ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE SERVONEX® (SERVONEX®)

Composizione:

Principio attivo: donepezil;

1 compressa contiene cloridrato di donepezil 5 mg oppure 10 mg;

Eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, copovidone K 28, amido pregelatinizzato, stearato di magnesio, Opadry II White 31G58920 (talc, biossido di titanio (E 171), ipromellosa, polietilenglicole, lattosio monoidrato).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse bianche o quasi bianche, rotonde, biconvesse, rivestite, lisce su entrambi i lati.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti utilizzati nel trattamento della demenza. Inibitori della colinesterasi. Codice ATC N06D A02.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Il cloridrato di donepezil è un inibitore specifico e reversibile dell'acetilcolinesterasi, che rappresenta il principale tipo di colinesterasi nel cervello. In vitro, si è dimostrato che la capacità del cloridrato di donepezil di inibire l'attività di questo enzima supera di 1000 volte la sua capacità di inibire l'attività della butirilcolinesterasi, presente principalmente al di fuori del sistema nervoso centrale.

Demenza nell'Alzheimer

Nei pazienti affetti da malattia di Alzheimer, la somministrazione di donepezil alla dose di 5 mg o 10 mg una volta al giorno, una volta raggiunta la concentrazione di equilibrio, ha determinato un'inibizione dell'attività dell'acetilcolinesterasi (misurata nella membrana cellulare degli eritrociti) rispettivamente del 63,6 % e del 77,3 %. Si è osservato che l'inibizione dell'acetilcolinesterasi negli eritrociti indotta dal cloridrato di donepezil correla con i cambiamenti nei punteggi ottenuti con la scala ADAS-cog (scala per la valutazione della funzione cognitiva nell'Alzheimer), una scala sensibile in grado di misurare alcuni aspetti della funzione cognitiva. Non è stato studiato se il cloridrato di donepezil possa modificare l'evoluzione dei principali sintomi neuropatologici. Pertanto, non è possibile valutare l'effetto del donepezil sulla progressione della malattia.

L'efficacia del trattamento con donepezil nella demenza è stata dimostrata in quattro studi controllati con placebo della durata di 6 mesi e 1 anno. È stato dimostrato che il donepezil induce un aumento statisticamente significativo, dipendente dalla dose, della percentuale di pazienti che rispondono al trattamento, definito mediante apposite scale di valutazione della funzione cognitiva (scala ADAS-Cog), dello stato del paziente (scala CIBIC+ indicatore della funzione generale) e dell'attività quotidiana nei segni clinici di demenza.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, la concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta approssimativamente dopo 3-4 ore. La concentrazione nel plasma e l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) aumentano in modo proporzionale alla dose. Il periodo di emivita terminale è di circa 70 ore; pertanto, la somministrazione ripetuta una volta al giorno determina un graduale raggiungimento della concentrazione di equilibrio. La concentrazione di equilibrio viene raggiunta entro circa 3 settimane dall'inizio del trattamento. Una volta raggiunto lo stato di equilibrio, la concentrazione di cloridrato di donepezil nel plasma e l'attività farmacodinamica ad essa associata rimangono praticamente invariate nell'arco della giornata.

L'assunzione di cibo non influenza l'assorbimento del cloridrato di donepezil.

Distribuzione

Circa il 95 % del cloridrato di donepezil è legato alle proteine plasmatiche. Il grado di legame alle proteine plasmatiche del metabolita attivo 6-O-desmetildonepezil non è noto. La distribuzione del cloridrato di donepezil nei diversi tessuti corporei non è stata studiata in modo approfondito. Tuttavia, in uno studio sul bilancio di massa condotto su volontari sani di sesso maschile, si è osservato che 240 ore dopo la somministrazione singola di 5 mg di cloridrato di donepezil marcato con 14C, circa il 28 % della radioattività non era stata recuperata. Ciò suggerisce che il cloridrato di donepezil e/o i suoi metaboliti possono permanere nell'organismo per oltre 10 giorni.

Metabolismo/eliminazione

Il cloridrato di donepezil può essere escreto inalterato nelle urine oppure subire un catabolismo epatico tramite gli isoenzimi del sistema citocromo P450, con formazione di numerosi metaboliti, non tutti identificati. Dopo somministrazione singola di 5 mg di cloridrato di donepezil marcato con 14C, la radioattività nel plasma, espressa come percentuale della dose somministrata, era costituita principalmente dal donepezil inalterato (30 %), dal 6-O-desmetildonepezil (11 %, unico metabolita che mostra un'attività simile a quella del cloridrato di donepezil), dal donepezil-cis-N-ossido (9 %), dal 5-O-desmetildonepezil (7 %) e dal coniugato glucuronidico del 5-O-desmetildonepezil (3 %). Circa il 57 % della radioattività totale somministrata è stata recuperata nelle urine (17 % come donepezil inalterato) e il 14,5 % nelle feci, indicando che i principali percorsi di eliminazione sono la biotrasformazione e l'escrezione urinaria. Non sono state osservate evidenze di ricircolazione del cloridrato di donepezil e/o di eventuali suoi metaboliti nel sistema enteroepatico.

La riduzione della concentrazione di donepezil nel plasma avviene con un'emivita di eliminazione di circa 70 ore.

Sesso, razza e storia di fumo non hanno avuto un impatto clinicamente rilevante sulla concentrazione plasmatica del cloridrato di donepezil. La farmacocinetica del donepezil non è stata formalmente studiata in volontari sani anziani né in pazienti con malattia di Alzheimer o demenza vascolare. Tuttavia, la concentrazione media nel plasma dei pazienti malati corrispondeva bene a quella dei giovani volontari sani.

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata, la concentrazione di equilibrio del donepezil aumenta, con un incremento dell'AUC del 48 % e della Cmax media del 39 % (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento sintomatico della demenza di tipo Alzheimer di grado lieve e moderato.

Controindicazioni.

È controindicato nei pazienti con nota ipersensibilità al cloridrato di donepezil, ai derivati della piperidina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il cloridrato di donepezil e/o i suoi metaboliti non inibiscono il metabolismo della teofillina, warfarin, cimetidina o digossina nell'uomo. L'assunzione concomitante di digossina o cimetidina non influenza il metabolismo del cloridrato di donepezil. Studi in vitro hanno dimostrato che gli isoenzimi del sistema del citocromo P450, in particolare l'isozima 3A4 e, in misura minore, l'isozima 2D6, partecipano attivamente al metabolismo del donepezil. Studi in vitro sull'interazione tra farmaci hanno mostrato che il chetocanazolo e la chinidina, rispettivamente inibitori degli isoenzimi CYP3A4 e 2D6, inibiscono il metabolismo del donepezil. Pertanto, questi e altri inibitori dell'isozima CYP3A4, come l'itraconazolo e l'eritromicina, e inibitori dell'isozima CYP2D6, come la fluoxetina, possono inibire il metabolismo del donepezil. In uno studio condotto su volontari sani, il chetocanazolo ha aumentato la concentrazione media di donepezil nel sangue di circa il 30%.

Gli induttori enzimatici, come la rifampicina, la fenitoina, la carbamazepina e l'alcol, possono ridurre la concentrazione ematica del donepezil. Il grado di effetto induttivo o inibitorio rimane sconosciuto; pertanto, tali associazioni devono essere utilizzate con cautela.

Il cloridrato di donepezil può influenzare i farmaci con attività anticolinergica. Inoltre, può manifestarsi un'attività sinergica con l'assunzione concomitante di farmaci come il succinilcolina, altri bloccanti neuromuscolari, agonisti colinergici o beta-bloccanti che influiscono sulla conduzione cardiaca.

Sono stati riportati casi di alterazioni atipiche della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca con l'uso concomitante di donepezil e altri colinomimetici o agenti anticolinergici di tipo quaternario, come la glicopirrolato.

