Servonex®
Ucrania
Contenido
- INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO SERVONEX®
- Composición:
- Propiedades farmacológicas.
- Características clínicas.
- Características de uso.
- Vía de administración y dosis.
- Reacciones adversas.
- Composición:
- Propiedades farmacológicas.
- Características clínicas.
- Características de aplicación.
- Vía de administración y dosis.
- Reacciones adversas.
- Composición:
- Propiedades farmacológicas.
- Características clínicas.
- Características de uso.
- Vía de administración y dosis.
- Reacciones adversas.
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO SERVONEX®
Composición:
Principio activo: donepezil;
1 tableta contiene 5 mg o 10 mg de clorhidrato de donepezilo;
Excipientes: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, copovidona K 28, almidón pregelatinizado, estearato de magnesio, Opadry II White 31G58920 (talco, dióxido de titanio (E 171), hipromelosa, polietilenglicol, lactosa monohidrato).
Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.
Propiedades físico-químicas principales: Tabletas redondas, bicóncavas, blancas o casi blancas, recubiertas con película, lisas en ambas caras.
Grupo farmacoterapéutico.
Medicamentos utilizados en demencias. Inhibidores de la colinesterasa. Código ATC: N06DA02.
Propiedades farmacológicas.
Farmacodinámica.
El clorhidrato de donepezilo es un inhibidor específico y reversible de la acetilcolinesterasa, que es el tipo principal de colinesterasa en el cerebro. In vitro, se ha demostrado que la capacidad del clorhidrato de donepezilo para inhibir la actividad de esta enzima supera en 1000 veces su capacidad para inhibir la butirilcolinesterasa, que se encuentra principalmente fuera del sistema nervioso central.
Demencia en la enfermedad de Alzheimer
En pacientes con enfermedad de Alzheimer, la administración de donepezilo en dosis de 5 mg o 10 mg una vez al día, tras alcanzar la concentración en estado de equilibrio, provocó una inhibición de la actividad de la acetilcolinesterasa (determinada en la membrana celular de los eritrocitos) del 63,6 % y del 77,3 %, respectivamente. Se ha demostrado que la inhibición de la acetilcolinesterasa en eritrocitos mediante clorhidrato de donepezilo se correlaciona con cambios en los resultados de la escala ADAS-cog (escala para la evaluación de la función cognitiva en la enfermedad de Alzheimer), una escala sensible que permite evaluar ciertos aspectos de la función cognitiva. No se ha estudiado la capacidad del clorhidrato de donepezilo para modificar el curso de los síndromes neuropatológicos subyacentes. Por lo tanto, no es posible evaluar el impacto del donepezilo sobre la progresión de esta enfermedad.
La eficacia del tratamiento con donepezilo en la demencia se ha demostrado en cuatro estudios controlados con placebo de 6 meses y 1 año de duración. Se ha demostrado que el donepezilo produce un aumento estadísticamente significativo, dependiente de la dosis, en la proporción relativa de pacientes que responden al tratamiento, definido mediante escalas de evaluación apropiadas de la función cognitiva (escala ADAS-Cog), el estado del paciente (escala CIBIC+ indicador de función global) y la actividad diaria en presencia de signos clínicos de demencia.
Farmacocinética.
Absorción
Tras la administración oral, la concentración máxima en plasma (Cmax) se alcanza aproximadamente a las 3-4 horas. La concentración en plasma y el área bajo la curva «concentración-tiempo» (AUC) aumentan proporcionalmente con la dosis. El período final de semivida es de aproximadamente 70 horas, por lo que la administración repetida una vez al día conduce a un progresivo alcance de la concentración en estado de equilibrio. La concentración en estado de equilibrio se alcanza aproximadamente en un plazo de 3 semanas tras el inicio del tratamiento. Tras alcanzar el estado de equilibrio, la concentración de clorhidrato de donepezilo y la actividad farmacodinámica asociada apenas varían durante todo el día.
La comida no afecta la absorción del clorhidrato de donepezilo.
Reparto
Aproximadamente el 95 % del clorhidrato de donepezilo se une a las proteínas plasmáticas. No se conoce el grado de unión a proteínas plasmáticas del metabolito activo 6-O-desmetildonepezilo. No se ha estudiado detalladamente la distribución del clorhidrato de donepezilo en diversos tejidos del organismo. Sin embargo, en un estudio de balance de masa realizado con hombres sanos voluntarios, se demostró que 240 horas después de una dosis única de 5 mg de clorhidrato de donepezilo marcado con 14C, aproximadamente el 28 % de la marca permanecía sin recuperar. Esto indica que el clorhidrato de donepezilo y/o sus metabolitos pueden permanecer en el organismo durante más de 10 días.
Metabolismo/excreción
El clorhidrato de donepezilo puede excretarse sin cambios en la orina o bien sufrir un metabolismo hepático mediante isoenzimas del sistema del citocromo P450, produciendo varios metabolitos, algunos de los cuales no han sido identificados. Tras una dosis única de 5 mg de clorhidrato de donepezilo marcado con 14C, la radioactividad en plasma, expresada como porcentaje de la dosis administrada, estuvo compuesta principalmente por clorhidrato de donepezilo intacto (30 %), 6-O-desmetildonepezilo (11 %, el único metabolito identificado que presenta la misma actividad que el clorhidrato de donepezilo), donepezilo-cis-N-óxido (9 %), 5-O-desmetildonepezilo (7 %) y el conjugado glucurónido del 5-O-desmetildonepezilo (3 %). Aproximadamente el 57 % de la radioactividad total administrada se recuperó en la orina (17 % en forma de donepezilo sin cambios) y el 14,5 % en las heces, lo que indica que las vías principales de eliminación son la biotransformación y la excreción urinaria. No se observaron signos de recirculación del clorhidrato de donepezilo y/o cualquiera de sus metabolitos en el sistema enterohepático.
La disminución de la concentración de donepezilo en plasma ocurre con un período de semivida de aproximadamente 70 horas.
El sexo, la raza y el historial de tabaquismo no tuvieron un impacto clínicamente relevante sobre la concentración de clorhidrato de donepezilo en plasma. La farmacocinética del donepezilo no se ha estudiado formalmente en voluntarios sanos de edad avanzada ni en pacientes con enfermedad de Alzheimer o demencia vascular. Sin embargo, la concentración media en plasma de pacientes enfermos concordaba bien con la concentración en plasma de voluntarios sanos jóvenes.
En pacientes con alteraciones leves o moderadas de la función hepática, aumentó la concentración en estado de equilibrio del donepezilo, con un incremento del 48 % en la AUC y un aumento medio del 39 % en la Cmax (véase la sección «Modo de administración y dosis»).
Características clínicas.
Indicaciones.
Tratamiento sintomático de la demencia de tipo Alzheimer de grado leve a moderado.
Contraindicaciones.
Está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al clorhidrato de donepezilo, a derivados de la piperidina o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
El clorhidrato de donepezilo y/o cualquiera de sus metabolitos no inhiben el metabolismo de la teofilina, la warfarina, la cimetidina o la digoxina en humanos. La administración concomitante de digoxina o cimetidina no afecta al metabolismo del clorhidrato de donepezilo. En estudios in vitro se ha demostrado que las isoenzimas del sistema del citocromo P450, especialmente la isoenzima 3A4 y, en menor grado, la isoenzima 2D6, participan activamente en el metabolismo del donepezilo. En estudios in vitro para evaluar interacciones medicamentosas, se ha demostrado que el ketoconazol y la quinidina, que son inhibidores de las isoenzimas CYP3A4 y CYP2D6 respectivamente, inhiben el metabolismo del donepezilo. Por lo tanto, estos y otros inhibidores de la isoenzima CYP3A4, como el itraconazol y la eritromicina, así como inhibidores de la isoenzima CYP2D6, como la fluoxetina, podrían inhibir el metabolismo del donepezilo. En un estudio con voluntarios sanos, el ketoconazol aumentó la concentración media de donepezilo en sangre aproximadamente en un 30 %.
Los inductores enzimáticos, como la rifampicina, la fenitoína, la carbamazepina y el alcohol, podrían reducir la concentración de donepezilo en sangre. El grado de inducción o inhibición sigue siendo desconocido, por lo que se debe tener precaución al utilizar estas combinaciones de medicamentos.
