Rozuwastatyna

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leku ROZUWASTATYNA (ROSUVASYN)

Skład:

substancje czynne: rosuwastatyna;

1 tabletka zawiera rosuwastatyny 10 mg, lub 20 mg, lub 40 mg (w postaci wapnia rosuwastatyny);

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna; celuloza mikrokryształowa; krosplawidon; stearynian magnezu; dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny; powłoka filmowa: hydroksypropylometyloceluloza; hydroksypropyloloceluloza; glikol polietylenowy; dwutlenek tytanu (E 171); tlenek żelaza czerwony (E 172) (dla 10, 20 i 40 mg).

Postać leku. Tabletka powlekana.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletka 10 mg – różowe, okrągłe, podwójnie wypukłe tabletki powlekane, z wygrawerowanym „10” po jednej stronie;

tabletka 20 mg – różowe, okrągłe, podwójnie wypukłe tabletki powlekane, z wygrawerowanym „20” po jednej stronie;

tabletka 40 mg – różowe, owalne, podwójnie wypukłe tabletki powlekane, z wygrawerowanym „40” po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Środki hipolipidemiczne. Inhibitory HMG-CoA reduktazy.

Kod ATC C10A A07.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Rozuwastatyna jest selektywnym inhibitorem konkurencyjnym HMG-CoA reduktazy, enzymu przekształcającego 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzym A w mewalonat, prekursor cholesterolu (CH). Głównym miejscem działania rozuwastatyny jest wątroba, która odgrywa kluczową rolę w regulacji poziomu cholesterolu.

Rozuwastatyna zwiększa liczbę receptorów LDL na powierzchni hepatocytów, zwiększając wychwyt i katabolizm LDL, co z kolei prowadzi do hamowania syntezy lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL), obniżając tym samym całkowitą liczbę LDL i VLDL.

Wpływ farmakodynamiczny

Rozuwastatyna obniża podwyższony poziom cholesterolu LDL (CH-LDL), całkowitego cholesterolu oraz trójglicerydów (TG), nieco zwiększając jednocześnie poziom cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (CH-HDL). Obniża stężenie apolipoproteiny B (apoB), cholesterolu nie-HDL, cholesterolu VLDL, trójglicerydów VLDL oraz nieco podnosi poziom apolipoproteiny A-I (apoA-I) (tabela 1), zmniejsza stosunek CH-LDL/CH-HDL, całkowity CH/CH-HDL, cholesterol nie-LDL/CH-HDL oraz stosunek apoB/apoA-I.

Tabela 1

Odpowiedź dawkowo-skutkowa u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb (skorygowana średnia procentowa zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym)

Efekt terapeutyczny pojawia się w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia terapii rozuwastatyną, a po 2 tygodniach leczenia efekt osiąga 90 % maksymalnie możliwej wartości. Maksymalny efekt osiągany jest zazwyczaj po 4 tygodniach i utrzymuje się przez cały okres leczenia.

Kliniczna skuteczność

Rozuwastatyna jest skuteczna w leczeniu dorosłych z hipercholesterolemia – z hipertriglicerydiemią lub bez – niezależnie od rasy, płci czy wieku, a także u pacjentów z grup szczególnych, takich jak osoby z cukrzycą lub pacjenci z rodzinną hipercholesterolemią.

Na podstawie połączonych danych z badań fazy III rozuwastatyna skutecznie obniżała poziomy cholesterolu u większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (początkowy średni poziom cholesterolu LDL około 4,8 mmol/l) do wartości docelowych określonych w uznanych wytycznych Europejskiego Towarzystwa Aterosklerozy (EAS; 1998); u około 80 % pacjentów przyjmujących lek w dawce 10 mg osiągnięto docelowe poziomy cholesterolu LDL według EAS (<3 mmol/l).

W dużym badaniu 435 pacjentów z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią przyjmowano rozuwastatynę w dawkach od 20 do 80 mg według schematu nasycenia dawki. Korzystny wpływ leku na parametry lipidowe i osiągnięcie wartości docelowych obserwowano we wszystkich dawkach. Po nasyceniu do dawki dobowej 40 mg (12 tygodni leczenia) poziom cholesterolu LDL zmniejszył się o 53 %. U 33 % pacjentów osiągnięto docelowe poziomy cholesterolu LDL według EAS (<3 mmol/l).

W otwartym badaniu z nasyceniem dawek odpowiedź na rozuwastatynę w dawkach 20–40 mg oceniano u 42 pacjentów z homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią. W populacji ogólnej poziom cholesterolu LDL zmniejszył się średnio o 22 %.

W badaniach klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów obserwowano efekt addytywny rozuwastatyny na obniżenie poziomu triglicerydów przy stosowaniu w połączeniu z fenofibratem oraz na wzrost poziomu cholesterolu HDL przy stosowaniu w połączeniu z niacyną (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

W wieloośrodkowym, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanym badaniu klinicznym (METEOR) 984 pacjentów w wieku 45–70 lat z niskim ryzykiem choroby niedokrwotnej serca (CHD) (określonym jako ryzyko wg skali Framingham <10 % w ciągu 10 lat), ze średnią wartością cholesterolu LDL 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ale z subklinicznym miażdżycą (określonym jako zwiększenie grubości kompleksu intima-media tętnicy szyjnej – CIMT) podzielono losowo na dwie grupy i przyjmowano raz dziennie albo 40 mg rozuwastatyny, albo placebo przez 2 lata. W porównaniu z placebo rozuwastatyna istotnie spowalniała postęp CIMT maksymalnej w 12 punktach tętnicy szyjnej o –0,0145 mm/rok [95 % przedział ufności –0,0196, –0,0093; p<0,0001]. Zmiana w porównaniu z wartością wyjściową wyniosła –0,0014 mm/rok (–0,12 %/rok (statystycznie nieistotne)) w grupie rozuwastatyny w porównaniu z postępem +0,0131 mm/rok (1,12 %/rok (p<0,0001)) w grupie placebo. Bezpośredniej korelacji między zmniejszeniem CIMT a zmniejszeniem ryzyka zaburzeń układu sercowo-naczyniowego nie wykazano. Do badania METEOR włączono pacjentów z niskim ryzykiem CHD, którzy nie są reprezentatywni dla populacji docelowej stosowania rozuwastatyny w dawce 40 mg. Dawki 40 mg należy przepisywać wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem zaburzeń sercowo-naczyniowych (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

W badaniu interwencyjnym rozuwastatyny w celu uzasadnienia stosowania statyn jako środek pierwotnej profilaktyki (JUPITER) oceniano wpływ rozuwastatyny na częstość istotnych miażdżycowych chorób układu sercowo-naczyniowego u 17 802 mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat).

