Rosuvastatina

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ROSUVASYN (ROSUVASTATINA)

Composición:

Principios activos: rosuvastatina;

Cada tableta contiene 5 mg, 10 mg, 20 mg o 40 mg de rosuvastatina (en forma de calcio de rosuvastatina);

Excipientes: lactosa monohidrato; celulosa microcristalina; crospovidona; estearato de magnesio; dióxido de silicio coloidal anhidro; recubrimiento filmogénico: hidroxipropilmetilcelulosa; hidroxipropilcelulosa; polietilenglicol; dióxido de titanio (E 171); óxido de hierro amarillo (E 172) (para 5 mg); óxido de hierro rojo (E 172) (para 10 mg, 20 mg y 40 mg).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físicas y químicas principales:

Tabletas de 5 mg - tabletas amarillas, redondas, biconvexas, recubiertas con película, con la inscripción «5» grabada en un lado;

Tabletas de 10 mg – tabletas rosadas, redondas, biconvexas, recubiertas con película, con la inscripción «10» grabada en un lado;

Tabletas de 20 mg – tabletas rosadas, redondas, biconvexas, recubiertas con película, con la inscripción «20» grabada en un lado;

Tabletas de 40 mg – tabletas rosadas, ovaladas, biconvexas, recubiertas con película, con la inscripción «40» grabada en un lado.

Grupo farmacoterapéutico.

Agentes hipolipemiantes. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

Código ATC C10AA07.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Mecanismo de acción

La rosuvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima que convierte el 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A en mevalonato, precursor del colesterol (C). El hígado es el principal sitio de acción de la rosuvastatina y desempeña un papel clave en la regulación de los niveles de colesterol.

La rosuvastatina aumenta el número de receptores hepáticos de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en la superficie celular, incrementando así la captación y el catabolismo de las LDL, lo que a su vez suprime la síntesis de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), reduciendo por tanto la concentración total de LDL y VLDL.

Efecto farmacodinámico

La rosuvastatina disminuye los niveles elevados de colesterol en lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), colesterol total y triglicéridos (TG), y aumenta ligeramente el colesterol en lipoproteínas de alta densidad (C-HDL). Reduce la concentración de apolipoproteína B (ApoB), colesterol no-HDL, colesterol en lipoproteínas de muy baja densidad (C-VLDL), triglicéridos en VLDL y aumenta ligeramente el nivel de apolipoproteína A-I (ApoA-I) (tabla 1). Asimismo, disminuye las relaciones C-LDL/C-HDL, colesterol total/C-HDL, colesterol no-HDL/C-HDL y la relación ApoB/ApoA-I.

Tabla 1

Respuesta a la dosis en pacientes con hipercolesterolemia primaria tipo IIa y IIb (cambio porcentual medio ajustado respecto al valor basal)

El efecto terapéutico se manifiesta durante la primera semana después del inicio del tratamiento con rosuvastatina, y al cabo de 2 semanas de tratamiento se alcanza el 90 % del efecto máximo posible. El efecto máximo generalmente se alcanza al cabo de 4 semanas y se mantiene durante el tratamiento.

Eficacia clínica

La rosuvastatina es eficaz en el tratamiento de adultos con hipercolesterolemia –con o sin hipertrigliceridemia– independientemente de la raza, sexo o edad, así como en pacientes de grupos especiales, como pacientes con diabetes o con hipercolesterolemia familiar.

Según datos combinados de estudios de fase III, la rosuvastatina redujo eficazmente los niveles de colesterol en la mayoría de los pacientes con hipercolesterolemia tipo IIa y IIb (nivel medio inicial de C-LDL aproximadamente 4,8 mmol/l) hasta alcanzar los valores objetivo establecidos por las directrices reconocidas de la Sociedad Europea de Aterosclerosis (EAS; 1998); aproximadamente el 80 % de los pacientes que recibieron el fármaco a una dosis de 10 mg lograron alcanzar los niveles objetivo de C-LDL según EAS (<3 mmol/l).

En un gran estudio con 435 pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota, se administró rosuvastatina en dosis de 20 a 80 mg según un esquema de titulación intensificada. Se observó un efecto favorable del fármaco sobre los parámetros lipídicos y el logro de niveles objetivo a todas las dosis. Tras la titulación hasta una dosis diaria de 40 mg (12 semanas de tratamiento), el C-LDL se redujo en un 53 %. En el 33 % de los pacientes se lograron los niveles objetivo de C-LDL según EAS (<3 mmol/l).

En un estudio abierto de titulación intensificada de dosis, se evaluó la respuesta al tratamiento con rosuvastatina en dosis de 20-40 mg en 42 pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota. En la población general, el nivel de C-LDL se redujo en promedio en un 22 %.

En estudios clínicos con un número limitado de pacientes, se observó un efecto aditivo de la rosuvastatina en la reducción de los niveles de triglicéridos cuando se utilizó en combinación con fenofibrato, y en el aumento de los niveles de C-HDL cuando se utilizó en combinación con niacina (ver sección «Precauciones de uso»).

En un estudio clínico multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo (METEOR), 984 pacientes de 45 a 70 años con bajo riesgo de enfermedad coronaria (EC) (definido como riesgo según la escala de Framingham <10 % durante 10 años), con un valor medio de C-LDL de 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), pero con aterosclerosis subclínica (definida por el aumento del grosor de la íntima-media carotídea – IMTCA) fueron aleatorizados a dos grupos y recibieron una vez al día bien 40 mg de rosuvastatina o bien placebo durante 2 años. Comparado con el placebo, la rosuvastatina ralentizó significativamente la progresión del IMTCA máximo en 12 puntos de la arteria carótida en -0,0145 mm/año [intervalo de confianza del 95 %: -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. El cambio respecto al valor basal fue de -0,0014 mm/año (-0,12 %/año (estadísticamente no significativo)) en el grupo de rosuvastatina en comparación con una progresión de +0,0131 mm/año (1,12 %/año (p<0,0001)) en el grupo placebo. No se demostró una correlación directa entre la reducción del IMTCA y la disminución del riesgo de eventos cardiovasculares. Los pacientes incluidos en el estudio METEOR tenían bajo riesgo de EC y no representan la población objetivo para el uso de rosuvastatina a la dosis de 40 mg. La dosis de 40 mg debe administrarse únicamente a pacientes con hipercolesterolemia grave y alto riesgo de trastornos cardiovasculares (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

En un estudio de intervención con rosuvastatina para justificar el uso de estatinas como prevención primaria (JUPITER), se evaluó el efecto de la rosuvastatina sobre la frecuencia de enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas importantes en 17 802 hombres (≥50 años) y mujeres (≥60 años).

Los participantes fueron aleatorizados a placebo (n=8 901) o rosuvastatina 20 mg una vez al día (n=8 901) y se les siguió durante un promedio de 2 años.

Las concentraciones de colesterol-LDL disminuyeron en un 45 % (p<0,001) en el grupo de rosuvastatina en comparación con el grupo placebo.