El clorhidrato de donepezilo puede influir en los medicamentos con actividad anticolinérgica. Además, puede manifestarse una actividad sinérgica al administrar simultáneamente medicamentos como el suxametonio, otros bloqueadores neuromusculares, agonistas colinérgicos o betabloqueadores que afectan la conducción cardíaca.
Se han descrito casos de cambios atípicos en la presión arterial y la frecuencia cardíaca con la administración concomitante de donepezilo con otros colinomiméticos y agentes anticolinérgicos cuaternarios, como la glicopirrolato.
Se han notificado casos de prolongación del intervalo QTc y torsade de pointes con el uso de donepezilo. Se recomienda precaución al administrar donepezilo junto con otros medicamentos que prolongan el intervalo QTc, pudiendo ser necesario el monitoreo clínico (ECG). A continuación se indican ejemplos de tales medicamentos:
- antiarrítmicos clase IA (por ejemplo, quinidina);
- antiarrítmicos clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol);
- algunos antidepresivos (por ejemplo, citalopram, escitalopram, amitriptilina);
- otros antipsicóticos (por ejemplo, derivados de fenotiazina, sertindol, pimozida, ziprasidona);
- algunos antibióticos (por ejemplo, claritromicina, eritromicina, levofloxacino, moxifloxacino).
Características de uso.
No se ha estudiado el uso de donepezilo en demencia de pacientes con enfermedad de Alzheimer en forma grave, ni en otros tipos de demencia ni en otros trastornos del deterioro de la memoria (por ejemplo, deterioro cognitivo asociado con la edad).
Anestesia
Donepezilo, como inhibidor de la colinesterasa, puede potenciar el relajamiento muscular del tipo succionilcolina durante la anestesia.
Alteraciones cardiovasculares
Los inhibidores de la colinesterasa, debido a su acción farmacológica, pueden ejercer un efecto vagotónico sobre la frecuencia cardíaca (por ejemplo, provocar bradicardia). Este efecto puede ser especialmente relevante en pacientes con síndrome del seno enfermo u otros trastornos de la conducción supraventricular, como bloqueos sinoauriculares o auriculoventriculares.
Se han registrado casos de síncope y convulsiones. En el estudio de estos pacientes, debe considerarse la posibilidad de bloqueos de conducción o largas pausas del nódulo sinusal.
Durante el período poscomercialización se han notificado prolongación del intervalo QTc y torsade de pointes (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).
Se recomienda precaución al administrar el medicamento a pacientes con antecedentes personales o familiares de prolongación del intervalo QTc, a pacientes que toman medicamentos que afectan el intervalo QTc, a pacientes con enfermedades cardíacas (por ejemplo, insuficiencia cardíaca descompensada, infarto reciente de miocardio, bradiarritmias) o con alteraciones electrolíticas (hipocaliemia, hipomagnesemia). Puede ser necesario monitoreo clínico (ECG).
Alteraciones gastrointestinales
Debe vigilarse cuidadosamente la aparición de síntomas en pacientes con riesgo aumentado de úlceras, por ejemplo, en aquellos con antecedentes de enfermedad ulcerosa o en pacientes que toman antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Sin embargo, en estudios clínicos con donepezilo no se observó un aumento en la frecuencia de enfermedad ulcerosa o hemorragia gastrointestinal en comparación con placebo.
Sistema urinario
Los colinomiméticos pueden provocar obstrucción del tracto urinario inferior, aunque en estudios clínicos con donepezilo no se han observado tales alteraciones.
Alteraciones neurológicas
Convulsiones. Se considera que los colinomiméticos tienen cierta capacidad para provocar convulsiones generalizadas. Sin embargo, estos episodios también pueden ser manifestaciones de la propia enfermedad de Alzheimer.
Los colinomiméticos pueden potenciar o provocar síntomas extrapiramidales.
Síndrome neuroléptico maligno (SNM)
El SNM es un estado potencialmente mortal caracterizado por hipertermia, rigidez muscular, alteraciones del sistema nervioso autónomo, alteración de la conciencia y elevación de los niveles séricos de creatinfosfocinasa, que se ha notificado muy raramente en relación con el uso de donepezilo, especialmente en pacientes que reciben neurolépticos concomitantemente. Otros signos adicionales pueden incluir mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda. Si un paciente desarrolla signos y síntomas que sugieran SNM o estados con fiebre elevada de causa no clara sin otros signos clínicos de SNM, el tratamiento debe interrumpirse.
Enfermedades pulmonares
Los inhibidores de la colinesterasa, debido a su efecto colinomimético, deben administrarse con precaución a pacientes con antecedentes de asma bronquial o enfermedad pulmonar obstructiva.
No se recomienda tomar donepezilo junto con otros inhibidores de la acetilcolinesterasa, agonistas o antagonistas del sistema colinérgico.
Alteraciones hepáticas significativas:
No existen datos disponibles para pacientes con alteraciones hepáticas significativas.
Mortalidad en estudios clínicos con demencia vascular
En estudios con hidrocloruro de donepezilo en pacientes con demencia vascular, la frecuencia de eventos fatales fue numéricamente mayor que en el grupo placebo, aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa. La mayoría de los desenlaces fatales en pacientes que recibieron hidrocloruro de donepezilo o placebo se debieron a diversas afecciones vasculares que podrían esperarse en personas de edad avanzada con enfermedad vascular preexistente. En el análisis de todos los eventos vasculares graves (no fatales y fatales), no se observó diferencia en la frecuencia de estos eventos entre los grupos tratados con hidrocloruro de donepezilo y placebo.
Mortalidad en estudios con enfermedad de Alzheimer
En estudios con enfermedad de Alzheimer, así como en el análisis combinado de estos estudios con otros estudios en demencia, incluyendo estudios en demencia vascular, la frecuencia de eventos fatales en los grupos placebo fue numéricamente mayor que en los grupos tratados con hidrocloruro de donepezilo.
Sustancias auxiliares
El medicamento contiene lactosa. Si el paciente tiene intolerancia a ciertos azúcares, debe consultar con su médico antes de tomar este medicamento.
Uso durante el embarazo o la lactancia
Embarazo
No existen datos fiables sobre el uso de donepezilo en mujeres embarazadas.
En estudios experimentales en animales no se observó efecto teratogénico, pero se detectaron signos de toxicidad durante los períodos perinatal y posnatal. El riesgo potencial en humanos permanece desconocido.
Donepezilo no se recomienda durante el embarazo, excepto en casos de extrema necesidad.
Lactancia
Donepezilo atraviesa la leche en ratas. No se han realizado estudios en mujeres lactantes, por lo que se desconoce si el clorhidrato de donepezilo pasa a la leche materna. Por tanto, durante el tratamiento con donepezilo, las mujeres deben suspender la lactancia.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir o utilizar máquinas.
Donepezilo tiene un efecto insignificante o moderado sobre la capacidad para conducir automóviles y utilizar otros mecanismos.
La demencia de tipo Alzheimer puede afectar negativamente la capacidad para conducir automóviles y otros mecanismos. Además, donepezilo puede provocar fatiga, mareo y calambres musculares, especialmente al inicio del tratamiento o al aumentar la dosis. Durante el tratamiento con donepezilo, el médico debe evaluar periódicamente la capacidad del paciente para conducir automóviles o utilizar maquinaria compleja.
Vía de administración y dosis.
Adultos
El tratamiento se inicia con una dosis de 5 mg una vez al día. Se debe tomar Servonex® por vía oral por la noche, justo antes de acostarse. En caso de trastornos del sueño, incluyendo sueños inusuales, pesadillas o insomnio (ver sección «Reacciones adversas»), se puede considerar la posibilidad de tomar Servonex® por la mañana.
La dosis de 5 mg al día debe mantenerse durante al menos 1 mes para poder evaluar la respuesta clínica inicial al tratamiento y alcanzar concentraciones plasmáticas en equilibrio de donepezilo. Tras la evaluación clínica tras un mes de tratamiento con 5 mg al día, la dosis puede aumentarse hasta 10 mg al día (una vez al día). La dosis máxima recomendada es de 10 mg al día. No se han estudiado dosis superiores a 10 mg al día.