Uczestnicy badania zostali losowo przydzieleni do grupy placebo (n=8 901) lub rozuwastatyny w dawce 20 mg raz dziennie (n=8 901) i obserwowano ich przez średni czas 2 lata.

Stężenia cholesterolu LDL zmniejszyły się o 45 % (p<0,001) w grupie rozuwastatyny w porównaniu z grupą placebo.

W analizie post-hoc danych podgrupy pacjentów z wysokim ryzykiem i wartością początkową >20 % według skali Framingham (1 558 uczestników) zaobserwowano istotne zmniejszenie częstości złożonego punktu końcowego obejmującego śmiertelne skutki zdarzeń sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p=0,028) w grupie rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Zmniejszenie ryzyka absolutnego wyniosło 8,8 przypadków na 1 000 pacjentów-rok. Wskaźnik ogólnej śmiertelności pozostał niezmieniony w tej grupie wysokiego ryzyka (p=0,193). W analizie post-hoc danych podgrupy wysokiego ryzyka (9302 uczestników ogółem) z wartością początkową ≥5 % według skali SCORE (ekstrapolowanej w celu uwzględnienia danych uczestników powyżej 65 roku życia) zaobserwowano istotne zmniejszenie częstości złożonego punktu końcowego obejmującego śmiertelne skutki zdarzeń sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p=0,0003) w grupie rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Zmniejszenie ryzyka absolutnego wyrażone częstością zdarzeń wyniosło 5,1 przypadku na 1 000 pacjentów-rok. Wskaźnik ogólnej śmiertelności w tej podgrupie wysokiego ryzyka pozostał niezmieniony (p=0,076).

W badaniu JUPITER 6,6 % uczestników grupy przyjmującej rozuwastatynę i 6,2 % uczestników grupy placebo przerwało stosowanie badanego leku z powodu działań niepożądanych. Najczęstsze działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia to: miastenia (0,3 % w grupie rozuwastatyny, 0,2 % – placebo), ból brzucha (0,03 % w grupie rozuwastatyny, 0,02 % – placebo) i wysypka (0,02 % w grupie rozuwastatyny, 0,03 % – placebo). Najczęstsze działania niepożądane obserwowane w grupie rozuwastatyny z częstością większą lub równą tej odnotowanej w grupie placebo to: infekcje dróg moczowych (8,7 % w grupie rozuwastatyny, 8,6 % – placebo), zapalenie nosa i gardła (7,6 % w grupie rozuwastatyny, 7,2 % – placebo), ból pleców (7,6 % w grupie rozuwastatyny, 6,9 % – placebo) i miastenia (7,6 % w grupie rozuwastatyny, 6,6 % – placebo).

Dzieci

W podwójnie ślepych, randomizowanych, wieloośrodkowych, placebo-kontrolowanych badaniach 12-tygodniowych (n=176, 97 uczestników męskich i 79 – żeńskich) z późniejszym 40-tygodniowym okresem (n=173, 96 uczestników męskich i 77 – żeńskich) otwartego nasycenia dawki rozuwastatyny, pacjenci w wieku 10–17 lat (na II–IV etapie rozwoju wg Tanner, dziewczęta, u których miesiączkowanie rozpoczęło się co najmniej 1 rok wcześniej) z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią przez 12 tygodni przyjmowali rozuwastatynę w dawkach 5, 10 lub 20 mg/dobę lub placebo, po czym wszyscy uczestnicy przyjmowali rozuwastatynę codziennie przez 40 tygodni. Na początku badania około 30 % pacjentów miało 10–13 lat i około 17 %, 18 %, 40 % i 25 % znajdowało się odpowiednio na II, III, IV i V etapie rozwoju wg Tanner.

Poziom cholesterolu LDL zmniejszył się o 38,3 %, 44,6 % i 50,0 % odpowiednio w grupach przyjmujących rozuwastatynę w dawkach 5, 10 i 20 mg w porównaniu z 0,7 % w grupie placebo.

Na końcu 40-tygodniowego okresu otwartego nasycenia dawek w celu osiągnięcia wartości docelowej (maksymalna dawka wynosiła 20 mg raz dziennie) u 70 z 173 pacjentów (40,5 %) osiągnięto docelowy poziom cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l.

Po 52 tygodniach leczenia nie zaobserwowano wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie płciowe (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). Doświadczenie kliniczne u dzieci i nastolatków jest ograniczone, a długoterminowe skutki rozuwastatyny (>1 roku) na dojrzewanie płciowe są nieznane. To badanie (n=176) nie nadaje się do porównywania rzadkich działań niepożądanych.

Rozuwastatynę badano również w 2-letnim otwartym badaniu z celowym nasyceniem dawek u 198 dzieci z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią w wieku od 6 do 17 lat (88 uczestników męskich i 110 – żeńskich, etap rozwoju wg Tanner <II–V). Początkowa dawka dla wszystkich pacjentów wynosiła 5 mg rozuwastatyny raz dziennie. Pacjentom w wieku od 6 do 9 lat (n = 64) dawkę nasycano do maksymalnej dawki 10 mg raz dziennie, a pacjentom w wieku od 10 do 17 lat (n = 134) – do maksymalnej dawki 20 mg raz dziennie.

Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie zmniejszenie od wartości wyjściowej cholesterolu LDL, określone metodą najmniejszych kwadratów, wyniosło –43 % (wartość wyjściowa: 236 mg/dl, miesiąc 24: 133 mg/dl). W każdej grupie wiekowej średnie zmniejszenie od wartości wyjściowej cholesterolu LDL, określone metodą najmniejszych kwadratów, wyniosło –43 % (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, miesiąc 24: 124 mg/dl), –45 % (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, miesiąc 24: 124 mg/dl) i –35 % (wartość wyjściowa: 241 mg/dl, miesiąc 24: 153 mg/dl) odpowiednio dla grup wiekowych 6 do <10, 10 do <14 i 14 do <18 lat.