En un análisis post-hoc de un subgrupo de pacientes de alto riesgo con un valor inicial >20 % según la escala de Framingham (1 558 participantes), se observó una reducción significativa de la frecuencia del punto final combinado, que incluía muerte por eventos cardiovasculares, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio (p=0,028), en el grupo de rosuvastatina en comparación con placebo. La reducción del riesgo absoluto fue de 8,8 casos por 1 000 paciente-años. La tasa de mortalidad total permaneció sin cambios en este grupo de alto riesgo (p=0,193). En un análisis post-hoc de un subgrupo de alto riesgo (9302 participantes en total) con un valor inicial ≥5 % según la escala SCORE (extrapolada para incluir datos de participantes mayores de 65 años), se observó una reducción significativa de la frecuencia del punto final combinado, que incluía muerte por eventos cardiovasculares, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio (p=0,0003), en el grupo de rosuvastatina en comparación con placebo. La reducción del riesgo absoluto, expresada como frecuencia de eventos, fue de 5,1 casos por 1 000 paciente-años. La tasa de mortalidad total en este subgrupo de alto riesgo permaneció sin cambios (p=0,076).

En el estudio JUPITER, el 6,6 % de los participantes del grupo de rosuvastatina y el 6,2 % del grupo placebo interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción del tratamiento fueron: mialgia (0,3 % en el grupo de rosuvastatina, 0,2 % en el grupo placebo), dolor abdominal (0,03 % en el grupo de rosuvastatina, 0,02 % en el grupo placebo) y erupción cutánea (0,02 % en el grupo de rosuvastatina, 0,03 % en el grupo placebo). Las reacciones adversas más frecuentes observadas en el grupo de rosuvastatina, con una frecuencia mayor o igual que en el grupo placebo, fueron infecciones urinarias (8,7 % en el grupo de rosuvastatina, 8,6 % en el grupo placebo), nasofaringitis (7,6 % en el grupo de rosuvastatina, 7,2 % en el grupo placebo), dolor de espalda (7,6 % en el grupo de rosuvastatina, 6,9 % en el grupo placebo) y mialgia (7,6 % en el grupo de rosuvastatina, 6,6 % en el grupo placebo).

Pacientes pediátricos

En un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 12 semanas (n=176, 97 participantes masculinos y 79 femeninos), seguido de un período abierto de 40 semanas de titulación de dosis de rosuvastatina (n=173, 96 participantes masculinos y 77 femeninos), pacientes de 10 a 17 años (etapas II-IV de Tanner, niñas con menstruación iniciada al menos 1 año antes) con hipercolesterolemia familiar heterocigota recibieron rosuvastatina a dosis de 5, 10 o 20 mg/día o placebo durante 12 semanas, tras lo cual todos los participantes recibieron rosuvastatina diariamente durante 40 semanas. Al inicio del estudio, aproximadamente el 30 % de los pacientes tenían entre 10 y 13 años, y aproximadamente el 17 %, 18 %, 40 % y 25 % se encontraban en las etapas II, III, IV y V de Tanner, respectivamente.

El nivel de C-LDL disminuyó en un 38,3 %, 44,6 % y 50,0 % en los grupos que recibieron rosuvastatina a dosis de 5, 10 y 20 mg, respectivamente, en comparación con un 0,7 % en el grupo placebo.

Al finalizar el período de 40 semanas de titulación abierta de dosis para alcanzar el nivel objetivo (dosis máxima de 20 mg una vez al día), se logró el nivel objetivo de C-LDL <2,8 mmol/l en 70 de 173 pacientes (40,5 %).

Tras 52 semanas de tratamiento, no se observó ningún efecto sobre el crecimiento, peso, IMC ni maduración sexual (ver sección «Precauciones de uso»). La experiencia clínica en niños y adolescentes es limitada, y los efectos a largo plazo de la rosuvastatina (>1 año) sobre la maduración sexual son desconocidos. Este estudio (n=176) no es adecuado para comparar reacciones adversas raras.

La rosuvastatina también se ha estudiado en un estudio abierto de 2 años con titulación de dosis dirigida en 198 niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota de 6 a 17 años (88 participantes masculinos y 110 femeninos, etapa de Tanner <II–V). La dosis inicial para todos los pacientes fue de 5 mg de rosuvastatina una vez al día. A los pacientes de 6 a 9 años (n=64) se les tituló la dosis hasta una dosis máxima de 10 mg una vez al día, y a los pacientes de 10 a 17 años (n=134) hasta una dosis máxima de 20 mg una vez al día.

Tras 24 meses de tratamiento con rosuvastatina, la reducción media desde el valor basal del C-LDL, calculada por el método de mínimos cuadrados, fue del –43 % (valor basal: 236 mg/dl, mes 24: 133 mg/dl). En cada grupo de edad, la reducción media desde el valor basal del C-LDL, calculada por el método de mínimos cuadrados, fue del –43 % (valor basal: 234 mg/dl, mes 24: 124 mg/dl), –45 % (valor basal: 234 mg/dl, mes 24: 124 mg/dl) y –35 % (valor basal: 241 mg/dl, mes 24: 153 mg/dl) en los grupos de edad de 6 a <10, 10 a <14 y 14 a <18 años, respectivamente.

El uso de rosuvastatina en dosis de 5 mg, 10 mg y 20 mg también produjo cambios medios estadísticamente significativos respecto a los valores basales en las siguientes variables secundarias de lípidos y lipoproteínas: C-HDL, colesterol total, C-noHDL, relación C-LDL/C-HDL, relación colesterol total/C-HDL, relación TG/C-HDL, relación C-noHDL/C-HDL, ApoB y relación ApoB/ApoA-I. Cada uno de estos cambios mostró mejoras en las respuestas lipídicas y se mantuvo durante 2 años.

Tras 24 meses de tratamiento, no se observó ningún efecto sobre el crecimiento, peso corporal, IMC [índice de masa corporal] ni maduración sexual (ver sección «Precauciones de uso»).

En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, cruzado, se evaluó rosuvastatina 20 mg una vez al día frente a placebo en 14 niños y adolescentes (de 6 a 17 años) con hipercolesterolemia familiar homocigota. El estudio incluyó una fase activa de preparación de 4 semanas con dieta, durante la cual los pacientes recibieron rosuvastatina 10 mg, una fase cruzada compuesta por un período de 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg precedido o seguido por un período de 6 semanas de tratamiento con placebo, y una fase de mantenimiento de 12 semanas, durante la cual todos los pacientes recibieron 20 mg de rosuvastatina. Los pacientes que recibían tratamiento con ezetimiba o aféresis continuaron con este tratamiento durante todo el estudio.

Se observó una reducción estadísticamente significativa (p = 0,005) del nivel de C-LDL (22,3 %; 85,4 mg/dl, o 2,2 mmol/l) tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg en comparación con placebo. También se observó una reducción estadísticamente significativa del colesterol total (20,1 %, p = 0,003), C-noHDL (22,9 %, p = 0,003) y ApoB (17,1 %, p = 0,024). Asimismo, se observó una reducción de los niveles de TG, relación C-LDL/C-HDL, relación colesterol total/C-HDL, relación C-noHDL/C-HDL y relación ApoB/ApoA-I tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg en comparación con placebo. La reducción del nivel de C-LDL tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg, seguido de 6 semanas con placebo, se mantuvo durante 12 semanas de terapia continua. En un paciente se observó una reducción adicional del nivel de C-LDL (8,0 %), colesterol total (6,7 %) y C-noHDL (7,4 %) tras 6 semanas de tratamiento con titulación de la dosis hasta 40 mg.