El tratamiento debe iniciarlo y supervisarlo un médico especialista en el diagnóstico y tratamiento de la demencia en la enfermedad de Alzheimer. El diagnóstico debe establecerse de acuerdo con las recomendaciones generalmente aceptadas (por ejemplo, DSM-IV, CIE-10). El tratamiento con donepezilo solo debe iniciarse si el paciente dispone de un cuidador que controle regularmente la toma del medicamento. El tratamiento de mantenimiento puede continuar mientras se observe un beneficio terapéutico. Por ello, debe evaluarse periódicamente el beneficio clínico del tratamiento con donepezilo. El tratamiento debe suspenderse cuando ya no se observe un efecto terapéutico. No se puede predecir la respuesta individual al donepezilo.
Tras la interrupción del tratamiento, el efecto positivo del donepezilo disminuye progresivamente.
Alteraciones de la función renal y hepática
En pacientes con alteraciones de la función renal puede utilizarse el mismo esquema de dosificación, ya que esta alteración no influye en el aclaramiento del clorhidrato de donepezilo.
Debido al posible aumento del efecto sistémico en caso de alteraciones hepáticas leves o moderadas (ver sección «Farmacocinética»), el aumento de la dosis debe realizarse según la tolerancia individual. No se dispone de datos en pacientes con alteraciones hepáticas graves.
Niños.
Servonex® no se recomienda en niños menores de 18 años.
Sobredosis.
La sobredosis de inhibidores de la colinesterasa puede provocar una crisis colinérgica, caracterizada por náuseas intensas, vómitos, salivación, sudoración excesiva, bradicardia, hipotensión arterial, depresión respiratoria, colapso y convulsiones. Puede aparecer debilidad muscular, lo que podría tener consecuencias letales si se afectan los músculos respiratorios.
Como en cualquier otro caso de sobredosis, deben adoptarse medidas de soporte generales. En caso de sobredosis de donepezilo, como antídoto pueden emplearse agentes anticolinérgicos terciarios, como la atropina. Se recomienda la administración intravenosa de sulfato de atropina, aumentando gradualmente la dosis hasta alcanzar el efecto terapéutico: la dosis inicial es de 1-2 mg por vía intravenosa, y las dosis siguientes deben ajustarse según la respuesta clínica. Cuando se han utilizado otros colinomiméticos junto con anticolinérgicos cuaternarios, como la glicopirrolato, se han observado reacciones atípicas en la presión arterial y la frecuencia cardíaca. La capacidad de eliminar el clorhidrato de donepezilo y/o sus metabolitos mediante diálisis (diálisis hemática, diálisis peritoneal o hemofiltración) sigue siendo desconocida.
Reacciones adversas.
Los efectos adversos más frecuentes son diarrea, espasmos musculares, fatiga, náuseas, vómitos e insomnio.
En personas con hipersensibilidad individual a cualquiera de los componentes del medicamento, pueden presentarse reacciones de hipersensibilidad.
A continuación se indican las reacciones adversas notificadas, clasificadas por sistemas orgánicos y por frecuencia de aparición. La frecuencia de las reacciones adversas se define de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 y < 1/100), raras (≥ 1/10 000 y < 1/1000), muy raras (< 1/10 000), frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).
Infecciones e infestaciones
Frecuentes: resfriado común.
Alteraciones del metabolismo y de la nutrición
Frecuentes: anorexia.
Trastornos psiquiátricos
Frecuentes: alucinaciones**, agitación**, comportamiento agresivo**, alteraciones del sueño**, pesadillas nocturnas**;
Frecuencia desconocida: aumento del deseo sexual, hipersexualidad.
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes: síncope*, mareo, vértigo, insomnio;
Poco frecuentes: convulsiones*;
Raros: síntomas extrapiramidales;
Muy raros: síndrome neuroléptico maligno;
Frecuencia desconocida: pleurotónica (síndrome de Pisa).
Trastornos del sistema cardiobascular
Poco frecuentes: bradicardia;
Raros: bloqueo sinoauricular, bloqueo auriculoventricular;
Frecuencia desconocida: taquicardia ventricular polimórfica, incluyendo torsade de pointes; prolongación del intervalo QT en el ECG.
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes: náuseas, diarrea;
Frecuentes: vómitos, dispepsia;
Poco frecuentes: hemorragia gastrointestinal, úlceras gástricas y duodenales, hipersalivación.
Trastornos hepáticos y biliares
Raros: disfunción hepática, incluyendo hepatitis***.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuentes: erupción cutánea, prurito.
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo
Frecuentes: calambres musculares;
Muy raros: rabdomiólisis****.
Trastornos renales y urinarios
Frecuentes: incontinencia urinaria.
Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración
Muy frecuentes: cefalea;
Frecuentes: fatiga, dolor.
Hallazgos en pruebas analíticas
Poco frecuentes: ligero aumento en la concentración sérica de creatincinasa muscular.
Lesiones, envenenamientos y complicaciones relacionadas con procedimientos
Frecuentes: accidentes, incluyendo caídas.
*En pacientes con síncope o convulsiones, se debe considerar la posibilidad de bloqueo cardíaco o pausas sinusales prolongadas (ver sección «Precauciones de uso»).
**Se han notificado casos de alucinaciones, agitación y comportamiento agresivo que desaparecieron tras la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento.
***En casos de disfunción hepática sin causa aparente, se debe considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento con donepezilo.
****Se han notificado casos de rabdomiólisis independientemente del síndrome neuroléptico maligno y estrechamente relacionados en el tiempo con el inicio del tratamiento con donepezilo y con el aumento de la dosis.
Notificación de reacciones adversas sospechosas.
La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua
Período de validez.
3 años.
Condiciones de conservación.
Conservar a una temperatura no superior a 25 ºC.
Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.
Envase.
14 comprimidos por blíster. 2 blísteres por envase de cartón.
Categoría de dispensación.
Medicamento sujeto a prescripción médica.
Fabricante.
S.L. «GLEDFARM LTD».
Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.
40020, Ucrania, región de Sumy, ciudad de Sumy, calle Davydovskogo Grigoriya, 54.
INSTRUCCIÓN
para uso médico del medicamento
SERVONEX®
(SERVONEX®)
Composición:
Principio activo: donepezil;
1 tableta contiene clorhidrato de donepezilo 5 mg o 10 mg;
Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, copovidona K 28, almidón pregelatinizado, estearato de magnesio, Opadry II White 31G58920 (talco, dióxido de titanio (E 171), hipromelosa, polietilenglicol, lactosa monohidrato).
Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.
Características físico-químicas principales: tabletas blancas o casi blancas, redondas, biconvexas, recubiertas con película, lisas en ambos lados.
Grupo farmacoterapéutico.
Medicamentos utilizados en la demencia. Inhibidores de la colinesterasa. Código ATC N06D A02.
Propiedades farmacológicas.
Farmacodinámica.
El clorhidrato de donepezilo es un inhibidor reversible y específico de la acetilcolinesterasa, que es el tipo principal de colinesterasa en el cerebro. In vitro, se ha demostrado que la capacidad del clorhidrato de donepezilo para inhibir la actividad de esta enzima supera en 1000 veces su capacidad para inhibir la butirilcolinesterasa, que se encuentra principalmente fuera del sistema nervioso central.
Demencia en la enfermedad de Alzheimer
En pacientes con enfermedad de Alzheimer, la administración de donepezilo en dosis de 5 mg o 10 mg una vez al día, tras alcanzar la concentración en estado de equilibrio, produjo una inhibición de la actividad de la acetilcolinesterasa (determinada en la membrana celular de los eritrocitos) del 63,6 % y del 77,3 %, respectivamente. Se ha demostrado que la inhibición de la acetilcolinesterasa en eritrocitos mediante clorhidrato de donepezilo se correlaciona con cambios en los resultados de la escala ADAS-cog (escala para evaluar la función cognitiva en la enfermedad de Alzheimer), una escala sensible que permite evaluar ciertos aspectos de la función cognitiva. No se ha estudiado la capacidad del clorhidrato de donepezilo para modificar el curso de los síndromes neuropatológicos subyacentes. Por tanto, no es posible evaluar el impacto del donepezilo sobre la progresión de esta enfermedad.
La eficacia del tratamiento con donepezilo en la demencia se ha demostrado en cuatro estudios controlados con placebo de 6 meses y 1 año de duración. Se ha demostrado que el donepezilo induce un aumento estadísticamente significativo, dependiente de la dosis, en la proporción relativa de pacientes que responden al tratamiento, definido mediante escalas de evaluación adecuadas de la función cognitiva (escala ADAS-Cog), el estado del paciente (escala CIBIC+ indicador de función global) y la actividad diaria en presencia de signos clínicos de demencia.