Sono stati segnalati casi di prolungamento dell'intervallo QTc e di torsade de pointes con l'uso di donepezil. Si raccomanda cautela nell'uso concomitante di donepezil con altri medicinali che prolungano l'intervallo QTc, nei quali potrebbe rendersi necessario un monitoraggio clinico (ECG). Di seguito sono riportati esempi di tali medicinali:

farmaci antiaritmici di classe IA (ad esempio, chinidina);
farmaci antiaritmici di classe III (ad esempio, amiodarone, sotalolo);
alcuni antidepressivi (ad esempio, citalopram, escitalopram, amitriptilina);
altri farmaci antipsicotici (ad esempio, derivati della fenotiazina, sertindolo, pimozide, ziprasidone);
alcuni antibiotici (ad esempio, claritromicina, eritromicina, levofloxacina, moxifloxacina).

Caratteristiche particolari di impiego.

L'uso di donepezil nella demenza in pazienti con malattia di Alzheimer in forma grave, in altri tipi di demenza o in altri disturbi del deterioramento della memoria (ad esempio, deterioramento cognitivo legato all'età) non è stato studiato.

Anestesia

Il donepezil, essendo un inibitore della colinesterasi, può potenziare il rilassamento muscolare di tipo succinilcolinico durante l'anestesia.

Disturbi cardiovascolari

Gli inibitori della colinesterasi, per la loro azione farmacologica, possono esercitare un effetto vagotonic sulla frequenza cardiaca (ad esempio, causando bradicardia). Tale effetto può essere particolarmente rilevante nei pazienti con sindrome del seno malato o con altri disturbi della conduzione sopraventricolare, come blocco seno-atriale o atrioventricolare.

Sono stati riportati casi di sincope e crisi convulsive. Nell'esaminare tali pazienti, si deve considerare la possibilità di blocchi di conduzione o pause prolungate del nodo del seno.

Durante il periodo post-marketing sono stati segnalati allungamento dell'intervallo QTc e torsade de pointes (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Si raccomanda cautela nell'uso nei pazienti con anamnesi personale o familiare di allungamento dell'intervallo QTc, nei pazienti che assumono medicinali che influenzano l'intervallo QTc, nei pazienti con malattie cardiache (ad esempio, scompenso cardiaco non compensato, recente infarto miocardico, bradiaritmie) o con alterazioni elettrolitiche (ipokaliemia, ipomagnesemia). Potrebbe essere necessario un monitoraggio clinico (ECG).

Disturbi gastrointestinali

È necessario monitorare attentamente i sintomi nei pazienti con rischio aumentato di sviluppare ulcere, ad esempio nei pazienti con anamnesi di ulcera peptica o nei pazienti che assumono farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS). Tuttavia, negli studi clinici con donepezil non è stata osservata un'aumentata incidenza di ulcera peptica o emorragia gastrointestinale rispetto al placebo.

Sistema urinario

I colinomimetici possono causare ostruzione della parte inferiore della vescica urinaria, anche se negli studi clinici con donepezil tali disturbi non sono stati osservati.

Disturbi neurologici

Convulsioni. Si ritiene che i colinomimetici possano avere una certa capacità di indurre convulsioni generalizzate. Tuttavia, tali episodi possono anche essere manifestazioni della malattia di Alzheimer stessa.

I colinomimetici possono potenziare o indurre sintomi extrapiramidali.

Sindrome neurolettica maligna (SNM)

La SNM è uno stato potenzialmente letale caratterizzato da ipertermia, rigidità muscolare, alterazioni del sistema nervoso autonomo, alterazioni della coscienza e aumento dei livelli sierici di creatinfosfochinasi, che è stata riportata molto raramente in relazione all'uso di donepezil, specialmente nei pazienti che ricevono contemporaneamente neurolettici. Altri segni possono includere mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. Se un paziente sviluppa segni e sintomi che indicano una SNM o uno stato con febbre elevata di origine sconosciuta senza altri segni clinici di SNM, il trattamento deve essere interrotto.

Malattie polmonari

Gli inibitori della colinesterasi, per il loro effetto colinomimetico, devono essere somministrati con cautela ai pazienti con asma bronchiale o con anamnesi di malattia polmonare ostruttiva.

Il donepezil non è raccomandato per l'uso concomitante con altri inibitori dell'acetilcolinesterasi, agonisti o antagonisti del sistema colinergico.

Gravi disturbi della funzione epatica:

Non sono disponibili dati per pazienti con gravi disturbi della funzione epatica.

Mortalità negli studi clinici sulla demenza vascolare

Negli studi con cloridrato di donepezil in pazienti con demenza vascolare, la frequenza degli eventi fatali è risultata numericamente più alta rispetto al gruppo placebo, ma tale differenza non è risultata statisticamente significativa. La maggior parte dei decessi nei pazienti che assumevano cloridrato di donepezil o placebo era dovuta a diverse condizioni vascolari, prevedibili in soggetti anziani con patologia vascolare preesistente. Nell'analisi di tutti gli eventi vascolari gravi (fatali e non fatali) non è stata osservata alcuna differenza nella frequenza tra i gruppi trattati con cloridrato di donepezil e quelli con placebo.

Mortalità negli studi sulla malattia di Alzheimer

Negli studi sulla malattia di Alzheimer, così come nella combinazione di questi studi con altri studi sulla demenza, inclusi quelli sulla demenza vascolare, la frequenza degli eventi fatali nei gruppi placebo è risultata numericamente superiore rispetto ai gruppi trattati con cloridrato di donepezil.

Sostanze ausiliarie.

Il medicinale contiene lattosio. Se il paziente ha una diagnosi di intolleranza a certi zuccheri, deve consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Non esistono dati affidabili sull'uso di donepezil in donne in gravidanza.

Negli studi sperimentali sugli animali non è stato osservato un effetto teratogeno, ma sono stati rilevati segni di tossicità nel periodo peri- e postnatale. Il rischio potenziale nell'uomo rimane sconosciuto.

Il donepezil non è raccomandato durante la gravidanza, tranne che in casi di assoluta necessità.

Periodo di allattamento

Il donepezil penetra nel latte delle ratti. Non sono stati condotti studi su donne in allattamento, quindi non è noto se il cloridrato di donepezil penetri nel latte materno. Pertanto, durante il trattamento con donepezil, le donne devono interrompere l'allattamento.

Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Il donepezil ha un'influenza lieve o moderata sulla capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

La demenza di tipo Alzheimer può compromettere la capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari. Inoltre, il donepezil può causare affaticamento, vertigini e crampi muscolari, specialmente all'inizio del trattamento o in seguito ad aumento della dose. Durante il trattamento con donepezil, il medico deve valutare regolarmente la capacità del paziente di guidare veicoli a motore o di usare macchinari complessi.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Adulti

Il trattamento deve essere iniziato con una dose di 5 mg al giorno (assunzione una volta al giorno). Servonex® deve essere assunto per via orale alla sera, immediatamente prima di andare a dormire. In caso di disturbi del sonno, inclusi sogni insoliti, incubi o insonnia (vedere la sezione «Effetti indesiderati»), si può prendere in considerazione la possibilità di assumere Servonex la mattina.

La dose di 5 mg al giorno deve essere mantenuta per almeno 1 mese, in modo da poter valutare una risposta clinica precoce al trattamento e raggiungere concentrazioni plasmatiche di donepezil in equilibrio. Dopo una valutazione clinica del trattamento con dose di 5 mg al giorno per 1 mese, la dose del medicinale può essere aumentata a 10 mg al giorno (assunzione una volta al giorno). La dose massima raccomandata è di 10 mg al giorno. Dosi superiori a 10 mg al giorno non sono state studiate.

