Rosuvastatina: informazioni dettagliate

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale ROSUVASIN (ROSUVASYN)

Composizione:

Principio attivo: rosuvastatina;

1 compressa contiene rosuvastatina 5 mg o 10 mg o 20 mg o 40 mg (come calcio rosuvastatina);

Eccipienti: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; crospovidone; magnesio stearato; biossido di silicio colloidale anidro; rivestimento pellicolare: idrossipropilmetilcellulosa; idrossipropilcellulosa; polietilenglicole; biossido di titanio (E 171); ossido di ferro giallo (E 172) (per 5 mg); ossido di ferro rosso (E 172) (per 10, 20 e 40 mg).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 5 mg – compresse gialle, rotonde, biconvesse, rivestite con film, con incisione «5» su un lato;

compresse da 10 mg – compresse rosa, rotonde, biconvesse, rivestite con film, con incisione «10» su un lato;

compresse da 20 mg – compresse rosa, rotonde, biconvesse, rivestite con film, con incisione «20» su un lato;

compresse da 40 mg – compresse rosa, ovali, biconvesse, rivestite con film, con incisione «40» su un lato.

Categoria farmacoterapeutica.

Agenti ipolipemizzanti. Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi.

Codice ATC C10AA07.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

La rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA reduttasi, l'enzima che converte l'acido 3-idrossi-3-metilglutarico in mevalonato, precursore del colesterolo (C). Il fegato rappresenta il principale sito d'azione della rosuvastatina ed è fondamentale per la regolazione dei livelli di colesterolo.

La rosuvastatina aumenta il numero di recettori per le lipoproteine a bassa densità (LDL) a livello epatico, incrementando così l'assorbimento e il catabolismo delle LDL. Ciò determina un'inibizione della sintesi delle lipoproteine a molto bassa densità (VLDL), riducendo conseguentemente i livelli circolanti di VLDL e LDL.

Effetto farmacodinamico

La rosuvastatina riduce i livelli elevati di colesterolo associato alle lipoproteine a bassa densità (C-LDL), il colesterolo totale e i trigliceridi (TG), aumentando lievemente il colesterolo associato alle lipoproteine ad alta densità (C-HDL). Riduce inoltre i livelli di apolipoproteina B (ApoB), colesterolo non-HDL, colesterolo-LDL, trigliceridi-VLDL e aumenta leggermente il livello di apolipoproteina A-I (ApoA-I) (tabella 1). Riduce inoltre il rapporto C-LDL/C-HDL, colesterolo totale/C-HDL, colesterolo non-HDL/C-HDL e il rapporto ApoB/ApoA-I.

Tabella 1

Risposta alla dose in pazienti con ipercolesterolemia primaria di tipo IIa e IIb (modifica media percentuale corretta rispetto ai valori basali)

Dose	N	Colesterolo-LDL	Colesterolo totale	Colesterolo-HDL	TG	Colesterolo-nonHDL	apoB	apoA-I
Placebo	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
10	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

L'effetto terapeutico si manifesta entro 1 settimana dall'inizio della terapia con Rosuvastatina; dopo 2 settimane di trattamento si raggiunge il 90% dell'effetto massimo possibile. L'effetto massimo viene generalmente raggiunto entro 4 settimane e mantenuto durante il trattamento.

Efficacia clinica

La rosuvastatina è efficace nel trattamento di adulti con ipercolesterolemia – con o senza ipertrigliceridemia – indipendentemente da razza, sesso o età, nonché nei pazienti appartenenti a gruppi particolari, come pazienti diabetici o pazienti con ipercolesterolemia familiare.

Dati aggregati degli studi di fase III indicano che la rosuvastatina riduce efficacemente i livelli di colesterolo nella maggior parte dei pazienti con ipercolesterolemia di tipo IIa e IIb (livello medio iniziale di colesterolo-LDL circa 4,8 mmol/l) fino ai valori obiettivo stabiliti dalle linee guida riconosciute della European Atherosclerosis Society (EAS; 1998); circa l'80% dei pazienti trattati con 10 mg di rosuvastatina ha raggiunto i livelli obiettivo di colesterolo-LDL secondo EAS (<3 mmol/l).

In un ampio studio su 435 pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, la rosuvastatina è stata somministrata in dosi da 20 a 80 mg secondo uno schema di titolazione intensiva. Un effetto favorevole del farmaco sui parametri lipidici e il raggiungimento dei livelli obiettivo sono stati osservati a tutte le dosi. Dopo la titolazione alla dose giornaliera di 40 mg (12 settimane di trattamento), il colesterolo-LDL si è ridotto del 53%. Il 33% dei pazienti ha raggiunto i livelli obiettivo di colesterolo-LDL secondo EAS (<3 mmol/l).

In uno studio aperto di titolazione intensiva, la risposta all'uso di rosuvastatina in dosi da 20 a 40 mg è stata studiata in 42 pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. Nella popolazione generale, il livello di colesterolo-LDL si è ridotto in media del 22%.

Negli studi clinici condotti su un numero limitato di pazienti, è stato osservato un effetto additivo della rosuvastatina sulla riduzione dei trigliceridi quando somministrata in combinazione con fenofibrato e sull'aumento dei livelli di colesterolo-HDL quando somministrata in combinazione con niacina (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

In uno studio clinico multicentrico, doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo (METEOR), 984 pazienti di età compresa tra 45 e 70 anni con basso rischio di malattia coronarica (MC) (definito come rischio secondo la scala Framingham <10% entro 10 anni), livello medio di colesterolo-LDL pari a 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ma con aterosclerosi subclinica (definita dall'aumento dello spessore della parete intima-media carotidea – IMT) sono stati randomizzati in due gruppi e hanno assunto una volta al giorno o 40 mg di rosuvastatina o placebo per 2 anni. Rispetto al placebo, la rosuvastatina ha rallentato significativamente la progressione dell'IMT massimo in 12 punti dell'arteria carotidea di -0,0145 mm/anno [intervallo di confidenza 95% -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. La variazione rispetto al valore iniziale è stata di -0,0014 mm/anno (-0,12%/anno (statisticamente non significativo)) nel gruppo rosuvastatina rispetto a una progressione di +0,0131 mm/anno (1,12%/anno (p<0,0001)) nel gruppo placebo. Non è stata dimostrata una correlazione diretta tra riduzione dell'IMT e riduzione del rischio di eventi cardiovascolari. I pazienti inclusi nello studio METEOR avevano un basso rischio di MC e non rappresentano la popolazione bersaglio per l'uso di rosuvastatina alla dose di 40 mg. La dose di 40 mg deve essere prescritta solo a pazienti con ipercolesterolemia grave e alto rischio di eventi cardiovascolari (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

In uno studio d'intervento sulla rosuvastatina per la prevenzione primaria con statine (JUPITER), l'effetto della rosuvastatina sulla frequenza di eventi cardiovascolari aterosclerotici significativi è stato valutato in 17.802 uomini (≥50 anni) e donne (≥60 anni).

I partecipanti allo studio sono stati assegnati casualmente al gruppo placebo (n=8.901) o al gruppo rosuvastatina 20 mg una volta al giorno (n=8.901) e sono stati seguiti per un periodo medio di 2 anni.

Le concentrazioni di colesterolo-LDL sono diminuite del 45% (p<0,001) nel gruppo rosuvastatina rispetto al gruppo placebo.

