Rozuwastatyna

INSTRUKCJA stosowania leku leczniczego ROZUVASYN (ROSUVASYN)

Skład:

substancje czynne: rosuwastatyna;

1 tabletka zawiera rosuwastatyny 5 mg lub 10 mg, lub 20 mg, lub 40 mg (w postaci wapnia rosuwastatyny);

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna; celuloza mikrokryształowa; crospovidon; stearynian magnezu; dwutlenek krzemu bezwodny koloidalny; powłoka filmowa: hydroksypropylometyloceluloza; hydroksypropylotseluloza; glikol polietylenowy; dwutlenek tytanu (E 171); tlenek żelaza żółty (E 172) (dla 5 mg); tlenek żelaza czerwony (E 172) (dla 10, 20 i 40 mg).

Postać leku. Tabletki powlekane powłoką filmową.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 5 mg – żółte, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlecane powłoką filmową, z wygrawerowanym „5” po jednej stronie;

tabletki 10 mg – różowe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlecane powłoką filmową, z wygrawerowanym „10” po jednej stronie;

tabletki 20 mg – różowe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlecane powłoką filmową, z wygrawerowanym „20” po jednej stronie;

tabletki 40 mg – różowe, owalne, dwuwypukłe tabletki powlecane powłoką filmową, z wygrawerowanym „40” po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Środki hipolipidemiczne. Inhibitory HMG-CoA reduktazy.

Kod ATC C10AA07.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Rozuwastatyna jest selektywnym, konkurencyjnym inhibitorem HMG-CoA reduktazy, enzymu przekształcającego 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzym A w mewalonian, czyli prekursor cholesterolu (CH). Głównym miejscem działania rozuwastatyny jest wątroba, która odgrywa kluczową rolę w regulacji poziomu cholesterolu.

Rozuwastatyna zwiększa liczbę wątrobowych receptorów LDL na powierzchni komórek, co prowadzi do zwiększenia wychwytu i katabolizmu LDL, a tym samym do hamowania syntezy lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL), co skutkuje obniżeniem całkowitej liczby LDL i VLDL.

Oddziaływanie farmakodynamiczne

Rozuwastatyna obniża podwyższony poziom cholesterolu LDL (CH-LDL), całkowitego cholesterolu (CH) oraz trójglicerydów (TG), nieco zwiększając jednocześnie poziom cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (CH-HDL). Obniża ona również poziom apolipoproteiny B (ApoB),
CH-nieHDL, CH-VLDL, TG-VLDL, a nieco podnosi poziom apolipoproteiny A-I (ApoA-I) (tabela 1), zmniejsza stosunek CH-LDL/CH-HDL, całkowity CH/CH-HDL oraz CH-nieLDL/CH-HDL, a także stosunek ApoB/ApoA-I.

Tabela 1

Odpowiedź dawkowo-efektowa u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb (skorygowana średnia procentowa zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym)

Efekt terapeutyczny pojawia się w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia terapii rozuwastatyną, a po 2 tygodniach leczenia osiąga 90 % maksymalnie możliwej skuteczności. Maksymalny efekt osiągany jest zazwyczaj po 4 tygodniach i utrzymuje się przez cały okres leczenia.

Kliniczna skuteczność

Rozuwastatyna jest skuteczna w leczeniu dorosłych z hipercholesterolemią – z hipertriglicerydiemią lub bez – niezależnie od rasy, płci czy wieku, a także u pacjentów z grup szczególnych, takich jak osoby z cukrzycą lub z hipercholesterolemią rodzinną.

Na podstawie połączonych danych z badań fazy III rozuwastatyna skutecznie obniżała stężenia cholesterolu u większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie początkowe stężenie cholesterolu LDL około 4,8 mmol/l) do wartości docelowych ustalonych przez Europejskie Towarzystwo Aterosklerozy (EAS; 1998); u około 80 % pacjentów przyjmujących lek w dawce 10 mg osiągnięto docelowe stężenie cholesterolu LDL według EAS (<3 mmol/l).

W dużym badaniu 435 pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną przyjmowano rozuwastatynę w dawkach od 20 do 80 mg według schematu nasilonego dozowania. Korzystny wpływ leku na parametry lipidowe i osiągnięcie wartości docelowych obserwowano we wszystkich dawkach. Po dojedynkowaniu do dawki dobowej 40 mg (12 tygodni leczenia) stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 53 %. U 33 % pacjentów osiągnięto docelowe stężenie cholesterolu LDL według EAS (<3 mmol/l).

W otwartym badaniu z nasilonym dozowaniem oceniano odpowiedź na rozuwastatynę w dawkach 20–40 mg u 42 pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. W całej populacji stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się średnio o 22 %.

W badaniach klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów obserwowano efekt addytywny rozuwastatyny na obniżenie stężenia triglicerydów przy stosowaniu w połączeniu z fenofibratem oraz na zwiększenie stężenia cholesterolu HDL przy stosowaniu w połączeniu z niacyną (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

W wieloośrodkowym, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanym badaniu klinicznym (METEOR) 984 pacjentów w wieku 45–70 lat z niskim ryzykiem choroby niedokrwotnej serca (CNS) (określonym jako ryzyko według skali Framingham <10 % w ciągu 10 lat), ze średnią wartością cholesterolu LDL 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ale z subklinicznym miażdżycą (określoną na podstawie zwiększenia grubości kompleksu intima-media tętnicy szyjnej – CIMT) podzielono losowo na dwie grupy i leczono raz dziennie albo 40 mg rozuwastatyny, albo placebo przez 2 lata. W porównaniu z placebo rozuwastatyna istotnie spowalniała postępowanie maksymalnej CIMT w 12 punktach tętnicy szyjnej o –0,0145 mm/rok [95 % przedział ufności –0,0196, –0,0093; p<0,0001]. Zmiana w porównaniu z wartością wyjściową wynosiła –0,0014 mm/rok (–0,12 %/rok (statystycznie nieistotne)) w grupie rozuwastatyny w porównaniu z postępem +0,0131 mm/rok (1,12 %/rok (p<0,0001)) w grupie placebo. Bezpośredniej korelacji między zmniejszeniem CIMT a obniżeniem ryzyka zaburzeń układu sercowo-naczyniowego nie wykazano. Do badania METEOR zakwalifikowano pacjentów z niskim ryzykiem CNS, którzy nie są reprezentatywni dla grupy docelowej stosowania rozuwastatyny w dawce 40 mg. Dawki 40 mg należy przepisywać wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem zaburzeń sercowo-naczyniowych (patrz sekcja „Sposób i dawki stosowania”).

W badaniu interwencyjnym rozuwastatyny w celu uzasadnienia stosowania statyn jako środek profilaktyki pierwotnej (JUPITER) oceniano wpływ rozuwastatyny na częstość istotnych miażdżycowych chorób układu sercowo-naczyniowego u 17 802 mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat).

Uczestnicy badania zostali losowo przydzieleni do grupy placebo (n=8 901) lub rozuwastatyny w dawce 20 mg raz dziennie (n=8 901) i obserwowano ich średnio przez 2 lata.

Stężenia cholesterolu LDL zmniejszyły się o 45 % (p<0,001) w grupie rozuwastatyny w porównaniu z grupą placebo.