Durante el tratamiento abierto continuo con rosuvastatina 20 mg, en 9 pacientes la reducción del nivel de C-LDL se mantuvo entre –12,1 % y –21,3 % hasta las 90 semanas.

En un estudio abierto de titulación intensificada de dosis en 7 niños y adolescentes evaluables (de 8 a 17 años) con hipercolesterolemia familiar homocigota (ver más arriba), el porcentaje de reducción del nivel de C-LDL (21,0 %), colesterol total (19,2 %) y C-noHDL (21,0 %) desde el valor basal tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg fue comparable al observado en el estudio mencionado anteriormente en niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar homocigota.

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido del requisito de presentar los resultados de estudios sobre el uso de rosuvastatina para el tratamiento en todos los subgrupos pediátricos con hipercolesterolemia familiar homocigota, dislipidemia combinada (mixta) primaria y para la prevención de trastornos cardiovasculares (ver sección «Instrucciones de uso y dosis» respecto al uso en niños).

Farmacocinética

Absorción y distribución

La concentración máxima de rosuvastatina en plasma se alcanza aproximadamente a las 5 horas tras la administración oral. La biodisponibilidad es aproximadamente del 20 %. La rosuvastatina se capta significativamente en el hígado, que es el principal sitio de síntesis del colesterol y del aclaramiento del C-LDL. El volumen de distribución es aproximadamente de 134 l. Casi el 90 % de la rosuvastatina se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina.

Metabolismo

La rosuvastatina sufre un metabolismo limitado (aproximadamente el 10 %). La rosuvastatina no es un sustrato profundo para el metabolismo por las enzimas del sistema citocromo P450. El isoenzima principal implicado en el metabolismo de la rosuvastatina es CYP2C9. Las enzimas CYP2C19, CYP3A4 y CYP2D6 participan en menor medida en el metabolismo. Los principales metabolitos identificados de la rosuvastatina son el N-dimetilrosuvastatina y los metabolitos lactónicos. El N-dimetilrosuvastatina es aproximadamente un 50 % menos activo que la rosuvastatina, y los metabolitos lactónicos son farmacológicamente inactivos. La rosuvastatina representa más del 90 % de la actividad del inhibidor circulante de la HMG-CoA reductasa.

Eliminación

Aproximadamente el 90 % de la dosis de rosuvastatina se elimina sin cambios en las heces (incluyendo rosuvastatina absorbida y no absorbida). El resto se elimina por orina. El periodo de semieliminación en plasma es aproximadamente de 19 horas. El periodo de semieliminación no cambia con el aumento de la dosis. El valor medio geométrico del aclaramiento es aproximadamente 50 l/h (coeficiente de variación 21,7 %). Como ocurre con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el transporte de la rosuvastatina hacia el hígado implica al transportador de membrana OATP-C, que desempeña un papel importante en la eliminación hepática de la rosuvastatina.

Linealidad

La exposición sistémica a la rosuvastatina aumenta proporcionalmente con la dosis. Tras la administración de varias dosis diarias, los parámetros farmacocinéticos no cambian.

Poblaciones especiales de pacientes

Edad y sexo

No se observó un efecto clínicamente significativo de la edad o el sexo sobre la farmacocinética de la rosuvastatina en adultos. La farmacocinética de la rosuvastatina en niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigota fue similar a la de voluntarios adultos (ver sección «Pacientes pediátricos»).

Grupos étnicos

Estudios comparativos de farmacocinética de la rosuvastatina en pacientes de raza mongoloide residentes en Asia mostraron un aumento del AUC y de la Cmax aproximadamente dos veces mayor que en pacientes de raza caucásica residentes en Europa y Asia; en pacientes indios, los valores medianos de AUC y Cmax fueron aproximadamente 1,3 veces más altos. No se identificaron factores genéticos ni ambientales que explicaran estas diferencias en los parámetros farmacocinéticos. El análisis farmacocinético entre diferentes grupos étnicos no reveló diferencias clínicamente significativas entre pacientes de raza caucásica y negra.

Pacientes con insuficiencia renal

En pacientes con alteraciones renales leves o moderadas, los niveles plasmáticos de rosuvastatina y N-dimetilrosuvastatina no cambian significativamente. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min), la concentración plasmática de rosuvastatina es 3 veces mayor y la de N-dimetilrosuvastatina 9 veces mayor que en voluntarios sanos. La concentración plasmática de rosuvastatina en pacientes en hemodiálisis fue aproximadamente un 50 % mayor que en voluntarios sanos.

Pacientes con insuficiencia hepática

Entre pacientes con diferentes grados de insuficiencia hepática, no se observó un aumento del periodo de semieliminación de la rosuvastatina en pacientes con una puntuación de 7 o menos según la escala de Child-Pugh. Sin embargo, en dos pacientes con puntuaciones de 8 y 9 según la escala de Child-Pugh, se observó una prolongación del periodo de semieliminación al menos dos veces. No existe experiencia con el uso de rosuvastatina en pacientes con puntuación superior a 9 según la escala de Child-Pugh.

Polimorfismo genético

Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluida la rosuvastatina, se unen a las proteínas transportadoras OATP1B1 y BCRP. En pacientes con polimorfismos en los genes SLCO1B1 (OATP1B1) y/o ABCG2 (BCRP) existe un riesgo de exposición aumentada a la rosuvastatina. El polimorfismo individual SLCO1B1 c.521CC y ABCG2 c.421AA se asocia con un aumento aproximado de la exposición a rosuvastatina (AUC) de 1,7 y 2,4 veces, respectivamente, en comparación con los genotipos SLCO1B1 c.521TT o ABCG2. No se prevé genotipificación especial en la práctica clínica, pero se recomienda utilizar una dosis diaria más baja de rosuvastatina en pacientes con estos polimorfismos.

Pacientes pediátricos

Dos estudios de farmacocinética de rosuvastatina (en forma de comprimidos) en niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota de 10 a 17 años o de 6 a 17 años (214 pacientes en total) mostraron que la exposición al fármaco en niños es menor o similar a la de adultos. La exposición a rosuvastatina fue acorde con los valores previstos según la dosis y la duración del tratamiento durante más de 2 años de observación.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la hipercolesterolemia

En adultos, adolescentes y niños a partir de 6 años con hipercolesterolemia primaria (tipo IIa, incluyendo hipercolesterolemia familiar heterocigota) o dislipidemia mixta (tipo IIb), como complemento de la dieta, cuando la dieta y otras medidas no farmacológicas (por ejemplo, ejercicio físico, pérdida de peso) son insuficientes.