In un'analisi post-hoc di un sottogruppo di pazienti ad alto rischio con valore iniziale >20% secondo la scala Framingham (1.558 partecipanti), si è osservata una riduzione significativa della frequenza dell'endpoint combinato comprendente morte per eventi cardiovascolari, ictus e infarto miocardico (p=0,028) nel gruppo rosuvastatina rispetto al placebo. La riduzione del rischio assoluto è stata di 8,8 casi ogni 1.000 pazienti-anno. L'indice di mortalità totale è rimasto invariato in questo gruppo ad alto rischio (p=0,193). In un'analisi post-hoc dei dati di un sottogruppo ad alto rischio (9.302 partecipanti in totale) con valore iniziale ≥5% secondo la scala SCORE (estrapolata per includere dati di partecipanti di età superiore a 65 anni), si è osservata una riduzione significativa della frequenza dell'endpoint combinato comprendente morte per eventi cardiovascolari, ictus e infarto miocardico (p=0,0003) nel gruppo rosuvastatina rispetto al placebo. La riduzione del rischio assoluto, espresso come frequenza di eventi, è stata di 5,1 casi ogni 1.000 pazienti-anno. L'indice di mortalità totale in questo sottogruppo ad alto rischio è rimasto invariato (p=0,076).

Nello studio JUPITER, il 6,6% dei partecipanti nel gruppo rosuvastatina e il 6,2% nel gruppo placebo hanno interrotto l'assunzione del farmaco sperimentale a causa di effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati più comuni che hanno portato all'interruzione del trattamento sono stati: mialgia (0,3% nel gruppo rosuvastatina, 0,2% nel gruppo placebo), dolore addominale (0,03% nel gruppo rosuvastatina, 0,02% nel gruppo placebo) e eruzione cutanea (0,02% nel gruppo rosuvastatina, 0,03% nel gruppo placebo). Gli effetti indesiderati più comuni osservati nel gruppo rosuvastatina con frequenza maggiore o uguale a quella del gruppo placebo sono stati: infezioni delle vie urinarie (8,7% nel gruppo rosuvastatina, 8,6% nel gruppo placebo), nasofaringite (7,6% nel gruppo rosuvastatina, 7,2% nel gruppo placebo), dolore alla schiena (7,6% nel gruppo rosuvastatina, 6,9% nel gruppo placebo) e mialgia (7,6% nel gruppo rosuvastatina, 6,6% nel gruppo placebo).

Pediatria

In uno studio randomizzato, doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo della durata di 12 settimane (n=176, 97 partecipanti di sesso maschile e 79 di sesso femminile), seguito da un periodo di 40 settimane di titolazione aperta della dose di rosuvastatina (n=173, 96 partecipanti di sesso maschile e 77 di sesso femminile), pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni (stadio II-IV di Tanner, ragazze con menarca avvenuto almeno un anno prima) con ipercolesterolemia familiare eterozigote hanno ricevuto rosuvastatina in dosi di 5, 10 o 20 mg/giorno o placebo per 12 settimane, dopodiché tutti i partecipanti hanno assunto rosuvastatina giornalmente per 40 settimane. All'inizio dello studio, circa il 30% dei pazienti aveva un'età compresa tra 10 e 13 anni e circa il 17%, 18%, 40% e 25% si trovavano rispettivamente allo stadio II, III, IV e V di sviluppo secondo Tanner.

Il livello di colesterolo-LDL si è ridotto rispettivamente del 38,3%, 44,6% e 50,0% nei gruppi che assumevano rosuvastatina alle dosi di 5, 10 e 20 mg rispetto a una riduzione dello 0,7% nel gruppo placebo.

Alla fine del periodo di 40 settimane di titolazione aperta della dose per raggiungere il livello obiettivo (dose massima di 20 mg una volta al giorno), 70 su 173 pazienti (40,5%) hanno raggiunto il livello obiettivo di colesterolo-LDL inferiore a 2,8 mmol/l.

Dopo 52 settimane di trattamento sperimentale, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, peso, IMC o maturazione sessuale (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»). L'esperienza clinica nei bambini e negli adolescenti è limitata e gli effetti a lungo termine della rosuvastatina (>1 anno) sulla maturazione sessuale sono sconosciuti. Questo studio (n=176) non è adatto per confrontare eventi avversi rari.

La rosuvastatina è stata inoltre studiata in uno studio aperto di 2 anni con titolazione mirata della dose in 198 bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 6 e 17 anni (88 partecipanti di sesso maschile e 110 di sesso femminile, stadio di sviluppo di Tanner <II–V). La dose iniziale per tutti i pazienti era di 5 mg di rosuvastatina una volta al giorno. Ai pazienti di età compresa tra 6 e 9 anni (n = 64) la dose è stata titolata fino alla dose massima di 10 mg una volta al giorno, mentre ai pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni (n = 134) fino alla dose massima di 20 mg una volta al giorno.

Dopo 24 mesi di trattamento con rosuvastatina, la riduzione media dal valore basale del colesterolo-LDL, calcolata con il metodo dei minimi quadrati, è stata del –43% (valore basale: 236 mg/dl, mese 24: 133 mg/dl). In ciascun gruppo d'età, la riduzione media dal valore basale del colesterolo-LDL, calcolata con il metodo dei minimi quadrati, è stata del –43% (valore basale: 234 mg/dl, mese 24: 124 mg/dl), –45% (valore basale: 234 mg/dl, mese 24: 124 mg/dl) e –35% (valore basale: 241 mg/dl, mese 24: 153 mg/dl) rispettivamente nei gruppi d'età 6-<10, 10-<14 e 14-<18 anni.

L'uso di rosuvastatina alle dosi di 5 mg, 10 mg e 20 mg ha determinato anche cambiamenti medi statisticamente significativi rispetto ai valori basali di queste variabili secondarie lipidiche e lipoproteiche: colesterolo-HDL, colesterolo totale, colesterolo-nonHDL, rapporto colesterolo-LDL/colesterolo-HDL, rapporto colesterolo totale/colesterolo-HDL, rapporto trigliceridi/colesterolo-HDL, rapporto colesterolo-nonHDL/colesterolo-HDL, ApoB, rapporto ApoB/ApoA-I. Ognuna di queste variazioni ha mostrato un miglioramento delle risposte lipidiche e si è mantenuta per 2 anni.

Dopo 24 mesi di trattamento, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, peso corporeo, IMC [indice di massa corporea] o maturazione sessuale (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

In uno studio randomizzato, doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico, crossover, è stata studiata la rosuvastatina 20 mg una volta al giorno rispetto al placebo in 14 bambini e adolescenti (6-17 anni) con ipercolesterolemia familiare omozigote. Lo studio comprendeva una fase attiva di preparazione di 4 settimane con dieta, durante la quale i pazienti sono stati trattati con rosuvastatina 10 mg, una fase crossover composta da un periodo di 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg preceduto o seguito da 6 settimane di trattamento con placebo, e una fase di mantenimento di 12 settimane, durante la quale tutti i pazienti hanno ricevuto 20 mg di rosuvastatina. I pazienti in terapia con ezetimibe o afèresi hanno continuato tale trattamento per tutta la durata dello studio.