Wynikiem stosowania rozuwastatyny w dawkach 5 mg, 10 mg i 20 mg były również istotne statystycznie średnie zmiany w porównaniu z wartościami wyjściowymi następujących wtórnych zmiennych lipidów i lipoproteinów: cholesterol HDL, całkowity cholesterol, cholesterol nieHDL, cholesterol LDL/cholesterol HDL, całkowity cholesterol/cholesterol HDL, triglicerydy/cholesterol HDL, cholesterol nieHDL/cholesterol HDL, ApoB, ApoB/ApoA-I. Każda z tych zmian wykazywała poprawę odpowiedzi lipidowej i utrzymywała się przez 2 lata.

Po 24 miesiącach leczenia nie zaobserwowano wpływu na wzrost, masę ciała, BMI [wskaźnik masy ciała] ani dojrzewanie płciowe (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

W randomizowanym, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanym, wieloośrodkowym badaniu krzyżowym oceniano rozuwastatynę w dawce 20 mg raz dziennie w porównaniu z placebo u 14 dzieci i nastolatków (w wieku od 6 do 17 lat) z homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią. Badanie obejmowało aktywną 4-tygodniową fazę przygotowawczą z przestrzeganiem diety, podczas której pacjentów leczono rozuwastatyną w dawce 10 mg, fazę krzyżową składającą się z 6-tygodniowego okresu leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg z poprzedzającym lub następującym 6-tygodniowym leczeniem placebo oraz 12-tygodniową fazę utrzymującą, podczas której wszyscy pacjenci otrzymywali 20 mg rozuwastatyny. Pacjenci leczeni ezetymibem lub aferezą kontynuowali to leczenie przez cały okres badania.

Zaobserwowano istotne statystycznie (p = 0,005) zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL (22,3 %; 85,4 mg/dl, czyli 2,2 mmol/l) po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Zaobserwowano istotne statystycznie zmniejszenie całkowitego cholesterolu (20,1 %, p = 0,003), cholesterolu nieHDL (22,9 %, p = 0,003) i ApoB (17,1 %, p = 0,024). Zaobserwowano również zmniejszenie poziomów triglicerydów, cholesterolu LDL/cholesterol HDL, całkowitego cholesterolu/cholesterol HDL, cholesterolu nieHDL/cholesterol HDL i ApoB/ApoA-I po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg z następującymi 6 tygodniami leczenia placebo utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłego leczenia. U jednego pacjenta zaobserwowano dalsze zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL (8,0 %), całkowitego cholesterolu (6,7 %) i cholesterolu nieHDL (7,4 %) po 6 tygodniach leczenia z nasyceniem dawki do 40 mg.

Podczas kontynuacji otwartego leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg u 9 pacjentów zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL utrzymywało się w zakresie od –12,1 % do –21,3 % do 90 tygodni.

W otwartym badaniu z nasyceniem dawek u 7 ocenianych dzieci i nastolatków (w wieku od 8 do 17 lat) z homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią (patrz wyżej) procentowy spadek poziomu cholesterolu LDL (21,0 %), całkowitego cholesterolu (19,2 %) i cholesterolu nieHDL (21,0 %) od wartości wyjściowej po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg odpowiadał temu obserwowanemu w wyżej wspomnianym badaniu u dzieci i nastolatków z homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią.

Europejska Agencja Leków odmówiła obowiązku przedstawienia wyników badań stosowania rozuwastatyny w leczeniu wszystkich podgrup dzieci z homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią, pierwotną kombinowaną (mieszaną) dyslipidemią oraz w celu zapobiegania zaburzeniom układu sercowo-naczyniowego (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” dotycząca stosowania u dzieci).

Farmakokinetyka

Wchłanianie i rozkład

Maksymalne stężenie rozuwastatyny w osoczu osiągane jest około 5 godzin po podaniu doustnym. Bioavailability wynosi około 20 %. Rozuwastatyna jest znacznie wychwytywana przez wątrobę, która jest głównym miejscem syntezy cholesterolu i klirensu cholesterolu LDL. Objętość rozkładu wynosi około 134 l. Prawie 90 % rozuwastatyny wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminą.

Metabolizm

Rozuwastatyna podlega ograniczonemu metabolizmowi (około 10 %). Rozuwastatyna nie jest substancją docelową dla metabolizmu przez enzymy układu cytochromu P450. Głównym izoenzymem biorącym udział w metabolizmie rozuwastatyny jest CYP2C9. Enzymy CYP2C19, CYP3A4 i CYP2D6 biorą mniejszy udział w metabolizmie. Głównymi wykrytymi metabolitami rozuwastatyny są N-demetylorozuwastatyna i metabolity laktonowe. N-demetylorozuwastatyna jest około 50 % mniej aktywna niż rozuwastatyna, metabolity laktonowe są farmakologicznie nieaktywne. Na rozuwastatynę przypada więcej niż 90 % aktywności krążącego inhibitora HMG-CoA-reduktazy.

Wydalanie

Około 90 % dawki rozuwastatyny wydala się w niezmienionej formie z kałem (w tym zaabsorbowana i niezaabsorbowana rozuwastatyna). Pozostała część wydala się z moczem. Okres półtrwania w osoczu wynosi około 19 godzin. Okres półtrwania nie zmienia się przy zwiększaniu dawki. Średnia geometryczna wartość klirensu wynosi około 50 l/h (współczynnik zmienności 21,7 %). Jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, w procesie wychwytu rozuwastatyny przez wątrobę bierze udział transporter błonowy OATP-C, który odgrywa ważną rolę w wątrobowej eliminacji rozuwastatyny.

Liniowość

Ekspozycja systemowa na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Przy podawaniu wielu dawek dobowych parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się.