W analizie post-hoc danych podgrupy pacjentów z wysokim ryzykiem i początkową wartością >20 % według skali Framingham (1 558 uczestników) zaobserwowano istotne zmniejszenie częstości złożonego punktu końcowego obejmującego śmiertelny skutek zdarzeń sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p=0,028) w grupie rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Zmniejszenie ryzyka absolutnego wyniosło 8,8 przypadku na 1 000 pacjentów-roku. Wskaźnik całkowitej śmiertelności pozostał niezmieniony w tej grupie wysokiego ryzyka (p=0,193). W analizie post-hoc danych podgrupy wysokiego ryzyku (9302 uczestnicy ogółem) z początkową wartością ≥5 % według skali SCORE (ekstrapolowanej w celu uwzględnienia danych uczestników w wieku powyżej 65 lat) zaobserwowano istotne zmniejszenie częstości złożonego punktu końcowego obejmującego śmiertelny skutek zdarzeń sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p=0,0003) w grupie rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Zmniejszenie ryzyka absolutnego wyrażone częstotliwością zdarzeń wyniosło 5,1 przypadku na 1 000 pacjentów-roku. Wskaźnik całkowitej śmiertelności w tej podgrupie wysokiego ryzyka pozostał niezmieniony (p=0,076).

W badaniu JUPITER 6,6 % uczestników grupy przyjmującej rozuwastatynę i 6,2 % uczestników grupy placebo przerwało stosowanie badanego leku z powodu działań niepożądanych. Najczęstsze działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia to: miastenia (0,3 % w grupie rozuwastatyny, 0,2 % – placebo), ból brzucha (0,03 % w grupie rozuwastatyny, 0,02 % – placebo) oraz wysypka (0,02 % w grupie rozuwastatyny, 0,03 % – placebo). Najczęstsze działania niepożądane obserwowane w grupie rozuwastatyny z częstością większą lub równą tej odnotowanej w grupie placebo to: infekcje dróg moczowych (8,7 % w grupie rozuwastatyny, 8,6 % – placebo), zapalenie nosa i gardła (7,6 % w grupie rozuwastatyny, 7,2 % – placebo), ból pleców (7,6 % w grupie rozuwastatyny, 6,9 % – placebo) oraz miastenia (7,6 % w grupie rozuwastatyny, 6,6 % – placebo).

Dzieci

W podwójnie ślepych, randomizowanych, wieloośrodkowych, placebo-kontrolowanych badaniach trwających 12 tygodni (n=176, 97 uczestników męskich i 79 – żeńskich), z następującym 40-tygodniowym okresem (n=173, 96 uczestników męskich i 77 – żeńskich) otwartego dojedynkowania dawki rozuwastatyny, pacjenci w wieku 10–17 lat (na II–IV stadium rozwoju według Tanner, dziewczęta, u których miesiączkowanie rozpoczęło się co najmniej 1 rok wcześniej) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną przez 12 tygodni przyjmowali rozuwastatynę w dawce 5, 10 lub 20 mg/dobę lub placebo, po czym wszyscy uczestnicy przyjmowali rozuwastatynę codziennie przez 40 tygodni. Na początku badania około 30 % pacjentów miało 10–13 lat i około 17 %, 18 %, 40 % i 25 % znajdowało się odpowiednio na II, III, IV i V stadium rozwoju według Tanner.

Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 38,3 %, 44,6 % i 50,0 % odpowiednio w grupach przyjmujących rozuwastatynę w dawkach 5, 10 i 20 mg w porównaniu z 0,7 % w grupie placebo.

Na końcu 40-tygodniowego okresu otwartego dojedynkowania dawki w celu osiągnięcia wartości docelowej (maksymalna dawka wynosiła 20 mg raz dziennie) u 70 z 173 pacjentów (40,5 %) osiągnięto docelowe stężenie cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l.

Po 52 tygodniach leczenia nie zaobserwowano wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie płciowe (patrz sekcja „Szczególne wskazania”). Doświadczenie z badań klinicznych u dzieci i młodzieży jest ograniczone, a długoterminowe skutki rozuwastatyny (>1 roku) na dojrzewanie płciowe są nieznane. To badanie (n=176) nie jest odpowiednie do porównywania rzadkich działań niepożądanych.

Rozuwastatynę badano również w 2-letnim otwartym badaniu z celowym dojedynkowaniem dawki u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 uczestników męskich i 110 – żeńskich, stadium rozwoju według Tanner <II–V). Początkowa dawka dla wszystkich pacjentów wynosiła 5 mg rozuwastatyny raz dziennie. Dawka była dojedynkowana pacjentom w wieku od 6 do 9 lat (n = 64) do maksymalnej dawki 10 mg raz dziennie, a pacjentom w wieku od 10 do 17 lat (n = 134) – do maksymalnej dawki 20 mg raz dziennie.

Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL od wartości wyjściowej, określone metodą najmniejszych kwadratów, wyniosło –43 % (wartość wyjściowa: 236 mg/dl, miesiąc 24: 133 mg/dl). W każdej grupie wiekowej średnie zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL od wartości wyjściowej, określone metodą najmniejszych kwadratów, wyniosło –43 % (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, miesiąc 24: 124 mg/dl), –45 % (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, miesiąc 24: 124 mg/dl) oraz –35 % (wartość wyjściowa: 241 mg/dl, miesiąc 24: 153 mg/dl) odpowiednio w grupach wiekowych od 6 do <10, od 10 do <14 i od 14 do <18 lat.

Wynikiem stosowania rozuwastatyny w dawkach 5 mg, 10 mg i 20 mg były również istotne statystycznie średnie zmiany w porównaniu z wartościami wyjściowymi następujących wtórnych zmiennych lipidów i lipoproteinów: cholesterol HDL, całkowity cholesterol, cholesterol nieHDL, cholesterol LDL/cholesterol HDL, całkowity cholesterol/cholesterol HDL, triglicerydy/cholesterol HDL, cholesterol nieHDL/cholesterol HDL, ApoB, ApoB/ApoA-I. Każda z tych zmian wykazywała poprawę reakcji lipidowych i utrzymywała się przez 2 lata.

Po 24 miesiącach leczenia nie zaobserwowano wpływu na wzrost, masę ciała, BMI [wskaźnik masy ciała] ani dojrzewanie płciowe (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

W randomizowanym, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanym, wieloośrodkowym badaniu krzyżowym badano rozuwastatynę w dawce 20 mg raz dziennie w porównaniu z placebo u 14 dzieci i młodzieży (w wieku od 6 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Badanie obejmowało aktywną 4-tygodniową fazę przygotowawczą z przestrzeganiem diety, podczas której pacjentów leczono rozuwastatyną w dawce 10 mg, fazę krzyżową składającą się z 6-tygodniowego okresu leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg z poprzedzającym lub następującym 6-tygodniowym leczeniem placebo oraz 12-tygodniową fazę utrzymującą, podczas której wszyscy pacjenci otrzymywali 20 mg rozuwastatyny. Pacjenci otrzymujący terapię ezetymibem lub aferezę kontynuowali to leczenie przez cały okres badania.

