niezmienionego donapezylo chlorowodorku (30 %), 6-O-desmetylodonapecylo (11 %, jedynego metabolitu wykazującego taką samą aktywność jak donapezylo chlorowodorek), donapezylo-cis-N-tlenku (9 %), 5-O-desmetylodonapecylo (7 %) oraz koniugatu glukuronidowego 5-O-desmetylodonapecylo (3 %). Odtworzono około 57 % całkowitej podanej radioaktywności w moczu (17 % w postaci niezmienionego donapezylo) oraz 14,5 % w kale, co wskazuje, że głównymi drogami eliminacji są biotransformacja i wydalanie z moczem. Nie zaobserwowano objawów wskazujących na recyrkulację donapezylo chlorowodorku i/lub jakichkolwiek jego metabolitów w układzie wątrobowo-jelitowym.

Zmniejszanie stężenia donapezylo w osoczu zachodzi z okresem półtrwania wynoszącym około 70 godzin.

Płeć, rasa oraz palenie tytoniu nie miały klinicznie istotnego wpływu na stężenie donapezylo chlorowodorku w osoczu. Farmakokinetyki donapezylo formalnie nie badano u zdrowych ochotników w podeszłym wieku ani u pacjentów z chorobą Alzheimera ani demencją naczyniową. Jednak średnie stężenie w osoczu u chorych dobrze odpowiadało stężeniu u młodych zdrowych ochotników.

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby stężenie równowagowe donapezylo było zwiększone, przy czym AUC wzrosło o 48 %, a średnie Cmax wzrosło o 39 % (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Leczenie objawowe łagodnego i umiarkowanego stopnia ciężkości choroby Alzheimera.

Przeciwwskazania.

Przeciwwskazany u chorych znaną nadwrażliwością na chlorek donapezylu, pochodne piperdyny lub na którąkolwiek ze substancji pomocniczych preparatu.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji.

Chlorek donapezylu i/lub jego metabolity nie hamują metabolizmu teofiliny, warfaryny, cytydyny ani digoksyny u człowieka. Jednoczesne stosowanie digoksyny lub cytydyny nie wpływa na metabolizm chlorku donapezylu. W badaniach in vitro wykazano, że izoenzymy układu cytochromu P450, w szczególności izoenzym 3A4 oraz w mniejszym stopniu izoenzym 2D6, aktywnie uczestniczą w metabolizmie donapezylu. W badaniach interakcji lekowych in vitro wykazano, że ketokonazol i chinina, będące inhibitorami odpowiednio izoenzymów CYP3A4 i 2D6, hamują metabolizm donapezylu. Dlatego też mogą one oraz inne inhibitory izoenzymu CYP3A4, np. itrakonazol i erytromycyna, a także inhibitory izoenzymu CYP2D6, np. fluoksetyna, hamować metabolizm donapezylu. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników ketokonazol zwiększał średnią stężenie donapezylu we krwi o około 30%.

Induktory enzymów, np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina i alkohol, mogą obniżać stężenie donapezylu we krwi. Stopień działania indukującego lub hamującego pozostaje nieznany, dlatego należy zachować ostrożność przy stosowaniu takich kombinacji leków.

Chlorek donapezylu może wpływać na leki o działaniu antycholinergicznym. Ponadto może występować działanie synergiczne przy jednoczesnym stosowaniu takich leków jak sukcynylcholina, inne blokery neuromięśniowe, agonisty cholinergiczne lub beta-blokery, które wpływają na przewodnictwo serca.

Opisano przypadki nietypowych zmian ciśnienia tętniczego i częstości skurczów serca przy jednoczesnym stosowaniu donapezylu z innymi lekami cholinomimetycznymi i czwartorzędowymi lekami antycholinergicznymi, takimi jak glikopirołat.

Zgłaszano przypadki wydłużenia interwału QTc i torsade de pointes podczas stosowania donapezylu. Zaleca się zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu donapezylu z innymi lekami wydłużającymi interwał QTc – może być konieczny monitoring kliniczny (EKG). Poniżej podano przykłady takich leków:

leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinina);
leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol);
niektóre leki przeciwdepresyjne (np. cytalopram, escytałopram, amitryptylina);
inne leki przeciwpsychotyczne (np. pochodne fenantrenu, sertindol, pimozyd, ziprazydon);
niektóre antybiotyki (np. klaritromycyna, erytromycyna, lewofloksacyna, moxifloksacyna).

Szczególne środki ostrożności.

Nie prowadzono badań dotyczących stosowania donepezylu w demencji w przebiegu choroby Alzheimera w formie ciężkiej, w innych typach demencji ani w innych rodzajach zaburzeń pamięci (np. w łagodnym zaburzeniu poznawczym związanym z wiekiem).

Anestezja

Donepezyl, jako inhibitor cholinesterazy, może nasilać rozluźnienie mięśni wywołane przez związki o działaniu sukcynycholinowym podczas znieczulenia.

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Inhibitory cholinesterazy ze względu na działanie farmakologiczne mogą wykazywać wpływ wazotoniczny na częstość skurczów serca (np. wywoływać bradykardię). Taki wpływ może być szczególnie istotny u pacjentów z zespołem słabości zatokowej lub innymi zaburzeniami przewodnictwa nadkomorowego, np. z blokadą zatokowo-komorową lub przedsionkowo-komorową.

Zarejestrowano przypadki omdleń i napadów drgawkowych. Podczas badania takich pacjentów należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia blokady przewodnictwa lub długich pauz zatokowych.

W okresie po rejestracji leku zgłaszano wydłużenie interwału QTc oraz torsade de pointes (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Działania niepożądane”).

Zaleca się ostrożność przy stosowaniu u pacjentów z wydłużeniem interwału QTc w wywiadzie osobistym lub rodzinnym, u pacjentów przyjmujących leki wpływające na interwał QTc, u pacjentów z chorobami serca (np. niewyrównana niewydolność serca, niedawny zawał mięśnia sercowego, bradyarytmia) lub z zaburzeniami elektrolitowymi (hipokaliemia, hipomagnezemia). Może zapotrzebować się monitorowanie kliniczne (EKG).

Zaburzenia przewodu pokarmowego

Należy dokładnie kontrolować objawy u pacjentów z podwyższonym ryzykiem wystąpienia wrzodów, np. u pacjentów z wywiadem choroby wrzodowej lub u pacjentów przyjmujących niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID). Jednakże w badaniach klinicznych z zastosowaniem donepezylu nie zaobserwowano zwiększonej częstości występowania choroby wrzodowej ani krwawień przewodu pokarmowego w porównaniu z placebo.

Układ moczowy

Cholinomimetyki mogą powodować obturację dolnej części pęcherza moczowego, choć w badaniach klinicznych z zastosowaniem donepezylu nie obserwowano takich zaburzeń.

Zaburzenia neurologiczne

Drgawki. Uważa się, że cholinomimetyki mogą mieć pewną skłonność do wywoływania drgawek ogólnych. Jednak takie napady mogą również być objawem samej choroby Alzheimera.

Cholinomimetyki mogą nasilać lub wywoływać objawy pozapiramidowe.

Zespół neuroleptyczny złośliwy (ZNS)

ZNS – stan potencjalnie zagrażający życiu, charakteryzujący się hipertermią, sztywnością mięśni, zaburzeniami układu nerwowego przywódnego, zaburzeniami świadomości oraz podwyższeniem stężenia kreatynofosfokinazy w surowicy, który rzadko zgłaszano w związku ze stosowaniem donepezylu, szczególnie u pacjentów równolegle przyjmujących neuroleptyki. Dodatkowe objawy mogą obejmować mioglobinurię (rabdomiolizę) i ostrą niewydolność nerek. Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy i znaki wskazujące na ZNS lub stany z niejasnym podwyższeniem temperatury bez dodatkowych objawów klinicznych ZNS, leczenie należy przerwać.