Il trattamento deve essere iniziato e controllato da un medico specialista nella diagnosi e nel trattamento della demenza di Alzheimer. La diagnosi deve essere stabilita in conformità con le raccomandazioni generalmente accettate (ad esempio DSM IV, ICD 10). Il trattamento con donepezil può essere iniziato solo se il paziente dispone di un assistente che controlli regolarmente l'assunzione del medicinale. Il trattamento di mantenimento può essere proseguito finché si osserva un beneficio terapeutico nel paziente. Pertanto, è necessario effettuare regolarmente una rivalutazione dei vantaggi clinici del trattamento con donepezil. Il trattamento deve essere interrotto quando il beneficio terapeutico non è più osservabile. La risposta individuale al donepezil non può essere prevista.

Dopo l'interruzione del trattamento, l'effetto positivo del donepezil diminuisce gradualmente.

Compromissione renale ed epatica

Nei pazienti con compromissione renale può essere utilizzata la stessa schema posologico, poiché tale condizione non influenza il chiarimento del cloridrato di donepezil.

A causa del possibile aumento dell'effetto sistemico in caso di compromissione epatica lieve o moderata (vedere la sezione «Farmacocinetica»), l'aumento della dose deve essere effettuato in base alla tollerabilità individuale. Non sono disponibili dati per pazienti con grave compromissione epatica.

Popolazione pediatrica

Servonex® non è raccomandato per bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni.

Sovradosaggio

Il sovradosaggio di inibitori della colinesterasi può causare una crisi colinergica, caratterizzata da nausea intensa, vomito, salivazione, sudorazione eccessiva, bradicardia, ipotensione arteriosa, depressione respiratoria, collasso e convulsioni. Può manifestarsi debolezza muscolare, che può portare a esito letale se interessati i muscoli respiratori.

Come nel caso di sovradosaggio con qualsiasi altro farmaco, devono essere adottate misure di supporto generali. In caso di sovradosaggio di donepezil, come antidoto possono essere utilizzati anticolinergici di tipo terziario, ad esempio atropina. Si raccomanda la somministrazione endovenosa di solfato di atropina, aumentando gradualmente la dose fino al raggiungimento dell'effetto terapeutico: la dose iniziale è di 1-2 mg per via endovenosa, le dosi successive devono essere adattate in base alla risposta clinica. Quando altri colinomimetici sono stati somministrati insieme ad agenti anticolinergici quaternari, come la glicopirrolato, sono state osservate reazioni atipiche della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca. L'efficacia del dialisi (emodialisi, dialisi peritoneale o emofiltrazione) nel rimuovere il cloridrato di donepezil e/o i suoi metaboliti rimane sconosciuta.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più comuni sono diarrea, crampi muscolari, affaticamento, nausea, vomito e insonnia.

Nei soggetti con ipersensibilità individuale a uno qualsiasi degli ingredienti del medicinale possono verificarsi reazioni di ipersensibilità.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati, classificati per sistemi e organi e per frequenza di comparsa. La frequenza degli effetti indesiderati è definita come segue: molto frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100 e < 1/10), non frequente (≥ 1/1000 e < 1/100), raro (≥ 1/10 000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10 000), frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni

Frequente: raffreddore.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Frequente: anoressia.

Patologie del sistema nervoso

Frequente: allucinazioni**, agitazione**, comportamento aggressivo**, disturbi del sonno**, incubi notturni**;

Frequenza non nota: aumento del libido, ipersessualità.

Sistema nervoso

Frequente: sincope*, capogiri, insonnia;

Non frequente: convulsioni*;

Raro: sintomi extrapiramidali;

Molto raro: sindrome neurolettica maligna;

Frequenza non nota: pleurototonus (sindrome di Pisa).

Sistema cardiocircolatorio

Non frequente: bradicardia;

Raro: blocco seno-atriale, blocco atrioventricolare;

Frequenza non nota: tachicardia ventricolare polimorfa, inclusa torsade de pointes; prolungamento dell'intervallo QT all'ECG.

Apparato gastrointestinale

Molto frequente: nausea, diarrea;

Frequente: vomito, dispepsia;

Non frequente: emorragia gastrointestinale, ulcere gastriche e duodenali, ipersalivazione.

Fegato e vie biliari

Raro: disfunzione epatica, inclusa epatite***.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo

Frequente: eruzioni cutanee, prurito.

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo

Frequente: crampi muscolari;

Molto raro: rabdomiolisi****.

Apparato renale e delle vie urinarie

Frequente: incontinenza urinaria.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione

Molto frequente: cefalea;

Frequente: affaticamento, dolore.

Esami diagnostici

Non frequente: lieve aumento della concentrazione ematica della creatinfosfocinasi muscolare.

Lesioni, avvelenamenti e complicanze procedurali

Frequente: incidenti, inclusa caduta.

*Nei pazienti con sincope o convulsioni, si deve considerare la possibilità di blocco cardiaco o pause sinusali prolungate (vedere la sezione «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

**Sono stati riportati casi di allucinazioni, agitazione e comportamento aggressivo, che sono scomparsi riducendo il dosaggio o interrompendo il trattamento.

***Nei casi di disfunzione epatica non spiegabile con cause evidenti, si deve considerare la possibilità di interrompere il trattamento con donepezil.

****Sono stati riportati casi di rabdomiolisi indipendentemente dalla sindrome neurolettica maligna e in stretta relazione temporale con l'inizio del trattamento con donepezil e con l'aumento del dosaggio.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 ºC.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

14 compresse in un blister. 2 blister in un imballaggio di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «GLEDFARM LTD».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

40020, Ucraina, Regione di Sumy, città di Sumy, via Grigorij Davydovskogo, 54.

ISTRUZIONE

per l'uso medico del medicinale

Servonex®

(SERVONEX®)

Composizione:

Principio attivo: donepezil;

1 compressa contiene cloridrato di donepezil 5 mg o 10 mg;

Eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, copovidone K 28, amido pregelatinizzato, stearato di magnesio, Opadry II White 31G58920 (talco, biossido di titanio (E 171), ipromellosa, polietilenglicole, lattosio monoidrato).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse bianche o quasi bianche, rotonde, biconvesse, rivestite, lisce su entrambi i lati.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci utilizzati nel trattamento della demenza. Inibitori della colinesterasi. Codice ATC N06D A02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il cloridrato di donepezil è un inibitore specifico e reversibile dell'acetilcolinesterasi, l'enzima principale della colinesterasi nel cervello. In vitro, si è dimostrato che la capacità del cloridrato di donepezil di inibire l'attività di questo enzima è 1000 volte superiore rispetto alla sua capacità di inibire l'attività della butirilcolinesterasi, presente principalmente al di fuori del sistema nervoso centrale.

Demenza nella malattia di Alzheimer

Nei pazienti affetti da malattia di Alzheimer, la somministrazione di donepezil alla dose di 5 mg o 10 mg una volta al giorno, una volta raggiunta la concentrazione di equilibrio, ha determinato un'inibizione dell'attività dell'acetilcolinesterasi (misurata nella membrana cellulare degli eritrociti) rispettivamente del 63,6 % e del 77,3 %. Si è osservato che l'inibizione dell'acetilcolinesterasi negli eritrociti indotta dal cloridrato di donepezil è correlata ai cambiamenti nei punteggi ottenuti con la scala ADAS-cog (scala per la valutazione della funzione cognitiva nella malattia di Alzheimer), una scala sensibile in grado di rilevare alcuni aspetti della funzione cognitiva. Non è stato studiato se il cloridrato di donepezil possa modificare l'evoluzione dei principali sintomi neuropatologici. Pertanto, non è possibile valutare l'effetto del donepezil sulla progressione della malattia.