Farmacocinética.
Absorción
Tras la administración oral, la concentración máxima en plasma (Cmáx) se alcanza aproximadamente a las 3-4 horas. La concentración en plasma y el área bajo la curva «concentración-tiempo» (AUC) aumentan de forma proporcional a la dosis. El período de semieliminación terminal es de aproximadamente 70 horas, por lo que la administración repetida una vez al día conduce a un progresivo alcance de la concentración en estado de equilibrio. La concentración en estado de equilibrio se alcanza aproximadamente en un plazo de 3 semanas tras el inicio del tratamiento. Tras alcanzar el estado de equilibrio, la concentración de clorhidrato de donepezilo y la actividad farmacodinámica asociada apenas varían durante todo el día.
Los alimentos no afectan la absorción del clorhidrato de donepezilo.
Distribución
Aproximadamente el 95 % del clorhidrato de donepezilo se une a las proteínas plasmáticas. No se conoce el grado de unión a proteínas plasmáticas del metabolito activo 6-O-desmetildonepezilo. No se ha estudiado en detalle la distribución del clorhidrato de donepezilo en diversos tejidos del organismo. Sin embargo, en un estudio de balance de masa realizado con hombres sanos voluntarios, se demostró que 240 horas tras la administración única de 5 mg de clorhidrato de donepezilo marcado con 14C, aproximadamente el 28 % de la marca no se había recuperado. Esto indica que el clorhidrato de donepezilo y/o sus metabolitos pueden permanecer en el organismo durante más de 10 días.
Metabolismo/eliminación
El clorhidrato de donepezilo puede excretarse sin cambios en la orina o sufrir un metabolismo hepático mediante isoenzimas del sistema citocromo P450, formando múltiples metabolitos, algunos de los cuales no han sido identificados. Tras la administración única de 5 mg de clorhidrato de donepezilo marcado con 14C, la radiactividad en plasma, expresada como porcentaje de la dosis administrada, estuvo compuesta principalmente por clorhidrato de donepezilo intacto (30 %), 6-O-desmetildonepezilo (11 %, el único metabolito identificado que presenta actividad similar al clorhidrato de donepezilo), donepezilo-cis-N-óxido (9 %), 5-O-desmetildonepezilo (7 %) y el conjugado glucurónido del 5-O-desmetildonepezilo (3 %). Aproximadamente el 57 % de la radiactividad total administrada se recuperó en la orina (17 % en forma de donepezilo sin cambios) y el 14,5 % en las heces, lo que indica que las vías principales de eliminación son la biotransformación y la excreción urinaria. No se observaron signos de recirculación del clorhidrato de donepezilo y/o de cualquiera de sus metabolitos en el sistema enterohepático.
La disminución de la concentración de donepezilo en plasma ocurre con un período de semieliminación de aproximadamente 70 horas.
El sexo, la raza y el historial de tabaquismo no ejercieron un impacto clínicamente relevante sobre la concentración de clorhidrato de donepezilo en plasma. La farmacocinética del donepezilo no se ha estudiado formalmente en voluntarios sanos de edad avanzada ni en pacientes con enfermedad de Alzheimer o demencia vascular. Sin embargo, la concentración media en plasma de pacientes enfermos concordaba bien con la concentración en plasma de voluntarios sanos jóvenes.
En pacientes con alteraciones leves o moderadas de la función hepática, la concentración en estado de equilibrio del donepezilo aumentó, con un incremento del 48 % en la AUC y un aumento del 39 % en la Cmáx media (véase la sección «Posología y forma de administración»).
Características clínicas.
Indicaciones.
Tratamiento sintomático de la demencia de tipo Alzheimer de grado leve a moderado.
Contraindicaciones.
Contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al clorhidrato de donepezilo, derivados de la piperidina o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
El clorhidrato de donepezilo y/o cualquiera de sus metabolitos no inhiben el metabolismo de la teofilina, la warfarina, la cimetidina o la digoxina en humanos. La administración concomitante de digoxina o cimetidina no afecta al metabolismo del clorhidrato de donepezilo. En estudios in vitro, se ha demostrado que las isoenzimas del sistema del citocromo P450, especialmente la isoenzima 3A4 y en menor grado la isoenzima 2D6, participan activamente en el metabolismo del donepezilo. En estudios in vitro para evaluar interacciones medicamentosas, se ha demostrado que el ketoconazol y la quinidina, inhibidores de las isoenzimas CYP3A4 y CYP2D6 respectivamente, inhiben el metabolismo del donepezilo. Por lo tanto, estos y otros inhibidores de la isoenzima CYP3A4, como el itraconazol y la eritromicina, así como inhibidores de la isoenzima CYP2D6, como la fluoxetina, podrían inhibir el metabolismo del donepezilo. En un estudio con voluntarios sanos, el ketoconazol aumentó la concentración media de donepezilo en sangre aproximadamente en un 30 %.
Los inductores enzimáticos, como la rifampicina, la fenitoína, la carbamazepina y el alcohol, podrían reducir la concentración sanguínea de donepezilo. El grado de efecto inductor o inhibitorio permanece desconocido, por lo que debe tenerse precaución al emplear estas combinaciones medicamentosas.
El clorhidrato de donepezilo puede influir en medicamentos con actividad anticolinérgica. Además, puede manifestarse una actividad sinérgica al administrar simultáneamente medicamentos como la succinilcolina, otros bloqueadores neuromusculares, agonistas colinérgicos o betabloqueadores que afectan la conducción cardíaca.
Se han descrito casos de alteraciones atípicas de la presión arterial y de la frecuencia cardíaca con la administración concomitante de donepezilo junto con otros colinomiméticos y agentes anticolinérgicos cuaternarios, como la glicopirrolato.
Se han notificado casos de prolongación del intervalo QTc y torsade de pointes con el uso de donepezilo. Se recomienda tener precaución al administrar donepezilo junto con otros medicamentos que prolonguen el intervalo QTc, pudiendo ser necesario un monitoreo clínico (ECG). A continuación se indican ejemplos de tales medicamentos:
- antiarrítmicos clase IA (por ejemplo, quinidina);
- antiarrítmicos clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol);
- algunos antidepresivos (por ejemplo, citalopram, escitalopram, amitriptilina);
- otros antipsicóticos (por ejemplo, derivados de fenotiazina, sertindol, pimozida, ziprasidona);
- algunos antibióticos (por ejemplo, claritromicina, eritromicina, levofloxacino, moxifloxacino).
Características de aplicación.
El uso de donepezilo en demencia en pacientes con enfermedad de Alzheimer en forma grave, en otros tipos de demencia o en otros tipos de deterioro de la memoria (por ejemplo, deterioro cognitivo relacionado con la edad) no ha sido estudiado.
Anestesia
Donepezilo, como inhibidor de la colinesterasa, puede potenciar el relajamiento muscular del tipo succinilcolina durante la anestesia.
Alteraciones cardiovasculares
Los inhibidores de la colinesterasa, debido a su acción farmacológica, pueden tener un efecto vagotónico sobre la frecuencia cardíaca (por ejemplo, provocar bradicardia). Este efecto puede ser especialmente relevante en pacientes con síndrome del seno enfermo u otras alteraciones de la conducción supraventricular, como bloqueo sinoauricular o auriculoventricular.
Se han notificado casos de síncope y convulsiones. En el estudio de estos pacientes, se debe considerar la posibilidad de bloqueo de la conducción o largas pausas del nódulo sinusal.
Durante el período poscomercialización se han notificado alargamiento del intervalo QTc y torsade de pointes (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).
Se recomienda precaución en pacientes con antecedentes personales o familiares de alargamiento del intervalo QTc, en pacientes que toman medicamentos que afectan el intervalo QTc, en pacientes con enfermedades del corazón (por ejemplo, insuficiencia cardíaca descompensada, infarto reciente de miocardio, bradiarritmias) o con alteraciones electrolíticas (hipocalemia, hipomagnesemia). Puede ser necesario un monitoreo clínico (ECG).