È stata osservata una riduzione statisticamente significativa (p = 0,005) del livello di colesterolo-LDL (22,3%; 85,4 mg/dl, ovvero 2,2 mmol/l) dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg rispetto al placebo. Sono state osservate riduzioni statisticamente significative del colesterolo totale (20,1%, p = 0,003), colesterolo-nonHDL (22,9%, p = 0,003) e ApoB (17,1%, p = 0,024). Sono state inoltre osservate riduzioni dei livelli di trigliceridi, rapporto colesterolo-LDL/colesterolo-HDL, rapporto colesterolo totale/colesterolo-HDL, rapporto colesterolo-nonHDL/colesterolo-HDL e rapporto ApoB/ApoA-I dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg rispetto al placebo. La riduzione del livello di colesterolo-LDL dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg, seguite da 6 settimane di trattamento con placebo, si è mantenuta per 12 settimane di terapia continua. In un paziente è stata osservata una ulteriore riduzione del livello di colesterolo-LDL (8,0%), colesterolo totale (6,7%) e colesterolo-nonHDL (7,4%) dopo 6 settimane di trattamento con titolazione della dose a 40 mg.

Durante il proseguimento del trattamento aperto con rosuvastatina 20 mg, in 9 pazienti la riduzione del livello di colesterolo-LDL si è mantenuta tra il –12,1% e il –21,3% fino a 90 settimane.

In uno studio aperto di intensificazione della titolazione della dose in 7 bambini e adolescenti valutabili (8-17 anni) con ipercolesterolemia familiare omozigote (vedere sopra), la percentuale di riduzione del livello di colesterolo-LDL (21,0%), colesterolo totale (19,2%) e colesterolo-nonHDL (21,0%) dal valore basale dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg corrispondeva a quella osservata nello studio precedente su bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare omozigote.

L'Agenzia europea per i medicinali ha esentato dall'obbligo di presentare i risultati degli studi sulla rosuvastatina per il trattamento in tutte le sottopopolazioni pediatriche con ipercolesterolemia familiare omozigote, dislipidemia primaria combinata (mista) e per la prevenzione degli eventi cardiovascolari (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia» per l'uso nei bambini).

Farmacocinetica

Assorbimento e distribuzione

La concentrazione massima di rosuvastatina nel plasma viene raggiunta circa 5 ore dopo l'assunzione orale. La biodisponibilità è di circa il 20%. La rosuvastatina viene ampiamente captata dal fegato, sede principale della sintesi del colesterolo e della clearance del colesterolo-LDL. Il volume di distribuzione è di circa 134 l. Circa il 90% della rosuvastatina è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina.

Metabolismo

La rosuvastatina subisce un metabolismo limitato (circa il 10%). La rosuvastatina non è un substrato profondo per il metabolismo mediato dagli enzimi del citocromo P450. L'isoenzima principale coinvolto nel metabolismo della rosuvastatina è il CYP2C9. I CYP2C19, CYP3A4 e CYP2D6 partecipano in misura minore al metabolismo. I metaboliti principali identificati della rosuvastatina sono il metabolito N-dimetil e il metabolita lattone. Il N-dimetilrosuvastatina è circa il 50% meno attivo della rosuvastatina, mentre i metaboliti lattone sono farmacologicamente inattivi. La rosuvastatina rappresenta oltre il 90% dell'attività circolante degli inibitori della HMG-CoA reduttasi.

Eliminazione

Circa il 90% della dose di rosuvastatina viene eliminato in forma invariata con le feci (inclusa la rosuvastatina assorbita e non assorbita). La restante parte viene eliminata con le urine. L'emivita plasmatica è di circa 19 ore. L'emivita non cambia con l'aumento della dose. Il valore geometrico medio della clearance è di circa 50 l/ora (coefficiente di variazione 21,7%). Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, nel processo di captazione epatica della rosuvastatina è coinvolto il trasportatore membranare OATP-C, che svolge un ruolo importante nell'eliminazione epatica della rosuvastatina.

Linearità

L'esposizione sistemica alla rosuvastatina aumenta proporzionalmente alla dose. Con l'assunzione di più dosi giornaliere, i parametri farmacocinetici non cambiano.

Popolazioni particolari di pazienti

Età e sesso

Non è stato osservato un impatto clinicamente significativo dell'età o del sesso sulla farmacocinetica della rosuvastatina negli adulti. La farmacocinetica della rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è stata simile a quella negli adulti volontari (vedere sezione «Pediatria»).

Gruppi etnici

Studi comparativi di farmacocinetica della rosuvastatina in pazienti di razza mongoloide residenti in Asia hanno mostrato un aumento dell'AUC e della Cmax di circa due volte rispetto ai pazienti di razza caucasica residenti in Europa e Asia; negli indiani, i valori mediani di AUC e Cmax sono aumentati di circa 1,3 volte. Non sono stati identificati fattori genetici o ambientali che spieghino le differenze osservate nei parametri farmacocinetici. L'analisi farmacocinetica tra diversi gruppi etnici non ha rilevato differenze clinicamente significative nella farmacocinetica tra pazienti caucasici e neri.

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata, i livelli plasmatici di rosuvastatina e N-dimetilrosuvastatina non cambiano significativamente. Nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min), la concentrazione plasmatica di rosuvastatina è tre volte superiore e quella di N-dimetilrosuvastatina nove volte superiore rispetto ai volontari sani. La concentrazione plasmatica di rosuvastatina nei pazienti in emodialisi è stata circa il 50% superiore rispetto ai volontari sani.

Pazienti con insufficienza epatica

Tra i pazienti con diversi gradi di insufficienza epatica, non è stato osservato un aumento dell'emivita della rosuvastatina nei pazienti con punteggio di Child-Pugh ≤7. Tuttavia, in due pazienti con punteggio di Child-Pugh 8 e 9, è stata osservata un'allungamento dell'emivita di almeno due volte. L'esperienza con l'uso della rosuvastatina in pazienti con punteggio superiore a 9 secondo la scala di Child-Pugh è assente.

Polimorfismo genetico

Gli inibitori della HMG-CoA reduttasi, inclusa la rosuvastatina, si legano alle proteine trasportatrici OATP1B1 e BCRP. Nei pazienti con polimorfismo dei geni SLCO1B1 (OATP1B1) e/o ABCG2 (BCRP) esiste un rischio di esposizione aumentata alla rosuvastatina. Il polimorfismo individuale SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA è associato rispettivamente a un aumento dell'esposizione alla rosuvastatina (AUC) di circa 1,7 e 2,4 volte rispetto ai genotipi SLCO1B1 c.521TT o ABCG2. La genotipizzazione specifica non è prevista nella pratica clinica, ma si raccomanda ai pazienti con tale polimorfismo di assumere una dose giornaliera inferiore di rosuvastatina.

Pediatria

Due studi di farmacocinetica della rosuvastatina (in forma di compresse) in bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 10 e 17 anni o tra 6 e 17 anni (214 pazienti in totale) hanno mostrato che l'esposizione al farmaco nei bambini è inferiore o simile a quella nei pazienti adulti. L'esposizione alla rosuvastatina corrispondeva ai valori previsti in base alla dose e alla durata di assunzione per oltre 2 anni di osservazione.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipercolesterolemia

Negli adulti, adolescenti e bambini a partire dai 6 anni di età con ipercolesterolemia primaria (tipo IIa, inclusa l'ipercolesterolemia familiare eterozigote) o dislipidemia mista (tipo IIb), come aggiunta alla dieta quando la sola dieta e altre misure non farmacologiche (ad esempio esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) non sono sufficienti.

Negli adulti, adolescenti e bambini a partire dai 6 anni con ipercolesterolemia familiare omozigote, come aggiunta alla dieta e ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio aferesi delle LDL) o quando tali trattamenti non sono appropriati.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari

Prevenzione di eventi cardiovascolari significativi in pazienti a rischio elevato di un primo evento cardiovascolare, come stimato (vedi sezione «Farmacodinamica»), come aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio.