L'efficacia del trattamento con donepezil nella demenza è stata dimostrata in quattro studi controllati con placebo della durata di 6 mesi e 1 anno. È stato dimostrato che il donepezil induce un aumento statisticamente significativo, dipendente dalla dose, della percentuale di pazienti che rispondono al trattamento, valutato mediante apposite scale di valutazione della funzione cognitiva (scala ADAS-Cog), dello stato del paziente (scala CIBIC+ indicatore della funzione globale) e dell'attività quotidiana in presenza di segni clinici di demenza.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, la concentrazione massima nel plasma sanguigno (Cmax) viene raggiunta approssimativamente dopo 3-4 ore. La concentrazione nel plasma e l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) aumentano in modo proporzionale alla dose. Il tempo di dimezzamento finale è di circa 70 ore; pertanto, la somministrazione ripetuta una volta al giorno porta a un graduale raggiungimento della concentrazione di equilibrio. La concentrazione di equilibrio viene raggiunta entro circa 3 settimane dall'inizio del trattamento. Dopo il raggiungimento dello stato di equilibrio, la concentrazione di cloridrato di donepezil nel plasma e l'attività farmacodinamica ad essa associata rimangono quasi invariate nell'arco delle 24 ore.

Il cibo non influenza l'assorbimento del cloridrato di donepezil.

Distribuzione

Circa il 95 % del cloridrato di donepezil è legato alle proteine plasmatiche. Il grado di legame alle proteine plasmatiche del metabolita attivo 6-O-desmetildonepezil non è noto. La distribuzione del cloridrato di donepezil nei diversi tessuti corporei non è stata studiata in dettaglio. Tuttavia, in uno studio sul bilancio di massa condotto su volontari sani di sesso maschile, è stato dimostrato che 240 ore dopo la somministrazione singola di 5 mg di cloridrato di donepezil marcato con 14C, circa il 28 % della radioattività marcata non era ancora stata recuperata. Ciò indica che il cloridrato di donepezil e/o i suoi metaboliti possono permanere nell'organismo per oltre 10 giorni.

Metabolismo/eliminazione

Il cloridrato di donepezil può essere eliminato in forma invariata con le urine oppure subire un catabolismo epatico tramite gli isoenzimi del sistema del citocromo P450, con formazione di numerosi metaboliti, alcuni dei quali non sono stati ancora identificati. Dopo somministrazione singola di 5 mg di cloridrato di donepezil marcato con 14C, la radioattività plasmatica, espressa come percentuale della dose somministrata, era costituita principalmente dal donepezil inalterato (30 %), dal 6-O-desmetildonepezil (11 %, unico metabolita che mostra un'attività simile a quella del cloridrato di donepezil), dal donepezil-cis-N-ossido (9 %), dal 5-O-desmetildonepezil (7 %) e dal coniugato glucuronidico del 5-O-desmetildonepezil (3 %). Circa il 57 % della radioattività totale somministrata è stata recuperata nelle urine (17 % in forma invariata di donepezil) e il 14,5 % nelle feci, indicando che i principali percorsi di eliminazione sono la biotrasformazione e l'eliminazione urinaria. Non sono state osservate evidenze di reciclo del cloridrato di donepezil e/o di eventuali suoi metaboliti nel sistema enteroepatico.

La riduzione della concentrazione di donepezil nel plasma sanguigno avviene con un tempo di dimezzamento di circa 70 ore.

Sesso, razza e abitudine al fumo non hanno esercitato un effetto clinicamente significativo sulla concentrazione plasmatica del cloridrato di donepezil. La farmacocinetica del donepezil non è stata formalmente studiata in volontari sani anziani né in pazienti affetti da malattia di Alzheimer o da demenza vascolare. Tuttavia, la concentrazione media nel plasma dei pazienti malati era in buon accordo con quella riscontrata nei giovani volontari sani.

Nei pazienti con compromissione lieve o moderata della funzione epatica, la concentrazione di equilibrio di donepezil aumentava, con un incremento dell'AUC del 48 % e un incremento medio della Cmax del 39 % (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento sintomatico della demenza di tipo Alzheimer di lieve e media gravità.

Controindicazioni.

Controindicato nei pazienti con nota ipersensibilità al cloridrato di donepezil, ai derivati della piperidina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il cloridrato di donepezil e/o i suoi metaboliti non inibiscono il metabolismo della teofillina, della warfarina, della cimetidina o della digossina nell'uomo. L'assunzione contemporanea di digossina o cimetidina non influenza il metabolismo del cloridrato di donepezil. Studi in vitro hanno dimostrato che gli isoenzimi del sistema citocromo P450, in particolare l'isozima 3A4 e, in misura minore, l'isozima 2D6, partecipano attivamente al metabolismo del donepezil. Studi in vitro sulle interazioni farmacologiche hanno mostrato che il chetocanazolo e la chinidina, inibitori rispettivamente degli isoenzimi CYP3A4 e 2D6, inibiscono il metabolismo del donepezil. Pertanto, questi e altri inibitori dell'isozima CYP3A4, come l'itraconazolo e l'eritromicina, e gli inibitori dell'isozima CYP2D6, come la fluoxetina, possono inibire il metabolismo del donepezil. In uno studio condotto su volontari sani, il chetocanazolo ha aumentato la concentrazione media plasmatica del donepezil di circa il 30%.

Induttori enzimatici, come la rifampicina, la fenitoina, la carbamazepina e l'alcol, possono ridurre la concentrazione plasmatica del donepezil. Il grado di induzione o inibizione rimane sconosciuto; pertanto, si raccomanda cautela nell'uso concomitante di tali combinazioni.

Il cloridrato di donepezil può influenzare i farmaci con attività anticolinergica. Inoltre, può manifestarsi un'azione sinergica con l'assunzione contemporanea di farmaci come la succinilcolina, altri bloccanti neuromuscolari, agonisti colinergici o beta-bloccanti, che influenzano la conduzione cardiaca.

Sono stati riportati casi di alterazioni atipiche della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca con l'uso concomitante di donepezil con altri colinomimetici e agenti anticolinergici di tipo quaternario, come la glicopirrolato.

Sono stati segnalati casi di prolungamento dell'intervallo QTc e di torsade de pointes con l'uso di donepezil. Si raccomanda cautela nell'uso concomitante di donepezil con altri medicinali che prolungano l'intervallo QTc, per i quali potrebbe essere necessario un monitoraggio clinico (ECG). Di seguito sono riportati esempi di tali medicinali:

antiaritmici di classe IA (ad esempio, chinidina);
antiaritmici di classe III (ad esempio, amiodarone, sotalolo);
alcuni antidepressivi (ad esempio, citalopram, escitalopram, amitriptilina);
altri farmaci antipsicotici (ad esempio, derivati della fenotiazina, sertindolo, pimozide, ziprasidone);
alcuni antibiotici (ad esempio, claritromicina, eritromicina, levofloxacina, moxifloxacina).

Caratteristiche particolari di impiego.

L'uso di donepezil in demenza grave dovuta alla malattia di Alzheimer, in altri tipi di demenza o in altri tipi di deficit di memoria (ad esempio, deterioramento cognitivo legato all'età) non è stato studiato.

Anestesia

Donepezil, essendo un inibitore della colinesterasi, può potenziare il rilassamento muscolare di tipo succinilcolina durante l'anestesia.

Disturbi cardiovascolari

Gli inibitori della colinesterasi, per la loro azione farmacologica, possono esercitare un effetto vagotropo sulla frequenza cardiaca (ad esempio, causando bradicardia). Tale effetto può essere particolarmente rilevante nei pazienti con sindrome da bradicardia sinusale o altri disturbi della conduzione sopraventricolare, come blocco seno-atriale o atrioventricolare.