Zaobserwowano istotne statystycznie (p = 0,005) zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL (22,3 %; 85,4 mg/dl, czyli 2,2 mmol/l) po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Zaobserwowano również istotne statystycznie zmniejszenie całkowitego cholesterolu (20,1 %, p = 0,003), cholesterolu nieHDL (22,9 %, p = 0,003) i ApoB (17,1 %, p = 0,024). Zaobserwowano również zmniejszenie stężeń triglicerydów, cholesterolu LDL/cholesterolu HDL, całkowitego cholesterolu/cholesterolu HDL, cholesterolu nieHDL/cholesterolu HDL oraz ApoB/ApoA-I po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg z następującymi 6 tygodniami leczenia placebo utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłej terapii. U jednego pacjenta zaobserwowano dalsze zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL (8,0 %), całkowitego cholesterolu (6,7 %) i cholesterolu nieHDL (7,4 %) po 6 tygodniach leczenia z dojedynkowaniem dawki do 40 mg.

Podczas dalszego otwartego leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg u 9 pacjentów zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL utrzymywało się w zakresie od –12,1 % do –21,3 % przez 90 tygodni.

W otwartym badaniu z nasilonym dojedynkowaniem dawek u 7 ocenianych dzieci i młodzieży (w wieku od 8 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (patrz wyżej) procent zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL (21,0 %), całkowitego cholesterolu (19,2 %) i cholesterolu nieHDL (21,0 %) od wartości wyjściowej po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg odpowiadał temu obserwowanemu w wyżej wspomnianym badaniu u dzieci i młodzieży z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.

Europejska Agencja Leków odmówiła obowiązku przedstawienia wyników badań stosowania rozuwastatyny w leczeniu wszystkich podgrup dzieci z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, pierwotną kombinowaną (mieszaną) dyslipidemią oraz w zapobieganiu zaburzeniom układu sercowo-naczyniowego (patrz sekcja „Sposób i dawki stosowania” dotyczącego stosowania u dzieci).

Farmakokinetyka

Wchłanianie i rozkład

Maksymalne stężenie rozuwastatyny w osoczu osiągane jest około 5 godzin po podaniu doustnym. Bioavailability wynosi około 20 %. Rozuwastatyna jest znacznie wychwytywana przez wątrobę, która jest głównym miejscem syntezy cholesterolu i klirensu cholesterolu LDL. Objętość rozkładu wynosi około 134 l. Prawie 90 % rozuwastatyny wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminą.

Metabolizm

Rozuwastatyna podlega ograniczonemu metabolizmowi (około 10 %). Rozuwastatyna nie jest substancją docelową metabolizmu przez enzymy układu cytochromu P450. Głównym izoenzymem biorącym udział w metabolizmie rozuwastatyny jest CYP2C9. Enzymy CYP2C19, CYP3A4 i CYP2D6 biorą mniejszy udział w metabolizmie. Głównymi wykrytymi metabolitami rozuwastatyny są N-dimetylorozuwastatyna i metabolity laktonowe. N-dimetylorozuwastatyna jest około 50 % mniej aktywna niż rozuwastatyna, metabolity laktonowe są farmakologicznie nieaktywne. Na rozuwastatynę przypada więcej niż 90 % aktywności krążącego inhibitora HMG-CoA-reduktazy.

Wydalanie

Około 90 % dawki rozuwastatyny wydala się w niezmienionej formie z kałem (w tym wchłonięta i nie wchłonięta rozuwastatyna). Pozostała część wydala się z moczem. Okres półtrwania w osoczu wynosi około 19 godzin. Okres półtrwania nie zmienia się przy zwiększaniu dawki. Średnia geometryczna klirensu wynosi około 50 l/h (współczynnik zmienności 21,7 %). Jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, w procesie wychwytu rozuwastatyny przez wątrobę bierze udział transporter błonowy OATP-C, który odgrywa ważną rolę w wątrobowej eliminacji rozuwastatyny.

Liniowość

Ekspozycja systemowa na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Przy podawaniu wielu dawek dobowych parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się.

Osobliwe populacje pacjentów

Wiek i płeć

Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu wieku lub płci na farmakokinetykę rozuwastatyny u dorosłych. Farmakokinetyka rozuwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną była podobna do farmakokinetyki u dorosłych ochotników (patrz sekcja „Dzieci”).

Grupy etniczne

Porównawcze badania farmakokinetyki rozuwastatyny u pacjentów rasy mongolskiej mieszkających w Azji wykazały podwojenie AUC i Cmax w porównaniu z pacjentami rasy europejskiej mieszkającymi w Europie i Azji; u Indian medianowe wartości AUC i Cmax były podwyższone około 1,3-krotnie. Nie wykazano wpływu czynników genetycznych i środowiskowych na uzyskane różnice w parametrach farmakokinetycznych. Analiza farmakokinetyczna wśród różnych grup etnicznych nie wykazała klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce wśród pacjentów rasy europejskiej i negroidalnej.

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek stężenie rozuwastatyny i N-dimetylorozuwastatyny w osoczu istotnie się nie zmienia. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) stężenie rozuwastatyny w osoczu jest 3-krotnie wyższe, a stężenie N-dimetylorozuwastatyny 9-krotnie wyższe niż u zdrowych ochotników. Stężenie rozuwastatyny w osoczu pacjentów poddawanych hemodializie było około 50 % wyższe niż u zdrowych ochotników.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

U pacjentów z różnymi stopniami niewydolności wątroby nie zaobserwowano wydłużenia okresu półtrwania rozuwastatyny u pacjentów z wynikiem 7 i niższym według skali Childa-Pugha. Jednak u dwóch pacjentów z wynikami 8 i 9 według skali Childa-Pugha zaobserwowano wydłużenie okresu półtrwania co najmniej dwukrotnie. Brak doświadczenia z zastosowaniem rozuwastatyny u pacjentów z wynikiem powyżej 9 według skali Childa-Pugha.

Polimorfizm genetyczny

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy, w tym rozuwastatyna, wiążą się z białkami transportowymi OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z polimorfizmem genów SLCO1B1 (OATP1B1) i/lub ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę. Indywidualny polimorfizm SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA jest związany z odpowiednim zwiększeniem ekspozycji na rozuwastatynę (AUC) około 1,7 i 2,4-krotnie w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2. Specjalne genotypowanie w praktyce klinicznej nie jest przewidziane, ale pacjentom z takim polimorfizmem zaleca się stosowanie mniejszej dawki dobowej rozuwastatyny.

Dzieci

Dwa badania farmakokinetyki rozuwastatyny (w postaci tabletek) u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 10 do 17 lat lub od 6 do 17 lat (łącznie 214 pacjentów) wykazały, że ekspozycja na lek u dzieci jest niższa lub podobna do ekspozycji u dorosłych pacjentów. Ekspozycja na rozuwastatynę odpowiadała przewidywanym wartościom w zależności od dawki i długości stosowania przez ponad 2 lata obserwacji.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie hipercholesterolemii

Dorosłym, nastolatkom i dzieciom od 6. roku życia z pierwotną hipercholesterolemią (typ IIa, w tym z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną) lub z mieszaną dyslipidemią (typ IIb) jako uzupełnienie diety, gdy stosowanie diety i innych środków nielików (np. aktywność fizyczna, redukcja masy ciała) jest niewystarczające.

Dorosłym, nastolatkom i dzieciom od 6. roku życia z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną jako uzupełnienie diety i innych leczniczych środków obniżających poziom lipidów (np. aferezy LDL) lub w przypadkach, gdy takie leczenie jest niemożliwe.

Profilaktyka zaburzeń sercowo-naczyniowych

Zapobieganie znaczącym zaburzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów, u których szacuje się wysokie ryzyko pierwszego epizodu zaburzenia sercowo-naczyniowego (patrz sekcja „Farmakodynamika”), jako uzupełnienie korygowania innych czynników ryzyka.