Controindicazioni.

La rosuvastatina è controindicata:

in pazienti con ipersensibilità alla rosuvastatina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
in pazienti con malattia epatica attiva, inclusi aumenti persistenti delle transaminasi sieriche di etiologia sconosciuta e qualsiasi aumento delle transaminasi sieriche superiore a tre volte il limite superiore della norma (LSN);
in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min);
in pazienti con miopatia;
in pazienti che assumono contemporaneamente la combinazione sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
in pazienti che assumono contemporaneamente ciclosporina;
durante la gravidanza o l’allattamento al seno, nonché nelle donne in età fertile che non utilizzano adeguati metodi contraccettivi.

La dose da 40 mg è controindicata nei pazienti con predisposizione a miopatia/rabdomiolisi.

I fattori di rischio includono:

compromissione renale moderata (clearance della creatinina <60 ml/min);
ipotiroidismo;
anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
anamnesi di miosi tossica durante l’assunzione di altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi o di fibrati;
abuso di alcol;
situazioni che possono portare ad un aumento della concentrazione plasmatica del medicinale;
appartenenza alla razza mongoloide;
assunzione concomitante di fibrati

(vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacocinetica»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto di medicinali concomitanti sulla rosuvastatina

Inibitori delle proteine trasportatrici

La rosuvastatina è substrato di alcune proteine trasportatrici, compreso il trasportatore epatico di uptake OATP1B1 e il trasportatore di efflusso BCRP. L’assunzione concomitante di rosuvastatina con medicinali che inibiscono queste proteine trasportatrici può portare ad aumenti delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina e ad un incremento del rischio di miopatia (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», tabella 2).

Ciclosporina

Durante l’assunzione concomitante di rosuvastatina e ciclosporina, i valori di AUC della rosuvastatina sono risultati mediamente circa 7 volte superiori rispetto a quelli osservati in volontari sani (vedi tabella 2). La rosuvastatina è controindicata nei pazienti che assumono contemporaneamente ciclosporina (vedi sezione «Controindicazioni»).

L’assunzione concomitante non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina.

Inibitori della proteasi

Sebbene il meccanismo esatto dell’interazione non sia noto, l’assunzione concomitante di inibitori della proteasi può aumentare significativamente l’esposizione alla rosuvastatina (vedi tabella 2). Ad esempio, in uno studio di farmacocinetica, l’assunzione concomitante di 10 mg di rosuvastatina e di un medicinale combinato contenente due inibitori della proteasi (300 mg di atazanavir e 100 mg di ritonavir) in volontari sani ha determinato un aumento dell’AUC e della Cmax della rosuvastatina rispettivamente di circa 3 e 7 volte. L’assunzione concomitante di rosuvastatina e di alcune combinazioni di inibitori della proteasi è possibile previa opportuna valutazione della correzione della dose di rosuvastatina, in base all’aumento previsto dell’esposizione (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», tabella 2).

Gemfibrozil e altri ipolipemizzanti

L’assunzione concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil ha determinato un raddoppiamento dell’AUC e della Cmax della rosuvastatina (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Nonostante dati di studi specifici non indichino un’interazione farmacocinetica clinicamente significativa con fenofibrato, un’interazione farmacodinamica potrebbe verificarsi. Il gemfibrozil, il fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti di niacina (acido nicotinico) (≥ o = 1 g/die) aumentano il rischio di miopatia quando assunti concomitantemente con inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono indurre miopatia anche quando assunti singolarmente. La dose da 40 mg è controindicata in caso di assunzione concomitante di fibrati (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). In tali pazienti la terapia deve essere avviata con una dose di 5 mg.

Ezetimibe

L’assunzione concomitante di rosuvastatina 10 mg ed ezetimibe 10 mg in pazienti con ipercolesterolemia ha determinato un aumento dell’AUC della rosuvastatina di 1,2 volte (tabella 2). Non può essere esclusa un’interazione farmacodinamica tra rosuvastatina ed ezetimibe che potrebbe portare ad effetti indesiderati (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Farmaci antiacidi

L’assunzione concomitante di rosuvastatina con sospensioni antiacide contenenti idrossido di alluminio o magnesio ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto è risultato meno pronunciato quando gli antiacidi sono stati assunti 2 ore dopo la rosuvastatina. L’importanza clinica di questa interazione non è stata studiata.

Eritromicina

L’assunzione concomitante di rosuvastatina ed eritromicina ha ridotto l’AUC della rosuvastatina del 20% e la Cmax del 30%. Questa interazione potrebbe essere dovuta all’aumento della peristalsi intestinale indotto dall’eritromicina.

Ticagrelor

Il ticagrelor può alterare l’escrezione renale della rosuvastatina, aumentando il rischio di accumulo. Sebbene il meccanismo esatto non sia noto, in alcuni casi l’assunzione concomitante di ticagrelor e rosuvastatina ha determinato riduzione della funzionalità renale, aumento della creatinfosfocinasi e rabdomiolisi.

Enzimi del citocromo P450

I risultati degli studi in vitro e in vivo indicano che la rosuvastatina non inibisce né stimola gli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, la rosuvastatina è un debole substrato di questi isoenzimi. Pertanto, interazioni con altri medicinali dovute al metabolismo mediato dal P450 non sono attese. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra rosuvastatina e fluconazolo (inibitore del CYP2C9 e CYP3A4) o chetoconazolo (inibitore del CYP2A6 e CYP3A4).

Interazioni che richiedono aggiustamento della dose di rosuvastatina (vedi anche tabella 2)

Quando necessario, se la rosuvastatina deve essere assunta con altri medicinali in grado di aumentare l’esposizione alla rosuvastatina, la dose di rosuvastatina deve essere aggiustata. Se si prevede che l’esposizione al farmaco (AUC) aumenti di circa 2 volte o più, il trattamento con rosuvastatina deve essere avviato con una dose di 5 mg una volta al giorno. La dose giornaliera massima di rosuvastatina deve essere aggiustata in modo che l’esposizione prevista non superi quella osservata con una dose di 40 mg/die in assenza di interazioni; ad esempio, in associazione con gemfibrozil, la dose di rosuvastatina sarà di 20 mg (aumento dell’esposizione di 1,9 volte), in associazione con la combinazione ritonavir/atazanavir, la dose sarà di 10 mg (aumento di 3,1 volte).

Se un medicinale aumenta l’AUC della rosuvastatina di meno di 2 volte, non è necessario ridurre la dose iniziale, ma si deve prestare cautela nell’aumentare la dose di Rosuvastatina oltre i 20 mg.