En adultos, adolescentes y niños a partir de 6 años con hipercolesterolemia familiar homocigota, como complemento de la dieta y de otros tratamientos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL) o cuando tales tratamientos no son adecuados.

Prevención de enfermedades cardiovasculares

Prevención de eventos cardiovasculares importantes en pacientes con alto riesgo estimado de sufrir un primer evento cardiovascular (ver sección «Farmacodinámica»), como complemento de la corrección de otros factores de riesgo.

Contraindicaciones.

Rosuvastatina está contraindicada:

• en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• en pacientes con enfermedad hepática activa, incluyendo elevaciones persistentes de transaminasas séricas de etiología desconocida y cualquier elevación de transaminasas en suero que supere tres veces el límite superior normal (LSN);
• en pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina <30 ml/min);
• en pacientes con miopatía;
• en pacientes que reciben simultáneamente la combinación sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
• en pacientes que reciben simultáneamente ciclosporina;
• durante el embarazo o la lactancia, así como en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos adecuados.

La dosis de 40 mg está contraindicada en pacientes con predisposición a miopatía/ rabdomiólisis.

Entre los factores de riesgo se incluyen:

• alteración moderada de la función renal (clearance de creatinina <60 ml/min);
• hipotiroidismo;
• antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias;
• antecedentes de miotoxicidad durante el tratamiento con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa o con fibratos;
• abuso de alcohol;
• situaciones que puedan provocar un aumento de la concentración del medicamento en plasma;
• pertenencia a la raza mongoloide;
• tratamiento concomitante con fibratos

(ver secciones «Precauciones especiales de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacocinética»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Efecto de medicamentos concomitantes sobre rosuvastatina

Inhibidores de proteínas transportadoras

Rosuvastatina es sustrato de ciertas proteínas transportadoras, incluyendo el transportador hepático de captación OATP1B1 y el transportador de eflujo BCRP. La administración concomitante de rosuvastatina con medicamentos que inhiben estas proteínas transportadoras puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina y un mayor riesgo de miopatía (ver secciones «Posología y forma de administración», «Precauciones especiales de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», tabla 2).

Ciclosporina

Durante el tratamiento concomitante con rosuvastatina y ciclosporina, los valores de AUC de rosuvastatina fueron aproximadamente 7 veces más altos que los observados en voluntarios sanos (ver tabla 2). Rosuvastatina está contraindicada en pacientes que reciben simultáneamente ciclosporina (ver sección «Contraindicaciones»).

El tratamiento concomitante no influyó en las concentraciones plasmáticas de ciclosporina.

Inhibidores de proteasas

Aunque el mecanismo exacto de interacción no se conoce, la administración concomitante de inhibidores de proteasas puede aumentar significativamente la exposición a rosuvastatina (ver tabla 2). Por ejemplo, en un estudio de farmacocinética, la administración concomitante de 10 mg de rosuvastatina y un medicamento combinado que contenía dos inhibidores de proteasas (300 mg de atazanavir y 100 mg de ritonavir) en voluntarios sanos se asoció con un aumento del AUC y del Cmax de rosuvastatina de aproximadamente 3 y 7 veces, respectivamente. La administración concomitante de rosuvastatina y ciertas combinaciones de inhibidores de proteasas puede ser posible tras una evaluación cuidadosa y ajuste de la dosis de rosuvastatina, en función del aumento esperado de exposición (ver secciones «Posología y forma de administración», «Precauciones especiales de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», tabla 2).

Gemfibrozilo y otros medicamentos hipolipemiantes

La administración concomitante de rosuvastatina y gemfibrozilo provocó un aumento del AUC y del Cmax de rosuvastatina en 2 veces (ver sección «Precauciones especiales de uso»).

Aunque no se espera una interacción farmacocinética clínicamente significativa con fenofibrato según datos de estudios específicos, puede existir una interacción farmacodinámica. El gemfibrozilo, fenofibrato, otros fibratos y dosis hipolipemiantes de niacina (> o igual a 1 g/día) aumentan el riesgo de miopatía cuando se administran concomitantemente con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, probablemente porque pueden provocar miopatía cuando se usan por separado. La dosis de 40 mg está contraindicada con el uso concomitante de fibratos (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones especiales de uso»). A estos pacientes también se les debe iniciar el tratamiento con una dosis de 5 mg.

Ezetimiba

La administración concomitante de rosuvastatina a una dosis de 10 mg y ezetimiba 10 mg en pacientes con hipercolesterolemia provocó un aumento del AUC de rosuvastatina en 1,2 veces (tabla 2). No puede descartarse una interacción farmacodinámica entre rosuvastatina y ezetimiba que podría provocar efectos adversos (ver sección «Precauciones especiales de uso»).

Medicamentos antiácidos

La administración concomitante de rosuvastatina con suspensiones antiácidas que contienen hidróxido de aluminio o magnesio redujo las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina en aproximadamente un 50 %. Este efecto fue menos pronunciado cuando los antiácidos se administraron 2 horas después de rosuvastatina. No se ha estudiado la relevancia clínica de esta interacción.

Eritromicina

La administración concomitante de rosuvastatina y eritromicina redujo el AUC de rosuvastatina en un 20 % y el Cmax en un 30 %. Esta interacción puede deberse al aumento de la peristalsis intestinal provocado por la eritromicina.

Ticagrelor

Ticagrelor puede provocar la excreción renal de rosuvastatina, aumentando el riesgo de acumulación. Aunque el mecanismo exacto no se conoce, en algunos casos la administración concomitante de ticagrelor y rosuvastatina ha provocado alteración de la función renal, aumento de la creatinfosfocinasa y rabdomiólisis.

Enzimas del citocromo P450

Los resultados de estudios in vitro e in vivo indican que rosuvastatina no inhibe ni induce las isoenzimas del citocromo P450. Además, rosuvastatina es un sustrato débil de estas isoenzimas. Por lo tanto, no se esperan interacciones con otros medicamentos debidas al metabolismo mediado por P450. No se han observado interacciones clínicamente significativas entre rosuvastatina y fluconazol (inhibidor de CYP2C9 y CYP3A4) ni con ketoconazol (inhibidor de CYP2A6 y CYP3A4).

Interacciones que requieren ajuste de la dosis de rosuvastatina (ver también tabla 2)

Cuando sea necesario administrar rosuvastatina con otros medicamentos que puedan aumentar su exposición, la dosis de rosuvastatina debe ajustarse. Si se espera que la exposición al medicamento (AUC) aumente aproximadamente 2 veces o más, el tratamiento con rosuvastatina debe iniciarse con una dosis de 5 mg una vez al día. La dosis diaria máxima de rosuvastatina debe ajustarse de modo que la exposición esperada no supere la observada con la dosis de 40 mg/día sin medicamentos concomitantes; por ejemplo, al administrarse con gemfibrozilo, la dosis de rosuvastatina será de 20 mg (aumento de exposición en 1,9 veces), al administrarse con la combinación ritonavir/atazanavir, será de 10 mg (aumento en 3,1 veces).

Si un medicamento aumenta el AUC de rosuvastatina menos de 2 veces, no es necesario reducir la dosis inicial, pero debe mantenerse precaución al aumentar la dosis de rosuvastatina por encima de 20 mg.