Choroby płuc

Inhibitory cholinesterazy ze względu na działanie cholinomimetyczne należy stosować z ostrożnością u pacjentów z astmą oskrzelową lub chorobą obturacyjną płuc w wywiadzie.

Donepezylu nie zaleca się stosować razem z innymi inhibitorami acetylocholinesterazy, agonistami lub antagonistami układu cholinergicznego.

Znaczne zaburzenia funkcji wątroby:

Brak danych dotyczących pacjentów z znacznymi zaburzeniami funkcji wątroby.

Zgonność w badaniach klinicznych z demencją naczyniową

W badaniach z zastosowaniem chlorku donepezylu u pacjentów z demencją naczyniową częstość zgonów była ilościowo wyższa niż w grupie placebo, jednak różnica ta nie była statystycznie istotna. Większość zgonów u pacjentów przyjmujących chlorek donepezylu lub placebo była spowodowana różnymi stanami naczyniowymi, jakie można spodziewać się u starszych ludzi z istniejącą chorobą naczyniową. W analizie wszystkich poważnych niezgonnych i zgonnych zdarzeń naczyniowych nie zaobserwowano różnicy w częstości występowania tych zdarzeń między grupami leczonymi chlorkiem donepezylu a grupami placebo.

Zgonność w badaniach z chorobą Alzheimera

W badaniach z chorobą Alzheimera, a także po połączeniu tych badań z badaniami dotyczącymi demencji, w tym z demencją naczyniową, częstość zgonów w grupach placebo była ilościowo wyższa niż w grupach leczonych chlorkiem donepezylu.

Substancje pomocnicze.

Preparat zawiera laktozę. Jeżeli u pacjenta stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, należy skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak wiarygodnych danych dotyczących stosowania donepezylu u kobiet w ciąży.

W badaniach na zwierzętach nie zaobserwowano działania teratogennego, jednak wystąpiły objawy toksyczności w okresie okołoporodowym i poporodowym. Potencjalne ryzyko dla człowieka pozostaje nieznane.

Donepezylu nie zaleca się stosować w okresie ciąży, z wyjątkiem przypadków najwyższej konieczności.

Okres karmienia piersią

Donepezyl przenika do mleka u szczurów. Nie przeprowadzono badań u kobiet karmiących piersią, dlatego nie wiadomo, czy chlorek donepezylu przenika do mleka kobiet. W związku z tym kobiety karmiące piersią powinny zaprzestać karmienia podczas leczenia donepezylem.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Donepezyl wywiera nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia samochodu i obsługiwanie innych urządzeń mechanicznych.

Demencja typu Alzheimera może powodować pogorszenie zdolności prowadzenia samochodu i innych urządzeń mechanicznych. Ponadto donepezyl może powodować senność, zawroty głowy i drgawki mięśni, szczególnie na początku leczenia lub przy zwiększaniu dawki. W trakcie leczenia donepezylem lekarz powinien regularnie oceniać zdolność pacjentów do prowadzenia samochodu lub obsługiwanie skomplikowanych urządzeń mechanicznych.

Sposób stosowania i dawki.

Dorośli

Leczenie rozpoczyna się od dawki 5 mg na dobę (przy stosowaniu raz dziennie). Servonex® należy przyjmować doustnie wieczorem, bezpośrednio przed snem. W przypadku zaburzeń snu, w tym nietypowych snów, koszmarów sennych lub bezsenności (patrz dział „Reakcje niepożądane”), można rozważyć możliwość przyjmowania Servonexu rano.

Dawkę 5 mg na dobę należy stosować przez co najmniej 1 miesiąc, aby można było ocenić wczesną kliniczną odpowiedź na leczenie oraz osiągnąć stężenia równowagowe donapezylogu w osoczu krwi. Po klinicznej ocenie leczenia dawką 5 mg na dobę przez okres 1 miesiąca dawkę leku można zwiększyć do 10 mg na dobę (przy stosowaniu raz dziennie). Maksymalna zalecana dawka dobową wynosi 10 mg. Dawek przekraczających 10 mg na dobę nie badano.

Leczenie powinien rozpoczynać i kontrolować lekarz specjalista w zakresie diagnozowania i leczenia demencji w przebiegu choroby Alzheimera. Rozpoznanie należy stawiać zgodnie z ogólnie przyjętymi zaleceniami (np. DSM IV, ICD 10). Leczenie donapezylogiem można rozpoczynać tylko wtedy, gdy pacjent ma opiekuna, który będzie regularnie kontrolować przyjmowanie tego leku przez pacjenta. Leczenie wspomagające można kontynuować tak długo, jak długo u pacjenta obserwuje się efekt terapeutyczny. Dlatego należy regularnie ponownie oceniać korzyści kliniczne leczenia donapezylogiem. Leczenie należy przerwać, gdy efekt terapeutyczny już nie występuje. Indywidualnej odpowiedzi na donapezylog nie można przewidzieć.

Po przerwaniu leczenia pozytywny efekt donapezylogu stopniowo maleje.

Upośledzenie funkcji nerek i wątroby

U pacjentów z upośledzeniem funkcji nerek można stosować ten sam schemat dawkowania, ponieważ upośledzenie to nie wpływa na klirens donapezylogu chlorowodoranu.

Z uwagi na możliwy wzrost działania ogólnoustrojowego przy słabym lub umiarkowanym upośledzeniu funkcji wątroby (patrz dział „Farmakokinetyka”) zwiększenie dawki należy dostosować do indywidualnej tolerancji. Nie uzyskano danych dotyczących pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji wątroby.

Dzieci.

Servonex® nie jest zalecany dzieciom w wieku do 18 lat.

Przedawkowanie.

Przedawkowanie inhibitorów cholinesterazy może prowadzić do kryzu cholinergicznego, charakteryzującego się silnymi nudnościami, wymiotami, ślinotoką, nadmiernym poceniem się, bradykardią, hipotensją tętniczą, niewydolnością oddechową, kolapsem i napadami drgawkowymi. Może wystąpić osłabienie mięśni, które może prowadzić do skutku śmiertelnego, jeśli zaangażowane zostaną mięśnie oddechowe.

Tak jak w przypadku przedawkowania dowolnym innym lekiem, należy podjąć ogólne środki wspomagające. W przypadku przedawkowania donapezylogiem jako antydotę można stosować trzeciorzędne środki antycholinergiczne, np. atropinę. Zaleca się podanie w kierunku wewnętrznym siarczanu atropiny, zwiększając dawkę stopniowo aż do osiągnięcia efektu terapeutycznego: dawka początkowa wynosi 1–2 mg dożylne, a kolejne dawki dobiera się na podstawie reakcji klinicznej. W przypadku stosowania innych cholinomimetyków podanych razem z czwartorzędnymi lekami antycholinergicznymi, takimi jak glikopirołat, obserwowano nietypowe reakcje ze strony ciśnienia tętniczego i częstości skurczów serca. Możliwość usuwania donapezylogu chlorowodoranu i/lub jego metabolitów za pomocą dializy (hemodializy, dializy otrzewnowej lub hemofiltraции) pozostaje nieznana.

Efekty uboczne.

Najczęstsze działania niepożądane to: biegunka, skurcze mięśni, zwiększona zmęczalność, nudności, wymioty i bezsenność.

U osób z indywidualną nietolerancją jakiegokolwiek składnika leku możliwe są reakcje nadwrażliwości.

Poniżej wymieniono działania niepożądane obserwowane według układów narządów i częstości ich występowania. Częstość działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 i < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 i < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Zakażenia i inwazje

Często: przeziębienie.

Zaburzenia metaboliczne i odżywiania

Często: anoreksja.

Zaburzenia ze strony psychiki

Często: halucynacje**, pobudzenie**, zachowanie agresywne**, zaburzenia snu**, koszmary nocne**;

Nieznana częstość: zwiększona potencja, hiperseksualność.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego

Często: omdlenia*, zawroty głowy, bezsenność;

Rzadko: drgawki*;

Rzadko: objawy pozapiramidowe;

Bardzo rzadko: złośliwy zespół neuroleptyczny;

Nieznana częstość: pleurototonus (zespół Piza).

Zaburzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego

Rzadko: bradykardia;

Rzadko: blok sinoatrialny, blok przedsionkowo-komorowy;

Nieznana częstość: tachykardia komorowa polimorficzna, w tym torsade de pointes; wydłużenie odcinka QT w EKG.

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego

Bardzo często: nudności, biegunka;

Często: wymioty, dyspepsja;

Rzadko: krwawienie z przewodu pokarmowego, owrzodzenia żołądka i dwunastnicy, nadmierna ślinotoka.

Zaburzenia ze strony wątroby i dróg żółciowych

Rzadko: zaburzenia funkcji wątroby, w tym zapalenie wątroby***.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej:

Często: wysypka, świąd.

Zaburzenia ze strony narządu ruchu i tkanki łącznej:

Często: skurcze mięśni;

Bardzo rzadko: rabdomioliza****.

Zaburzenia ze strony nerek i dróg moczowych:

Często: nietrzymanie moczu.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania leku:

Bardzo często: ból głowy;

Często: zwiększona zmęczalność, ból.

Wyniki badań:

Rzadko: nieznaczny wzrost stężenia w surowicy kinazy kreatyninowej mięśniowej.

Urazy, zatrucia i powikłania proceduralne:

Często: wypadki, w tym upadki.

* Podczas badania pacjentów z powodu omdleń lub drgawek należy rozważyć możliwość bloku serca lub długich pauz zatokowych (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

** Doniesienia o halucynacjach, pobudzeniu i zachowaniu agresywnym, które ustępowały po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu leku.

*** W przypadkach zaburzeń funkcji wątroby, których nie można wyjaśnić oczywistymi przyczynami, należy rozważyć możliwość przerwania leczenia donapezyłem.

**** O rabdomiolizie donoszono niezależnie od złośliwego zespołu neuroleptycznego oraz w ścisłym związku czasowym z rozpoczęciem leczenia donapezyłem i zwiększeniem dawki.

Donoszenie o podejrzewanych działaniach niepożądanych.

Donoszenie o działaniach niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawieni reprezentanci powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 ºC.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 14 tabletek w blisterze. Po 2 blistry w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

SPÓŁKA Z OGRANICZONĄ ODPOWIEDZIALNOŚCIĄ „GLEDFARM LTD”.

Miejsce produkcji i adres siedziby prowadzącego działalność.

40020, Ukraina, obwód sumski, miasto Sumy, ul. Dawidowskiego Hrygorija, 54.

INSTRUKCJA

do stosowania leku

Servonex®

(SERVONEX®)

Skład:

substancja czynna: donepezyl;

1 tabletka zawiera 5 mg lub 10 mg chlorku donepezylu;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, celuloza mikrokryształowa, Kollidon K 28, skrobia żelatynowana, stearynian magnezu, Opadry II White 31G58920 (talk, dwutlenek tytanu (E 171), hydroksypropyloza, polietylenoglikol, laktoza jednowodna).

Postać farmaceutyczna. Tabletka powlekana.

Główne właściwości fizykochemiczne: białe lub prawie białe, okrągłe, podwójnie wypukłe tabletki powlekane, gładkie po obu stronach.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki stosowane w demencji. Inhibitory acetylocholinesterazy. Kod ATC N06D A02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Chlorowodorek donepezylu jest specyficznym, odwracalnym inhibitorem acetylocholinoesterazy, która jest głównym typem cholinoesterazy w mózgu. W warunkach in vitro wykazano, że zdolność chlorowodorku donepezylu do hamowania aktywności tego enzymu przewyższa 1000-krotnie jego zdolność do hamowania aktywności butyrylocholinoesterazy, która znajduje się głównie poza ośrodkowym układem nerwowym.

Demencja w chorobie Alzheimera

U pacjentów z chorobą Alzheimera podawanie donepezylu w dawce 5 mg lub 10 mg raz na dobę po osiągnięciu stężenia równowagowego prowadziło do odpowiednio 63,6 % i 77,3 % hamowania aktywności acetylocholinoesterazy (ocenianej w błonie komórkowej erytrocytów). Wykazano, że hamowanie acetylocholinoesterazy w erytrocytach za pomocą chlorowodorku donepezylu koreluje ze zmianami wyników w skali ADAS-cog (skala oceny funkcji poznawczych w chorobie Alzheimera), która jest czułą skalą pozwalającą na ocenę niektórych aspektów funkcji poznawczych. Nie badano zdolności chlorowodorku donepezylu do zmiany przebiegu podstawowych zaburzeń neuropatologicznych. Dlatego niemożliwe jest oszacowanie wpływu donepezylu na postęp choroby.

Skuteczność leczenia demencji donepezylem wykazano w czterech randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo trwających 6 miesięcy i 1 rok. Wykazano, że donepezyl powoduje zależne od dawki statystycznie istotne zwiększenie liczby pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie, określoną odpowiednimi skalami oceny funkcji poznawczych (skala ADAS-Cog), stanu pacjenta (skala CIBIC+ wskaźnik ogólnej funkcji) oraz aktywności dnia codziennego przy objawach klinicznych demencji.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po około 3–4 godzinach. Stężenie w osoczu krwi oraz pole pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) wzrasta proporcjonalnie do dawki. Okres półtrwania końcowy wynosi około 70 godzin, dlatego wielokrotne podawanie raz na dobę prowadzi do stopniowego osiągnięcia stężenia równowagowego. Stężenie równowagowe osiągane jest w ciągu około 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Po osiągnięciu stanu równowagi stężenie chlorowodorku donepezylu oraz związana z nim aktywność farmakodynamiczna prawie nie zmieniają się w ciągu doby.

Żywność nie wpływa na wchłanianie chlorowodorku donepezylu.

Rozkład

Z białkami osocza wiąże się około 95 % chlorowodorku donepezylu. Stopień wiązania z białkami osocza aktywnego metabolitu 6-O-desmetyldonepezylu jest nieznany. Rozkład chlorowodorku donepezylu w różnych tkankach organizmu nie został dokładnie zbadany. Jednak w badaniu bilansu masy z udziałem zdrowych ochotników mężczyzn wykazano, że 240 godzin po jednorazowym podaniu 5 mg 14C-oznaczonego chlorowodorku donepezylu około 28 % znacznika pozostało nieodzyskane. Wskazuje to, że chlorowodorek donepezylu i/lub jego metabolity mogą pozostawać w organizmie ponad 10 dni.

Metabolizm/eliminacja

Chlorowodorek donepezylu może być wydzielany w postaci niezmienionej z moczem lub ulegać przemianie metabolicznej w wątrobie za pomocą izoenzymów układu cytochromu P450, tworząc wiele metabolitów, z których nie wszystkie zostały zidentyfikowane. Po jednorazowym podaniu 5 mg 14C-oznaczonego chlorowodorku donepezylu radioaktywność osocza, wyrażona jako procent dawki podanej, była głównie wynikiem obecności niezmienionego chlorowodorku donepezylu (30 %), 6-O-desmetyldonepezylu (11 %, jedynego metabolitu, który wykazuje taką samą aktywność jak chlorowodorek donepezylu), donepezyl-cis-N-tlenku (9 %), 5-O-desmetyldonepezylu (7 %) oraz koniugatu glukuronidowego 5-O-desmetyldonepezylu (3 %). Około 57 % całkowitej podanej radioaktywności odzyskano w moczu (17 % w postaci niezmienionego donepezylu) i 14,5 % w kale, co wskazuje, że głównymi drogami eliminacji są biotransformacja i wydalanie z moczem. Nie zaobserwowano objawów wskazujących na recyrkulację chlorowodorku donepezylu i/lub jakichkolwiek jego metabolitów w układzie wątrobowo-jelitowym.