Przeciwwskazania.

Rozuwastatyna jest przeciwwskazana:

• pacjentom z podwyższoną wrażliwością na rozuwastatynę lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku;
• pacjentom z aktywną chorobą wątroby, w tym trwałymi podwyższeniami transaminaz surowicy o nieznanej etiologii oraz przy każdym podwyższeniu poziomu transaminaz we krwi przekraczającym trzykrotnie górny limit normy (GLN);
• pacjentom z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirem kreatyniny <30 ml/min);
• pacjentom z miopatią;
• pacjentom, którzy jednocześnie przyjmują kombinację sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”);
• pacjentom, którzy jednocześnie przyjmują cyklosporynę;
• w okresie ciąży lub karmienia piersią, a także u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich środków antykoncepcyjnych.

Dawka 40 mg jest przeciwwskazana pacjentom z predyspozycją do miopatii/ rabdomiolizy.

Do czynników takiego ryzyka należą:

• umiarkowane zaburzenie funkcji nerek (klirem kreatyniny <60 ml/min);
• hipotyreozę;
• obecność w wywiadzie osobistym lub rodzinnym dziedzicznych chorób mięśni;
• obecność w wywiadzie miotoksyczności na tle stosowania innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy lub fibratów;
• nadużywanie alkoholu;
• sytuacje, które mogą prowadzić do podwyższenia stężenia leku we krwi;
• przynależność do rasy mongoloidalnej;
• jednoczesne stosowanie fibratów

(patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”, „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Farmakokinetyka”).

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Wpływ współlekujących leków na rozuwastatynę

Inhibitory białek transportowych

Rozuwastatyna jest substratem niektórych białek transportowych, w tym hepaticznego transporteru wychwytu OATP1B1 oraz transporter eflluksowy BCRP. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z lekami, które hamują te białka transportowe, może prowadzić do podwyższenia stężenia rozuwastatyny w osoczu krwi i zwiększenia ryzyka miopatii (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”, „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, tabela 2).

Cyklosporyna

W okresie jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i cyklosporyny wartości AUC rozuwastatyny były średnio około 7 razy wyższe niż u zdrowych ochotników (patrz tabela 2). Rozuwastatyna jest przeciwwskazana pacjentom, którzy jednocześnie przyjmują cyklosporynę (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Współlekowanie nie wpływało na stężenia cyklosporyny w osoczu krwi.

Inhibitory proteazy

Chociaż dokładny mechanizm interakcji nie jest znany, jednoczesne stosowanie inhibitorów proteazy może znacznie zwiększać ekspozycję na rozuwastatynę (patrz tabela 2). Na przykład, w badaniu farmakokinetycznym jednoczesne stosowanie 10 mg rozuwastatyny i leku kombinowanego zawierającego dwa inhibitory proteazy (300 mg atazanawiru i 100 mg rytonawiru) u zdrowych ochotników wiązało się ze wzrostem AUC i Cmax rozuwastatyny odpowiednio o około 3 i 7 razy. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i niektórych kombinacji inhibitorów proteazy jest możliwe po starannym rozważeniu korekty dawki rozuwastatyny, biorąc pod uwagę oczekiwany wzrost ekspozycji na rozuwastatynę (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”, „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, tabela 2).

Gemfibrozyl i inne leki obniżające poziom lipidów

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu prowadziło do podwojenia AUC i Cmax rozuwastatyny (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Z uwagi na brak danych z badań specjalistycznych, nie przewiduje się farmakokinetycznie istotnej interakcji z fenofibratem, jednak możliwa jest interakcja farmakodynamiczna. Gemfibrozyl, fenofibryt, inne fibraty oraz lecznicze dawki (> lub równe 1 g/dobę) niazyny (kwasu nikotynowego) zwiększają ryzyko miopatii przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami HMG-CoA, prawdopodobnie dlatego, że mogą powodować miopatię, gdy są stosowane oddzielnie. Dawka 40 mg jest przeciwwskazana przy jednoczesnym stosowaniu fibratów (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Takim pacjentom należy również rozpocząć terapię od dawki 5 mg.

Ezetymib

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny w dawce 10 mg i ezetymibu 10 mg pacjentom z hipercholesterolemią prowadziło do wzrostu AUC rozuwastatyny o 1,2 razy (tabela 2). Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między rozuwastatyną a ezetymibem, która może prowadzić do niepożądanych zjawisk (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Leki przeciwwskazowe

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z zawiesinami leków przeciwwskazowych zawierających wodorotlenek glinu lub magnezu obniża stężenie rozuwastatyny w osoczu krwi o około 50%. Ten efekt był mniej wyrażony, gdy leki przeciwwskazowe były stosowane 2 godziny po rozuwastatynie. Kliniczna istotność tej interakcji nie była badana.

Erytromycyna

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny obniżało AUC rozuwastatyny o 20%, a Cmax – o 30%. Ta interakcja może być spowodowana zwiększoną perystaltyką jelit spowodowaną działaniem erytromycyny.

Tikagrelor

Tikagrelor może powodować wydalanie rozuwastatyny przez nerki, zwiększając ryzyko jej gromadzenia się. Chociaż dokładny mechanizm nie jest znany, w niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia funkcji nerek, podwyższenia poziomu kreatynofosfokinazy i rabdomiolizy.

Enzymy cytochromu P450

Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że rozuwastatyna nie hamuje ani nie stymuluje izoenzymów cytochromu P450. Ponadto rozuwastatyna jest słabym substratem tych izoenzymów. W związku z tym nie przewiduje się interakcji z lekami wynikających z metabolizmu pośredniczonego przez P450. Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji między rozuwastatyną a fluokonazolem (inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4) ani ketokonazolem (inhibitorem CYP2A6 i CYP3A4).

Interakcje wymagające korekty dawki rozuwastatyny (patrz także tabela 2)

W razie konieczności stosowania rozuwastatyny z innymi lekami zdolnymi do zwiększenia ekspozycji na rozuwastatynę, dawkę rozuwastatyny należy skorygować. Jeśli oczekuje się, że ekspozycja na lek (AUC) wzrośnie około 2 lub więcej razy, leczenie rozuwastatyną należy rozpocząć od dawki 5 mg raz dziennie. Maksymalną dawkę dzienną rozuwastatyny należy skorygować w taki sposób, aby oczekiwana ekspozycja na rozuwastatynę nie przekraczała ekspozycji obserwowanej przy dawce 40 mg/dobę bez jednoczesnego stosowania leków oddziałujących; na przykład przy stosowaniu z gemfibrozylem dawka rozuwastatyny wyniesie 20 mg (zwiększenie ekspozycji 1,9 razy), przy stosowaniu z kombinacją rytonawir/atazanawir – 10 mg (zwiększenie 3,1 razy).

Jeśli lek zwiększa AUC rozuwastatyny mniej niż 2 razy, początkowej dawki nie trzeba zmniejszać, należy jednak zachować ostrożność przy zwiększaniu dawki leku Rozuwastatyna powyżej 20 mg.