Sono stati riportati casi di sincope e crisi convulsive. Nell'esaminare tali pazienti, si dovrà considerare la possibilità di un blocco di conduzione o di pause prolungate del nodo sinusale.

Nel periodo post-marketing è stato riportato allungamento dell'intervallo QTc e torsade de pointes (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Si raccomanda cautela nell'uso nei pazienti con anamnesi personale o familiare di allungamento dell'intervallo QTc, nei pazienti che assumono medicinali che influenzano l'intervallo QTc, nei pazienti con patologie cardiache (ad esempio scompenso cardiaco non compensato, recente infarto miocardico, bradiaritmie) o con alterazioni elettrolitiche (ipokaliemia, ipomagnesemia). Potrebbe essere necessario un monitoraggio clinico (ECG).

Disturbi gastrointestinali

È necessario monitorare attentamente i sintomi nei pazienti con rischio aumentato di sviluppare ulcere, ad esempio nei pazienti con anamnesi di ulcera peptica o nei pazienti che assumono farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). Tuttavia, negli studi clinici con donepezil non è stato osservato un aumento della frequenza di ulcera peptica o di emorragia gastrointestinale rispetto al placebo.

Sistema urinario

I colinomimetici possono causare ostruzione della parte inferiore della vescica urinaria, anche se negli studi clinici con donepezil tali effetti non sono stati osservati.

Disturbi neurologici

I colinomimetici possono potenziare o indurre sintomi extrapiramidali.

Sindrome neurolettica maligna (SNM)

La SNM è uno stato potenzialmente letale caratterizzato da ipertermia, rigidità muscolare, alterazioni del sistema nervoso autonomo, alterazione della coscienza e aumento dei livelli sierici di creatinfosfochinasi, che è stato riportato molto raramente in relazione all'uso di donepezil, specialmente nei pazienti che ricevono contemporaneamente neurolettici. Ulteriori segni possono includere mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. Se un paziente sviluppa segni e sintomi che indicano una SNM o uno stato con febbre elevata di origine non chiara senza altri segni clinici di SNM, il trattamento deve essere interrotto.

Malattie polmonari

Gli inibitori della colinesterasi, a causa del loro effetto colinomimetico, devono essere somministrati con cautela ai pazienti con asma bronchiale o malattie ostruttive polmonari in anamnesi.

Donepezil non è raccomandato per essere assunto contemporaneamente ad altri inibitori dell'acetilcolinesterasi, agonisti o antagonisti del sistema colinergico.

Disturbi epatici gravi:

Non sono disponibili dati nei pazienti con disturbi epatici gravi.

Mortalità negli studi clinici con demenza vascolare

Negli studi con cloridrato di donepezil in pazienti con demenza vascolare, la frequenza degli eventi fatali è risultata numericamente più elevata rispetto al gruppo placebo, ma tale differenza non è risultata statisticamente significativa. La maggior parte dei decessi nei pazienti che assumevano cloridrato di donepezil o placebo era dovuta a diverse condizioni vascolari, prevedibili in soggetti anziani con patologia vascolare preesistente. Nell'analisi di tutti gli eventi vascolari gravi, sia fatali che non fatali, non è stata osservata alcuna differenza nella frequenza tra i gruppi trattati con cloridrato di donepezil e quelli con placebo.

Mortalità negli studi sulla malattia di Alzheimer

Negli studi sulla malattia di Alzheimer, così come nell'analisi combinata di questi studi con altri studi sulla demenza, inclusi quelli sulla demenza vascolare, la frequenza degli eventi fatali nei gruppi placebo è risultata numericamente superiore rispetto ai gruppi trattati con cloridrato di donepezil.

Sostanze ausiliarie.

Il medicinale contiene lattosio. Se il paziente ha una nota intolleranza ad alcuni zuccheri, deve consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Non esistono dati adeguati sull'uso di donepezil in donne in gravidanza.

Negli studi sugli animali non è stato osservato effetto teratogeno, ma sono stati rilevati segni di tossicità nel periodo peri- e postnatale. Il rischio potenziale nell'uomo rimane sconosciuto.

Donepezil non è raccomandato durante la gravidanza, eccetto nei casi di stretta necessità.

Periodo di allattamento

Donepezil penetra nel latte delle ratte. Non sono stati condotti studi su donne in allattamento, pertanto non è noto se il cloridrato di donepezil passi nel latte materno. Pertanto, durante il trattamento con donepezil, le donne devono interrompere l'allattamento.

Capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

Donepezil ha un'influenza lieve o moderata sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

La demenza di tipo Alzheimer può compromettere la capacità di guidare un'auto o usare macchinari. Inoltre, donepezil può causare affaticamento, capogiri e crampi muscolari, specialmente all'inizio del trattamento o con l'aumento della dose. Durante il trattamento con donepezil, il medico deve valutare regolarmente la capacità del paziente di guidare veicoli o usare macchinari complessi.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Adulti

Il trattamento deve iniziare con una dose di 5 mg una volta al giorno. Servonex® deve essere assunto per via orale la sera, immediatamente prima di andare a dormire. In caso di disturbi del sonno, inclusi sogni insoliti, incubi o insonnia (vedere la sezione «Effetti indesiderati»), si può prendere in considerazione la somministrazione di Servonex al mattino.

La dose di 5 mg al giorno deve essere mantenuta per almeno un mese, in modo da poter valutare la risposta clinica iniziale al trattamento e raggiungere concentrazioni plasmatiche stazionarie di donepezil. Dopo una valutazione clinica del trattamento con 5 mg al giorno per un mese, la dose del farmaco può essere aumentata a 10 mg al giorno (una volta al giorno). La dose giornaliera massima raccomandata è di 10 mg. Dosi superiori a 10 mg al giorno non sono state studiate.

Il trattamento deve essere iniziato e monitorato da un medico specialista nella diagnosi e nel trattamento della demenza di Alzheimer. La diagnosi deve essere stabilita secondo raccomandazioni generalmente accettate (ad esempio DSM IV, ICD 10). Il trattamento con donepezil può essere iniziato solo se il paziente ha un caregiver che controlli regolarmente l’assunzione del farmaco. Il trattamento di mantenimento può essere continuato finché si osserva un beneficio terapeutico nel paziente. È pertanto necessario riesaminare regolarmente i vantaggi clinici del trattamento con donepezil. Il trattamento deve essere interrotto quando non si osserva più un effetto terapeutico. La risposta individuale al donepezil non può essere prevista.

Dopo l’interruzione del trattamento, l’effetto positivo del donepezil diminuisce gradualmente.

Alterazioni della funzionalità renale e epatica

Per i pazienti con compromissione renale può essere utilizzata la stessa schema posologico, poiché tale condizione non influenza il chiarimento del cloridrato di donepezil.

A causa del possibile aumento dell’esposizione sistemica nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (vedere la sezione «Farmacocinetica»), l’aumento della dose deve essere effettuato in base alla tollerabilità individuale. Non sono disponibili dati per i pazienti con grave compromissione epatica.

Pediatria.

Servonex® non è raccomandato per bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni.

Sovradosaggio.

Il sovradosaggio di inibitori della colinesterasi può causare una crisi colinergica, caratterizzata da nausea intensa, vomito, salivazione, sudorazione, bradicardia, ipotensione arteriosa, depressione respiratoria, collasso e convulsioni. Può manifestarsi debolezza muscolare, che può portare a esito letale se interessati i muscoli respiratori.