Zmniejszenie stężenia donepezylu w osoczu krwi zachodzi z okresem półtrwania wynoszącym około 70 godzin.

Płeć, rasa oraz palenie tytoniu nie miały klinicznie istotnego wpływu na stężenie chlorowodorku donepezylu w osoczu krwi. Farmakokinetyki donepezylu formalnie nie badano u zdrowych ochotników w podeszłym wieku ani u pacjentów z chorobą Alzheimera ani z demencją naczyniową. Jednak średnie stężenie w osoczu krwi chorych dobrze odpowiadało stężeniu w osoczu krwi młodych, zdrowych ochotników.

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby stężenie równowagowe donepezylu było zwiększone, przy czym AUC wzrosło o 48 %, a średnie Cmax wzrosło o 39 % (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Leczenie objawowe łagodnego i umiarkowanego stopnia zaawansowania choroby Alzheimera.

Przeciwwskazania.

Przeciwwskazany u chorych znaną nadwrażliwością na chlorek donapezylogu, pochodne piperdyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą preparatu.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Chlorek donapezylogu i/lub jego metabolity nie hamują metabolizmu teofiliny, warfaryny, cytydyny ani digoksyny u człowieka. Jednoczesne stosowanie digoksyny lub cytydyny nie wpływa na metabolizm chlorku donapezylogu. W badaniach in vitro wykazano, że izoenzymy układu cytochromu P450, w szczególności izoenzym 3A4 oraz w mniejszym stopniu izoenzym 2D6, aktywnie uczestniczą w metabolizmie donapezylogu. W badaniach interakcji lekowych w warunkach in vitro wykazano, że ketokonazol i chinina, będące inhibitorami odpowiednio izoenzymów CYP3A4 i 2D6, hamują metabolizm donapezylogu. Dlatego też mogą one oraz inne inhibitory izoenzymu CYP3A4, np. itrakonazol i erytromycyna, a także inhibitory izoenzymu CYP2D6, np. fluoksetyna, hamować metabolizm donapezylogu. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników ketokonazol zwiększał średnią stężenie donapezylogu we krwi o około 30%.

Induktory enzymów, np. ryfampycyna, fenytoina, karbamazepina i alkohol, mogą obniżać stężenie donapezylogu we krwi. Stopień działania indukującego lub hamującego pozostaje nieznany, dlatego należy zachować ostrożność przy stosowaniu takich kombinacji leków.

Chlorek donapezylogu może wpływać na leki o działaniu antycholinergicznym. Ponadto może występować działanie synergistyczne przy jednoczesnym stosowaniu takich leków jak sukcylocholina, inne blokery neuromięśniowe, agonisty cholinergiczne lub beta-blokery wpływaające na przewodnictwo serca.

Opisano przypadki nietypowych zmian ciśnienia tętniczego i częstości skurczów serca przy jednoczesnym stosowaniu donapezylogu z innymi lekami cholinomimetycznymi i czwartorzędowymi lekami antycholinergicznymi, takimi jak glikopirołat.

Zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QTc i torsade de pointes podczas stosowania donapezylogu. Zaleca się zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu donapezylogu z innymi lekami wydłużającymi odstęp QTc — może być wymagana kontrola kliniczna (EKG). Poniżej podano przykłady takich leków:

leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinina);
leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol);
niektóre leki przeciwdepresyjne (np. cytalopram, escytalopram, amitryptylina);
inne leki przeciwpsychotyczne (np. pochodne fenantrenu, sertindol, pimozyd, ziprasidon);
niektóre antybiotyki (np. klaritromycyna, erytromycyna, lewofloksacyna, moxifloksacyna).

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania.

Zastosowanie donapezylogu w demencji u pacjentów z chorobą Alzheimera w formie ciężkiej, w innych typach demencji lub innych zaburzeniach pamięci (np. w wiezowym pogorszeniu funkcji poznawczych) nie było badane.

Anestezja

Donapezylog, jako inhibitor cholinesterazy, może nasilać rozluźnienie mięśni typu sukcylocholinowego podczas znieczulenia.

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Inhibitory cholinesterazy ze względu na działanie farmakologiczne mogą wykazywać wpływ wazotoniczny na częstość skurczów serca (np. powodować bradykardię). Takie działanie może być szczególnie istotne u pacjentów z zespołem słabości węzła zatokowego lub innymi zaburzeniami przewodnictwa nadkomorowego, np. z blokadą zatokowo-komorową lub przedsionkowo-komorową.

Zarejestrowano przypadki omdleń i napadów drgawkowych. Podczas badania takich pacjentów należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia blokady przewodnictwa lub długich pauz węzła zatokowego.

W okresie po rejestracji zgłaszano wydłużenie interwału QTc oraz torsade de pointes (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Działania niepożądane”).

Zaleca się ostrożne stosowanie u pacjentów, u których w wywiadzie osobistym lub rodzinnym występuje wydłużenie interwału QTc, u pacjentów przyjmujących leki wpływające na interwał QTc, u pacjentów z chorobami serca (np. niewyrównana niewydolność serca, niedawny zawał mięśnia sercowego, bradyarytmia) lub z zaburzeniami elektrolitowymi (hipokaliemia, hipomagnezemia). Może zajść potrzeba monitorowania klinicznego (EKG).

Zaburzenia przewodu pokarmowego

Należy dokładnie kontrolować objawy u pacjentów z podwyższonym ryzykiem rozwoju wrzodów, np. u pacjentów z wywiadem choroby wrzodowej lub u pacjentów przyjmujących niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). Jednakże w badaniach klinicznych z zastosowaniem donapezylogu nie zaobserwowano zwiększonej częstości występowania choroby wrzodowej lub krwawień przewodu pokarmowego w porównaniu z placebo.

Układ moczowy

Cholinomimetyki mogą powodować obturację dolnej części pęcherza moczowego, choć w badaniach klinicznych z zastosowaniem donapezylogu takich zaburzeń nie obserwowano.

Zaburzenia neurologiczne

Drugi. Uważa się, że cholinomimetyki mogą mieć pewną skłonność do wywoływania drgawek ogólnych. Jednak takie napady mogą również być objawem samej choroby Alzheimera.

Cholinomimetyki mogą nasilać lub wywoływać objawy ekstrapiramidowe.

Zespół neuroleptyczny złośliwy (ZNS)

ZNS – potencjalnie zagrażający życiu stan charakteryzujący się hipertermią, sztywnością mięśni, zaburzeniami układu nerwowego przywódnego, zaburzeniami świadomości oraz podwyższeniem stężenia kreatynofosfokinazy w surowicy, który rzadko zgłaszano w związku ze stosowaniem donapezylogu, szczególnie u pacjentów równolegle przyjmujących neuroleptyki. Dodatkowe objawy mogą obejmować mioglobinurię (rabdomiolizę) i ostre niewydolność nerek. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy i symptomy wskazujące na ZNS lub stany z nieuzasadnioną wysoką gorączką bez dodatkowych objawów klinicznych ZNS, leczenie należy przerwać.

Choroby płuc

Inhibitory cholinesterazy ze względu na ich działanie cholinomimetyczne należy stosować z ostrożnością u pacjentów z astmą oskrzelową lub chorobą obturacyjną płuc w wywiadzie.

Donapezylog nie zaleca się stosować razem z innymi inhibitorami acetylocholinesterazy, agonistami lub antagonistami układu cholinergicznego.

Znaczne zaburzenia funkcji wątroby:

Brak danych dotyczących pacjentów z znacznymi zaburzeniami funkcji wątroby.