Specjalne populacje pacjentów

Wiek i płeć

Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu wieku lub płci na farmakokinetykę rozuwastatyny u dorosłych. Farmakokinetyka rozuwastatyny u dzieci i nastolatków z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią była podobna do farmakokinetyki u dorosłych ochotników (patrz sekcja „Dzieci”).

Grupy etniczne

Porównawcze badania farmakokinetyki rozuwastatyny u pacjentów rasy mongolskiej mieszkających w Azji wykazały podwojenie AUC i Cmax w porównaniu z pacjentami rasy europejskiej mieszkającymi w Europie i Azji; u Indian medianowe wartości AUC i Cmax były zwiększone około 1,3-krotnie. Nie wykazano wpływu czynników genetycznych i środowiskowych na uzyskane różnice w parametrach farmakokinetycznych. Analiza farmakokinetyczna wśród różnych grup etnicznych nie wykazała klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce wśród pacjentów rasy europejskiej i negroidalnej.

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek poziom stężenia rozuwastatyny i N-demetylorozuwastatyny w osoczu istotnie się nie zmienia. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) stężenie rozuwastatyny w osoczu jest 3 razy wyższe, a stężenie N-demetylorozuwastatyny 9 razy wyższe niż u zdrowych ochotników. Stężenie rozuwastatyny w osoczu pacjentów poddawanych hemodializie było około 50 % wyższe niż u zdrowych ochotników.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

U pacjentów z różnymi stopniami niewydolności wątroby nie zaobserwowano zwiększenia okresu półtrwania rozuwastatyny u pacjentów z wynikiem 7 i niższym według skali Childa-Pugh. Jednak u dwóch pacjentów z wynikami 8 i 9 według skali Childa-Pugh zaobserwowano przedłużenie okresu półtrwania co najmniej dwukrotnie. Brak doświadczenia z zastosowaniem rozuwastatyny u pacjentów z wynikiem powyżej 9 według skali Childa-Pugh.

Polimorfizm genetyczny

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy, w tym rozuwastatyna, wiążą się z białkami transportowymi OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z polimorfizmem genów SLCO1B1 (OATP1B1) i/lub ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę. Indywidualny polimorfizm SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA jest związany z odpowiednim zwiększeniem ekspozycji na rozuwastatynę (AUC) około 1,7 i 2,4 razy w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2. Specjalne genotypowanie w praktyce klinicznej nie jest przewidziane, ale pacjentom z takim polimorfizmem zaleca się stosowanie mniejszej dawki dobowej rozuwastatyny.

Dzieci

Dwa badania farmakokinetyki rozuwastatyny (w postaci tabletek) u dzieci z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią w wieku od 10 do 17 lat lub od 6 do 17 lat (łącznie 214 pacjentów) wykazały, że ekspozycja na lek u dzieci jest niższa lub podobna do ekspozycji u dorosłych pacjentów. Ekspozycja na rozuwastatynę odpowiadała przewidywanym wartościom zależnie od dawki i długości przyjmowania przez ponad 2 lata obserwacji.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie hipercholesterolemii

Dorosłym, młodzieży i dzieciom w wieku od 6. roku życia z pierwotną hipercholesterolemią (typ IIa, w tym z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną) lub z dyslipidemią mieszaną (typ IIb) jako uzupełnienie diety, gdy przestrzeganie diety i stosowanie innych środków nielików (np. aktywność fizyczna, redukcja masy ciała) są niewystarczające.

Dorosłym, młodzieży i dzieciom w wieku od 6. roku życia z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną jako uzupełnienie diety i innych leczniczych środków obniżających poziom lipidów (np. aferezy LDL) lub w przypadkach, gdy takie leczenie jest niemożliwe.

Profilaktyka zaburzeń sercowo-naczyniowych

Zapobieganie istotnym zaburzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów, u których szacuje się wysokie ryzyko pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego (patrz sekcja „Farmakodynamika”), jako uzupełnienie korekcji innych czynników ryzyka.

Przeciwwskazania.

Rozuwastatyna jest przeciwwskazana:

• pacjentom z podwyższoną wrażliwością na rozuwastatynę lub którykolwiek ze składników pomocniczych leku;
• pacjentom z aktywną chorobą wątroby, w tym trwałymi podwyższeniami transaminaz surowicy o nieznanej etiologii oraz przy każdym podwyższeniu poziomu transaminaz we krwi przekraczającym trzykrotnie górny limit normy (GLN);
• pacjentom z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min);
• pacjentom z miopatią;
• pacjentom, którzy jednocześnie przyjmują kombinację sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”);
• pacjentom, którzy jednocześnie przyjmują cyklosporynę;
• w okresie ciąży lub karmienia piersią, a także u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich środków antykoncepcyjnych.

Dawka 40 mg jest przeciwwskazana u pacjentów z predyspozycją do miopatii/ rabdomiolizy.

Do czynników takiego ryzyka należą:

• umiarkowane zaburzenie funkcji nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min);
• niedoczynność tarczycy;
• obecność w wywiadzie osobistym lub rodzinnym dziedzicznych chorób mięśni;
• obecność w wywiadzie miotoksyczności podczas stosowania innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy lub fibratów;
• nadużywanie alkoholu;
• sytuacje, które mogą prowadzić do wzrostu stężenia leku w osoczu;
• przynależność do rasy mongolskiej;
• jednoczesne stosowanie fibratów

(patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”, „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Farmakokinetyka”).

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Wpływ współistniejących leków na rozuwastatynę

Inhibitory białek transportujących

Rozuwastatyna jest substratem niektórych białek transportujących, w tym hepaticznego białka transportującego OATP1B1 oraz transportera efliuksowego BCRP. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z lekami, które hamują te białka transportujące, może prowadzić do wzrostu stężenia rozuwastatyny w osoczu i zwiększenia ryzyka miopatii (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”, „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, tabela 2).

Cyklosporyna

W okresie jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i cyklosporyny wartości AUC rozuwastatyny były średnio około 7 razy wyższe niż te obserwowane u zdrowych ochotników (patrz tabela 2). Rozuwastatyna jest przeciwwskazana pacjentom, którzy jednocześnie przyjmują cyklosporynę (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Współistniejące stosowanie nie wpływało na stężenia cyklosporyny w osoczu.