Alteraciones gastrointestinales
Debe vigilarse cuidadosamente la aparición de síntomas en pacientes con riesgo aumentado de úlceras, por ejemplo, en pacientes con antecedentes de úlcera péptica o en aquellos que toman antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Sin embargo, en estudios clínicos con donepezilo no se observó un aumento en la frecuencia de úlceras pépticas o hemorragia gastrointestinal en comparación con placebo.
Sistema urinario
Los colinomiméticos pueden causar obstrucción del tracto urinario inferior, aunque en estudios clínicos con donepezilo no se han observado tales alteraciones.
Alteraciones neurológicas
Convulsiones. Se considera que los colinomiméticos tienen cierta capacidad para provocar convulsiones generalizadas. Sin embargo, estos episodios también pueden ser manifestaciones de la propia enfermedad de Alzheimer.
Los colinomiméticos pueden potenciar o provocar síntomas extrapiramidales.
Síndrome neuroléptico maligno (SNM)
El SNM es un estado potencialmente mortal caracterizado por hipertermia, rigidez muscular, alteraciones del sistema nervioso autónomo, alteración de la conciencia y aumento de los niveles séricos de creatinfosfocinasa, que se ha notificado muy raramente en relación con el uso de donepezilo, especialmente en pacientes que reciben neurolépticos simultáneamente. Pueden presentarse signos adicionales como mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda. Si un paciente desarrolla signos y síntomas que sugieran SNM o estados con fiebre elevada de causa no clara sin otros signos clínicos de SNM, el tratamiento debe interrumpirse.
Enfermedades pulmonares
Los inhibidores de la colinesterasa, debido a su efecto colinomimético, deben administrarse con precaución en pacientes con asma bronquial o enfermedad pulmonar obstructiva en su historial.
Donepezilo no se recomienda tomar junto con otros inhibidores de la acetilcolinesterasa, agonistas o antagonistas del sistema colinérgico.
Alteraciones hepáticas significativas:
No existen datos disponibles para pacientes con alteraciones hepáticas significativas.
Mortalidad en estudios clínicos con demencia vascular
En estudios con hidrocloruro de donepezilo en pacientes con demencia vascular, la frecuencia de muertes fue numéricamente mayor que en el grupo placebo, aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa. La mayoría de los desenlaces fatales en pacientes que tomaron hidrocloruro de donepezilo o placebo se debieron a diversas afecciones vasculares que podrían esperarse en personas de edad avanzada con enfermedad vascular preexistente. En el análisis de todos los eventos vasculares graves, tanto no fatales como fatales, no se observó diferencia en la frecuencia de estos eventos entre los grupos tratados con hidrocloruro de donepezilo y placebo.
Mortalidad en estudios con enfermedad de Alzheimer
En estudios con enfermedad de Alzheimer, así como en el análisis combinado de estos estudios con otros estudios sobre demencia, incluyendo estudios con demencia vascular, la frecuencia de muertes en los grupos tratados con placebo fue numéricamente mayor que en los grupos tratados con hidrocloruro de donepezilo.
Sustancias auxiliares.
El medicamento contiene lactosa. Si el paciente tiene intolerancia a ciertos azúcares, debe consultar con su médico antes de tomar este medicamento.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo
No existen datos fiables sobre el uso de donepezilo en mujeres embarazadas.
En estudios experimentales en animales no se observó efecto teratogénico, pero se detectaron signos de toxicidad durante los períodos perinatal y posnatal. El riesgo potencial para el ser humano permanece desconocido.
Donepezilo no se recomienda durante el embarazo, salvo en casos de extrema necesidad.
Lactancia
Donepezilo atraviesa la leche en ratas. No se han realizado estudios en mujeres lactantes, por lo que se desconoce si el clorhidrato de donepezilo pasa a la leche materna. Por tanto, durante el tratamiento con donepezilo, las mujeres deben interrumpir la lactancia.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o usar otras máquinas.
Donepezilo tiene un efecto insignificante o moderado sobre la capacidad para conducir automóviles y usar otras máquinas.
La demencia de tipo Alzheimer puede provocar deterioro en la capacidad para conducir automóviles y usar otras máquinas. Además, donepezilo puede causar fatiga, mareo y calambres musculares, especialmente al inicio del tratamiento o al aumentar la dosis. Durante el tratamiento con donepezilo, el médico debe evaluar periódicamente la capacidad del paciente para conducir automóviles o usar dispositivos mecánicos complejos.
Vía de administración y dosis.
Adultos
El tratamiento debe iniciarse con una dosis de 5 mg al día (administrado 1 vez al día). SERVONEX® debe tomarse por vía oral por la noche, justo antes de acostarse. En caso de trastornos del sueño, incluyendo sueños inusuales, pesadillas o insomnio (ver sección «Reacciones adversas»), se puede considerar la posibilidad de tomar SERVONEX por la mañana.
La dosis de 5 mg al día debe mantenerse durante al menos 1 mes, con el fin de evaluar la respuesta clínica temprana al tratamiento y alcanzar concentraciones plasmáticas en estado estacionario de donepezilo. Tras la evaluación clínica tras un mes de tratamiento con 5 mg al día, la dosis puede aumentarse hasta 10 mg al día (administrado 1 vez al día). La dosis diaria máxima recomendada es de 10 mg. No se han estudiado dosis superiores a 10 mg al día.
El tratamiento debe iniciarse y supervisarse por un médico especialista en el diagnóstico y tratamiento de la demencia en la enfermedad de Alzheimer. El diagnóstico debe establecerse de acuerdo con recomendaciones ampliamente aceptadas (por ejemplo, DSM-IV, CIE-10). El tratamiento con donepezilo solo debe iniciarse si el paciente dispone de un cuidador que controle regularmente la administración del medicamento. El tratamiento de mantenimiento puede continuar mientras se observe un beneficio terapéutico. Por ello, debe evaluarse periódicamente el beneficio clínico del tratamiento con donepezilo. El tratamiento debe interrumpirse cuando ya no se observe un efecto terapéutico. No puede predecirse la respuesta individual al donepezilo.
Tras la interrupción del tratamiento, el efecto positivo del donepezilo disminuye progresivamente.
Alteraciones de la función renal y hepática
Para los pacientes con alteraciones de la función renal puede emplearse el mismo esquema de dosificación, ya que esta alteración no influye en el aclaramiento del clorhidrato de donepezilo.
Debido al posible aumento del efecto sistémico en caso de alteración hepática leve o moderada (ver sección «Farmacocinética»), el aumento de la dosis debe realizarse en función de la tolerancia individual. No se dispone de datos en pacientes con alteración hepática grave.
Niños.
SERVONEX® no se recomienda en niños menores de 18 años.
Sobredosis.
La sobredosis de inhibidores de la colinesterasa puede provocar una crisis colinérgica, caracterizada por náuseas intensas, vómitos, salivación, sudoración excesiva, bradicardia, hipotensión arterial, depresión respiratoria, colapso y convulsiones. Puede aparecer debilidad muscular, que podría tener consecuencias fatales si se afectan los músculos respiratorios.
Como en cualquier otra sobredosis, deben adoptarse medidas generales de soporte. En caso de sobredosis de donepezilo, como antídoto pueden emplearse agentes anticolinérgicos terciarios, como la atropina. Se recomienda la administración intravenosa de sulfato de atropina, aumentando progresivamente la dosis hasta alcanzar el efecto terapéutico: la dosis inicial es de 1-2 mg por vía intravenosa, y las dosis posteriores deben ajustarse según la respuesta clínica. Cuando se han utilizado otros colinomiméticos junto con anticolinérgicos cuaternarios, como la glicopirrolato, se han descrito reacciones atípicas en la frecuencia cardíaca y la presión arterial. No se conoce la capacidad de eliminar el clorhidrato de donepezilo y/o sus metabolitos mediante diálisis (diálisis hemática, diálisis peritoneal o hemofiltración).
Reacciones adversas.
Los efectos adversos más frecuentes son diarrea, espasmos musculares, fatiga aumentada, náuseas, vómitos e insomnio.
En personas con hipersensibilidad individual a cualquiera de los componentes del medicamento, pueden presentarse reacciones de hipersensibilidad.
A continuación se enumeran las reacciones adversas notificadas, clasificadas por sistemas orgánicos y frecuencia de aparición. La frecuencia de las reacciones adversas se define de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 y < 1/100), raras (≥ 1/10 000 y < 1/1000), muy raras (< 1/10 000), frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).