Come in ogni caso di sovradosaggio con qualsiasi altro farmaco, devono essere adottate misure di supporto generali. Nel caso di sovradosaggio di donepezil, come antidoto possono essere utilizzati anticolinergici di tipo terziario, come l’atropina. Si raccomanda la somministrazione endovenosa di solfato di atropina, aumentando progressivamente la dose fino al raggiungimento dell’effetto terapeutico: la dose iniziale è di 1-2 mg per via endovenosa, le dosi successive devono essere adattate in base alla risposta clinica. Quando altri colinomimetici sono stati somministrati insieme ad anticolinergici di tipo quaternario, come la glicopirrolato, sono state osservate reazioni atipiche della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca. L’efficacia del dialisi (emodialisi, dialisi peritoneale o emofiltrazione) nell’eliminare il cloridrato di donepezil e/o i suoi metaboliti rimane sconosciuta.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più comuni sono diarrea, crampi muscolari, affaticamento, nausea, vomito e insonnia.

Di seguito vengono riportati gli effetti indesiderati osservati, classificati per sistemi e organi e per frequenza di insorgenza. La frequenza degli effetti indesiderati è definita come segue: molto frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100 e < 1/10), non frequente (≥ 1/1000 e < 1/100), raro (≥ 1/10 000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10 000), frequenza non nota (non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni

Frequente: raffreddore.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Frequente: anoressia.

Patologie del sistema nervoso

Frequente: allucinazioni**, agitazione**, comportamento aggressivo**, disturbi del sonno**, incubi notturni**;
Frequenza non nota: aumento del libido, ipersessualità.

Sistema nervoso

Frequente: sincope*, capogiri, insonnia;
Non frequente: convulsioni*;
Raro: sintomi extrapiramidali;
Molto raro: sindrome neurolettica maligna;
Frequenza non nota: pleurototonus (sindrome di Pisa).

Sistema cardiocircolatorio

Non frequente: bradicardia;
Raro: blocco seno-atriale, blocco atrioventricolare;
Frequenza non nota: tachicardia ventricolare polimorfa, inclusa torsade de pointes; prolungamento dell'intervallo QT all'ECG.

Apparato gastrointestinale

Molto frequente: nausea, diarrea;
Frequente: vomito, dispepsia;
Non frequente: emorragia gastrointestinale, ulcere gastriche e duodenali, ipersalivazione.

Fegato e vie biliari

Raro: disfunzione epatica, inclusa epatite***.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo

Frequente: eruzioni cutanee, prurito.

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo

Frequente: crampi muscolari;
Molto raro: rabdomiolisi****.

Apparato urinario

Frequente: incontinenza urinaria.

Disturbi generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto frequente: cefalea;
Frequente: affaticamento, dolore.

Esami diagnostici

Non frequente: lieve aumento della concentrazione sierica della creatinfosfocinasi muscolare.

Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure

Frequente: incidenti, inclusi cadute.

*Nei pazienti con sincope o convulsioni, si deve considerare la possibilità di blocco cardiaco o pause sinusali prolungate (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

**Sono stati riportati casi di allucinazioni, agitazione e comportamento aggressivo, risolti con la riduzione della dose o l’interruzione del trattamento.

***Nei casi di disfunzione epatica non spiegata da cause evidenti, si deve considerare la possibilità di interrompere il trattamento con donepezil.

****Sono stati riportati casi di rabdomiolisi indipendentemente dalla sindrome neurolettica maligna e con stretta correlazione temporale all’inizio del trattamento con donepezil e all’aumento della dose.

Segnalazione degli effetti indesiderati sospettati.

La segnalazione degli effetti indesiderati sospettati dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari, i farmacisti, i pazienti e i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 ºC.
Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

14 compresse in un blister. 2 blister in un imballaggio di cartone.
10 compresse in un blister. 3 blister in un imballaggio di cartone.

Categoria di dispensazione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

KUSUM HEALTHCARE PVT LTD.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.

FOGLIO ILLUSTRATIVO

per l’uso medico del medicinale

Servonex®

(SERVONEX®)

Composizione:

principio attivo: donepezil;

1 compressa contiene cloridrato di donepezil 5 mg o 10 mg;

sostanze ausiliarie: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, copovidone K 28, amido pregelatinizzato, magnesio stearato, Opadry II White 31G58920 (talco, biossido di titanio (E 171), ipromellosa, polietilenglicole, lattosio monoidrato).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse bianche o quasi bianche, rotonde, biconvesse, rivestite, lisce su entrambi i lati.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci utilizzati nel trattamento della demenza. Inibitori della colinesterasi. Codice ATC N06D A02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il cloridrato di donepezil è un inibitore specifico e reversibile dell'acetilcolinesterasi, l'enzima principale della colinesterasi nel cervello. In vitro, si è dimostrato che l'abilità del cloridrato di donepezil di inibire l'attività di questo enzima supera di 1000 volte la sua capacità di inibire l'attività della butirilcolinesterasi, presente principalmente al di fuori del sistema nervoso centrale.

Demenza nella malattia di Alzheimer

Nei pazienti con malattia di Alzheimer, la somministrazione di donepezil alla dose di 5 mg o 10 mg una volta al giorno, dopo aver raggiunto la concentrazione di equilibrio, ha determinato un'inibizione dell'attività dell'acetilcolinesterasi (misurata nella membrana cellulare degli eritrociti) rispettivamente del 63,6% e del 77,3%. Si è dimostrato che l'inibizione dell'acetilcolinesterasi negli eritrociti indotta dal cloridrato di donepezil correla con i cambiamenti nei punteggi della scala ADAS-cog (scala di valutazione della funzione cognitiva nella malattia di Alzheimer), una scala sensibile in grado di misurare alcuni aspetti della funzione cognitiva. Non è stato studiato se il cloridrato di donepezil possa modificare l'andamento dei principali sintomi neuropatologici. Pertanto, non è possibile valutare l'effetto del donepezil sulla progressione della malattia.

L'efficacia del trattamento con donepezil nella demenza è stata dimostrata in quattro studi controllati con placebo della durata di 6 mesi e 1 anno. È stato dimostrato che il donepezil induce un aumento statisticamente significativo, dipendente dalla dose, della percentuale di pazienti che rispondono al trattamento, valutato mediante scale di valutazione della funzione cognitiva (scala ADAS-Cog), dello stato del paziente (scala CIBIC+ indicatore della funzione globale) e dell'attività quotidiana in presenza di segni clinici di demenza.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, la concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta dopo circa 3-4 ore. La concentrazione nel plasma e l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) aumentano in modo proporzionale alla dose. L'emivita terminale è di circa 70 ore; pertanto, la somministrazione ripetuta una volta al giorno determina un graduale raggiungimento della concentrazione di equilibrio. La concentrazione di equilibrio approssimativa viene raggiunta entro 3 settimane dall'inizio del trattamento. Dopo il raggiungimento dello stato di equilibrio, la concentrazione di cloridrato di donepezil nel plasma e l'attività farmacodinamica ad essa associata rimangono quasi invariate nell'arco delle 24 ore.

Il cibo non influenza l'assorbimento del cloridrato di donepezil.

Distribuzione

Circa il 95% del cloridrato di donepezil è legato alle proteine plasmatiche. Il grado di legame alle proteine plasmatiche del metabolita attivo 6-O-desmetildonepezil non è noto. La distribuzione del cloridrato di donepezil nei diversi tessuti corporei non è stata studiata in dettaglio. Tuttavia, in uno studio sul bilancio di massa condotto su volontari sani di sesso maschile, è stato dimostrato che 240 ore dopo una singola dose di 5 mg di cloridrato di donepezil marcato con 14C, circa il 28% della radioattività non era stata recuperata. Ciò indica che il cloridrato di donepezil e/o i suoi metaboliti possono permanere nell'organismo per oltre 10 giorni.