Inhibitory proteazy

Chociaż dokładny mechanizm interakcji jest nieznany, jednoczesne stosowanie inhibitorów proteazy może znacząco zwiększać ekspozycję na rozuwastatynę (patrz tabela 2). Na przykład, w badaniu farmakokinetycznym jednoczesne stosowanie 10 mg rozuwastatyny i leku kombinowanego zawierającego dwa inhibitory proteazy (300 mg atazanawiru i 100 mg rytonawiru) u zdrowych ochotników wiązało się ze wzrostem AUC i Cmax rozuwastatyny odpowiednio o około 3 i 7 razy. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i niektórych kombinacji inhibitorów proteazy jest możliwe po starannym rozważeniu korekty dawki rozuwastatyny, biorąc pod uwagę oczekiwany wzrost ekspozycji na rozuwastatynę (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”, „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, tabela 2).

Gemfibrozyl i inne leki obniżające poziom lipidów

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu prowadziło do wzrostu AUC i Cmax rozuwastatyny dwukrotnie (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Ze względu na dane z badań specjalistycznych, nie przewiduje się farmakokinetycznie istotnej interakcji z fenofibratem, jednak możliwa jest interakcja farmakodynamiczna. Gemfibrozyl, fenofibrat, inne fibraty oraz dawki obniżające poziom lipidów (> lub równe 1 g/dobę) kwasu nikotynowego (kwasu nikotynowego) zwiększają ryzyko miopatii przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami HMG-CoA, prawdopodobnie dlatego, że mogą powodować miopatię, gdy są stosowane samodzielnie. Dawka 40 mg jest przeciwwskazana przy jednoczesnym stosowaniu fibratów (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Takim pacjentom należy również rozpocząć terapię od dawki 5 mg.

Ezetymiba

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny w dawce 10 mg i ezetymiby 10 mg u pacjentów z hipercholesterolemią prowadziło do wzrostu AUC rozuwastatyny o 1,2 raza (tabela 2). Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między rozuwastatyną a ezetymibą, która może prowadzić do działań niepożądanych (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Preparaty przeciwwskazowe

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z zawiesinami przeciwwskazowymi zawierającymi wodorotlenek glinu lub magnezu obniża stężenia rozuwastatyny w osoczu o około 50%. Ten efekt był mniej wyrażony w przypadku stosowania środków przeciwwskazowych 2 godziny po rozuwastatynie. Kliniczna istotność tej interakcji nie była badana.

Erytromycyna

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny obniża AUC rozuwastatyny o 20%, a Cmax o 30%. Ta interakcja może być spowodowana zwiększoną perystaltyką jelitową w wyniku działania erytromycyny.

Tikagrelor

Tikagrelor może powodować nerkową ekskrecję rozuwastatyny, zwiększając ryzyko jej gromadzenia się. Chociaż dokładny mechanizm jest nieznany, w niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia funkcji nerek, wzrostu poziomu kinazy kreatynofosfokinazy i rabdomiolizy.

Enzymy cytochromu P450

Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że rozuwastatyna nie hamuje ani nie stymuluje izoenzymów cytochromu P450. Ponadto, rozuwastatyna jest słabym substratem tych izoenzymów. W związku z tym, nie przewiduje się interakcji z lekami wynikającymi z metabolizmu pośredniczonego przez P450. Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji między rozuwastatyną a fluconazolem (inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4) ani ketokonazolem (inhibitorem CYP2A6 i CYP3A4).

Interakcje wymagające korekty dawki rozuwastatyny (patrz także tabela 2)

W razie potrzeby stosowania rozuwastatyny z innymi lekami zdolnymi do zwiększania ekspozycji na rozuwastatynę, dawkę rozuwastatyny należy skorygować. Jeśli oczekuje się, że ekspozycja na lek (AUC) wzrośnie około 2 lub więcej razy, stosowanie rozuwastatyny należy rozpocząć od dawki 5 mg raz dziennie. Maksymalną dawkę dzienną rozuwastatyny należy skorygować w taki sposób, aby oczekiwana ekspozycja na rozuwastatynę nie przekraczała ekspozycji obserwowanej przy dawce 40 mg/dobę bez stosowania leków oddziałujących na lek; na przykład, przy stosowaniu z gemfibrozylem dawka rozuwastatyny wyniesie 20 mg (zwiększenie ekspozycji 1,9 raza), przy stosowaniu z kombinacją rytonawiru/atazanawiru – 10 mg (zwiększenie 3,1 raza).

Jeśli lek zwiększa AUC rozuwastatyny mniej niż 2 razy, początkowej dawki nie trzeba zmniejszać, ale należy zachować ostrożność w przypadku zwiększania dawki leku Rozuwastatyna powyżej 20 mg.

Tabela 2

Wpływ współistniejących leków na ekspozycję na rozuwastatynę

(AUC; w kolejności malejącej wielkości) według opublikowanych danych badań klinicznych

* Dane podane jako zmiana w k-krotności to stosunek wartości przy stosowaniu rozuwastatyny w kombinacji do wartości przy stosowaniu rozuwastatyny oddzielnie. Dane podane jako zmiana w % to różnica procentowa w odniesieniu do wartości przy stosowaniu rozuwastatyny oddzielnie.

Zwiększenie oznaczone znakiem ↑, brak zmian ↔, zmniejszenie ↓.

** Przeprowadzono kilka badań interakcji przy różnych dawkach rozuwastatyny; w tabeli przedstawiono najbardziej istotne stosunki.

Leki/ich kombinacje, które nie wywierały klinicznie istotnego wpływu na AUC rozuwastatyny przy współpodawaniu: aleglitazar 0,3 mg przez 7 dni; fenofibrat 67 mg przez 7 dni 3 razy na dobę; fluconazol 200 mg przez 11 dni 1 raz na dobę; fosamprenawir 700 mg/rytonawir 100 mg przez 8 dni 2 razy na dobę; ketokonazol 200 mg przez 7 dni 2 razy na dobę; ryfampicyna 450 mg przez 7 dni 1 raz na dobę; silimaryna 140 mg przez 5 dni 3 razy na dobę.

Wpływ rozuwastatyny na współpodawane leki.