Infecciones e infestaciones
Frecuentes: resfriado común.
Alteraciones del metabolismo y de la nutrición
Frecuentes: anorexia.
Trastornos psiquiátricos
Frecuentes: alucinaciones**, agitación**, comportamiento agresivo**, alteraciones del sueño**, pesadillas nocturnas**;
Frecuencia desconocida: aumento del deseo sexual, hipersexualidad.
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes: síncope*, mareo, insomnio;
Poco frecuentes: convulsiones*;
Raras: síntomas extrapiramidales;
Muy raras: síndrome neuroléptico maligno;
Frecuencia desconocida: pleurototonía (síndrome de Pisa).
Trastornos del sistema cardiaco
Poco frecuentes: bradicardia;
Raras: bloqueo sinoauricular, bloqueo auriculoventricular;
Frecuencia desconocida: taquicardia ventricular polimorfa, incluyendo torsade de pointes; prolongación del intervalo QT en el ECG.
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes: náuseas, diarrea;
Frecuentes: vómitos, dispepsia;
Poco frecuentes: hemorragia gastrointestinal, úlceras gástricas y duodenales, hipersalivación.
Trastornos del hígado y de las vías biliares
Raras: disfunción hepática, incluyendo hepatitis***.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuentes: erupciones cutáneas, prurito.
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo
Frecuentes: calambres musculares;
Muy raras: rabdomiólisis****.
Trastornos renales y urinarios
Frecuentes: incontinencia urinaria.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Muy frecuentes: cefalea;
Frecuentes: fatiga aumentada, dolor.
Hallazgos de pruebas
Poco frecuentes: ligero aumento en la concentración sérica de creatina fosfocinasa muscular.
Lesiones, envenenamientos y complicaciones procedimentales
Frecuentes: accidentes, incluyendo caídas.
*En pacientes con síncope o convulsiones, se debe considerar la posibilidad de bloqueo cardíaco o pausas sinusales prolongadas (ver sección «Precauciones de uso»).
**Se han notificado casos de alucinaciones, agitación y comportamiento agresivo que desaparecieron tras la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento.
***En casos de disfunción hepática que no tenga una causa evidente, se debe considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento con donepezilo.
****Se han notificado casos de rabdomiólisis independientemente del síndrome neuroléptico maligno y con estrecha relación temporal con el inicio del tratamiento con donepezilo y el aumento de la dosis.
Notificación de reacciones adversas sospechosas.
La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua
Período de validez.
3 años.
Condiciones de conservación.
Conservar a una temperatura no superior a 25 ºC.
Conservar en un lugar inaccesible para los niños.
Envase.
14 comprimidos por blíster. 2 blísteres por envase de cartón.
10 comprimidos por blíster. 3 blísteres por envase de cartón.
Categoría de dispensación.
Medicamento sujeto a prescripción médica.
Fabricante.
KUSUM HEALTHCARE PVT LTD.
Dirección del fabricante y lugar de actividad.
SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.
INSTRUCCIÓN
para uso médico del medicamento
SERVONEX®
(SERVONEX®)
Composición:
Principio activo: donepezil;
1 tableta contiene clorhidrato de donepezilo 5 mg o 10 mg;
Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, copovidona K 28, almidón pregelatinizado, estearato de magnesio, Opadry II White 31G58920 (talco, dióxido de titanio (E 171), hipromelosa, polietilenglicol, lactosa monohidrato).
Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.
Principales propiedades físico-químicas: Tabletas blancas o casi blancas, redondas, biconvexas, recubiertas con película, lisas en ambos lados.
Grupo farmacoterapéutico.
Medicamentos utilizados en la demencia. Inhibidores de la colinesterasa. Código ATC N06DA02.
Propiedades farmacológicas.
Farmacodinámica.
El clorhidrato de donepezilo es un inhibidor específico y reversible de la acetilcolinesterasa, que es el tipo principal de colinesterasa en el cerebro. In vitro, se ha demostrado que la capacidad del clorhidrato de donepezilo para inhibir la actividad de esta enzima supera en 1000 veces su capacidad para inhibir la butirilcolinesterasa, que se encuentra principalmente fuera del sistema nervioso central.
Demencia en la enfermedad de Alzheimer
En pacientes con enfermedad de Alzheimer, la administración de donepezilo a una dosis de 5 mg o 10 mg una vez al día, tras alcanzar la concentración en estado de equilibrio, produjo una inhibición de la actividad de la acetilcolinesterasa (determinada en la membrana celular de los eritrocitos) del 63,6 % y del 77,3 %, respectivamente. Se ha demostrado que la inhibición de la acetilcolinesterasa en los eritrocitos mediante clorhidrato de donepezilo se correlaciona con los cambios en los resultados de la escala ADAS-cog (escala para la evaluación de la función cognitiva en la enfermedad de Alzheimer), una escala sensible que permite evaluar ciertos aspectos de la función cognitiva. No se ha estudiado la capacidad del clorhidrato de donepezilo para modificar el curso de los síndromes neuropatológicos subyacentes. Por tanto, no es posible evaluar el impacto del donepezilo sobre la progresión de esta enfermedad.
La eficacia del tratamiento con donepezilo en la demencia se ha demostrado en cuatro estudios controlados con placebo de 6 meses y 1 año de duración. Se ha demostrado que el donepezilo induce un aumento estadísticamente significativo, dependiente de la dosis, en la proporción relativa de pacientes que responden al tratamiento, definido mediante escalas de evaluación apropiadas de la función cognitiva (escala ADAS-cog), el estado del paciente (escala CIBIC+ indicador de la función global) y la actividad diaria en presencia de signos clínicos de demencia.
Farmacocinética.
Absorción
Tras la administración oral, la concentración máxima en plasma (Cmax) se alcanza aproximadamente entre 3 y 4 horas. La concentración en plasma y el área bajo la curva «concentración-tiempo» (AUC) aumentan proporcionalmente con la dosis. El período de semivida terminal es de aproximadamente 70 horas, por lo que la administración repetida una vez al día conduce a un progresivo alcance de la concentración en estado de equilibrio. Esta concentración se alcanza aproximadamente en un plazo de 3 semanas tras el inicio del tratamiento. Tras alcanzar el estado de equilibrio, la concentración de clorhidrato de donepezilo y la actividad farmacodinámica asociada apenas varían durante las 24 horas del día.
La comida no influye en la absorción del clorhidrato de donepezilo.
Distribución
Aproximadamente el 95 % del clorhidrato de donepezilo se une a las proteínas plasmáticas. El grado de unión a proteínas plasmáticas del metabolito activo 6-O-desmetildonepezilo no se conoce. No se ha estudiado en detalle la distribución del clorhidrato de donepezilo en diversos tejidos del organismo. Sin embargo, en un estudio de balance de masas realizado con hombres sanos voluntarios, se demostró que 240 horas tras la administración única de 5 mg de clorhidrato de donepezilo marcado con 14C, aproximadamente el 28 % de la marca permanecía sin recuperar. Esto indica que el clorhidrato de donepezilo y/o sus metabolitos pueden permanecer en el organismo durante más de 10 días.
Metabolismo/excreción
El clorhidrato de donepezilo puede excretarse sin cambios en la orina o bien sufrir un metabolismo hepático mediante isoformas del sistema del citocromo P450, generando varios metabolitos, algunos de los cuales no han sido identificados. Tras la administración única de 5 mg de clorhidrato de donepezilo marcado con 14C, la radiactividad en plasma, expresada como porcentaje de la dosis administrada, estuvo compuesta principalmente por clorhidrato de donepezilo intacto (30 %), 6-O-desmetildonepezilo (11 %, único metabolito que presenta la misma actividad que el clorhidrato de donepezilo), donepezilo-cis-N-óxido (9 %), 5-O-desmetildonepezilo (7 %) y el conjugado glucurónido del 5-O-desmetildonepezilo (3 %). Aproximadamente el 57 % de la radiactividad total administrada se recuperó en la orina (17 % en forma de donepezilo sin cambios) y el 14,5 % en las heces, lo que indica que las vías principales de eliminación son la biotransformación y la excreción urinaria. No se observaron signos de recirculación del clorhidrato de donepezilo y/o de cualquiera de sus metabolitos en el sistema enterohepático.