Tabella 2

Effetto di medicinali concomitanti sull’esposizione alla rosuvastatina

(AUC; in ordine decrescente di entità) secondo dati pubblicati di studi clinici

Aumento dell’AUC di rosuvastatina di 2 volte o più
Regime di dosaggio del farmaco interagente	Regime di dosaggio della rosuvastatina	Variazione dell’AUC della rosuvastatina*
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg / 100 mg / 100 mg) + voxilaprevir (100 mg) una volta al giorno per 15 giorni	10 mg, dose singola	↑ 7,4 volte
Ciclosporina da 75 mg due volte al giorno fino a 200 mg due volte al giorno, per 6 mesi	10 mg una volta al giorno, per 10 giorni	↑ 7,1 volte
Darolutamide 600 mg due volte al giorno, per 5 giorni	5 mg, dose singola	↑ 5,2 volte
Regorafenib 160 mg una volta al giorno, per 14 giorni	5 mg, dose singola	↑ 3,8 volte
Atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg una volta al giorno, per 8 giorni	10 mg, dose singola	↑ 3,1 volte
Velpatasvir 100 mg una volta al giorno	10 mg, dose singola	↑ 2,7 volte
Obitasvir 25 mg / paritaprevir 150 mg / ritonavir 100 mg una volta al giorno / dasabuvir 400 mg due volte al giorno, per 14 giorni	5 mg, dose singola	↑ 2,6 volte
Teriflunomide	Dati non disponibili	↑ 2,5 volte
Glecaprevir 200 mg / elbasvir 50 mg una volta al giorno, per 11 giorni	10 mg, dose singola	↑ 2,3 volte
Glecaprevir 400 mg / pibrentasvir 120 mg una volta al giorno, per 7 giorni	5 mg una volta al giorno, per 7 giorni	↑ 2,2 volte
Lopinavir 400 mg / ritonavir 100 mg due volte al giorno, per 17 giorni	20 mg una volta al giorno, per 7 giorni	↑ 2,1 volte
Capmatinib 400 mg due volte al giorno	10 mg, dose singola	↑ 2,1 volte
Clopidogrel 300 mg, poi 75 mg dopo 24 ore	20 mg, dose singola	↑ 2 volte
Fostamatinib 100 mg due volte al giorno	20 mg, dose singola	↑ 2,0 volte
Febuxostat 120 mg una volta al giorno	10 mg, dose singola	↑ 1,9 volte
Gemfibrozil 600 mg due volte al giorno, per 7 giorni	80 mg, dose singola	↑ 1,9 volte
Aumento dell’AUC di rosuvastatina inferiore a 2 volte
Regime di dosaggio del farmaco interagente	Regime di dosaggio della rosuvastatina	Variazione dell’AUC della rosuvastatina*
Eltopobag 75 mg una volta al giorno, per 5 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,6 volte
Darunavir 600 mg / ritonavir 100 mg due volte al giorno, per 7 giorni	10 mg una volta al giorno, per 7 giorni	↑ 1,5 volte
Tipranavir 500 mg / ritonavir 200 mg due volte al giorno, per 11 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,4 volte
Dronedarone 400 mg due volte al giorno	Dati non disponibili	↑ 1,4 volte
Itraconazolo 200 mg una volta al giorno, per 5 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,4 volte **
Ezetimibe 10 mg una volta al giorno, per 14 giorni	10 mg una volta al giorno, per 14 giorni	↑ 1,2 volte **
Diminuzione dell’AUC di rosuvastatina
Regime di dosaggio del farmaco interagente	Regime di dosaggio della rosuvastatina	Variazione dell’AUC della rosuvastatina*
Eritromicina 500 mg quattro volte al giorno, per 7 giorni	80 mg, dose singola	↓ 20 %
Baicalina 50 mg tre volte al giorno, per 14 giorni	20 mg, dose singola	↓ 47 %

* I dati riportati come variazione di x volte rappresentano il rapporto tra l'uso di rosuvastatina in associazione e l'uso separato. I dati riportati come % di variazione rappresentano la differenza percentuale rispetto ai valori ottenuti con l'uso di rosuvastatina da sola.

L'aumento è indicato con il simbolo ↑, l'assenza di variazione con ↔, la diminuzione con ↓.

** Sono stati condotti diversi studi sull'interazione a diverse dosi di rosuvastatina; nella tabella è riportato il rapporto più significativo.

Farmaci/associazioni che non hanno avuto un impatto clinicamente rilevante sul rapporto AUC della rosuvastatina in caso di somministrazione concomitante: aleglitazar 0,3 mg per 7 giorni; fenofibrato 67 mg per 7 giorni, 3 volte al giorno; fluconazolo 200 mg per 11 giorni, 1 volta al giorno; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg per 8 giorni, 2 volte al giorno; ketoconazolo 200 mg per 7 giorni, 2 volte al giorno; rifampicina 450 mg per 7 giorni, 1 volta al giorno; silimarina 140 mg per 5 giorni, 3 volte al giorno.

Effetto della rosuvastatina sui farmaci concomitanti.

Antagonisti della vitamina K

Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, all'inizio del trattamento con rosuvastatina o quando si aumenta il dosaggio in pazienti che assumono contemporaneamente antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin o altri anticoagulanti cumarinici), è possibile un aumento del Rapporto Normalizzato Internazionale (INR). L'interruzione del trattamento con rosuvastatina o la riduzione del dosaggio possono portare a una diminuzione dell'INR. In tali casi, è consigliabile un adeguato monitoraggio dell'INR.

Contraccettivi orali/terapia ormonale sostitutiva (HRT)

La somministrazione concomitante di rosuvastatina e contraccettivi orali ha determinato un aumento dell'AUC di etinilestradiolo e di norgestrel rispettivamente del 26% e del 34%. Tale aumento dei livelli plasmatici deve essere tenuto in considerazione nella scelta della dose dei contraccettivi orali. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica dei farmaci in pazienti che assumono contemporaneamente rosuvastatina e HRT, pertanto non si può escludere un effetto simile. Tuttavia, questa combinazione è stata ampiamente utilizzata in donne nell'ambito di studi clinici ed è stata ben tollerata.

Altri farmaci

Digossina

Secondo i dati degli studi specifici sull'interazione, non è prevista un'interazione clinicamente rilevante con la digossina.

Acido fusidico

Non sono stati condotti studi sull'interazione tra rosuvastatina e acido fusidico. Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può aumentare con l'uso concomitante di acido fusidico sistemico e statine. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) non è ancora chiarito. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) in pazienti che assumevano questa combinazione.

Nei pazienti in cui l'uso di acido fusidico sistemico è considerato necessario, il trattamento con rosuvastatina deve essere sospeso per tutta la durata della terapia con acido fusidico. Vedere anche il paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso».

Popolazione pediatrica

Gli studi sull'interazione sono stati condotti solo negli adulti. Il grado di interazione nei bambini non è noto.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Effetto sui reni

Proteinuria, rilevata con strisce reattive e prevalentemente di origine tubulare, è stata osservata in pazienti trattati con dosi più elevate di rosuvastatina, in particolare 40 mg, e nella maggior parte dei casi era temporanea o intermittente. La proteinuria non è stata un presagio di malattia renale acuta o progressiva (vedere sezione «Effetti indesiderati»). La frequenza di segnalazioni di eventi gravi a carico del rene negli studi post-marketing è più elevata con l'assunzione della dose da 40 mg. Nei pazienti che assumono il medicinale alla dose di 40 mg, si raccomanda un controllo regolare della funzionalità renale.

Effetto sul muscolo scheletrico

Sono stati osservati effetti sul muscolo scheletrico, come mialgia, miopatia e raramente rabdomiolisi, nei pazienti trattati con qualsiasi dose di rosuvastatina, in particolare con dosi superiori a 20 mg. Sono stati riportati molto raramente casi di sviluppo di rabdomiolisi con l'uso di ezetimiba in combinazione con inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Non si può escludere la possibilità di un'interazione farmacodinamica; pertanto, tale combinazione deve essere usata con cautela.

Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, i casi di rabdomiolisi associati all'uso di rosuvastatina si sono verificati più frequentemente alla dose di 40 mg.