Śmiertelność w badaniach klinicznych z demencją naczyniową

W badaniach z zastosowaniem donapezylogu chlorowodoranu u pacjentów z demencją naczyniową częstość zgonów była ilościowo wyższa niż w grupie placebo, jednak różnica ta nie była statystycznie istotna. Większość zgonów u pacjentów przyjmujących donapezylogu chlorowodoran lub placebo była spowodowana różnymi stanami naczyniowymi, jakie można oczekiwać u osób starszych z istniejącą chorobą naczyniową. W analizie wszystkich poważnych nieśmiertelnych i śmiertelnych zdarzeń naczyniowych nie stwierdzono różnicy w częstości tych zdarzeń między grupami stosującymi donapezylogu chlorowodoran a placebo.

Śmiertelność w badaniach z chorobą Alzheimera

W badaniach z chorobą Alzheimera, a także przy połączeniu tych badań z innymi badaniami dotyczącymi demencji, w tym z badaniami nad demencją naczyniową, częstość zgonów w grupach placebo była ilościowo wyższa niż w grupach stosujących donapezylogu chlorowodoran.

Substancje pomocnicze.

Preparat zawiera laktozę. Jeśli u pacjenta stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, należy skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Nie ma wiarygodnych danych dotyczących stosowania donapezylogu u kobiet w ciąży.

W badaniach na zwierzętach nie zaobserwowano działania teratogennego, ale wystąpiły objawy toksyczności w okresie okołoporodowym i poporodowym. Potencjalne ryzyko dla człowieka pozostaje nieznane.

Donapezylog nie zaleca się stosować w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków skrajnej konieczności.

Okres karmienia piersią

Donapezylog przenika do mleka u szczurów. Badania u kobiet karmiących piersią nie były prowadzone, dlatego nie wiadomo, czy donapezylogu chlorowodoran przenika do mleka kobiet. W związku z tym kobiety leczone donapezylogiem powinny zaprzestać karmienia piersią.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Donapezylog wywiera nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia samochodu i korzystania z innych urządzeń mechanicznych.

Demencja typu Alzheimera może powodować pogorszenie zdolności prowadzenia samochodu i korzystania z innych urządzeń mechanicznych. Ponadto donapezylog może powodować uczucie zmęczenia, zawroty głowy i drgawki mięśni, szczególnie na początku leczenia lub po zwiększeniu dawki. W trakcie leczenia donapezylogiem lekarz powinien regularnie oceniać zdolność pacjentów do prowadzenia samochodu lub korzystania z złożonych mechanicznych urządzeń.

Sposób stosowania i dawki.

Dorośli

Leczenie rozpoczyna się od dawki 5 mg na dobę (przy stosowaniu 1 raz na dobę). SERVONEX® należy przyjmować doustnie wieczorem, bezpośrednio przed snem. W przypadku zaburzeń snu, w tym nietypowych snów, koszmarów lub bezsenności (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”), można rozważyć możliwość przyjmowania SERVONEX® rano.

Dawkę 5 mg na dobę należy stosować przez co najmniej 1 miesiąc, aby można było ocenić wczesną kliniczną odpowiedź na leczenie oraz osiągnąć stężenia równowagowe donapezylogu w osoczu. Po klinicznej ocenie leczenia dawką 5 mg na dobę przez okres 1 miesiąca dawkę leku można zwiększyć do 10 mg na dobę (przy stosowaniu 1 raz na dobę). Maksymalna zalecana dawka dobową wynosi 10 mg. Dawek przekraczających 10 mg na dobę nie badano.

Leczenie powinien rozpoczynać i kontrolować lekarz specjalista w zakresie diagnozowania i leczenia demencji w przebiegu choroby Alzheimera. Rozpoznanie należy stawiać zgodnie z ogólnie przyjętymi zaleceniami (np. DSM IV, ICD 10). Leczenie donapezylogiem można rozpoczynać tylko wtedy, gdy pacjent ma opiekuna, który będzie regularnie kontrolować przyjmowanie tego leku przez pacjenta. Leczenie wspomagające można kontynuować tak długo, jak u pacjenta obserwuje się efekt terapeutyczny. Dlatego należy regularnie ponownie oceniać kliniczne korzyści z leczenia donapezylogiem. Leczenie należy przerwać, gdy efekt terapeutyczny już nie występuje. Odpowiedzi indywidualnej na donapezylogiem nie można przewidzieć.

Po przerwaniu leczenia pozytywny efekt donapezylogu stopniowo maleje.

Zaburzenia funkcji nerek i wątroby

Dla pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek można stosować ten sam schemat dawkowania, ponieważ zaburzenia te nie wpływają na klirens donapezylogu chlorowodoranu.

Z uwagi na możliwy wzrost działania systemowego przy słabym lub umiarkowanym zaburzeniu funkcji wątroby (patrz sekcja „Farmakokinetyka”) zwiększenie dawki należy dostosować do indywidualnej tolerancji. Nie uzyskano danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby.

Dzieci.

SERVONEX® nie jest zalecany dzieciom poniżej 18. roku życia.

Przedawkowanie.

Przedawkowanie inhibitorów cholinoesterazy może prowadzić do kryzysu cholinergicznego, charakteryzującego się silnymi nudnościami, wymiotami, ślinotokiem, nadmiernym poceniem się, bradykardią, hipotensją tętniczą, niewydolnością oddechową, kolapsem oraz drgawkami. Może wystąpić osłabienie mięśni, które może prowadzić do skutku śmiertelnego, jeśli zaangażowane zostaną mięśnie oddechowe.

Tak jak w przypadku przedawkowania dowolnym innym lekiem, należy podjąć ogólne środki wspomagające. W przypadku przedawkowania donapezylogiem jako antydotę można stosować trzeciorzędne leki antycholinergiczne, np. atropinę. Zaleca się dożylne podawanie siarczanu atropiny, zwiększając dawkę stopniowo aż do osiągnięcia efektu terapeutycznego: dawka początkowa to 1–2 mg dożylnie, a kolejne dawki dobiera się na podstawie odpowiedzi klinicznej. Podczas stosowania innych cholinomimetyków podanych razem z czwartorzędowymi lekami antycholinergicznymi, takimi jak glikopirołat, obserwowano nietypowe reakcje dotyczące ciśnienia tętniczego i częstości akcji serca. Możliwość usuwania donapezylogu chlorowodoranu i/lub jego metabolitów metodą dializy (hemodializy, dializy otrzewnowej lub hemofiltraции) pozostaje nieznana.

Działania niepożądane.

Najczęstsze działania niepożądane to biegunka, skurcze mięśni, zwiększona zmęczalność, nudności, wymioty i bezsenność.

U osób z indywidualną nietolerancją jakiegokolwiek składnika leku możliwe są reakcje nadwrażliwości.

Poniżej wymieniono działania niepożądane według układów narządów i częstości ich występowania. Częstość działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 i < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 i < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Infekcje i inwazje

Często: przeziębienie.

Zaburzenia metaboliczne i odżywiania

Często: anoreksja.

Zaburzenia ze strony psychiki

Często: halucynacje**, pobudzenie**, zachowanie agresywne**, zaburzenia snu**, koszmary nocne**;

Nieznana częstość: zwiększona potencja, hiperseksualność.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego

Często: omdlenia*, zawroty głowy, bezsenność;

Rzadko: drgawki*;

Rzadko: objawy pozapiramidowe;

Bardzo rzadko: zespół neuroleptyczny złośliwy;

Nieznana częstość: plejotonia (zespół Pisa).

Zaburzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego

Rzadko: bradykardia;

Rzadko: blok sinoatrialny, blok przedsionkowo-komorowy;

Częstość nieznana: tachykardia komorowa polimorficzna, w tym torsade de pointes; wydłużenie odcinka QT w EKG.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

Bardzo często: nudności, biegunka;

Często: wymioty, dyspepsja;

Rzadko: krwawienie z przewodu pokarmowego, owrzodzenia żołądka i dwunastnicy, nadmierne ślinienie.

Zaburzenia ze strony wątroby i dróg żółciowych

Rzadko: dysfunkcja wątroby, w tym zapalenie wątroby***.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej:

Często: wysypka, świąd.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej:

Często: skurcze mięśni;

Bardzo rzadko: rabdomioliza****.