Tabla 2

Efecto de medicamentos concomitantes sobre la exposición a rosuvastatina

(AUC; en orden decreciente de magnitud) según datos publicados de estudios clínicos

* Los datos expresados como cambio por factor indican la relación entre la administración de rosuvastatina en combinación y su administración por separado. Los datos expresados como porcentaje de cambio representan la diferencia porcentual respecto a los valores obtenidos con la administración de rosuvastatina sola.

El aumento se indica con el símbolo ↑, la ausencia de cambios con ↔ y la disminución con ↓.

** Se realizaron varios estudios de interacción con diferentes dosis de rosuvastatina; en la tabla se presenta la relación más significativa.

Medicamentos/combinaciones que no tuvieron un efecto clínicamente relevante sobre el AUC de rosuvastatina cuando se administraron concomitantemente: aleglitazar 0,3 mg durante 7 días; fenofibrato 67 mg durante 7 días, 3 veces al día; fluconazol 200 mg durante 11 días, 1 vez al día; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg durante 8 días, 2 veces al día; ketoconazol 200 mg durante 7 días, 2 veces al día; rifampicina 450 mg durante 7 días, 1 vez al día; silimarina 140 mg durante 5 días, 3 veces al día.

Efecto de la rosuvastatina sobre otros medicamentos concomitantes.

Antagonistas de la vitamina K

Como ocurre con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, al iniciar el tratamiento con rosuvastatina o al aumentar su dosis en pacientes que reciben simultáneamente antagonistas de la vitamina K (por ejemplo, warfarina u otros anticoagulantes cumarínicos), puede producirse un aumento del Tiempo de Protrombina Normalizado Internacional (TPNI). La interrupción del tratamiento con rosuvastatina o la reducción de su dosis puede provocar una disminución del TPNI. En tales casos, se recomienda un monitoreo adecuado del TPNI.

Anticonceptivos orales/terapia hormonal sustitutiva (THS)

La administración concomitante de rosuvastatina y anticonceptivos orales provocó un aumento del AUC de etinilestradiol y norgestrel en un 26 % y un 34 %, respectivamente. Este incremento en los niveles plasmáticos debe tenerse en cuenta al seleccionar la dosis de anticonceptivos orales. No existen datos sobre la farmacocinética de los medicamentos en pacientes que reciben simultáneamente rosuvastatina y THS, por lo que no puede descartarse un efecto similar. Sin embargo, esta combinación se ha utilizado ampliamente en mujeres dentro de estudios clínicos y fue bien tolerada.

Otros medicamentos

Digoxina

Según los datos de estudios específicos de interacción, no se espera una interacción clínicamente relevante con la digoxina.

Ácido fusídico

No se han realizado estudios de interacción entre rosuvastatina y ácido fusídico. El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, puede aumentar con la administración concomitante de ácido fusídico sistémico y estatinas. El mecanismo de esta interacción (farmacodinámico o farmacocinético, o ambos) aún no se ha aclarado. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo algunos casos fatales) en pacientes que recibieron esta combinación.

En los pacientes en los que se considere necesario el uso de ácido fusídico sistémico, debe suspenderse el tratamiento con rosuvastatina durante todo el periodo de tratamiento con ácido fusídico. Véase también la sección «Precauciones de uso».

Pediátricos

Los estudios de interacción se realizaron únicamente en adultos. El grado de interacción en niños es desconocido.

Características de uso.

Efecto sobre los riñones

La proteinuria, detectada mediante tira reactiva y predominantemente de origen tubular, se ha observado en pacientes tratados con dosis más altas de rosuvastatina, especialmente 40 mg, y en la mayoría de los casos fue temporal o intermitente. La proteinuria no fue precursora de enfermedad renal aguda o progresiva (véase la sección «Reacciones adversas»). La frecuencia de notificación de eventos renales graves en estudios poscomercialización es mayor con la dosis de 40 mg. En pacientes que toman el medicamento a la dosis de 40 mg, se debe evaluar regularmente la función renal.

Efecto sobre el músculo esquelético

Se han observado lesiones del músculo esquelético, como mialgias, miopatía y raramente rabdomiólisis, en pacientes tratados con cualquier dosis de rosuvastatina, especialmente con dosis superiores a 20 mg. Con el uso de ezetimiba en combinación con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se han notificado muy raramente casos de rabdomiólisis. No se puede excluir la posibilidad de una interacción farmacodinámica, por lo que dicha combinación debe usarse con precaución.

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, los casos de rabdomiólisis asociados con rosuvastatina han sido más frecuentes con la dosis de 40 mg.

Niveles de creatina quinasa

Los niveles de creatina quinasa (CK) no deben medirse tras esfuerzos físicos intensos ni en presencia de posibles causas alternativas del aumento de esta enzima que podrían interferir con la interpretación de los resultados. Si los niveles iniciales de CK están marcadamente elevados (> 5 × LSN) durante 5-7 días, se debe realizar un análisis adicional de confirmación. Si el análisis de repetición confirma un nivel inicial > 5 × LSN, no se debe iniciar el tratamiento.

Antes del tratamiento

La rosuvastatina, al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, debe administrarse con precaución en pacientes con factores que predisponen al desarrollo de miopatía/rabdomiólisis. Estos factores incluyen:

• alteración de la función renal;
• hipotiroidismo;
• antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias;
• antecedentes de miotoxicidad inducida por otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa o fibratos;
• consumo excesivo de alcohol;
• edad > 70 años;
• situaciones que puedan provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas del fármaco (véanse las secciones «Posología y forma de administración», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacocinética»);
• administración concomitante de fibratos.

En tales pacientes, el riesgo asociado al tratamiento debe evaluarse en comparación con el beneficio esperado; también se recomienda el monitoreo clínico. Si los niveles basales de CK están marcadamente elevados (> 5 veces el LSN), no se debe iniciar el tratamiento.

Durante el tratamiento

Los pacientes deben ser advertidos sobre la necesidad de informar inmediatamente sobre cualquier dolor muscular inexplicable, debilidad muscular o calambres, especialmente si están acompañados de malestar general o fiebre. En tales pacientes, se deben determinar los niveles de CK. El tratamiento debe suspenderse si los niveles de CK están marcadamente elevados (> 5 × LSN) o si los síntomas musculares son graves y causan incomodidad en la vida diaria (incluso si los niveles de CK ≤ 5 × LSN). Si los síntomas desaparecen y el nivel de CK regresa a la normalidad, puede considerarse un nuevo intento con rosuvastatina o con otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa, pero en dosis mínimas y bajo estricta vigilancia. No se requiere un control rutinario del nivel de CK en pacientes sin los síntomas mencionados anteriormente.

Muy raramente se han notificado casos de miopatía necrotizante inmunomediada (IMNM) durante o después del tratamiento con estatinas, incluyendo rosuvastatina. Las manifestaciones clínicas de IMNM incluyen debilidad muscular proximal y elevación persistente de la creatina quinasa en suero, incluso tras la suspensión de la estatina.