Livelli di creatinchinasi

I livelli di creatinchinasi (CK) non devono essere misurati dopo un intenso sforzo fisico o in presenza di possibili cause alternative di aumento di questo enzima che potrebbero interferire con l'interpretazione dei risultati. Se i livelli iniziali di CK sono significativamente elevati (> 5 × LSN) entro 5-7 giorni, è necessario effettuare un ulteriore esame di conferma. Se il risultato del test ripetuto conferma un livello iniziale > 5 × LSN, il trattamento non deve essere avviato.

Prima del trattamento

La rosuvastatina, come tutti gli altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, deve essere somministrata con cautela ai pazienti con fattori predisponenti alla miopatia/rabdomiolisi. Tali fattori includono:

compromissione della funzionalità renale;
ipotiroidismo;
anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
anamnesi di miotossicità indotta da altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi o da fibrati;
abuso di alcol;
età > 70 anni;
situazioni che possono portare ad un aumento dei livelli plasmatici del farmaco (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacocinetica»);
assunzione concomitante di fibrati.

In tali pazienti, il rischio associato al trattamento deve essere valutato in rapporto al beneficio atteso; si raccomanda inoltre un monitoraggio clinico. Se i livelli iniziali di CK sono significativamente elevati (> 5 volte il LSN), il trattamento non deve essere iniziato.

Durante il trattamento

I pazienti devono essere avvertiti della necessità di segnalare immediatamente qualsiasi dolore muscolare inspiegato, debolezza muscolare o crampi, specialmente se accompagnati da malessere generale o aumento della temperatura corporea. In tali pazienti, si deve determinare il livello di CK. Il trattamento deve essere interrotto se i livelli di CK sono significativamente elevati (> 5 × LSN) o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio nella vita quotidiana (anche se i livelli di CK ≤ 5 × LSN). Se i sintomi regrediscono e il livello di CK ritorna alla normalità, si può tentare di riprendere il trattamento con rosuvastatina o con un altro inibitore dell'HMG-CoA reduttasi, ma a dosi minime e sotto stretto controllo. Il monitoraggio regolare del livello di CK nei pazienti senza i sintomi sopra indicati non è necessario.

È stato riportato molto raramente il verificarsi di miopatia necrotizzante mediata da immunoreazioni (IMNM) durante o dopo la terapia con statine, inclusa la rosuvastatina. Le manifestazioni cliniche dell'IMNM includono debolezza muscolare prossimale e aumento persistente del livello di creatinchinasi nel siero anche dopo l'interruzione della terapia con statine.

È stato riportato che in alcuni casi le statine possono indurre o aggravare una miastenia grave preesistente o una miastenia oculare (vedere sezione «Effetti indesiderati»). In caso di peggioramento dei sintomi, il trattamento con rosuvastatina deve essere interrotto. Sono stati riportati ricadute alla prima o successiva assunzione della stessa o di un'altra statina.

Negli studi condotti, in un piccolo numero di pazienti che assumevano rosuvastatina e altri farmaci concomitanti, non è stato osservato un effetto potenziato sul muscolo scheletrico. Tuttavia, una maggiore frequenza di miositi e miopatie è stata osservata in pazienti che assumevano altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi in associazione con derivati dell'acido fibrico, inclusi gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori della proteasi e antibiotici macrolidi. Il gemfibrozil aumenta il rischio di sviluppare miopatia quando assunto in concomitanza con alcuni inibitori dell'HMG-CoA reduttasi; pertanto, la rosuvastatina non è raccomandata in combinazione con gemfibrozil. Il beneficio aggiuntivo derivante dalla riduzione dei livelli lipidici con l'uso concomitante di rosuvastatina e fibrati o niacina deve essere confrontato con i potenziali rischi di tale combinazione. L'assunzione concomitante di rosuvastatina a 40 mg e fibrati è controindicata (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

La rosuvastatina non deve essere usata in associazione con acido fusidico sistemico né nei 7 giorni successivi all'interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti per i quali l'uso di acido fusidico sistemico è considerato necessario, il trattamento con statine deve essere sospeso per tutta la durata della terapia con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi diversi casi fatali) in pazienti che assumevano in combinazione acido fusidico e statine (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Ai pazienti deve essere consigliato di ricorrere immediatamente all'assistenza medica se manifestano sintomi di debolezza muscolare, dolore o sensibilità dolorosa. La terapia con statine può essere ripresa sette giorni dopo l'assunzione dell'ultima dose di acido fusidico. In casi eccezionali, quando è necessaria una prolungata azione sistemica dell'acido fusidico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, l'uso concomitante di rosuvastatina e acido fusidico deve essere considerato caso per caso e condotto sotto stretto controllo medico.

La rosuvastatina non deve essere somministrata a pazienti con condizioni acute e gravi che favoriscono lo sviluppo di miopatia o aumentano il rischio di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (come sepsi, ipotensione, interventi chirurgici maggiori, trauma, gravi alterazioni metaboliche, endocrine o elettrolitiche o crisi convulsive non controllate).

Reazioni avverse cutanee gravi

Con l'uso di rosuvastatina sono state riportate gravi reazioni cutanee avverse, compreso il sindrome di Stevens-Johnson (SSJ) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali o fatali (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Durante la prescrizione del medicinale, i pazienti devono essere informati sui segni e sintomi delle reazioni cutanee gravi e deve essere effettuato un attento monitoraggio durante il trattamento. Se compaiono segni e sintomi indicativi di tali reazioni, l'uso di rosuvastatina deve essere immediatamente interrotto e deve essere presa in considerazione un'alternativa terapeutica.

Se un paziente sviluppa una reazione grave, come SSJ o DRESS, in relazione all'uso di rosuvastatina, il trattamento con rosuvastatina non deve essere ripreso.

Effetto sul fegato

Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, la rosuvastatina deve essere usata con cautela nei pazienti che abusano di alcol e/o hanno anamnesi di malattia epatica.

Si raccomanda di verificare la funzionalità epatica prima dell'inizio del trattamento e dopo 3 mesi di terapia. Se il livello delle transaminasi nel siero supera di oltre tre volte il limite superiore della norma (LSN), l'uso di rosuvastatina deve essere interrotto. Sono state riportate più frequentemente gravi alterazioni della funzionalità epatica (principalmente aumento delle transaminasi epatiche) con l'assunzione della dose da 40 mg.

Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria a ipotiroidismo o sindrome nefrosica, si deve prima trattare la malattia di base, quindi iniziare il trattamento con rosuvastatina.

Appartenenza razziale

Gli studi di farmacocinetica indicano un aumento dell'esposizione nei pazienti di razza mongoloide rispetto ai caucasici (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Inibitori della proteasi

È stata osservata un'aumentata esposizione sistemica alla rosuvastatina in soggetti che assumevano rosuvastatina in associazione con diversi inibitori della proteasi in combinazione con ritonavir. Si deve considerare sia il beneficio derivante dalla riduzione dei livelli lipidici con rosuvastatina nei pazienti con HIV in trattamento con inibitori della proteasi, sia la possibilità di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina all'inizio della terapia e con l'aumento della dose di rosuvastatina in pazienti in trattamento con inibitori della proteasi. L'uso concomitante del medicinale con inibitori della proteasi non è raccomandato se la dose di rosuvastatina non è stata adeguatamente aggiustata (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Malattia polmonare interstiziale

Durante l'uso di alcune statine, specialmente con trattamenti prolungati, sono stati riportati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale (vedere sezione «Effetti indesiderati»). I sintomi di questa malattia possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento generale dello stato di salute (affaticamento, perdita di peso e febbre). In caso di sospetto di malattia polmonare interstiziale, l'uso delle statine deve essere interrotto.