Antagoniści witaminy K

Tak jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, na początku stosowania rozuwastatyny lub przy zwiększaniu jego dawki u pacjentów równocześnie przyjmujących antagoniści witaminy K (np. warfarynę lub inne przeciwkrzepnące z grupy kumaryn) może dojść do wzrostu Międzynarodowego Znormalizowanego Stosunku (INR). Przestanie stosowania rozuwastatyny lub zmniejszenie jego dawki może prowadzić do obniżenia INR. W takich przypadkach zalecane jest odpowiednie monitorowanie INR.

Tabletki antykoncepcyjne/terapia hormonalna zastępcza (THZ)

Współpodawanie rozuwastatyny i tabletek antykoncepcyjnych prowadziło do zwiększenia AUC etyniloestradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26% i 34%. Takie zwiększenie stężenia we krwi należy uwzględnić przy doborze dawki tabletek antykoncepcyjnych. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów równocześnie przyjmujących rozuwastatynę i THZ, dlatego nie można wykluczyć podobnego efektu. Jednakże kombinację tę stosowano szeroko u kobiet w badaniach klinicznych i była ona dobrze tolerowana.

Inne leki

Digoksyna

Na podstawie specjalistycznych badań interakcji nie przewiduje się klinicznie istotnej interakcji z digoksyną.

Kwas fuzydowy

Badania interakcji rozuwastatyny z kwasem fuzydowym nie były prowadzone. Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może wzrosnąć w wyniku współpodawania kwasu fuzydowego doustnie lub dożylnie ze statynami. Mechanizm tej interakcji (farmakodynamiczny lub farmakokinetyczny, lub oba jednocześnie) nie został jeszcze wyjaśniony. Opisano przypadki rabdomiolizy (w tym niektóre śmiertelne) u pacjentów otrzymujących tę kombinację.

Pacjentom, u których stosowanie kwasu fuzydowego doustnie lub dożylnie jest konieczne, należy przerwać leczenie rozuwastatyną na cały okres leczenia kwasem fuzydowym. Zobacz również sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”.

Dzieci

Badania interakcji prowadzono wyłącznie u dorosłych. Zakres interakcji u dzieci jest nieznany.

Особливости stosowania.

Wpływ na nerki

Proteinuria wykryta w badaniu paskiem testowym i pochodząca głównie z kanalików nerkowych, obserwowano u pacjentów leczonych wyższymi dawkami rozuwastatyny, szczególnie 40 mg, i w większości przypadków była ona tymczasowa lub przerywana. Proteinuria nie była zapowiedzią ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Częstość doniesień o poważnych zaburzeniach nerek w badaniach pozarejestrowych jest wyższa przy stosowaniu dawki 40 mg. U pacjentów przyjmujących lek w dawce 40 mg należy regularnie kontrolować funkcję nerek.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Uszkodzenia mięśni szkieletowych, takie jak mialgia, miopatia i rzadko rabdomioliza, obserwowano u pacjentów przyjmujących rozuwastatynę we wszystkich dawkach, szczególnie przy dawkach powyżej 20 mg. Podczas stosowania ezetymibu w połączeniu z inhibitorami HMG-CoA reduktazy bardzo rzadko raportowano przypadki rozwoju rabdomiolizy. Nie można wykluczyć możliwości interakcji farmakodynamicznej, dlatego taką kombinację należy stosować z ostrożnością.

Tak jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, przypadki rabdomiolizy związane ze stosowaniem rozuwastatyny występowały częściej przy dawce 40 mg.

Poziom kinazy kreatynowej

Poziomy kinazy kreatynowej (CK) nie powinny być oznaczane po znaczącym wysiłku fizycznym lub w obecności możliwych alternatywnych przyczyn podwyższenia poziomu tego enzymu, które mogą utrudniać interpretację wyników. Jeśli początkowe poziomy CK są znacznie podwyższone (> 5 × UZN) w ciągu 5–7 dni, należy wykonać dodatkowe potwierdzające badanie. Jeśli wynik powtórnego badania potwierdza poziom początkowy > 5 × UZN, nie należy rozpoczynać leczenia.

Przed leczeniem

Rozuwastatynę, tak jak inne inhibitory HMG-CoA reduktazy, należy stosować z ostrożnością u pacjentów z czynnikami sprzyjającymi rozwojowi miopatii/ rabdomiolizy. Do takich czynników należą:

• zaburzenia funkcji nerek;
• niedoczynność tarczycy;
• obecność w wywiadzie osobistym lub rodzinnym dziedzicznych chorób mięśni;
• wywiad o miotoksyczności spowodowanej przez inne inhibitory HMG-CoA reduktazy lub fibraty;
• nadużywanie alkoholu;
• wiek > 70 lat;
• sytuacje, które mogą prowadzić do podwyższenia poziomu leku we krwi (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Farmakokinetyka”);
• jednoczesne stosowanie fibratów.

U takich pacjentów należy ocenić ryzyko związane z leczeniem w porównaniu z oczekiwaną korzyścią; zaleca się również monitorowanie kliniczne. Jeśli początkowe poziomy CK są znacznie podwyższone (> 5 × UZN), nie należy rozpoczynać leczenia.

W trakcie leczenia

Pacjentów należy uprzedzić o konieczności natychmiastowego zgłaszania nieuzasadnionego bólu mięśni, osłabienia mięśni lub skurczów, szczególnie jeśli towarzyszą im niedowleka lub podwyższenie temperatury. U takich pacjentów należy oznaczyć poziomy CK. Leczenie należy przerwać, jeśli poziomy CK są znacznie podwyższone (> 5 × UZN) lub jeśli objawy mięśniowe są ciężkie i powodują dyskomfort w codziennym życiu (nawet jeśli poziomy CK ≤ 5 × UZN). Jeśli objawy ustępują i poziom CK wraca do normy, rozuwastatynę lub alternatywny inhibitor HMG-CoA reduktazy można spróbować ponownie, ale w minimalnych dawkach i pod ścisłym nadzorem. Regularna kontrola poziomu CK u pacjentów bez wymienionych wyżej objawów nie jest konieczna.