La disminución de la concentración de donepezilo en plasma ocurre con un período de semivida de aproximadamente 70 horas.
El sexo, la raza y el historial de tabaquismo no ejercieron un efecto clínicamente relevante sobre la concentración de clorhidrato de donepezilo en plasma. La farmacocinética del donepezilo no se ha estudiado formalmente en voluntarios sanos de edad avanzada ni en pacientes con enfermedad de Alzheimer o demencia vascular. No obstante, la concentración media en plasma de pacientes enfermos concordó bien con la concentración en plasma de voluntarios sanos jóvenes.
En pacientes con alteraciones leves o moderadas de la función hepática, la concentración en estado de equilibrio del donepezilo aumentó, con un incremento del 48 % en la AUC y un aumento medio del 39 % en la Cmax (véase la sección «Modo de administración y dosis»).
Características clínicas.
Indicaciones.
Tratamiento sintomático de la demencia de tipo Alzheimer de intensidad leve a moderada.
Contraindicaciones.
Contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al clorhidrato de donepezilo, derivados de la piperidina o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.
El clorhidrato de donepezilo y/o cualquiera de sus metabolitos no inhiben el metabolismo de la teofilina, la warfarina, la cimetidina o la digoxina en humanos. La administración concomitante de digoxina o cimetidina no afecta al metabolismo del clorhidrato de donepezilo. En estudios in vitro se ha demostrado que las isoformas del sistema del citocromo P450, especialmente la isoforma 3A4 y, en menor grado, la isoforma 2D6, participan activamente en el metabolismo del donepezilo. En estudios de interacción medicamentosa in vitro se ha demostrado que el ketoconazol y la quinidina, que son inhibidores de las isoformas CYP3A4 y CYP2D6 respectivamente, inhiben el metabolismo del donepezilo. Por lo tanto, estos y otros inhibidores de la isoforma CYP3A4, como el itraconazol y la eritromicina, así como inhibidores de la isoforma CYP2D6, como la fluoxetina, podrían inhibir el metabolismo del donepezilo. En un estudio realizado con voluntarios sanos, el ketoconazol aumentó la concentración media de donepezilo en sangre aproximadamente un 30 %.
Los inductores enzimáticos, como la rifampicina, la fenitoína, la carbamazepina y el alcohol, podrían reducir la concentración plasmática del donepezilo. El grado de inducción o inhibición sigue siendo desconocido, por lo que se debe tener precaución al emplear estas combinaciones medicamentosas.
El clorhidrato de donepezilo puede influir sobre medicamentos con actividad anticolinérgica. Además, puede manifestarse una actividad sinérgica al administrar simultáneamente medicamentos como la succinilcolina, otros bloqueadores neuromusculares, agonistas colinérgicos o betabloqueantes que afectan la conducción cardíaca.
Se han descrito casos de cambios atípicos en la presión arterial y la frecuencia cardíaca con la administración concomitante de donepezilo con otros colinomiméticos y con anticolinérgicos cuaternarios, como la glicopirrolata.
Se han notificado casos de prolongación del intervalo QTc y torsade de pointes con el uso de donepezilo. Se recomienda precaución al administrar donepezilo simultáneamente con otros medicamentos que prolongan el intervalo QTc, pudiendo ser necesario un monitoreo clínico (ECG). A continuación se indican ejemplos de tales medicamentos:
- antiarrítmicos de clase IA (por ejemplo, quinidina);
- antiarrítmicos de clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol);
- algunos antidepresivos (por ejemplo, citalopram, escitalopram, amitriptilina);
- otros fármacos antipsicóticos (por ejemplo, derivados de fenotiazina, sertindol, pimozida, ziprasidona);
- algunos antibióticos (por ejemplo, claritromicina, eritromicina, levofloxacino, moxifloxacino).
Características de uso.
No se ha estudiado la utilización de donepezilo en demencia en pacientes con enfermedad de Alzheimer en forma grave, ni en otros tipos de demencia ni en otros trastornos de deterioro de la memoria (por ejemplo, deterioro cognitivo relacionado con la edad).
Anestesia
Donepezilo, como inhibidor de la colinesterasa, puede potenciar el relajamiento muscular de tipo succionilcolina durante la anestesia.
Alteraciones cardiovasculares
Los inhibidores de la colinesterasa, debido a su acción farmacológica, pueden ejercer un efecto vagotónico sobre la frecuencia cardíaca (por ejemplo, provocar bradicardia). Este efecto puede ser especialmente relevante en pacientes con síndrome del seno enfermo u otros trastornos de la conducción supraventricular, como bloqueo sinoauricular o auriculoventricular.
Se han registrado casos de síncope y crisis convulsivas. En el estudio de estos pacientes, debe considerarse la posibilidad de bloqueo de conducción o pausas largas del nódulo sinusal.
Durante el período poscomercialización, se han notificado prolongación del intervalo QTc y torsade de pointes (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).
Se recomienda precaución en pacientes con antecedentes personales o familiares de prolongación del intervalo QTc, en pacientes que toman medicamentos que afectan el intervalo QTc, en pacientes con enfermedades cardíacas (por ejemplo, insuficiencia cardíaca no compensada, infarto de miocardio reciente, bradiarritmias) o con alteraciones electrolíticas (hipocalemia, hipomagnesemia). Puede ser necesario monitoreo clínico (ECG).
Alteraciones gastrointestinales
Debe controlarse cuidadosamente la sintomatología en pacientes con riesgo aumentado de desarrollar úlceras, por ejemplo, en pacientes con antecedentes de úlcera péptica o en aquellos que toman antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Sin embargo, en estudios clínicos con donepezilo no se observó un aumento en la frecuencia de úlcera péptica o hemorragia gastrointestinal en comparación con placebo.
Sistema urinario
Los colinomiméticos pueden provocar obstrucción del tracto urinario inferior, aunque en estudios clínicos con donepezilo no se han observado tales trastornos.
Alteraciones neurológicas
Convulsiones. Se considera que los colinomiméticos tienen cierta capacidad para provocar convulsiones generalizadas. Sin embargo, tales episodios también pueden ser manifestaciones de la propia enfermedad de Alzheimer.
Los colinomiméticos pueden agravar o provocar síntomas extrapiramidales.
Síndrome neuroléptico maligno (SNM)
El SNM es un estado potencialmente mortal caracterizado por hipertermia, rigidez muscular, alteraciones del sistema nervioso autónomo, alteración de la conciencia y elevación de los niveles séricos de creatinfosfocinasa, que se ha notificado muy raramente en relación con el uso de donepezilo, especialmente en pacientes que reciben neurolépticos simultáneamente. Otros signos adicionales pueden incluir mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda. Si un paciente desarrolla signos y síntomas que sugieran SNM o estados con fiebre alta de causa desconocida sin otros signos clínicos de SNM, el tratamiento debe interrumpirse.
Enfermedades pulmonares
Los inhibidores de la colinesterasa, debido a su efecto colinomimético, deben administrarse con precaución a pacientes con antecedentes de asma bronquial o enfermedad pulmonar obstructiva.
No se recomienda tomar donepezilo junto con otros inhibidores de la acetilcolinesterasa, agonistas o antagonistas del sistema colinérgico.
Alteraciones hepáticas significativas:
No existen datos disponibles para pacientes con alteraciones hepáticas significativas.
Mortalidad en estudios clínicos con demencia vascular
En estudios con clorhidrato de donepezilo en pacientes con demencia vascular, la frecuencia de eventos mortales fue numéricamente mayor que en el grupo placebo, aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa. La mayoría de los desenlaces fatales en pacientes que tomaron clorhidrato de donepezilo o placebo se debieron a diversas afecciones vasculares que podrían esperarse en personas de edad avanzada con enfermedad vascular preexistente. En el análisis de todos los eventos vasculares graves, tanto fatales como no fatales, no se observó diferencia en la frecuencia de estos eventos entre los grupos tratados con clorhidrato de donepezilo y placebo.
Mortalidad en estudios con enfermedad de Alzheimer
En estudios sobre la enfermedad de Alzheimer, así como en el análisis combinado de estos estudios con otros estudios sobre demencia, incluyendo estudios sobre demencia vascular, la frecuencia de desenlaces fatales en los grupos tratados con placebo fue numéricamente mayor que en los grupos tratados con clorhidrato de donepezilo.