Tabela 2

Wpływ współlekujących leków na ekspozycję na rozuwastatynę

(AUC; w kolejności malejącej wielkości) według opublikowanych danych badań klinicznych

* Dane podane jako zmiana w stosunku do x to stosunek przyjmowania rosuwastatyny w połączeniu i oddzielnie. Dane podane jako zmiana w % reprezentują różnicę procentową w stosunku do wartości przy oddzielnym stosowaniu rosuwastatyny.

Zwiększenie oznaczone znakiem ↑, brak zmian ↔, zmniejszenie ↓.

** Przeprowadzono kilka badań interakcji przy różnych dawkach rosuwastatyny; w tabeli przedstawiono najbardziej istotne stosunki.

Leki/łączenia, które nie miały klinicznie istotnego wpływu na stosunek AUC rosuwastatyny przy jednoczesnym stosowaniu: aleglitazar 0,3 mg przez 7 dni; fenofibrat 67 mg przez 7 dni 3 razy dziennie; fluconazol 200 mg przez 11 dni 1 raz dziennie; fosamprinawir 700 mg/rytonawir 100 mg przez 8 dni 2 razy dziennie; ketokonazol 200 mg przez 7 dni 2 razy dziennie; ryfampicyna 450 mg przez 7 dni 1 raz dziennie; silimarin 140 mg przez 5 dni 3 razy dziennie.

Wpływ rosuwastatyny na współadministrowane leki.

Antagoniści witaminy K

Tak jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, na początku stosowania rosuwastatyny lub przy zwiększeniu jej dawki u pacjentów jednoczesnie przyjmujących antagoniści witaminy K (np. warfarynę lub inne przeciwkrzepnące kumarynowe) może dojść do wzrostu Międzynarodowego Współczynnika Normalizowanego (INR). Przestanie stosowania rosuwastatyny lub zmniejszenie jej dawki może prowadzić do obniżenia INR. W takich przypadkach zalecane jest odpowiednie monitorowanie INR.

Antykoncepcja doustna/hormonalna terapia zastępcza (HTZ)

Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych prowadziło do wzrostu AUC etyniloestradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26% i 34%. Takie zwiększenie stężenia we krwi należy uwzględnić przy doborze dawki doustnych środków antykoncepcyjnych. Nie ma danych dotyczących farmakokinetyki leków u pacjentów jednoczesnie przyjmujących rosuwastatynę i HTZ, dlatego nie można wykluczyć podobnego efektu. Jednakże kombinację tę stosowano szeroko u kobiet w ramach badań klinicznych i była ona dobrze tolerowana.

Inne leki

Digoksyna

Na podstawie specjalnych badań interakcji nie oczekuje się klinicznie istotnej interakcji z digoksyną.

Kwas fuzydowy

Badania interakcji rosuwastatyny z kwasem fuzydowym nie były prowadzone. Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może wzrosnąć w wyniku jednoczesnego stosowania kwasu fuzydowego doustnie lub dożylnie ze statynami. Mechanizm tej interakcji (farmakodynamiczny lub farmakokinetyczny, lub oba) nie został jeszcze wyjaśniony. Opisywano przypadki rabdomiolizy (w tym niektóre śmiertelne) u pacjentów przyjmujących tę kombinację.

Pacjentom, u których stosowanie kwasu fuzydowego doustnie lub dożylnie jest uznawane za konieczne, leczenie rosuwastatyną należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fuzydowym. Zobacz również sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”.

Dzieci

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Zakres interakcji u dzieci jest nieznany.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Wpływ na nerki

Proteinuria wykryta w badaniu paskiem testowym, głównie pochodząca z kanalików nerkowych, obserwowano u pacjentów leczonych wyższymi dawkami Rozuwastatyny, szczególnie 40 mg, i w większości przypadków była tymczasowa lub przerywana. Proteinuria nie była zapowiedzią ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz sekcja „Efekty uboczne”). Częstość donoszenia o poważnych zjawiskach ze strony nerek w badaniach pozarejestrowych jest wyższa przy stosowaniu dawki 40 mg. U pacjentów przyjmujących lek w dawce 40 mg należy regularnie kontrolować funkcję nerek.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Uszkodzenia mięśni szkieletowych, takie jak mialgia, miopatia i rzadko rabdomioliza, obserwowano u pacjentów stosujących wszystkie dawki rozuwastatyny, szczególnie przy dawkach powyżej 20 mg. Przy stosowaniu ezetymibu w połączeniu z inhibitorami HMG-CoA reduktazy bardzo rzadko donoszono o przypadkach rozwoju rabdomiolizy. Nie można wykluczyć możliwości interakcji farmakodynamicznej, dlatego taką kombinację należy stosować z ostrożnością.

Tak jak w przypadku stosowania innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, przypadki rabdomiolizy związane ze stosowaniem rozuwastatyny występowały częściej przy dawce 40 mg.

Poziom kreatynokinazy

Poziomy kreatynokinazy (CK) nie powinny być oznaczane po znacznym wysiłku fizycznym lub przy obecności możliwych alternatywnych przyczyn podwyższenia poziomu tego enzymu, które mogą utrudniać interpretację wyników. Jeśli początkowe poziomy CK są znacznie podwyższone (> 5 × ULN) w ciągu 5–7 dni, należy wykonać dodatkowe potwierdzające badanie. Jeśli wynik ponownego badania potwierdza początkowy poziom > 5 × ULN, nie należy rozpoczynać leczenia.

Przed leczeniem

Rozuwastatynę, tak jak inne inhibitory HMG-CoA reduktazy, należy stosować z ostrożnością u pacjentów z czynnikami sprzyjającymi rozwojowi miopatii/rabdomiolizy. Do takich czynników należą:

• zaburzenia funkcji nerek;
• hipotyreozę;
• obecność w wywiadzie osobistym lub rodzinnym dziedzicznych chorób mięśni;
• obecność w wywiadzie miotoksyczności spowodowanej przez inne inhibitory HMG-CoA reduktazy lub fibraty;
• nadużywanie alkoholu;
• wiek > 70 lat;
• sytuacje, które mogą prowadzić do podwyższenia stężenia leku we krwi (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Farmakokinetyka”);
• jednoczesne stosowanie fibratów.

U takich pacjentów ryzyko związane z leczeniem należy ocenić w porównaniu do oczekiwanej korzyści; zaleca się również monitorowanie kliniczne. Jeśli wyjściowe poziomy CK są znacznie podwyższone (>5-krotnie wyższe niż ULN), nie należy rozpoczynać leczenia.

W trakcie leczenia

Pacjentów należy uprzedzić o konieczności natychmiastowego zgłaszania nieuzasadnionego bólu mięśni, osłabienia mięśni lub skurczów, szczególnie jeśli towarzyszą im niedowolność lub podwyższenie temperatury. U takich pacjentów należy określić poziomy CK. Leczenie należy przerwać, jeśli poziomy CK są znacznie podwyższone (> 5 × ULN) lub jeśli objawy mięśniowe są ciężkie i powodują dyskomfort w codziennym życiu (nawet jeśli poziomy CK ≤ 5 × ULN). Jeśli objawy ustępują i poziom CK powraca do normy, można spróbować ponownie zastosować Rozuwastatynę lub alternatywny inhibitor HMG-CoA reduktazy, ale w minimalnych dawkach i pod ścisłym nadzorem. Regularna kontrola poziomu CK u pacjentów bez powyższych objawów nie jest konieczna.