Metabolismo/eliminazione

Il cloridrato di donepezil può essere eliminato in forma invariata attraverso le urine oppure subire un metabolismo epatico mediato dagli isoenzimi del sistema del citocromo P450, con formazione di numerosi metaboliti, non tutti identificati. Dopo una singola dose di 5 mg di cloridrato di donepezil marcato con 14C, la radioattività nel plasma, espressa come percentuale della dose somministrata, era dovuta principalmente al donepezil inalterato (30%), al 6-O-desmetildonepezil (11%, unico metabolita che manifesta un'attività simile a quella del cloridrato di donepezil), al cis-N-ossido del donepezil (9%), al 5-O-desmetildonepezil (7%) e al coniugato glucuronidico del 5-O-desmetildonepezil (3%). Circa il 57% della radioattività totale somministrata è stata recuperata nelle urine (17% in forma invariata di donepezil) e il 14,5% nelle feci, indicando che i principali percorsi di eliminazione sono la biotrasformazione e l'escrezione urinaria. Non sono state osservate evidenze di ricircolo del cloridrato di donepezil e/o di eventuali suoi metaboliti nel sistema entericoepatico.

La riduzione della concentrazione di donepezil nel plasma avviene con un'emivita di circa 70 ore.

Sesso, razza e storia di fumo non hanno esercitato un'influenza clinicamente rilevante sulla concentrazione plasmatica del cloridrato di donepezil. La farmacocinetica del donepezil non è stata formalmente studiata in volontari sani anziani né in pazienti con malattia di Alzheimer o demenza vascolare. Tuttavia, la concentrazione media nel plasma dei pazienti malati era in buon accordo con quella osservata in giovani volontari sani.

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata, la concentrazione di equilibrio del donepezil aumentava, con un incremento dell'AUC del 48% e un incremento medio della Cmax del 39% (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento sintomatico della demenza di tipo Alzheimer di lieve e moderata entità.

Controindicazioni.

Controindicato nei pazienti con nota ipersensibilità al cloridrato di donepezil, ai derivati della piperidina o a qualsiasi eccipiente del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il cloridrato di donepezil e/o i suoi metaboliti non inibiscono il metabolismo della teofillina, warfarin, cimetidina o digossina nell'uomo. L'assunzione concomitante di digossina o cimetidina non influenza il metabolismo del cloridrato di donepezil. Studi in vitro hanno dimostrato che gli isoenzimi del sistema del citocromo P450, in particolare l'isozima 3A4 e, in misura minore, l'isozima 2D6, partecipano attivamente al metabolismo del donepezil. Studi in vitro sull'interazione farmacologica hanno mostrato che il chetocanazolo e la chinidina, inibitori rispettivamente degli isoenzimi CYP3A4 e 2D6, inibiscono il metabolismo del donepezil. Pertanto, questi e altri inibitori dell'isozima CYP3A4, come l'itraconazolo ed eritromicina, e gli inibitori dell'isozima CYP2D6, come la fluoxetina, possono inibire il metabolismo del donepezil. In uno studio condotto su volontari sani, il chetocanazolo ha aumentato la concentrazione media plasmatica del donepezil di circa il 30%.

Induttori enzimatici, come la rifampicina, la fenitoina, la carbamazepina e l'alcol, possono ridurre la concentrazione plasmatica del donepezil. Il grado di induzione o inibizione non è noto, pertanto si raccomanda cautela nell'uso concomitante di tali combinazioni.

Il cloridrato di donepezil può influenzare i farmaci con attività anticolinergica. Inoltre, può manifestarsi un'azione sinergica con l'assunzione concomitante di farmaci come la succinilcolina, altri bloccanti neuromuscolari, agonisti colinergici o beta-bloccanti che influenzano la conduzione cardiaca.

Sono stati segnalati casi di prolungamento dell'intervallo QTc e di torsade de pointes con l'uso di donepezil. Si raccomanda cautela nell'uso concomitante di donepezil con altri medicinali che prolungano l'intervallo QTc, per i quali potrebbe essere necessario un monitoraggio clinico (ECG). Di seguito sono riportati esempi di tali medicinali:

farmaci antiaritmici di classe IA (ad esempio, chinidina);
farmaci antiaritmici di classe III (ad esempio, amiodarone, sotalolo);
alcuni antidepressivi (ad esempio, citalopram, escitalopram, amitriptilina);
altri farmaci antipsicotici (ad esempio, derivati della fenotiazina, sertindolo, pimozide, ziprasidone);
alcuni antibiotici (ad esempio, claritromicina, eritromicina, levofloxacina, moxifloxacina).

Caratteristiche particolari di impiego.

Anestesia

Donepezil, essendo un inibitore della colinesterasi, può potenziare il rilassamento muscolare di tipo succinilcolinico durante l'anestesia.

Disturbi cardiovascolari

Gli inibitori della colinesterasi, per il loro effetto farmacologico, possono esercitare un effetto vagotropo sulla frequenza cardiaca (ad esempio, causare bradicardia). Tale effetto può essere particolarmente rilevante nei pazienti con sindrome da bradicardia del seno o con altri disturbi della conduzione sopraventricolare, come blocco seno-atriale o atrioventricolare.

Sono stati riportati casi di sincope e crisi convulsive. Nell'esaminare tali pazienti, si dovrà considerare la possibilità di blocchi di conduzione o pause prolungate del nodo del seno.

Durante il periodo post-registrazione sono stati segnalati allungamento dell'intervallo QTc e torsade de pointes (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Reazioni avverse»).

Si raccomanda di usare donepezil con cautela nei pazienti con anamnesi personale o familiare di allungamento dell'intervallo QTc, nei pazienti che assumono medicinali che influenzano l'intervallo QTc, nei pazienti con patologie cardiache (ad esempio, insufficienza cardiaca non compensata, recente infarto del miocardio, bradiaritmie) o con alterazioni elettrolitiche (ipokaliemia, ipomagnesemia). Potrebbe essere necessario un monitoraggio clinico (ECG).

Disturbi gastrointestinali

È necessario monitorare attentamente i sintomi nei pazienti con un rischio aumentato di sviluppare ulcere, ad esempio nei pazienti con anamnesi di ulcera peptica o nei pazienti che assumono farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). Tuttavia, negli studi clinici con donepezil non è stato osservato un aumento della frequenza di ulcere peptiche o di emorragie gastrointestinali rispetto al placebo.

Sistema urinario

I colinomimetici possono causare ostruzione della parte inferiore della vescica urinaria, anche se tale evento non è stato osservato negli studi clinici con donepezil.

Disturbi neurologici

I colinomimetici possono potenziare o indurre sintomi extrapiramidali.

Sindrome neurolettica maligna (SNM)

La SNM è uno stato potenzialmente letale caratterizzato da ipertermia, rigidità muscolare, alterazioni del sistema nervoso autonomo, alterazioni della coscienza e aumento dei livelli sierici di creatinfosfochinasi, che è stato riportato molto raramente in relazione all'uso di donepezil, specialmente nei pazienti che ricevono contemporaneamente neurolettici. Possono comparire ulteriori segni come mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. Se un paziente sviluppa segni e sintomi che indicano una SNM o uno stato con febbre elevata di origine sconosciuta senza altri segni clinici di SNM, il trattamento deve essere interrotto.

Malattie polmonari

Gli inibitori della colinesterasi, per il loro effetto colinomimetico, devono essere somministrati con cautela ai pazienti con asma bronchiale o con malattie polmonari ostruttive in anamnesi.

Donepezil non è raccomandato per essere assunto contemporaneamente ad altri inibitori dell'acetilcolinesterasi, agonisti o antagonisti del sistema colinergico.

Gravi disturbi della funzionalità epatica:

Non sono disponibili dati per pazienti con gravi disturbi della funzionalità epatica.