Se ha notificado que las estatinas pueden provocar o empeorar una miastenia grave preexistente o miastenia ocular (véase la sección «Reacciones adversas»). En caso de empeoramiento de los síntomas, debe suspenderse el uso de rosuvastatina. Se han notificado recidivas tras la primera o posterior reintroducción de la misma o de otra estatina.

En estudios, no se observó un efecto potenciado sobre el músculo esquelético en un número reducido de pacientes que usaban rosuvastatina y medicamentos concomitantes. Sin embargo, se ha observado una mayor frecuencia de miositis y miopatía en pacientes que toman otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa junto con derivados del ácido fíbrico, incluyendo gemfibrozilo, ciclosporina, ácido nicotínico, antifúngicos azólicos, inhibidores de proteasas y antibióticos macrólidos. El gemfibrozilo aumenta el riesgo de miopatía cuando se administra concomitantemente con algunos inhibidores de la HMG-CoA reductasa; por lo tanto, no se recomienda administrar rosuvastatina en combinación con gemfibrozilo. El beneficio adicional sobre los niveles de lípidos con la administración concomitante de rosuvastatina con fibratos o niacina debe sopesarse frente a los riesgos potenciales de dicha combinación. La administración concomitante de rosuvastatina a la dosis de 40 mg con fibratos está contraindicada (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

No debe administrarse rosuvastatina concomitantemente con ácido fusídico sistémico ni durante los 7 días posteriores a la suspensión del tratamiento con ácido fusídico. En pacientes que requieran tratamiento con ácido fusídico sistémico, debe suspenderse el tratamiento con estatinas durante todo el periodo de tratamiento con ácido fusídico. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo varios fatales) en pacientes que recibieron la combinación de ácido fusídico y estatinas (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Los pacientes deben ser aconsejados para que busquen atención médica inmediata si experimentan síntomas de debilidad muscular, dolor o sensibilidad dolorosa. El tratamiento con estatinas puede reiniciarse 7 días después de la última dosis de ácido fusídico. En casos excepcionales donde se requiera una acción sistémica prolongada del ácido fusídico, por ejemplo para tratar infecciones graves, la administración concomitante de rosuvastatina y ácido fusídico debe considerarse caso por caso y realizarse bajo estricta vigilancia médica.

No debe administrarse rosuvastatina a pacientes con estados agudos graves que predispongan al desarrollo de miopatía o aumenten el riesgo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis (tales como sepsis, hipotensión, intervención quirúrgica mayor, trauma, alteraciones metabólicas, endocrinas o electrolíticas graves, o convulsiones no controladas).

Reacciones adversas cutáneas graves

Con el uso de rosuvastatina se han notificado reacciones adversas cutáneas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y reacciones a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), que podrían ser potencialmente mortales o fatales (véase la sección «Reacciones adversas»). Durante la prescripción del medicamento, los pacientes deben informarse sobre los signos y síntomas de reacciones cutáneas graves y debe realizarse un seguimiento cuidadoso durante el tratamiento. Si aparecen signos o síntomas que sugieran esta reacción, debe suspenderse inmediatamente el uso de rosuvastatina y considerarse un tratamiento alternativo.

Si un paciente desarrolla una reacción grave, como SSJ o DRESS, relacionada con el uso de rosuvastatina, no debe reiniciarse el tratamiento con este fármaco.

Efecto sobre el hígado

Como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, rosuvastatina debe usarse con precaución en pacientes que consumen alcohol en exceso y/o tienen antecedentes de enfermedad hepática.

Se recomienda evaluar la función hepática antes de iniciar el tratamiento y a los 3 meses de tratamiento. Si los niveles de transaminasas en suero superan tres veces el límite superior normal (LSN), debe suspenderse el uso de rosuvastatina. Se han notificado alteraciones hepáticas graves (principalmente elevación de transaminasas) con mayor frecuencia con la dosis de 40 mg.

En pacientes con hipercolesterolemia secundaria a hipotiroidismo o síndrome nefrótico, primero debe tratarse la enfermedad subyacente antes de iniciar rosuvastatina.

Pertenencia étnica

Los estudios de farmacocinética indican un aumento de la exposición en pacientes de raza mongoloide comparado con europeos (véanse las secciones «Posología y forma de administración», «Contraindicaciones» y «Farmacocinética»).

Inhibidores de proteasas

Se ha observado un aumento de la exposición sistémica a rosuvastatina en personas que usan rosuvastatina concomitantemente con diferentes inhibidores de proteasas en combinación con ritonavir. Debe considerarse tanto el beneficio del descenso de lípides con rosuvastatina en pacientes con VIH que reciben inhibidores de proteasas, como la posibilidad de aumento de las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina al iniciar el tratamiento o al aumentar la dosis en pacientes que reciben inhibidores de proteasas. No se recomienda la administración concomitante del fármaco con inhibidores de proteasas si no se ajusta la dosis de rosuvastatina (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Enfermedad pulmonar intersticial

Durante el uso de algunas estatinas, especialmente con tratamiento prolongado, se han notificado casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial (véase la sección «Reacciones adversas»). Las manifestaciones incluyen disnea, tos no productiva y empeoramiento general del estado (fatiga, pérdida de peso y fiebre). En caso de sospecha de enfermedad pulmonar intersticial, debe suspenderse el uso de estatinas.

Diabetes mellitus

Algunas evidencias indican que las estatinas pueden aumentar los niveles de glucosa en sangre y, en algunos pacientes con alto riesgo futuro de diabetes, pueden provocar hiperglucemia que requiera tratamiento adecuado. Sin embargo, este riesgo está superado por la reducción del riesgo de eventos vasculares con el uso de estatinas, por lo que no debe ser motivo para suspender la terapia con estatinas. Los pacientes en grupo de riesgo (glucosa en ayunas de 5,6-6,0 mmol/L, IMC >30 kg/m², niveles elevados de triglicéridos, hipertensión arterial) deben ser monitoreados clínica y bioquímicamente de acuerdo con las guías nacionales.

En el estudio JUPITER, la frecuencia general de diabetes mellitus fue del 2,8 % en el grupo de rosuvastatina y del 2,3 % en el grupo placebo, principalmente en pacientes con glucosa en ayunas entre 5,6 y 6,9 mmol/L.

Pacientes pediátricos

La evaluación del crecimiento lineal (estatura), masa corporal, IMC (índice de masa corporal) y características sexuales secundarias según Tanner en niños de 6 a 17 años que tomaron rosuvastatina está limitada a un periodo de 2 años. Tras 2 años de tratamiento investigacional, no se observó ningún efecto sobre el crecimiento, masa corporal, IMC ni maduración sexual (véase la sección «Farmacodinámica»).

En un estudio clínico en niños y adolescentes que tomaron rosuvastatina durante 52 semanas, se observó con mayor frecuencia que en adultos niveles de CK >10 veces el LSN y síntomas musculares tras esfuerzo físico o actividad física aumentada (véase la sección «Reacciones adversas»).