Bardzo rzadko donoszono o przypadkach immunomediamiowanej miopatii nekrotycznej (IMN) podczas lub po terapii statynami, w tym rozuwastatyną. Objawami klinicznymi IMN są osłabienie mięśni proksymalnych i podwyższenie poziomu kreatynokinazy w surowicy, które utrzymuje się nawet po przerwaniu stosowania statyn.

Donoszono, że niektóre statyny mogą wywoływać lub nasilać istniejące wcześniej miastenię gravis lub miastenię oczną (patrz sekcja „Efekty uboczne”). W przypadku nasilenia objawów należy przerwać stosowanie leku Rozuwastatyna. Donoszono o nawrotach po pierwszym lub ponownym stosowaniu tej samej lub innej statyny.

W badaniach nie zaobserwowano nasilenia wpływu na mięśnie szkieletowe u niewielkiej liczby pacjentów stosujących rozuwastatynę i leki towarzyszące. Jednak częstsze przypadki miączycy i miopatii obserwowano u pacjentów stosujących inne inhibitory HMG-CoA reduktazy w połączeniu z pochodnymi kwasu fibrowego, w tym gemfibrozylem, cyklosporyną, kwasem nikotynowym, lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli, inhibitorami proteazy i antybiotykami makrolidowymi. Gemfibrozyl zwiększa ryzyko rozwoju miopatii przy jednoczesnym stosowaniu z niektórymi inhibitorami HMG-CoA reduktazy, dlatego nie zaleca się stosowania Rozuwastatyny w połączeniu z gemfibrozylem. Korzyści wynikające z dalszej zmiany poziomu lipidów przy jednoczesnym stosowaniu Rozuwastatyny z fibratami lub niazyną należy porównać z potencjalnymi ryzykami stosowania takiej kombinacji. Jednoczesne stosowanie Rozuwastatyny w dawce 40 mg z fibratami jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Efekty uboczne”).

Rozuwastatyny nie należy stosować łącznie z kwasem fusydowym podawanym doustnie lub przez 7 dni po przerwaniu leczenia kwasem fusydowym. Pacjentom, u których stosowanie kwasu fusydowego uznaje się za konieczne, należy przerwać leczenie statynami na cały okres leczenia kwasem fusydowym. Donoszono o przypadkach rabdomiolizy (w tym kilku śmiertelnych) u pacjentów otrzymujących kombinację kwasu fusydowego i statyn (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Pacjentom należy poradzić, aby natychmiast skontaktowali się z lekarzem, jeśli odczuwają jakiekolwiek objawy osłabienia mięśni, bólu lub bolesnej wrażliwości mięśni. Leczenie statynami można wznowić po 7 dniach od przyjęcia ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych przypadkach, gdy konieczne jest przedłużone stosowanie kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich infekcji, jednoczesne stosowanie Rozuwastatyny i kwasu fusydowego należy rozważyć w każdym konkretnym przypadku i prowadzić pod ścisłym nadzorem medycznym.

Rozuwastatyny nie należy stosować pacjentom z ostrymi, poważnymi stanami sprzyjającymi rozwojowi miopatii lub zwiększającymi ryzyko niewydolności nerek na tle rabdomiolizy (takimi jak sepsa, hipotensja, znaczne zabiegi chirurgiczne, urazy, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne lub zaburzenia elektrolitowe lub niekontrolowane napady).

Ciężkie reakcje skórne

Przy stosowaniu rozuwastatyny donoszono o ciężkich reakcjach skórnych, w tym zespole Stevensa-Johnsona (ZSJ) i reakcji na lek z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), które mogły być zagrażające życiu lub śmiertelne (patrz sekcja „Efekty uboczne”). Przy przepisywaniu leku należy poinformować pacjentów o objawach i oznakach ciężkich reakcji skórnych i dokładnie monitorować ich stan podczas leczenia. Jeśli wystąpią objawy i oznaki wskazujące na taką reakcję, należy natychmiast przerwać stosowanie Rozuwastatyny i rozważyć leczenie alternatywne.

Jeśli u pacjenta rozwinęła się poważna reakcja, taka jak ZSJ lub DRESS, w związku ze stosowaniem Rozuwastatyny, nie należy ponownie stosować leku Rozuwastatyna.

Wpływ na wątrobę

Tak jak inne inhibitory HMG-CoA reduktazy, Rozuwastatynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów nadużywających alkoholu i/lub mających w wywiadzie chorobę wątroby.

Funkcję wątroby zaleca się sprawdzić przed rozpoczęciem stosowania leku oraz po 3 miesiącach leczenia. Jeśli poziom transaminaz w surowicy przekracza trzykrotnie ULN, należy przerwać stosowanie Rozuwastatyny. O poważnych zaburzeniach funkcji wątroby (głównie podwyższeniu poziomu transaminaz wątrobowych) donoszono częściej przy stosowaniu dawki 40 mg.

U pacjentów z hipercholesterolemią wtórną spowodowaną hipotyreozą lub zespołem nerczycowym, należy najpierw leczyć chorobę podstawową, a następnie rozpocząć stosowanie Rozuwastatyny.

Przynależność rasowa

Badania farmakokinetyki wskazują na wzrost ekspozycji u pacjentów rasy mongolskiej w porównaniu z Europejczykami (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Przeciwwskazania” oraz „Farmakokinetyka”).

Inhibitory proteazy

Zwiększoną ekspozycję systemową na rozuwastatynę obserwowano u osób stosujących rozuwastatynę jednocześnie z różnymi inhibitorami proteazy w połączeniu z rytonawirem. Należy rozważyć zarówno korzyści wynikające ze zmniejszenia poziomu lipidów za pomocą rozuwastatyny u pacjentów z HIV otrzymujących inhibitory proteazy, jak i możliwość zwiększenia stężenia rozuwastatyny we krwi na początku terapii i przy zwiększaniu dawki rozuwastatyny u pacjentów otrzymujących inhibitory proteazy. Jednoczesne stosowanie leku z inhibitorami proteazy nie jest zalecane, jeśli dawka rozuwastatyny nie została skorygowana (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Choroba śródmiążowa płuc

Podczas stosowania niektórych statyn, szczególnie przy długotrwałym leczeniu, donoszono o rzadkich przypadkach choroby śródmiążowej płuc (patrz sekcja „Efekty uboczne”). Objawy tej choroby mogą obejmować duszność, suchy kaszel oraz ogólny stan złego samopoczucia (zmęczenie, spadek masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia choroby śródmiążowej płuc należy przerwać stosowanie statyn.

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że statyny zwiększają poziom glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy w przyszłości mogą powodować hiperglikemię na tyle nasilona, że wymaga odpowiedniego leczenia cukrzycy. Jednak korzyści wynikające ze zmniejszenia ryzyka zaburzeń naczyniowych przy stosowaniu statyn przewyższają to zagrożenie, dlatego nie powinno ono być podstawą do przerwania terapii statynami. Pacjentom z grupy ryzyka (poziom glukozy na czczo 5,6–6,0 mmol/l, BMI >30 kg/m², podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze) należy zapewnić zarówno kontrolę kliniczną, jak i biochemiczną zgodnie z krajowymi wytycznymi.

W badaniu JUPITER ogólna częstość cukrzycy wyniosła 2,8% w grupie przyjmującej rozuwastatynę i 2,3% w grupie placebo, głównie u pacjentów z poziomem glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l.