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki immunoo pośredniczonej miopatii nekrotyzującej (IMN) podczas lub po terapii statynami, w tym rozuwastatyną. Objawami klinicznymi IMN są osłabienie mięśni proksymalnych i podwyższony poziom kinazy kreatynowej w surowicy, który utrzymuje się nawet po przerwaniu stosowania statyn.

Zgłaszano, że niektóre stany mogą powodować wystąpienie lub nasilenie istniejącej miastenii gravis lub miastenii ocznej (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). W przypadku nasilenia objawów należy przerwać stosowanie leku Rozuwastatyna. Zgłaszano nawroty po pierwszym lub ponownym stosowaniu tej samej lub innej statyny.

W badaniach nie zaobserwowano nasilenia wpływu na mięśnie szkieletowe u niewielkiej liczby pacjentów stosujących rozuwastatynę i leki towarzyszące. Jednak częstsze przypadki miączycy i miopatii obserwowano u pacjentów przyjmujących inne inhibitory HMG-CoA reduktazy w połączeniu z pochodnymi kwasu fibrowego, w tym gemfibrozylem, cyklosporyną, kwasem nikotynowym, azolowymi lekami przeciwdrgawkowymi, inhibitorami proteazy i makrolidowymi antybiotykami. Gemfibrozyl zwiększa ryzyko rozwoju miopatii przy jednoczesnym stosowaniu z niektórymi inhibitorami HMG-CoA reduktazy, dlatego rozuwastatyny nie zaleca się stosować w połączeniu z gemfibrozylem. Korzyści wynikające z dalszych zmian poziomu lipidów przy jednoczesnym stosowaniu rozuwastatyny z fibratami lub niazyną należy porównać z potencjalnymi ryzykami stosowania tej kombinacji. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny w dawce 40 mg z fibratami jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Efekty niepożądane”).

Rozuwastatyny nie należy stosować łącznie z kwasem fuzydowym podawanym drogą ogólną ani w ciągu 7 dni po przerwaniu leczenia kwasem fuzydowym. Pacjentom, u których stosowanie kwasu fuzydowego uznaje się za konieczne, należy przerwać leczenie statynami na cały okres leczenia kwasem fuzydowym. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym kilka śmiertelnych) u pacjentów przyjmujących kombinację kwasu fuzydowego i statyn (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Pacjentom należy zalecić natychmiastowe poszukanie pomocy medycznej, jeśli odczuwają objawy osłabienia mięśni, bólu lub bolesnej wrażliwości mięśni. Terapię statynami można wznowić po 7 dniach od przyjęcia ostatniej dawki kwasu fuzydowego. W wyjątkowych przypadkach, gdy konieczne jest przedłużone działanie kwasu fuzydowego, np. w leczeniu ciężkich infekcji, jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i kwasu fuzydowego należy rozważyć w każdym konkretnym przypadku i prowadzić pod ścisłym nadzorem medycznym.

Rozuwastatyny nie należy stosować pacjentom z ostrymi, poważnymi stanami sprzyjającymi rozwojowi miopatii lub zwiększającymi ryzyko niewydolności nerek na tle rabdomiolizy (takimi jak sepsa, hipotensja, znaczne zabiegi chirurgiczne, urazy, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne lub elektrolitowe lub niekontrolowane napady).

Ciężkie reakcje skórne niepożądane

Podczas stosowania rozuwastatyny zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane, w tym zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ) i reakcję na lek z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), które mogły zagrozić życiu lub prowadzić do śmierci (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Przy przepisywaniu leku należy poinformować pacjentów o objawach i sygnalizacji ciężkich reakcji skórnych i dokładnie monitorować ich stan podczas leczenia. Jeśli wystąpią objawy wskazujące na taką reakcję, należy natychmiast przerwać stosowanie rozuwastatyny i rozważyć leczenie alternatywne.

Jeśli u pacjenta rozwinęła się poważna reakcja, taka jak ZSJ lub DRESS, w związku ze stosowaniem rozuwastatyny, nie należy ponownie stosować leczenia rozuwastatyną.

Wpływ na wątrobę

Tak jak inne inhibitory HMG-CoA reduktazy, rozuwastatynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów nadużywających alkoholu i/lub z wywiadem choroby wątroby.

Funkcję wątroby zaleca się sprawdzić przed rozpoczęciem stosowania leku oraz po 3 miesiącach leczenia. Jeśli poziom transaminaz w surowicy przekracza trzykrotnie UZN, należy przerwać stosowanie rozuwastatyny. O poważnych zaburzeniach funkcji wątroby (głównie podwyższeniu poziomu transaminaz wątrobowych) zgłaszano częściej przy stosowaniu dawki 40 mg.

U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołem nerczycowym, należy najpierw leczyć chorobę podstawową, a następnie rozpocząć stosowanie rozuwastatyny.

Przynależność rasowa

Badania farmakokinetyki wskazują na zwiększoną ekspozycję u pacjentów rasy mongolskiej w porównaniu z Europejczykami (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Przeciwwskazania” oraz „Farmakokinetyka”).

Inhibitory proteazy

Zwiększona ekspozycja ogólnoustrojowa na rozuwastatynę obserwowana była u osób stosujących rozuwastatynę jednocześnie z różnymi inhibitorami proteazy w połączeniu z rytonawirem. Należy rozważyć zarówno korzyści z obniżenia poziomu lipidów za pomocą rozuwastatyny u pacjentów z HIV przyjmujących inhibitory proteazy, jak i możliwość zwiększenia stężenia rozuwastatyny we krwi na początku terapii i przy zwiększaniu dawki rozuwastatyny u pacjentów przyjmujących inhibitory proteazy. Jednoczesne stosowanie leku z inhibitorami proteazy nie jest zalecane, jeśli dawka rozuwastatyny nie została skorygowana (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Choroba śródmiąższowa płuc

Podczas stosowania niektórych statyn, szczególnie przy długotrwałym leczeniu, zgłaszano rzadkie przypadki choroby śródmiąższowej płuc (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Objawy tej choroby mogą obejmować duszność, nieproduktywny kaszel oraz ogólny stan złego samopoczucia (zmęczenie, spadek masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia choroby śródmiąższowej płuc należy przerwać stosowanie statyn.