Intolerancia a la lactosa

El medicamento contiene lactosa. No debe administrarse a pacientes con deficiencia hereditaria rara de galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Rosuvastatina está contraindicada durante el embarazo o la lactancia.

Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos adecuados durante el tratamiento con rosuvastatina.

Dado que el colesterol y otros productos del biosíntesis del colesterol son esenciales para el desarrollo fetal, el riesgo potencial de la inhibición de la HMG-CoA reductasa supera cualquier beneficio posible del uso del medicamento durante el embarazo. Los datos de estudios en animales sobre efectos tóxicos en la función reproductiva son limitados. Si una paciente queda embarazada durante el tratamiento, debe suspenderse inmediatamente.

La rosuvastatina se excreta en la leche de ratas. No existen datos sobre la excreción del medicamento en la leche materna humana (véase la sección «Contraindicaciones»).

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

No se han realizado estudios sobre el efecto de rosuvastatina en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, dadas sus propiedades farmacodinámicas, es poco probable que rosuvastatina afecte esta capacidad. Al conducir vehículos o trabajar con maquinaria, debe considerarse la posibilidad de mareo durante el tratamiento.

Vía de administración y dosis.

Antes de iniciar el tratamiento, al paciente se le debe prescribir una dieta estándar reductora del colesterol, que deberá seguirse también durante el tratamiento. La dosis debe ajustarse individualmente según el objetivo terapéutico y la eficacia del tratamiento, siguiendo las recomendaciones acordadas vigentes.

Rosuvastatina puede administrarse en cualquier momento del día, independientemente de la ingestión de alimentos.

La tableta no debe masticarse ni triturarse; debe tragarse entera con agua.

Tratamiento de la hipercolesterolemia

La dosis recomendada inicial es de 5 o 10 mg por vía oral una vez al día, tanto para pacientes que previamente no han recibido estatinas como para aquellos que han estado en tratamiento con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Al seleccionar la dosis inicial, se debe considerar el nivel individual de colesterol del paciente, el riesgo cardiovascular futuro, así como el riesgo potencial de reacciones adversas (véase más adelante). Si es necesario, la dosis puede aumentarse tras 4 semanas a la siguiente dosis recomendada. Debido a que las reacciones adversas son más frecuentes con la dosis de 40 mg que con dosis más bajas, la titulación hasta la dosis máxima de 40 mg debe reservarse únicamente para pacientes con hipercolesterolemia grave y alto riesgo cardiovascular (especialmente aquellos con hipercolesterolemia familiar), en los que no se haya logrado el objetivo deseado con la dosis de 20 mg y que deban estar bajo supervisión regular. Al iniciar el tratamiento con 40 mg, se recomienda la supervisión por un especialista.

Prevención de eventos cardiovasculares

En los estudios clínicos sobre la reducción del riesgo de complicaciones cardiovasculares, la dosis diaria del medicamento fue de 20 mg.

Uso en pacientes de edad avanzada

La dosis inicial recomendada para pacientes mayores de 70 años es de 5 mg. No se requiere otro ajuste posológico según la edad.

Ajuste posológico en pacientes con disfunción renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con disfunción renal leve o moderada. La dosis inicial recomendada en pacientes con disfunción renal de moderada a grave (clearance de creatinina < 60 ml/min) es de 5 mg. La dosis de 40 mg está contraindicada en pacientes con disfunción renal de moderada a grave. Está contraindicado el uso de Rosuvastatina en cualquier dosis en pacientes con disfunción renal grave.

Ajuste posológico en pacientes con disfunción hepática

No se ha observado un aumento en la exposición sistémica de rosuvastatina en pacientes con 7 puntos en la escala de Child-Pugh. Sin embargo, se ha observado un aumento de la exposición sistémica en pacientes con puntuaciones de 8 y 9 puntos en la escala de Child-Pugh. En estos pacientes debe evaluarse la función renal. No existe experiencia con el uso del medicamento en pacientes con puntuaciones superiores a 9 puntos en la escala de Child-Pugh. Rosuvastatina está contraindicada en pacientes con enfermedad hepática en estadio activo.

Raza

En pacientes de raza mongoloide se ha observado una exposición sistémica aumentada del medicamento. La dosis inicial recomendada para pacientes de raza mongoloide es de 5 mg. Está contraindicado el uso de la dosis de 40 mg en estos pacientes.

Polimorfismo genético

Ciertos tipos de polimorfismo genético pueden provocar un aumento en la exposición a rosuvastatina (véase la sección «Farmacocinética»). Se recomienda administrar una dosis diaria menor de rosuvastatina a los pacientes con presencia conocida de estos tipos de polimorfismo.

Ajuste posológico en pacientes con predisposición al desarrollo de miopatía

La dosis inicial recomendada para pacientes con predisposición al desarrollo de miopatía es de 5 mg. La dosis de 40 mg está contraindicada en algunos de estos pacientes.

Uso concomitante

Rosuvastatina es sustrato de diversas proteínas transportadoras (por ejemplo, OATP1B1 y BCRP). El riesgo de miopatía (incluyendo rabdomiólisis) aumenta cuando se administra Rosuvastatina junto con ciertos medicamentos que pueden elevar las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina mediante interacción con estas proteínas transportadoras (por ejemplo, ciclosporina y ciertos inhibidores de proteasas, incluyendo combinaciones de ritonavir con atazanavir, lopinavir y/o tipranavir). Siempre que sea posible, debe considerarse un tratamiento alternativo y, si es necesario, suspender temporalmente el tratamiento con Rosuvastatina. En situaciones donde no pueda evitarse la administración concomitante de estos medicamentos con Rosuvastatina, deben evaluarse cuidadosamente todos los beneficios y riesgos del tratamiento concomitante y ajustarse cuidadosamente la dosis de Rosuvastatina.

Pacientes pediátricos

La administración del medicamento a niños debe realizarse únicamente por un especialista.

Niños y adolescentes de 6 a 17 años (estadio de Tanner < II-V).

Hipercolesterolemia familiar heterocigota.

La dosis diaria inicial habitual para niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigota es de 5 mg al día.

• La dosis habitual para niños de 6 a 9 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota es de 5 a 10 mg por vía oral una vez al día. No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del medicamento en dosis superiores a 10 mg en esta población.
• La dosis habitual para niños de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota es de 5 a 20 mg por vía oral una vez al día. No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del medicamento en dosis superiores a 20 mg en esta población.

La dosis debe aumentarse según la respuesta individual del niño al tratamiento y la tolerabilidad del medicamento, siguiendo las recomendaciones para el tratamiento pediátrico (véase la sección «Instrucciones de uso»). Antes de iniciar el tratamiento con rosuvastatina, a los niños y adolescentes se les debe prescribir una dieta hipocolesterolemiante estándar, que deberán seguir durante todo el tratamiento.

Las tabletas de 40 mg no están indicadas para uso en niños.

Hipercolesterolemia familiar homocigota

La dosis máxima recomendada para niños de 6 a 17 años con hipercolesterolemia familiar homocigota es de 20 mg una vez al día.