Diabete mellito

Alcuni dati indicano che le statine aumentano i livelli di glucosio nel sangue e in alcuni pazienti a rischio elevato di sviluppare diabete in futuro possono indurre iperglicemia di grado tale da richiedere un trattamento specifico per il diabete. Tuttavia, questo rischio è superato dalla riduzione del rischio di eventi vascolari con l'uso delle statine; pertanto, non deve essere motivo di interruzione della terapia con statine. Ai pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6-6,0 mmol/l, IMC >30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione arteriosa) deve essere garantito un monitoraggio clinico e biochimico secondo le linee guida nazionali.

Nello studio JUPITER, la frequenza complessiva di diabete mellito è stata del 2,8% nel gruppo trattato con rosuvastatina e del 2,3% nel gruppo placebo, prevalentemente in pazienti con glicemia a digiuno compresa tra 5,6 e 6,9 mmol/l.

Pediatria

La valutazione della crescita lineare (altezza), massa corporea, IMC (indice di massa corporea) e caratteristiche sessuali secondarie secondo Tanner nei bambini di età compresa tra 6 e 17 anni che assumevano rosuvastatina è limitata a un periodo di 2 anni. Dopo 2 anni di trattamento in studio, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, massa corporea, IMC o maturazione sessuale (vedere sezione «Farmacodinamica»).

In uno studio clinico condotto su bambini e adolescenti che assumevano rosuvastatina per 52 settimane, si è osservato un aumento del livello di CK >10 volte superiore al LSN e sintomi muscolari dopo sforzo fisico o attività fisica intensa più frequentemente rispetto agli adulti (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Intolleranza al lattosio

Il medicinale contiene lattosio. I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno

La rosuvastatina è controindicata durante la gravidanza e l'allattamento al seno.

Le donne in età fertile devono usare adeguati metodi contraccettivi durante il trattamento con rosuvastatina.

Poiché il colesterolo e altri prodotti della biosintesi del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo del feto, il potenziale rischio di inibizione dell'HMG-CoA reduttasi supera il possibile beneficio derivante dall'uso del medicinale durante la gravidanza. I dati sugli studi sugli animali riguardo alla tossicità sulla funzione riproduttiva sono limitati. Se una paziente dovesse rimanere incinta durante il trattamento, il trattamento deve essere immediatamente interrotto.

La rosuvastatina passa nel latte delle ratte. Non ci sono dati disponibili riguardo al passaggio del medicinale nel latte materno umano (vedere sezione «Controindicazioni»).

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari

Non sono stati condotti studi sull'effetto della rosuvastatina sulla capacità di guidare autoveicoli o di lavorare con macchinari. Tuttavia, considerate le proprietà farmacodinamiche, è improbabile che la rosuvastatina influenzi tale capacità. Nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari, si deve tenere conto della possibile insorgenza di vertigini durante il trattamento.

Modalità e posologia di somministrazione.

Prima di iniziare il trattamento, al paziente deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, da seguire sia all’inizio che durante la terapia. La dose deve essere adattata individualmente in base all’obiettivo terapeutico e all’efficacia del trattamento, seguendo le raccomandazioni concordate in vigore.

La rosuvastatina può essere assunta in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dai pasti.

La compressa non deve essere masticata né frantumata, ma deglutita intera con un po’ d’acqua.

Trattamento dell’ipercolesterolemia

La dose raccomandata iniziale è di 5 o 10 mg per via orale una volta al giorno, sia per i pazienti che non hanno mai assunto statine, sia per coloro che precedentemente hanno utilizzato altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. Nella scelta della dose iniziale, occorre considerare il livello individuale di colesterolo, il rischio cardiovascolare futuro e il potenziale rischio di reazioni avverse (vedere oltre). Se necessario, dopo 4 settimane la dose può essere aumentata alla successiva. Poiché con la dose di 40 mg si osservano reazioni avverse più frequenti rispetto a dosi inferiori, la titolazione fino alla dose massima di 40 mg deve essere effettuata solo in pazienti con ipercolesterolemia grave e alto rischio cardiovascolare (in particolare in soggetti con ipercolesterolemia familiare), nei quali non è stato raggiunto l’obiettivo terapeutico con la dose di 20 mg e che devono essere sottoposti a un monitoraggio regolare. All’inizio del trattamento con la dose di 40 mg si raccomanda un monitoraggio specialistico.

Prevenzione delle complicanze cardiovascolari

Negli studi clinici, la dose giornaliera di rosuvastatina utilizzata per ridurre il rischio di complicanze cardiovascolari era di 20 mg.

Uso nei pazienti anziani

La dose iniziale raccomandata per i pazienti di età superiore a 70 anni è di 5 mg. Non è necessario alcun altro aggiustamento posologico in base all’età.

Posologia nei pazienti con compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessario alcun aggiustamento posologico. La dose iniziale raccomandata per i pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina < 60 ml/min) è di 5 mg. La dose di 40 mg è controindicata nei pazienti con compromissione renale moderata. L’uso della rosuvastatina è controindicato in qualsiasi dose nei pazienti con grave compromissione renale.

Posologia nei pazienti con compromissione epatica

Non è stato osservato un aumento dell’esposizione sistemica alla rosuvastatina nei pazienti con punteggio di Child-Pugh pari a 7. Tuttavia, un aumento dell’esposizione sistemica è stato osservato nei pazienti con punteggio di Child-Pugh pari a 8 o 9. In questi pazienti si raccomanda di valutare la funzionalità renale. L’esperienza con il farmaco in pazienti con punteggio superiore a 9 secondo la scala di Child-Pugh è assente. La rosuvastatina è controindicata nei pazienti con malattie epatiche in fase attiva.

Etnia

Nei pazienti di etnia mongoloide è stata osservata un’esposizione sistemica aumentata al farmaco. La dose iniziale raccomandata per i pazienti di etnia mongoloide è di 5 mg. L’uso della dose di 40 mg è controindicato in questi pazienti.

Polimorfismo genetico

Alcuni tipi di polimorfismo genetico possono determinare un aumento dell’esposizione alla rosuvastatina (vedere sezione «Farmacocinetica»). Ai pazienti con nota presenza di tali polimorfismi genetici si raccomanda di assumere una dose giornaliera inferiore di rosuvastatina.

Posologia nei pazienti con predisposizione alla miopatia

La dose iniziale raccomandata per i pazienti con predisposizione allo sviluppo di miopatia è di 5 mg. La dose di 40 mg è controindicata in alcuni di questi pazienti.

Uso concomitante

La rosuvastatina è substrato di diversi trasportatori (ad esempio OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa rabdomiolisi) aumenta con l’assunzione contemporanea di rosuvastatina insieme ad alcuni farmaci in grado di aumentare le concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina attraverso interazioni con questi trasportatori (ad esempio ciclosporina e alcuni inibitori della proteasi, comprese le associazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir). Ove possibile, si deve considerare un trattamento alternativo e, se necessario, sospendere temporaneamente il trattamento con rosuvastatina. Nelle situazioni in cui non è possibile evitare la somministrazione concomitante di questi farmaci con rosuvastatina, si devono attentamente valutare tutti i benefici e i rischi della terapia concomitante e si deve adattare con attenzione la dose di rosuvastatina.

Pediatria

L’uso del farmaco nei bambini deve essere effettuato esclusivamente da uno specialista.

Bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni (stadio di Tanner ˂II-V).

Ipercolesterolemia familiare eterozigote.