Zaburzenia ze strony nerek i dróg moczowych:

Często: nietrzymanie moczu.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania leku:

Bardzo często: ból głowy;

Często: zwiększona zmęczalność, ból.

Wyniki badań:

Rzadko: nieznaczne podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy fosfokinazy mięśniowej.

Urazy, zatrucia i powikłania proceduralne:

Często: wypadki, w tym upadki.

*W przypadku omdleń lub drgawek należy rozważyć możliwość blokady serca lub długich pauz zatokowych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

**Zgłaszano halucynacje, pobudzenie i zachowanie agresywne, które ustępowały po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu leku.

***W przypadkach dysfunkcji wątroby, których nie można wyjaśnić oczywistymi przyczynami, należy rozważyć możliwość przerwania leczenia donapezyłem.

****O rabdomiolizie zgłaszano niezależnie od zespołu neuroleptycznego złośliwego i w ścisłym związku czasowym z rozpoczęciem leczenia donapezyłem oraz zwiększeniem dawki.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawieni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 ºC.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 14 tabletek w blisterze. Po 2 blistery w opakowaniu kartonowym.

Po 10 tabletek w blisterze. Po 3 blistery w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

KUSUM HЕLТHСАRЕ РVТ LТD/

KUSUM HEALTHCARE PVT LTD.

Lokalizacja producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

SP-289 (A), RIIKO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India/

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.

INSTRUKCJA

do stosowania leku

Servonex®

(SERVONEX®)

Skład:

substancja czynna: donepezil;

1 tabletka zawiera 5 mg lub 10 mg chlorowodorku donepezylu;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, celuloza mikrokryształowa, kopovidon K 28, skrobia żelatynowana, stearynian magnezu, Opadry II White 31G58920 (talk, dwutlenek tytanu (E 171), hipromeloza, polietylenoglikol, laktoza jednowodna).

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: białe lub prawie białe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane, gładkie z obu stron.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Środki stosowane w demencji. Inhibitory cholinoesterazy. Kod ATC N06DA02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Donapezyli hydrochloridek jest specyficznym, odwracalnym inhibitorem acetylocholinesterazy, która jest głównym typem cholinesterazy w mózgu. W warunkach in vitro wykazano, że zdolność donapezylu hydrochloridku do hamowania aktywności tego enzymu przewyższa jego zdolność do hamowania aktywności butyrylocholinesterazy o 1000 razy, przy czym butyrylocholinesteraza znajduje się głównie poza układem nerwowym centralnym.

Demencja w chorobie Alzheimera

U pacjentów z chorobą Alzheimera podawanie donapezylu w dawce 5 mg lub 10 mg raz dziennie po osiągnięciu stężenia równowagowego prowadziło odpowiednio do 63,6% i 77,3% hamowania aktywności acetylocholinesterazy (ocenianej w błonie komórkowej erytrocytów). Wykazano, że hamowanie acetylocholinesterazy w erytrocytach przez donapezyli hydrochloridek koreluje ze zmianami wyników w skali ADAS-cog (skala oceny funkcji poznawczych w chorobie Alzheimera), która jest czułą skalą umożliwiającą ocenę niektórych aspektów funkcji poznawczych. Nie badano zdolności donapezylu hydrochloridku do zmiany przebiegu podstawowych zaburzeń neuropatologicznych. Nie można zatem oszacować wpływu donapezylu na postęp choroby.

Skuteczność leczenia demencji donapezyłem wykazano w czterech badaniach kontrolowanych placebo trwających 6 miesięcy i 1 rok. Wykazano, że donapezyli wywołują zależne od dawki, statystycznie istotne zwiększenie liczby pacjentów, którzy reagowali na leczenie, oceniane odpowiednimi skalami oceny funkcji poznawczych (skala ADAS-Cog), stanu pacjenta (skala CIBIC+ wskaźnik funkcji ogólnej) oraz aktywności codziennej w objawach klinicznych demencji.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po około 3–4 godzinach. Stężenie w osoczu i pole pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) wzrastają proporcjonalnie do dawki. Okres półtrwania eliminacji wynosi około 70 godzin, dlatego wielokrotne podawanie raz dziennie prowadzi do stopniowego osiągnięcia stężenia równowagowego. Stężenie równowagowe osiągane jest w ciągu około 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Po osiągnięciu stanu równowagi stężenie donapezylu hydrochloridku oraz związana z nim aktywność farmakodynamiczna niemal nie zmieniają się w ciągu doby.

Żywność nie wpływa na wchłanianie donapezylu hydrochloridku.

Rozkład

Z białkami osocza wiąże się około 95% donapezylu hydrochloridku. Stopień wiązania z białkami osocza aktywnego metabolitu, 6-O-desmetyldonepezylu, jest nieznany. Rozkład donapezylu hydrochloridku w różnych tkankach organizmu nie został dokładnie zbadany. Jednakże w badaniu bilansu masy przeprowadzonym u zdrowych ochotników-mężczyzn wykazano, że po 240 godzinach od pojedynczej dawki 5 mg donapezylu hydrochloridku znakowanego 14C około 28% znacznika pozostało nieodzyskane. Wskazuje to, że donapezyli hydrochloridek i/lub jego metabolity mogą pozostawać w organizmie przez ponad 10 dni.

Metybolizm/eliminacja

Donapezyli hydrochloridek może być wydawany w postaci niezmienionej z moczem oraz ulegać rozkładowi metabolicznemu w wątrobie za pomocą izoenzymów układu cytochromu P450, tworząc wiele metabolitów, z których nie wszystkie zostały zidentyfikowane. Po pojedynczej dawce 5 mg donapezylu hydrochloridku znakowanego 14C radioaktywność osocza, wyrażona jako procent dawki podanej, była głównie wynikiem niezmienionego donapezylu hydrochloridku (30%), 6-O-desmetyldonepezylu (11%, jedyny metabolit wykazujący taką samą aktywność jak donapezyli hydrochloridek), donapezylo-cis-N-oksodu (9%), 5-O-desmetyldonepezylu (7%) oraz koniugatu glukuronidowego 5-O-desmetyldonepezylu (3%). Oколо 57% całkowitej podanej radioaktywności odzyskiwano w moczu (17% w postaci niezmienionego donapezylu) i 14,5% w kale, co wskazuje, że głównymi drogami eliminacji są biotransformacja i wydalanie z moczem. Nie zaobserwowano objawów wskazujących na recyrkulację donapezylu hydrochloridku i/lub jakichkolwiek jego metabolitów w układzie wchłaniania jelitowego i wątrobowego.

Spadek stężenia donapezylu w osoczu krwi zachodzi z okresem półtrwania około 70 godzin.

Płeć, rasa oraz palenie tytoniu nie miały klinicznie istotnego wpływu na stężenie donapezylu hydrochloridku w osoczu krwi. Farmakokinetyki donapezylu nie badano formalnie u zdrowych ochotników w podeszłym wieku ani u pacjentów z chorobą Alzheimera lub demencją naczyniową. Jednak średnie stężenie u chorych dobrze odpowiadało stężeniu u młodych zdrowych ochotników.

U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby stężenie równowagowe donapezylu było zwiększone, przy czym AUC wzrosło o 48%, a średnie Cmax wzrosło o 39% (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie objawowe łagodnego i umiarkowanego stopnia zaawansowania choroby Alzheimera.

Przeciwwskazania.

Przeciwwskazany u chorych znaną nadwrażliwością na chlorek donapezylu, pochodne piperdyny lub dowolny składnik pomocniczy preparatu.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje oddziaływań.