Dzieci

Ocena wzrostu liniowego (wzrost), masy ciała, BMI (wskaźnika masy ciała) oraz wtórnych cech dojrzewania seksualnego wg Tanner’a u dzieci w wieku od 6 do 17 lat przyjmujących rozuwastatynę jest ograniczona do okresu trwającego 2 lata. Po 2 latach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie seksualne (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

W badaniu klinicznym u dzieci i młodzieży przyjmujących rozuwastatynę przez 52 tygodnie częściej obserwowano podwyższenie poziomu CK >10-krotnie wyższe niż ULN oraz objawy ze strony mięśni po wysiłku fizycznym lub zwiększonej aktywności fizycznej w porównaniu z dorosłymi (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

Nietolerancja laktozy

Preparat zawiera laktozę. Pacjentom z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy typu Lapp lub zespolem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie należy stosować tego preparatu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Rozuwastatyna jest przeciwwskazana w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobietom w wieku rozrodczym w czasie leczenia Rozuwastatyną należy stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne.

Ponieważ cholesterol i inne produkty biosyntezy cholesterolu są istotne dla rozwoju płodu, potencjalne ryzyko związanego z hamowaniem HMG-CoA reduktazy przewyższa możliwą korzyść z zastosowania leku w czasie ciąży. Dane z badań na zwierzętach dotyczące toksycznego wpływu na funkcję rozrodczą są ograniczone. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie stosowania leku, leczenie należy natychmiast przerwać.

Rozuwastatyna przechodzi do mleka u szczurów. Brak danych dotyczących przenikania leku do mleka kobiet (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ rozuwastatyny na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami. Jednak ze względu na właściwości farmakodynamiczne mało prawdopodobne jest, aby Rozuwastatyna wpływała na tę zdolność. Przy prowadzeniu pojazdów lub pracy z mechanizmami należy wziąć pod uwagę możliwość zawrotów głowy w czasie leczenia.

Sposób stosowania i dawki.

Przed rozpoczęciem leczenia pacjentowi należy przepisać standardową dietę obniżającą poziom cholesterolu, którą należy przestrzegać również w trakcie leczenia. Dawkę należy dobrać indywidualnie, w zależności od celu terapii i skuteczności leczenia, stosując obowiązujące zalecenia.

Rozuwastatynę można przyjmować o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków.

Tabletki nie należy żuć ani rozdrabniać, należy połykać całe, popijając wodą.

Leczenie hipercholesterolemii

Zalecana dawka początkowa wynosi 5 lub 10 mg doustnie 1 raz na dobę zarówno dla pacjentów, którzy wcześniej nie stosowali statyn, jak i dla pacjentów, którzy wcześniej stosowali inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy. Dobierając dawkę początkową, należy uwzględnić indywidualny poziom cholesterolu u pacjentów, przyszłe ryzyko sercowo-naczyniowe oraz potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (patrz dalej). W razie potrzeby po 4 tygodniach dawkę można zwiększyć do następnej. Ponieważ przy dawce 40 mg działania niepożądane występują częściej niż przy mniejszych dawkach, dawkowanie do maksymalnego poziomu 40 mg należy stosować wyłącznie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym (w szczególności u osób z hipercholesterolemią rodzinną), u których nie osiągnięto pożądanego efektu dawką 20 mg i którzy powinni być pod regularną kontrolą lekarza. Na początku stosowania dawki 40 mg zalecana jest kontrola przez specjalistę.

Profilaktyka zaburzeń sercowo-naczyniowych

W badaniach oceniających obniżenie ryzyka powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego dawka dobowa leku wynosiła 20 mg.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Zalecana dawka początkowa dla pacjentów powyżej 70. roku życia wynosi 5 mg. Nie ma potrzeby innego dostosowania dawki w zależności od wieku.

Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek

U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek nie ma potrzeby dostosowywania dawki. Zalecana dawka początkowa dla pacjentów z umiarkowanie ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min) wynosi 5 mg. Dawka 40 mg jest przeciwwskazana u pacjentów z umiarkowanie ciężkim zaburzeniem funkcji nerek. Stosowanie rozuwastatyny jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek we wszystkich dawkach.

Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby

Nie obserwowano wzrostu ekspozycji systemowej na rozuwastatynę u pacjentów z 7 punktami według skali Childa-Puga. Jednakże zauważono zwiększenie ekspozycji systemowej u pacjentów, których stan oceniano na 8 i 9 punktów według skali Childa-Puga. U tych pacjentów należy ocenić funkcję nerek. Doświadczenie w stosowaniu leku u pacjentów z wynikiem powyżej 9 punktów według skali Childa-Puga jest nieistniejące. Rozuwastatyna jest przeciwwskazana u pacjentów z aktywnymi chorobami wątroby.

Rasa

U pacjentów rasy mongolskiej obserwowano zwiększoną ekspozycję systemową na lek. Zalecana dawka początkowa dla pacjentów rasy mongolskiej wynosi 5 mg. Stosowanie dawki 40 mg u tych pacjentów jest przeciwwskazane.

Polimorfizm genetyczny

Pewne typy polimorfizmu genetycznego mogą prowadzić do zwiększenia ekspozycji na rozuwastatynę (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Pacjentom z znanym występowaniem takich typów polimorfizmu zaleca się stosowanie mniejszej dawki dobowej rozuwastatyny.

Dawkowanie u pacjentów z predyspozycją do rozwoju miopatii

Zalecana dawka początkowa dla pacjentów z predyspozycją do rozwoju miopatii wynosi 5 mg. Dawka 40 mg jest przeciwwskazana niektórym z tych pacjentów.

Stosowanie współbieżne

Rozuwastatyna jest substancją podatną na działanie różnych białek transportowych (np. OATP1B1 i BCRP). Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) wzrasta przy jednoczesnym przyjmowaniu rozuwastatyny z niektórymi lekami zdolnymi do zwiększania stężenia rozuwastatyny w osoczu poprzez interakcje z tymi białkami transportowymi (np. cyklosporyna i niektóre inhibitory proteazy, w tym kombinacje rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i/lub tipranawirem). W miarę możliwości należy rozważyć leczenie alternatywne i, jeśli konieczne, tymczasowo przerwać leczenie rozuwastatyną. W sytuacjach, gdy jednoczesne stosowanie tych leków z rozuwastatyną jest nieuniknione, należy rozważyć wszystkie korzyści i ryzyka współbieżnego leczenia oraz starannie dobrać dawkę rozuwastatyny.

Dzieci.

Stosowanie leku dzieciom może przeprowadzać wyłącznie specjalista.

Dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat (faza Tanner’a <II-V).

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinną.

Zwykła dawka początkowa dla dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi 5 mg na dobę.

• Zwykła dawka dla dzieci w wieku od 6 do 9 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi od 5 mg do 10 mg doustnie raz na dobę. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku w dawkach powyżej 10 mg w tej populacji nie były badane.
• Zwykła dawka dla dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi od 5 mg do 20 mg doustnie raz na dobę. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku w dawkach powyżej 20 mg w tej populacji nie były badane.

Dawkę należy zwiększać zgodnie z indywidualną odpowiedzią dziecka na leczenie i tolerancją leku, przestrzegając zaleceń dotyczących leczenia dzieci (patrz sekcja „Szczególne wskazania”). Przed rozpoczęciem terapii rozuwastatyną dzieciom i młodzieży należy przepisać standardową dietę hipocholosterolemiczną, której pacjenci powinni przestrzegać również w trakcie leczenia.