La dosis inicial recomendada es de 5 a 10 mg una vez al día, dependiendo de la edad, el peso corporal y el uso previo de estatinas. El aumento hasta la dosis máxima de 20 mg una vez al día debe realizarse considerando la respuesta individual del niño al tratamiento y la tolerabilidad del medicamento, siguiendo las recomendaciones para el tratamiento pediátrico (véase la sección «Instrucciones de uso»). Antes de iniciar el tratamiento con rosuvastatina, a los niños y adolescentes se les debe prescribir una dieta hipocolesterolemiante estándar, que deberán seguir durante todo el tratamiento.

La experiencia con el tratamiento de esta población en dosis superiores a 20 mg es limitada.

Las tabletas de 40 mg no deben administrarse a niños.

Niños menores de 6 años

No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del medicamento en niños menores de 6 años. Por lo tanto, no se recomienda el uso de rosuvastatina en niños menores de 6 años.

Sobredosis.

No existe tratamiento específico para la sobredosis. El tratamiento es sintomático y se recomienda terapia de soporte. Es necesario controlar la función hepática y los niveles de CPK. Es poco probable que la hemodiálisis sea eficaz.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas observadas con el uso de rosuvastatina suelen ser leves y temporales. Las reacciones adversas se indican a continuación según su frecuencia: frecuentes (> 1/100, < 1/10); poco frecuentes (> 1/1 000, < 1/100); raras (> 1/10 000, < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000); frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Del sistema sanguíneo y linfático: raras – trombocitopenia.

Del sistema inmunitario: raras – reacciones de hipersensibilidad, incluido angioedema.

Del sistema endocrino: frecuentes – diabetes mellitus^1.

Alteraciones psiquiátricas: frecuencia desconocida – depresión.

Del sistema nervioso: frecuentes – cefalea, mareo; muy raras – polineuropatía, pérdida de memoria; frecuencia desconocida – neuropatía periférica, trastornos del sueño (incluyendo insomnio y pesadillas nocturnas), miastenia grave.

De los órganos de la visión: frecuencia desconocida – miastenia ocular.

Del sistema respiratorio, tórax y mediastino: frecuencia desconocida – tos, disnea.

Del tracto gastrointestinal: frecuentes – estreñimiento, náuseas, dolor abdominal; raras – pancreatitis; frecuencia desconocida – diarrea.

Del sistema hepatobiliar: raras – elevación de los niveles de transaminasas hepáticas; muy raras – ictericia, hepatitis.

De la piel y tejido subcutáneo: poco frecuentes – prurito, erupción cutánea y urticaria; frecuencia desconocida – síndrome de Stevens-Johnson, eosinofilia inducida por fármacos con síntomas sistémicos (síndrome DRESS).

Del aparato musculoesquelético y tejido conjuntivo: frecuentes – mialgia; raras – miopatía (incluyendo miositis) y rabdomiólisis, síndrome tipo lúpico, rotura muscular; muy raras – artralgia; frecuencia desconocida – alteraciones en los tendones, a veces complicadas con roturas, miopatía necrotizante inmunomediada.

Del sistema reproductivo y glándulas mamarias: muy raras – ginecomastia.

De los riñones y sistema urinario: muy raras – hematuria.

Trastornos generales: frecuentes – astenia; frecuencia desconocida – edema.

Como ocurre con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la frecuencia de reacciones adversas depende de la dosis.

^1La frecuencia depende de la presencia de factores de riesgo (glucemia en ayunas ≥ 5,6 mmol/l, índice de masa corporal > 30 kg/m², niveles elevados de triglicéridos, antecedentes de hipertensión).

Efecto sobre los riñones

En pacientes que han tomado rosuvastatina se han observado casos de proteinuria, principalmente de origen tubular (detectada mediante tira reactiva). Cambios en el contenido urinario de proteínas, desde «ausencia» o «trazas» hasta «++» o más, se han registrado en menos del 1 % de los pacientes que recibieron la dosis de 10 mg y 20 mg, y en aproximadamente el 3 % de los pacientes que recibieron la dosis de 40 mg. Un ligero aumento en la frecuencia de casos con elevación de proteína urinaria desde «ausencia» o «trazas» hasta «+» se observó con la dosis de 20 mg. En la mayoría de los casos, la intensidad de la proteinuria disminuyó o desapareció espontáneamente con la continuación del tratamiento. La revisión de los datos de estudios clínicos y de la vigilancia poscomercialización no ha identificado hasta la fecha una relación causal entre la proteinuria y enfermedad renal aguda o progresiva.

En pacientes que han tomado rosuvastatina se ha observado hematuria con baja frecuencia.

Efecto sobre el músculo esquelético

Se han observado alteraciones en el músculo esquelético, tales como mialgia, miopatía (incluyendo miositis) y, raramente, rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda, con cualquier dosis de rosuvastatina, especialmente con dosis > 20 mg. Con rosuvastatina, así como con otras estatinas, se han notificado casos raros de rabdomiólisis, que en ocasiones se han asociado con insuficiencia renal.

En pacientes que han tomado rosuvastatina se ha observado un aumento dependiente de la dosis en los niveles de CK; en la mayoría de los casos este fenómeno ha sido leve, asintomático y temporal. Si los niveles de CK están elevados (> 5 × límite superior normal (LSN)), el tratamiento debe interrumpirse (ver sección «Precauciones de uso»).

Efecto sobre el hígado

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, en un pequeño número de pacientes que tomaron rosuvastatina se observó un aumento dependiente de la dosis en los niveles de transaminasas; en la mayoría de los casos este fenómeno fue leve, asintomático y temporal.

Durante el uso de ciertas estatinas se han notificado los siguientes eventos adversos:

Alteración de la función sexual.

Casos aislados de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente con tratamiento prolongado (ver sección «Precauciones de uso»).

La frecuencia de notificación de rabdomiólisis, alteraciones renales y hepáticas graves (principalmente elevación de la actividad de transaminasas hepáticas) es mayor con la dosis de 40 mg del medicamento.

Pacientes pediátricos

En un estudio clínico de 52 semanas con participación de niños y adolescentes, se observó con mayor frecuencia en comparación con adultos un aumento de los niveles de creatina quinasa >10 veces por encima del LSN y síntomas musculares tras ejercicio físico o actividad física intensa (ver sección «Precauciones de uso»). Sin embargo, el perfil de seguridad de rosuvastatina en niños y adolescentes fue similar al de los adultos.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y la falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de farmacovigilancia en la dirección: https://aisf.dec.gov.ua

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en lugar inaccesible para los niños, en el envase original, a una temperatura no superior a 30 °C.

Envase.
10 comprimidos por blíster, 3 ó 6 blísteres por caja de cartón (comprimidos de 5 y 10 mg); 3 blísteres por caja de cartón (comprimidos de 20 y 40 mg).

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Apothex Inc. / Apotex Inc.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

150 Signet Drive, Toronto, Ontario, Canadá, M9L 1T9 /
150 Signet Drive, Toronto, Ontario, Canada, M9L 1T9.

4100 Weston Road, Weston, Ontario, Canadá, M9L 2Y6 /
4100 Weston Road, Weston, Ontario, Canada, M9L 2Y6.