Sustancias auxiliares.
El medicamento contiene lactosa. Si el paciente tiene intolerancia a ciertos azúcares, debe consultar con su médico antes de tomar este medicamento.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo
No existen datos fiables sobre el uso de donepezilo en mujeres embarazadas.
En estudios en animales no se observó efecto teratogénico, pero se detectaron signos de toxicidad en los períodos perinatal y posnatal. El riesgo potencial en humanos sigue siendo desconocido.
Donepezilo no se recomienda durante el embarazo, excepto en casos de extrema necesidad.
Período de lactancia
Donepezilo atraviesa la leche en ratas. No se han realizado estudios en mujeres lactantes, por lo que se desconoce si el clorhidrato de donepezilo pasa a la leche materna. Por tanto, durante el tratamiento con donepezilo, las mujeres deben interrumpir la lactancia.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.
Donepezilo tiene un efecto insignificante o moderado sobre la capacidad de conducir automóviles y utilizar otros mecanismos.
La demencia de tipo Alzheimer puede provocar deterioro de la capacidad para conducir automóviles y otros mecanismos. Además, donepezilo puede causar fatiga, mareo y calambres musculares, especialmente al inicio del tratamiento o al aumentar la dosis. Durante el tratamiento con donepezilo, el médico debe evaluar periódicamente la capacidad del paciente para conducir automóviles o utilizar maquinaria compleja.
Vía de administración y dosis.
Adultos
El tratamiento se inicia con una dosis de 5 mg al día (al administrarse una vez al día). SERVONEX® debe tomarse por vía oral por la noche, justo antes de acostarse. En caso de alteraciones del sueño, incluyendo sueños inusuales, pesadillas o insomnio (ver sección «Reacciones adversas»), se puede considerar la posibilidad de tomar SERVONEX por la mañana.
La dosis de 5 mg al día debe mantenerse durante al menos 1 mes, con el fin de poder evaluar la respuesta clínica temprana al tratamiento y alcanzar concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio de donepezilo. Tras la evaluación clínica del tratamiento con 5 mg al día durante 1 mes, la dosis del medicamento puede aumentarse a 10 mg al día (al administrarse una vez al día). La dosis diaria máxima recomendada es de 10 mg. No se han estudiado dosis superiores a 10 mg al día.
El tratamiento debe iniciarse y supervisarse por un médico especialista en el diagnóstico y tratamiento de la demencia en la enfermedad de Alzheimer. El diagnóstico debe establecerse de acuerdo con recomendaciones ampliamente aceptadas (por ejemplo, DSM IV, CIE-10). El tratamiento con donepezilo solo debe iniciarse si el paciente cuenta con un cuidador que controle regularmente la toma del medicamento. El tratamiento de mantenimiento puede continuar mientras se observe un beneficio terapéutico en el paciente. Por lo tanto, debe evaluarse periódicamente el beneficio clínico del tratamiento con donepezilo. El tratamiento debe suspenderse cuando ya no se observe un efecto terapéutico. No puede predecirse la respuesta individual al donepezilo.
Tras la interrupción del tratamiento, el efecto positivo del donepezilo disminuye progresivamente.
Alteraciones de la función renal y hepática
Para pacientes con alteraciones de la función renal puede utilizarse el mismo esquema de dosificación, ya que este tipo de alteración no influye en el aclaramiento del clorhidrato de donepezilo.
Debido al posible aumento del efecto sistémico en caso de alteración hepática leve o moderada (ver sección «Farmacocinética»), el aumento de la dosis debe hacerse en función de la tolerancia individual. No se dispone de datos en pacientes con alteración hepática grave.
Niños.
SERVONEX® no se recomienda administrar a niños menores de 18 años.
Sobredosificación.
La sobredosificación con inhibidores de la colinesterasa puede provocar una crisis colinérgica, caracterizada por náuseas intensas, vómitos, salivación, sudoración excesiva, bradicardia, hipotensión arterial, depresión respiratoria, colapso y convulsiones. Puede presentarse debilidad muscular, que podría tener consecuencias fatales si se afectan los músculos respiratorios.
Como en cualquier otro caso de sobredosificación con un medicamento, deben adoptarse medidas generales de soporte. En caso de sobredosificación con donepezilo, como antídoto pueden emplearse agentes anticolinérgicos terciarios, como la atropina. Se recomienda la administración intravenosa de sulfato de atropina, aumentando progresivamente la dosis hasta alcanzar el efecto terapéutico: la dosis inicial es de 1-2 mg por vía intravenosa, y las dosis subsiguientes deben ajustarse según la respuesta clínica. Cuando se han administrado otros colinomiméticos junto con anticolinérgicos cuaternarios, como la glicopirrolato, se han observado reacciones atípicas respecto a la presión arterial y la frecuencia cardíaca. No se conoce la capacidad de eliminar el clorhidrato de donepezilo y/o sus metabolitos mediante diálisis (hemodiálisis, diálisis peritoneal o hemofiltración).
Reacciones adversas.
Los efectos adversos más frecuentes son diarrea, espasmos musculares, fatiga, náuseas, vómitos e insomnio.
A continuación se indican las reacciones adversas notificadas, clasificadas por sistemas orgánicos y por frecuencia de aparición. La frecuencia de las reacciones adversas se define de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 y < 1/100), raras (≥ 1/10 000 y < 1/1000), muy raras (< 1/10 000), frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).
Infecciones e infestaciones
Frecuentes: resfriado común.
Alteraciones metabólicas y nutricionales
Frecuentes: anorexia.
Trastornos psiquiátricos
Frecuentes: alucinaciones**, agitación**, comportamiento agresivo**, trastornos del sueño**, pesadillas nocturnas**;
Frecuencia desconocida: aumento del deseo sexual, hipersexualidad.
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes: síncope*, mareo, vértigo, insomnio;
Poco frecuentes: convulsiones*;
Raras: síntomas extrapiramidales;
Muy raras: síndrome neuroléptico maligno;
Frecuencia desconocida: pleurototonía (síndrome de Pisa).
Trastornos del sistema cardiovascular
Poco frecuentes: bradicardia;
Raras: bloqueo sinoauricular, bloqueo auriculoventricular;
Frecuencia desconocida: taquicardia ventricular polimorfa, incluyendo torsade de pointes; prolongación del intervalo QT en el ECG.
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes: náuseas, diarrea;
Frecuentes: vómitos, dispepsia;
Poco frecuentes: hemorragia gastrointestinal, úlceras gástricas y duodenales, hipersalivación.
Trastornos hepáticos y biliares
Raras: disfunción hepática, incluyendo hepatitis***.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuentes: erupción cutánea, prurito.
Trastornos del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo
Frecuentes: calambres musculares;
Muy raras: rabdomiólisis****.
Trastornos renales y urinarios
Frecuentes: incontinencia urinaria.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Muy frecuentes: cefalea;
Frecuentes: fatiga, dolor.
Hallazgos de pruebas
Poco frecuentes: leve aumento en la concentración sérica de creatina cinasa muscular.
Lesiones, envenenamientos y complicaciones de procedimientos
Frecuentes: accidentes, incluyendo caídas.
*En pacientes con síncope o convulsiones, debe considerarse la posibilidad de bloqueo cardíaco o pausas sinusales prolongadas (ver sección «Precauciones de uso»).
**Se han notificado casos de alucinaciones, agitación y comportamiento agresivo que desaparecieron tras la reducción de la dosis o la suspensión del medicamento.
***En casos de disfunción hepática que no tenga una causa evidente, debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento con donepezilo.
****Se han notificado casos de rabdomiólisis independientemente del síndrome neuroléptico maligno y con una estrecha relación temporal con el inicio del tratamiento con donepezilo y el aumento de la dosis.
Notificación de reacciones adversas sospechosas.
La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre cualquier caso sospechoso de reacción adversa y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua
Periodo de validez.
3 años.
Condiciones de conservación.
Conservar a una temperatura no superior a 25 ºC.
Conservar en un lugar inaccesible para los niños.
Envase.
14 comprimidos por blíster. 2 blísteres por envase de cartón.
Categoría de dispensación.
Medicamento sujeto a receta médica.
Fabricante.
S.L. «KUSUM FARM».
Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.
40020, Ucrania, región de Sumy, ciudad de Sumy, calle Skryabina, 54.