Chlorek donapezylu i/lub jego metabolity nie hamują metabolizmu teofiliny, warfaryny, cytydyny ani digoksyny u człowieka. Jednoczesne stosowanie digoksyny lub cytydyny nie wpływa na metabolizm chlorku donapezylu. W badaniach in vitro wykazano, że izoenzymy układu cytochromu P450, w szczególności izoenzym 3A4 oraz w mniejszym stopniu izoenzym 2D6, aktywnie uczestniczą w metabolizmie donapezylu. W badaniach interakcji lekowych in vitro wykazano, że ketokonazol i chinidyna, będące inhibitorami odpowiednio izoenzymów CYP3A4 i 2D6, hamują metabolizm donapezylu. Dlatego też mogą one oraz inne inhibitory izoenzymu CYP3A4, np. itrakonazol i erytromycyna, a także inhibitory izoenzymu CYP2D6, np. fluoksetyna, hamować metabolizm donapezylu. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników ketokonazol zwiększał średnią stężenie donapezylu we krwi o około 30%.

Induktory enzymów, np. ryfampycyna, fenytoina, karbamazepina i alkohol, mogą obniżać stężenie donapezylu we krwi. Stopień działania indukującego lub hamującego pozostaje nieznany, dlatego należy zachować ostrożność przy stosowaniu takich kombinacji leków.

Chlorek donapezylu może wpływać na leki o działaniu antycholinergicznym. Ponadto może wystąpić działanie synergistyczne przy jednoczesnym stosowaniu takich leków jak sukcylocholina, inne blokery neuromięśniowe, agonisty cholinergiczne lub beta-blokery, które wpływają na przewodnictwo serca.

Opisano przypadki nietypowych zmian ciśnienia tętniczego i częstości skurczów serca przy jednoczesnym stosowaniu donapezylu z innymi lekami cholinomimetycznymi oraz czwartorzędowymi lekami antycholinergicznymi, takimi jak glikopiroleat.

Zgłaszano przypadki wydłużenia interwału QTc oraz torsade de pointes podczas stosowania donapezylu. Zaleca się zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu donapezylu z innymi lekami wydłużającymi interwał QTc — może być wymagane monitorowanie kliniczne (EKG). Poniżej podano przykłady takich leków:

leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna);
leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol);
niektóre leki przeciwdepresyjne (np. cytalopram, escytalopram, amitryptylina);
inne leki przeciwpsychotyczne (np. pochodne fenantiazyny, sertindol, pimozyd, ziprazydon);
niektóre antybiotyki (np. klaritromycyna, erytromycyna, lewofloksacyna, moxifloksacyna).

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

Nie prowadzono badań dotyczących stosowania donepezylu w demencji spowodowanej ciężką formą choroby Alzheimera, w innych typach demencji ani w innych rodzajach zaburzeń pamięci (np. w wieku zależnym pogorszeniu funkcji poznawczych).

Anestezja

Donepezyl, jako inhibitor cholinesterazy, może nasilać mięśniowe rozluźnienie typu sukcylocholinowego podczas anestezji.

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Inhibitory cholinesterazy ze względu na swoje działanie farmakologiczne mogą wywierać wpływ wazotoniczny na częstość skurczów serca (np. powodować bradykardię). Taki wpływ może być szczególnie istotny u pacjentów z zespołem słabości węzła zatokowego lub innymi zaburzeniami przewodnictwa nadkomorowego, np. z blokadą zatokowo-komorową lub przedsionkowo-komorową.

Zarejestrowano przypadki omdleń i napadów drgawkowych. Podczas badania takich pacjentów należy uwzględnić możliwość wystąpienia blokady przewodnictwa lub długich pauz węzła zatokowego.

W okresie posrejestrowym zgłaszano wydłużenie interwału QTc oraz torsade de pointes (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Działania niepożądane”).

Zaleca się ostrożne stosowanie u pacjentów z wydłużeniem interwału QTc w wywiadzie osobistym lub rodzinnym, u pacjentów przyjmujących leki wpływające na interwał QTc, u pacjentów z chorobami serca (np. niewyrównana niewydolność serca, niedawny zawał mięśnia sercowego, bradyarytmia) lub z zaburzeniami elektrolitowymi (hipokaliemia, hipomagnezemia). Może zaistnieć potrzeba monitorowania klinicznego (EKG).

Zaburzenia przewodu pokarmowego

Należy dokładnie monitorować objawy u pacjentów z podwyższonym ryzykiem wystąpienia wrzodów, np. u pacjentów z wywiadem choroby wrzodowej lub u pacjentów przyjmujących niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID). Jednakże w badaniach klinicznych z zastosowaniem donepezylu nie obserwowano zwiększonej częstości występowania choroby wrzodowej ani krwawień przewodu pokarmowego w porównaniu z placebo.

Układ moczowo-płciowy

Cholinomimetyki mogą powodować obturację dolnego odcinka pęcherza moczowego, jednakże w badaniach klinicznych z zastosowaniem donepezylu nie obserwowano takich zaburzeń.

Zaburzenia neurologiczne

Drugi. Uważa się, że cholinomimetyki mogą mieć pewną skłonność do wywoływania ogólnych napadów drgawkowych. Jednakże takie napady mogą również być objawem samej choroby Alzheimera.

Cholinomimetyki mogą nasilać lub wywoływać objawy pozapiramidowe.

Zespół neuroleptyczny złośliwy (ZNS)

ZNS – potencjalnie zagrażający życiu stan charakteryzujący się hipertermią, sztywnością mięśni, zaburzeniami układu autonomicznego, zaburzeniami świadomości oraz podwyższeniem stężenia kreatynofosfokinazy w surowicy, który bardzo rzadko występował w związku ze stosowaniem donepezylu, szczególnie u pacjentów równolegle przyjmujących neuroleptyki. Dodatkowe objawy mogą obejmować mioglobinurię (rabdomiolizę) i ostre niewydolność nerek. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy i oznaki wskazujące na ZNS lub stany z niejasną wysoką gorączką bez dodatkowych objawów klinicznych ZNS, leczenie należy przerwać.

Choroby płuc

Inhibitory cholinesterazy ze względu na ich działanie cholinomimetyczne należy stosować ostrożnie u pacjentów z astmą oskrzelową lub chorobą obturacyjną płuc w wywiadzie.

Donepezylu nie zaleca się stosować razem z innymi inhibitorami acetylocholinesterazy, agonistami lub antagonistami układu cholinergicznego.

Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby:

Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby.

Śmiertelność w badaniach klinicznych z demencją naczyniową

W badaniach z zastosowaniem chlorku donepezylu u pacjentów z demencją naczyniową częstość zgonów była ilościowo wyższa niż w grupie placebo, jednak różnica ta nie była statystycznie istotna. Większość zgonów u pacjentów przyjmujących chlorek donepezylu lub placebo była spowodowana różnymi stanami naczyniowymi, które można oczekiwać u osób starszych z istniejącą chorobą naczyniową. W analizie wszystkich poważnych, nieletalnych i letalnych zdarzeń naczyniowych nie stwierdzono różnicy w częstości występowania tych zdarzeń między grupami leczonymi chlorkiem donepezylu a grupami placebo.

Śmiertelność w badaniach z chorobą Alzheimera

W badaniach z chorobą Alzheimera, a także przy połączeniu tych badań z badaniami dotyczącymi demencji, w tym z demencją naczyniową, częstość zgonów w grupach placebo była ilościowo wyższa niż w grupach leczonych chlorkiem donepezylu.

Składniki pomocnicze.

Preparat zawiera laktozę. Jeśli u pacjenta stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, należy skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak wiarygodnych danych dotyczących stosowania donepezylu u kobiet w ciąży.

W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono działania teratogennego, jednak zaobserwowano objawy toksyczności w okresie okołoporodowym i poporodowym. Potencjalne ryzyko dla człowieka pozostaje nieznane.

Donepezylu nie zaleca się stosować w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków skrajnej konieczności.

Okres karmienia piersią

Donepezyl przenika do mleka szczurów. Nie przeprowadzono badań u kobiet karmiących piersią, dlatego nie wiadomo, czy chlorek donepezylu przenika do mleka kobiet. W związku z tym kobiety w okresie leczenia donepezylem powinny zaprzestać karmienia piersią.