Mortalità negli studi clinici con demenza vascolare

Negli studi con idrocloruro di donepezil in pazienti con demenza vascolare, la frequenza di eventi fatali è risultata numericamente più elevata rispetto al gruppo placebo, ma tale differenza non è risultata statisticamente significativa. La maggior parte degli esiti fatali nei pazienti che assumevano idrocloruro di donepezil o placebo è stata causata da diverse condizioni vascolari, prevedibili in persone anziane con patologia vascolare preesistente. Nell'analisi di tutti gli eventi vascolari gravi, sia fatali che non fatali, non è stata osservata alcuna differenza nella frequenza tra i gruppi trattati con idrocloruro di donepezil e quelli con placebo.

Mortalità negli studi sulla malattia di Alzheimer

Negli studi sulla malattia di Alzheimer, così come nell'analisi combinata di questi studi con altri studi sulla demenza, inclusi quelli sulla demenza vascolare, la frequenza degli esiti fatali nei gruppi placebo è risultata numericamente superiore rispetto ai gruppi trattati con idrocloruro di donepezil.

Sostanze ausiliarie.

Il medicinale contiene lattosio. Se il paziente ha una diagnosi di intolleranza a certi zuccheri, deve consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Non esistono dati certi sull'uso di donepezil in donne in gravidanza.

Negli studi sugli animali non è stato osservato un effetto teratogeno, ma sono stati rilevati segni di tossicità nel periodo peri- e postnatale. Il rischio potenziale nell'uomo rimane sconosciuto.

Donepezil non è raccomandato durante la gravidanza, salvo nei casi di assoluta necessità.

Allattamento

Donepezil penetra nel latte delle ratti. Non sono stati condotti studi su donne in allattamento, pertanto non si sa se l'idrocloruro di donepezil penetri nel latte materno. Pertanto, durante il trattamento con donepezil, le donne devono interrompere l'allattamento.

Capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

Donepezil ha un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

La demenza di tipo Alzheimer può compromettere la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Inoltre, donepezil può causare affaticamento, capogiri e crampi muscolari, specialmente all'inizio del trattamento o in seguito ad aumento della dose. Durante il trattamento con donepezil, il medico deve valutare regolarmente la capacità del paziente di guidare veicoli o utilizzare macchinari complessi.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Adulti

Il trattamento deve essere iniziato con una dose di 5 mg al giorno (assunta una volta al giorno). Servonex® deve essere assunto per via orale la sera, immediatamente prima di andare a dormire. In caso di disturbi del sonno, inclusi sogni insoliti, incubi o insonnia (vedere la sezione «Effetti indesiderati»), si può prendere in considerazione la possibilità di assumere Servonex al mattino.

La dose di 5 mg al giorno deve essere mantenuta per almeno 1 mese, in modo da poter valutare la risposta clinica iniziale al trattamento e raggiungere concentrazioni plasmatiche stazionarie di donepezil. Dopo una valutazione clinica del trattamento con dose di 5 mg al giorno per un mese, la dose del farmaco può essere aumentata a 10 mg al giorno (assunta una volta al giorno). La dose massima raccomandata è di 10 mg al giorno. Dosi superiori a 10 mg al giorno non sono state studiate.

Il trattamento deve essere avviato e monitorato da un medico specialista nella diagnosi e nel trattamento della demenza in caso di malattia di Alzheimer. La diagnosi deve essere formulata in base a raccomandazioni generalmente accettate (ad esempio DSM IV, ICD 10). Il trattamento con donepezil può essere iniziato soltanto se il paziente dispone di un caregiver che controlli regolarmente l’assunzione del farmaco. Il trattamento di mantenimento può essere continuato fintanto che si osserva un beneficio terapeutico. È pertanto necessario rivalutare regolarmente i vantaggi clinici del trattamento con donepezil. Il trattamento deve essere interrotto quando il beneficio terapeutico non è più osservabile. La risposta individuale al donepezil non può essere prevista.

Dopo l’interruzione del trattamento, l’effetto positivo del donepezil diminuisce gradualmente.

Alterazioni della funzionalità renale ed epatica

Per i pazienti con alterazioni della funzionalità renale può essere utilizzata la stessa posologia, poiché tale alterazione non influenza la clearance del cloridrato di donepezil.

Popolazione pediatrica.

Servonex® non è raccomandato per i bambini e gli adolescenti di età inferiore a 18 anni.

Sovradosaggio.

Come nel caso di sovradosaggio con qualsiasi altro farmaco, devono essere adottate misure di supporto generali. In caso di sovradosaggio di donepezil, come antidoto possono essere utilizzati agenti anticolinergici di tipo terziario, come l’atropina. Si raccomanda l’amministrazione endovenosa di solfato di atropina, aumentando progressivamente la dose fino al raggiungimento dell’effetto terapeutico: la dose iniziale è di 1-2 mg per via endovenosa, le dosi successive devono essere adattate in base alla risposta clinica. Quando altri colinomimetici sono stati somministrati insieme ad agenti anticolinergici di tipo quaternario, come la glicopirrolato, sono state osservate reazioni atipiche della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca. L’eventuale capacità di rimuovere il cloridrato di donepezil e/o i suoi metaboliti mediante dialisi (emodialisi, dialisi peritoneale o emofiltrazione) non è nota.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più comuni sono diarrea, crampi muscolari, affaticamento, nausea, vomito e insonnia.

Di seguito vengono riportate le reazioni avverse osservate, classificate per sistemi e organi e per frequenza di insorgenza. La frequenza delle reazioni avverse è definita come segue: molto frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100 e < 1/10), non frequente (≥ 1/1000 e < 1/100), raro (≥ 1/10 000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10 000), frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni

Frequente: raffreddore.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Frequente: anoressia.

Patologie del sistema nervoso

Frequente: sincope*, capogiri, insonnia;

Non frequente: convulsioni*;

Raro: sintomi extrapiramidali;

Molto raro: sindrome neurolettica maligna;

Frequenza non nota: pleurototonus (sindrome di Pisa).

Patologie cardiache

Non frequente: bradicardia;

Raro: blocco seno-atriale, blocco atrioventricolare;

Frequenza non nota: tachicardia ventricolare polimorfa, inclusa torsade de pointes; allungamento dell'intervallo QT all'ECG.

Patologie gastrointestinali

Molto frequente: nausea, diarrea;

Frequente: vomito, dispepsia;

Non frequente: emorragia gastrointestinale, ulcere gastriche e duodenali, ipersalivazione.

Patologie epatiche e della colecisti

Raro: disfunzione epatica, inclusa epatite***.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Frequente: eruzioni cutanee, prurito.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Frequente: crampi muscolari;

Molto raro: rabdomiolisi****.

Patologie renali e delle vie urinarie

Frequente: incontinenza urinaria.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto frequente: cefalea;

Frequente: affaticamento, dolore.

Esami diagnostici

Non frequente: lieve aumento della concentrazione sierica della creatinfosfocinasi muscolare.

Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure

Frequente: incidenti, inclusa caduta.

*Nei pazienti con sincope o convulsioni, si deve considerare la possibilità di blocco cardiaco o pause sinusali prolungate (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

**Sono stati riportati casi di allucinazioni, agitazione e comportamento aggressivo, che sono scomparsi riducendo il dosaggio o interrompendo il trattamento.

***Nei casi di disfunzione epatica non spiegata da cause evidenti, si deve considerare la possibilità di interrompere il trattamento con donepezil.

****Sono stati riportati casi di rabdomiolisi indipendenti dalla sindrome neurolettica maligna e in stretta relazione temporale con l’inizio del trattamento con donepezil e con l’aumento del dosaggio.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa e l’eventuale mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 ºC.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

14 compresse in un blister. 2 blister in un imballaggio di cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «KUSUM FARM».

Indirizzo del produttore e sede dell’attività.

40020, Ucraina, regione di Sumy, città di Sumy, via Skriabina, 54.