Tabletki 40 mg nie są przeznaczone do stosowania u dzieci.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinną

Zalecana maksymalna dawka dla dzieci w wieku od 6 do 17 lat z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi 20 mg raz na dobę.

Zalecana dawka początkowa wynosi od 5 mg do 10 mg raz na dobę, w zależności od wieku, masy ciała i wcześniejszego stosowania statyn. Zwiększać do maksymalnej dawki 20 mg raz na dobę należy z uwzględnieniem indywidualnej odpowiedzi dziecka na leczenie i tolerancji leku, przestrzegając zaleceń dotyczących leczenia dzieci (patrz sekcja „Szczególne wskazania”). Przed rozpoczęciem terapii rozuwastatyną dzieciom i młodzieży należy przepisać standardową dietę hipocholosterolemiczną, której pacjenci powinni przestrzegać również w trakcie leczenia.

Doświadczenie w leczeniu tej populacji w dawkach powyżej 20 mg jest ograniczone.

Tabletki 40 mg nie są stosowane dzieciom.

Dzieci do 6. roku życia

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci do 6. roku życia nie były badane. W związku z tym rozuwastatyna nie jest zalecana u dzieci do 6. roku życia.

Przedawkowanie.

Nie istnieje specyficzne leczenie przedawkowania. Leczenie jest objawowe, zaleca się terapię wspierającą. Konieczna jest kontrola funkcji wątroby oraz poziomów CK. Hemodializa mało prawdopodobnie będzie skuteczna.

Efekty uboczne.

Efekty uboczne obserwowane podczas stosowania rozuwastatyny są zazwyczaj łagodne i przejściowe. Efekty uboczne wymienione poniżej zostały uporządkowane według częstości występowania: często (> 1/100, < 1/10); rzadko (> 1/1 000, < 1/100); niezbyt często (> 1/10 000, < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Z układy krwi i chłonnego: rzadko – trombocytopenia.

Z układy immunologicznego: rzadko – reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy.

Z układy endokrynnego: często – cukrzyca1.

Zaburzenia psychiczne: częstość nieznana – depresja.

Z układy nerwowego: często – ból głowy, zawroty głowy; bardzo rzadko – polineuropatia, utrata pamięci; częstość nieznana – neuropatia obwodowa, zaburzenia snu (w tym bezsenność i koszmary nocne), miastenia gravis.

Z narządów wzroku: częstość nieznana – miastenia oczna.

Z układy oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersiowej: częstość nieznana – kaszel, duszność.

Z układy pokarmowego: często – zaparcia, nudności, ból brzucha; rzadko – zapalenie trzustki; częstość nieznana – biegunka.

Z układy wątrobowo-żółciowego: rzadko – podwyższenie poziomu aminotransferaz wątrobowych; bardzo rzadko – żółtaczka, zapalenie wątroby.

Z układy skóry i tkanki podskórnej: niezbyt często – swędzenie, wysypka i pokrzywka; częstość nieznana – zespół Stevensa-Johnsona, wywołana lekami eozynofilia z objawami systemowymi (zespoł DRESS).

Z układy mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często – mialgia; rzadko – miopatia (w tym mięsienie) i rabdomioliza, zespół podobny do toczenia, zerwanie mięśni; bardzo rzadko – artralgia; częstość nieznana – zaburzenia ścięgniste, czasem komplikowane zerwaniem, immunozależna miopatia nekrotyzująca.

Z układy rozrodczego i gruczołów mlekowych: bardzo rzadko – ginekomastia.

Z układy nerek i moczowego: bardzo rzadko – hematuria.

Ogólne zaburzenia: często – osłabienie; częstość nieznana – obrzęk.

Tak jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, częstość działań niepożądanych zależy od dawki.

1Częstość zależy od obecności czynników ryzyka (poziom glukozy we krwi na czczo ≥ 5,6 mmol/l, wskaźnik masy ciała > 30 kg/m2, podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).

Wpływ na nerki

U pacjentów stosujących rozuwastatynę obserwowano przypadki proteinurii, głównie tubularnego pochodzenia (określonej paskiem testowym). Zmiany zawartości białka w moczu od „braku” lub „śladowej” do „++” lub więcej odnotowano u < 1% pacjentów stosujących lek w dawkach 10 mg i 20 mg oraz u około 3% pacjentów przy dawce 40 mg. Niewielkie zwiększenie częstości przypadków podwyższenia poziomu białka w moczu od „braku” lub „śladowej” do „+” obserwowano przy dawce 20 mg. W większości przypadków nasilenie proteinurii zmniejszało się lub ustępowało spontanicznie przy kontynuacji leczenia. Analiza danych z badań klinicznych i obserwacji po wprowadzeniu na rynek do tej pory nie wykazała związku przyczynowo-skutkowego między proteinurią a ostry lub postępujący chorobą nerek.

U pacjentów stosujących rozuwastatynę rzadko obserwowano hematurię.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Zmiany ze strony mięśni szkieletowych, takie jak mialgia, miopatia (w tym mięsienie) oraz rzadko rabdomioliza z ostrą niewydolnością nerek lub bez niej, obserwowano przy stosowaniu każdej dawki rozuwastatyny, szczególnie przy dawkach > 20 mg. Podczas stosowania rozuwastatyny, jak również innych statyn, zgłaszano rzadkie przypadki rabdomiolizy, które czasem były związane z niewydolnością nerek.

U pacjentów przyjmujących rozuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie poziomu CK; w większości przypadków zjawisko to było łagodne, bezobjawowe i przejściowe. Jeśli poziom CK jest podwyższony (> 5 × górna granica normy (GGN)), leczenie należy przerwać (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Wpływ na wątrobę

Tak jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rozuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie poziomu aminotransferaz; w większości przypadków zjawisko to było łagodne, bezobjawowe i przejściowe.

Podczas stosowania niektórych statyn zaobserwowano następujące działania niepożądane:

Zaburzenia funkcji seksualnych.

Odmiednicze przypadki choroby śródmiąższowej płuc, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Częstsze zgłoszenia rabdomiolizy, poważnych zaburzeń nerek i wątroby (głównie podwyższenie aktywności aminotransferaz wątrobowych) obserwowano przy stosowaniu leku w dawce 40 mg.

Dzieci

Zwiększenie poziomu kinazy kreatynowej >10 razy powyżej GGN oraz objawy ze strony mięśni po obciążeniu fizycznym lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowano częściej w 52-tygodniowym badaniu klinicznym z udziałem dzieci i nastolatków w porównaniu z dorosłymi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Profil bezpieczeństwa rozuwastatyny u dzieci i nastolatków był jednak podobny do profilu u dorosłych.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka podczas stosowania tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, w oryginalnym opakowaniu, w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Opakowanie. 10 tabletów w blistrze, 3 lub 6 blisterów w tece kartonowej (tabletki 5 i 10 mg); 3 blistry w tece kartonowej (tabletki 20 i 40 mg).

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producent.

Apotex Inc./Apotex Inc.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

150 Signet Drive, Toronto, Ontario, Kanada, M9L 1T9/

150 Signet Drive, Toronto, Ontario, Canada, M9L 1T9.

4100 Weston Road, Weston, Ontario, Kanada, M9L 2Y6/

4100 Weston Road, Weston, Ontario, Canada, M9L 2Y6.