La dose giornaliera iniziale abituale nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è di 5 mg al giorno.

La dose abituale nei bambini di età compresa tra 6 e 9 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote è da 5 mg a 10 mg per via orale una volta al giorno. La sicurezza e l’efficacia del farmaco a dosi superiori a 10 mg in questa popolazione non sono state studiate.
La dose abituale nei bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote è da 5 mg a 20 mg per via orale una volta al giorno. La sicurezza e l’efficacia del farmaco a dosi superiori a 20 mg in questa popolazione non sono state studiate.

La dose deve essere aumentata in base alla risposta individuale del bambino al trattamento e alla tollerabilità del farmaco, seguendo le raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»). Prima di iniziare la terapia con rosuvastatina, ai bambini e agli adolescenti deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, da seguire sia all’inizio che durante il trattamento.

Le compresse da 40 mg non sono indicate per l’uso nei bambini.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

La dose massima raccomandata nei bambini di età compresa tra 6 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare omozigote è di 20 mg una volta al giorno.

La dose iniziale raccomandata è compresa tra 5 mg e 10 mg una volta al giorno, in base all’età, al peso corporeo e al precedente uso di statine. L’aumento fino alla dose massima di 20 mg una volta al giorno deve essere effettuato considerando la risposta individuale del bambino al trattamento e la tollerabilità del farmaco, seguendo le raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»). Prima di iniziare la terapia con rosuvastatina, ai bambini e agli adolescenti deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, da seguire sia all’inizio che durante il trattamento.

L’esperienza con questa popolazione a dosi superiori a 20 mg è limitata.

Le compresse da 40 mg non devono essere somministrate ai bambini.

Bambini di età inferiore a 6 anni

La sicurezza e l’efficacia del farmaco nei bambini di età inferiore a 6 anni non sono state studiate. Pertanto, la rosuvastatina non è raccomandata nei bambini di età inferiore a 6 anni.

Sovradosaggio.

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio. Il trattamento è sintomatico e si raccomanda una terapia di supporto. È necessario monitorare la funzionalità epatica e i livelli di CPK. È improbabile che l’emodialisi sia efficace.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati osservati con l'uso di Rosuvastatina sono generalmente lievi e temporanei. Gli effetti indesiderati sono elencati di seguito in base alla frequenza di insorgenza: comune (> 1/100, < 1/10); non comune (> 1/1.000, < 1/100); raro (> 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Sistema emolinfopoietico: raro – trombocitopenia.

Sistema immunitario: raro – reazioni di ipersensibilità, incluso angioedema.

Sistema endocrino: comune – diabete mellito¹.

Disturbi psichici: frequenza non nota – depressione.

Sistema nervoso: comune – cefalea, capogiri; molto raro – polineuropatia, perdita di memoria; frequenza non nota – neuropatia periferica, disturbi del sonno (inclusi insonnia e incubi notturni), miastenia grave.

Organi della vista: frequenza non nota – miastenia oculare.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: frequenza non nota – tosse, dispnea.

Apparato gastrointestinale: comune – stitichezza, nausea, dolore addominale; raro – pancreatite; frequenza non nota – diarrea.

Sistema epatobiliare: raro – aumento dei livelli delle transaminasi epatiche; molto raro – ittero, epatite.

Pelle e tessuto sottocutaneo: non comune – prurito, eruzioni cutanee e orticaria; frequenza non nota – sindrome di Stevens-Johnson, eosinofilia indotta da farmaci con sintomi sistemici (sindrome DRESS).

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: comune – mialgia; raro – miopatia (incluso miosite) e rabdomiolisi, sindrome da lupus eritematoso, rottura muscolare; molto raro – artralgia; frequenza non nota – alterazioni a carico dei tendini, talvolta complicate da rotture, miopatia necrotizzante mediata da immunoreazione.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie: molto raro – ginecomastia.

Ren**i e apparato urinario: molto raro – ematuria.

Disturbi generali: comune – astenia; frequenza non nota – edema.

Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, la frequenza di reazioni avverse dipende dalla dose.

¹La frequenza dipende dalla presenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, indice di massa corporea > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione anamnestica).

Effetti sui reni

Nei pazienti trattati con rosuvastatina sono stati osservati casi di proteinuria, prevalentemente di origine tubulare (rilevata con strisce reattive). Sono state registrate variazioni del contenuto proteico nelle urine da "assente" o "tracce" a "++" o superiore, in meno dell'1% dei pazienti trattati con 10 mg e 20 mg, e in circa il 3% dei pazienti trattati con 40 mg. Un lieve aumento della frequenza di casi di aumento delle proteine urinarie da "assente" o "tracce" a "+" è stato osservato con la dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, l'intensità della proteinuria si riduceva o scompariva spontaneamente continuando il trattamento. L'analisi dei dati degli studi clinici e delle osservazioni post-marketing non ha attualmente evidenziato un rapporto di causalità tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva.

Nei pazienti trattati con rosuvastatina è stata osservata ematuria con bassa frequenza.

Effetti sul muscolo scheletrico

Sono stati osservati disturbi a carico del muscolo scheletrico, come mialgia, miopatia (incluso miosite) e, raramente, rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta, con qualsiasi dose di rosuvastatina, in particolare con dosi > 20 mg. Sono stati riportati casi rari di rabdomiolisi con rosuvastatina e con altri statini, talvolta associati a insufficienza renale.

Nei pazienti trattati con rosuvastatina si è osservato un aumento dose-dipendente dei livelli di CPK; nella maggior parte dei casi tale fenomeno è stato lieve, asintomatico e temporaneo. Se i livelli di CPK sono elevati (> 5 × limite superiore della norma (LSN)), il trattamento deve essere interrotto (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Effetti sul fegato

Come con altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, in un numero limitato di pazienti trattati con rosuvastatina si è osservato un aumento dose-dipendente dei livelli delle transaminasi; nella maggior parte dei casi tale fenomeno è stato lieve, asintomatico e temporaneo.

Durante l'uso di alcuni statini sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati:

Disturbo della funzione sessuale.

Casi isolati di malattia polmonare interstiziale, specialmente con trattamento a lungo termine (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

La frequenza di segnalazioni di rabdomiolisi, gravi alterazioni renali ed epatiche (principalmente aumento dell'attività delle transaminasi epatiche) è maggiore con l'uso del medicinale alla dose di 40 mg.

Popolazione pediatrica

Negli studi clinici di 52 settimane, nei bambini e negli adolescenti si sono osservati più frequentemente rispetto agli adulti aumenti dei livelli di creatinchinasi >10 volte il LSN e sintomi muscolari dopo sforzo fisico o attività fisica intensa (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Tuttavia, il profilo di sicurezza della rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti è risultato simile a quello degli adulti.

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l'immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e l'inefficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo non accessibile ai bambini, nella confezione originale, a una temperatura non superiore a 30 °C.

Confezionamento. 10 compresse in blister, 3 o 6 blister in una confezione di cartone (compresse da 5 e 10 mg); 3 blister in una confezione di cartone (compresse da 20 e 40 mg).

Categoria di vendita. Su prescrizione medica.

Produttore.

Apothex Inc./Apotex Inc.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

150 Siget Drive, Toronto, Ontario, Canada, M9L 1T9 /
150 Signet Drive, Toronto, Ontario, Canada, M9L 1T9.

4100 Weston Road, Weston, Ontario, Canada, M9L 2Y6 /
4100 Weston Road, Weston, Ontario, Canada, M9L 2Y6.