Wpływ na zdolność sterowania pojazdami i obsługiwania maszyn.

Donepezyl wywiera nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia samochodu i obsługi innych urządzeń mechanicznych.

Demencja typu Alzheimera może powodować pogorszenie zdolności prowadzenia samochodu i obsługi innych urządzeń mechanicznych. Ponadto donepezyl może powodować senność, zawroty głowy i drgawki mięśni, szczególnie na początku leczenia lub przy zwiększaniu dawki. W trakcie leczenia donepezylem lekarz powinien regularnie oceniać zdolność pacjentów do prowadzenia samochodu lub obsługi skomplikowanych urządzeń mechanicznych.

Sposób stosowania i dawki.

Dorośli

Leczenie rozpoczyna się od dawki 5 mg na dobę (przy stosowaniu 1 raz na dobę). Servonex® należy przyjmować doustnie wieczorem, bezpośrednio przed snem. W przypadku zaburzeń snu, w tym nietypowych snów, koszmarów sennych lub bezsenności (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”), można rozważyć możliwość przyjmowania Servonexu rano.

Dawkę 5 mg na dobę należy stosować przynajmniej przez 1 miesiąc, aby można było ocenić wczesną kliniczną odpowiedź na leczenie i osiągnąć stężenia równowagowe donapezylogu w osoczu. Po klinicznej ocenie leczenia w dawce 5 mg na dobę przez okres 1 miesiąca, dawkę leku można zwiększyć do 10 mg na dobę (przy stosowaniu 1 raz na dobę). Maksymalna zalecana dawka dobową wynosi 10 mg. Dawek przekraczających 10 mg na dobę nie badano.

Leczenie powinien rozpoczynać i kontrolować lekarz specjalista w zakresie diagnozowania i leczenia demencji w przebiegu choroby Alzheimera. Rozpoznanie należy stawiać zgodnie z ogólnie przyjętymi zaleceniami (np. DSM IV, ICD 10). Leczenie donapezylogiem można rozpoczynać tylko wtedy, gdy pacjent ma opiekuna, który będzie regularnie kontrolować przyjmowanie tego leku przez pacjenta. Leczenie wspomagające można kontynuować tak długo, jak długo u pacjenta obserwuje się efekt terapeutyczny. Dlatego należy regularnie ponownie oceniać kliniczne korzyści z leczenia donapezylogiem. Leczenie należy przerwać, gdy efekt terapeutyczny już nie występuje. Odpowiedzi indywidualnej na donapezylog nie można przewidzieć.

Po przerwaniu leczenia pozytywny efekt donapezylogu stopniowo maleje.

Zaburzenia funkcji nerek i wątroby

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek można stosować ten sam schemat dawkowania, ponieważ zaburzenia te nie wpływają na klirens chlorowodorku donapezylogu.

Ze względu na możliwy wzrost działania systemowego u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (patrz sekcja „Farmakokinetyka”), zwiększenie dawki należy dostosować do indywidualnej tolerancji. Nie uzyskano danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby.

Dzieci.

Servonex® nie jest zalecany dzieciom poniżej 18. roku życia.

Przedawkowanie.

Przedawkowanie inhibitorów cholinoesterazy może prowadzić do kryzysu cholinergicznego, charakteryzującego się silnymi nudnościami, wymiotami, ślinotoką, nadmiernym poceniem się, bradykardią, hipotensją tętniczą, niewydolnością oddechową, kolapsem oraz napadami drgawkowymi. Może wystąpić osłabienie mięśni, które może prowadzić do skutku śmiertelnego, jeśli zaangażowane zostaną mięśnie oddechowe.

Tak jak w przypadku przedawkowania dowolnym innym lekiem, należy podjąć ogólne działania wspierające. W przypadku przedawkowania donapezylogu jako antydota można stosować trzeciorzędowe środki antycholinergiczne, np. atropinę. Zaleca się podanie wewnętrznie dożylnie siarczanu atropiny, zwiększając dawkę stopniowo aż do osiągnięcia efektu terapeutycznego: dawka początkowa wynosi 1–2 mg dożylne, a kolejne dawki dobiera się na podstawie odpowiedzi klinicznej. Podczas stosowania innych cholinomimetyków podanych razem z czwartorzędowymi lekami antycholinergicznymi, takimi jak glikopiroleat, obserwowano nietypowe reakcje dotyczące ciśnienia tętniczego i częstości akcji serca. Zdolność usuwania chlorowodorku donapezylogu i/lub jego metabolitów metodą dializy (dializy krwi, dializy otniej lub hemofiltracji) pozostaje nieznana.

Działania niepożądane.

Najczęstsze działania niepożądane to biegunka, skurcze mięśni, zwiększona zmęczalność, nudności, wymioty i bezsenność.

U osób z indywidualną nietolerancją dowolnego składnika leku możliwe są reakcje nadwrażliwości.

Zakażenia i inwazje

Często: przeziębienie.

Zaburzenia metaboliczne i odżywiania

Często: anoreksja.

Zaburzenia psychiczne

Często: halucynacje**, niepokój**, zachowanie agresywne**, zaburzenia snu**, koszmary nocne**;

Nieznana częstość: podwyższone libido, hiperseksualność.

Zaburzenia układu nerwowego

Często: omdlenia*, zawroty głowy, bezsenność;

Rzadko: drgawki*;

Rzadko: objawy ekstrapiramidowe;

Bardzo rzadko: zespół neuroleptyczny złoczyńczy;

Nieznana częstość: pleurototonus (zespół Piza).

Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego

Rzadko: bradykardia;

Rzadko: blok sinoatrialny, blok przedsionkowo-komorowy;

Częstość nieznana: tachykardia komorowa polimorficzna, w tym torsade de pointes; wydłużenie odcinka QT w EKG.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

Bardzo często: nudności, biegunka;

Często: wymioty, dyspepsja;

Rzadko: krwawienie z przewodu pokarmowego, owrzodzenia żołądka i dwunastnicy, nadmierne ślinienie.

Zaburzenia ze strony wątroby i dróg żółciowych

Rzadko: dysfunkcja wątroby, w tym zapalenie wątroby***.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej:

Często: wysypka, świąd.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej:

Często: skurcze mięśni;

Bardzo rzadko: rabdomioliza****.

Zaburzenia ze strony nerek i dróg moczowych:

Często: nietrzymanie moczu.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania leku:

Bardzo często: ból głowy;

Często: zwiększona zmęczalność, ból.

Wyniki badań:

Rzadko: nieznaczne podwyższenie stężenia w surowicy kinazy kreatynowej mięśniowej.

Urazy, zatrucia i powikłania proceduralne:

Często: wypadki, w tym upadki.

*W przypadku omdleń lub drgawek należy rozważyć możliwość blokady serca lub długich pauz zatokowych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności w stosowaniu”).

**Doniesienia o halucynacjach, pobudzeniu i zachowaniu agresywnym, które ustępowały po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu leku.

***W przypadkach dysfunkcji wątroby, których nie można wyjaśnić oczywistymi przyczynami, należy rozważyć możliwość przerwania leczenia donapezylolem.

****O rabdomiolizie donoszono niezależnie od zespołu neuroleptycznego złoczyńczego oraz w ścisłym związku czasowym z rozpoczęciem leczenia donapezylolem i zwiększeniem dawki.

Donoszenie o podejrzanych działaniach niepożądanych.

Donoszenie o działaniach niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 ºC.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 14 tabletek w blistrze. Po 2 blistry w opakowaniu tekturowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

SPÓŁKA Z OGRANICZONĄ ODPOWIEDZIALNOŚCIĄ „KUSUM FARM”.

Adres siedziby producenta i miejsce wykonywania działalności.

40020, Ukraina, obwód sumski, miasto Sumy, ul. Skrjabina 54.