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że statyny zwiększają poziom glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy w przyszłości mogą powodować hiperglikemię na tyle nasilona, że wymaga odpowiedniego leczenia cukrzycy. Jednak korzyści wynikające ze zmniejszenia ryzyka zaburzeń naczyniowych przy stosowaniu statyn przewyższają to zagrożenie, dlatego nie powinno ono być podstawą do przerwania terapii statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (poziom glukozy na czczo 5,6–6,0 mmol/l, BMI >30 kg/m², podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze) należy poddać klinicznej i biochemicznej kontroli zgodnie z krajowymi wytycznymi.

W badaniu JUPITER ogólna częstość cukrzycy wyniosła 2,8% w grupie przyjmującej rozuwastatynę i 2,3% w grupie placebo, głównie u pacjentów z poziomem glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l.

Dzieci

Ocena liniowego wzrostu (wzrost), masy ciała, BMI (wskaźnika masy ciała) oraz wtórnych cech dojrzewania seksualnego wg Tannera u dzieci w wieku od 6 do 17 lat przyjmujących rozuwastatynę jest ograniczona do okresu 2 lat. Po 2 latach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie seksualne (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

W badaniu klinicznym u dzieci i młodzieży przyjmujących rozuwastatynę przez 52 tygodnie częściej obserwowano podwyższenie poziomu CK >10 razy wyższe niż UZN oraz objawy ze strony mięśni po obciążeniu fizycznym lub zwiększonej aktywności fizycznej w porównaniu z dorosłymi (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Nietolerancja laktozy

Lek zawiera laktozę. Pacjentom z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy Lapp, lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie należy stosować tego leku.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Rozuwastatyna jest przeciwwskazana w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobietom w wieku rozrodczym w trakcie leczenia rozuwastatyną należy stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne.

Ponieważ cholesterol i inne produkty biosyntezy cholesterolu są istotne dla rozwoju płodu, potencjalne ryzyko zahamowania HMG-CoA reduktazy przewyższa możliwą korzyść z zastosowania leku w okresie ciąży. Dane z badań na zwierzętach dotyczące toksycznego wpływu na funkcję rozrodczą są ograniczone. Jeśli pacjentka zostanie w ciąży w trakcie stosowania leku, leczenie należy natychmiast przerwać.

Rozuwastatyna przechodzi do mleka u szczurów. Brak danych dotyczących przenikania leku do mleka matki (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ rozuwastatyny na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami. Jednak ze względu na właściwości farmakodynamiczne mało prawdopodobne jest, aby rozuwastatyna wpływała na tę zdolność. Przy prowadzeniu pojazdów lub pracy z mechanizmami należy wziąć pod uwagę możliwość zawrotów głowy w trakcie leczenia.

Sposób stosowania i dawki.

Przed rozpoczęciem leczenia pacjent powinien otrzymać standardową dietę obniżającą poziom cholesterolu, której należy przestrzegać również w trakcie leczenia. Dawkę należy dobrać indywidualnie, w zależności od celu terapii i skuteczności leczenia, stosując obowiązujące uzgodnione rekomendacje.

Rozuwastatynę można przyjmować o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków.

Tabletki nie należy żuć ani mielić, należy połykać całe, popijając wodą.

• Leczenie hipercholesterolemii *

Zalecana dawka początkowa wynosi 5 lub 10 mg doustnie 1 raz na dobę zarówno dla pacjentów, którzy wcześniej nie stosowali statyn, jak i dla pacjentów, którzy wcześniej stosowali inne inhibitory HMG-CoA reduktazy. Dobierając dawkę początkową, należy uwzględnić indywidualny poziom cholesterolu u pacjentów, przyszłe ryzyko sercowo-naczyniowe oraz potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (patrz dalej). W razie potrzeby po 4 tygodniach dawkę można zwiększyć do następnej. Ponieważ przy dawce 40 mg działania niepożądane występują częściej niż przy niższych dawkach, dawkowanie do maksymalnej dawki 40 mg należy stosować wyłącznie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym (w szczególności u osób z hipercholesterolemią rodzinną), u których nie osiągnięto pożądanego efektu dawką 20 mg i którzy powinni być pod regularną obserwacją. Na początku stosowania dawki 40 mg zalecana jest obserwacja przez specjalistę.

• Profilaktyka zaburzeń sercowo-naczyniowych *

W trakcie badań obniżenie ryzyka powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego osiągnięto przy dawce dobowej leku 20 mg.

• Stosowanie u pacjentów w wieku podeszłym *

Zalecana dawka początkowa dla pacjentów powyżej 70. roku życia wynosi 5 mg. Nie ma potrzeby innego dostosowania dawki w zależności od wieku.

• Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek *

Dla pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek nie ma potrzeby dostosowania dawki. Zalecana dawka początkowa dla pacjentów z umiarkowanie ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min) wynosi 5 mg. Dawka 40 mg jest przeciwwskazana pacjentom z umiarkowanie ciężkim zaburzeniem funkcji nerek. Lek Rozuwastatyna jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek w każdej dawce.

• Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby *

Nie zaobserwowano wzrostu ekspozycji systemowej na rozuwastatynę u pacjentów z 7 punktami według skali Childa-Puga. Jednak zwiększenie ekspozycji systemowej odnotowano u pacjentów ze stanem ocenianym na 8 i 9 punktów według skali Childa-Puga. U tych pacjentów należy ocenić funkcję nerek. Doświadczenie z zastosowaniem leku u pacjentów z wynikiem powyżej 9 punktów według skali Childa-Puga jest ograniczone. Rozuwastatyna jest przeciwwskazana pacjentom z chorobami wątroby w aktywnej fazie.

• Rasa *

U pacjentów rasy mongoloidalnej zaobserwowano zwiększoną ekspozycję systemową na lek. Zalecana dawka początkowa dla pacjentów rasy mongoloidalnej wynosi 5 mg. Stosowanie dawki 40 mg tym pacjentom jest przeciwwskazane.

• Polimorfizm genetyczny *

Pewne typy polimorfizmu genetycznego mogą prowadzić do zwiększenia ekspozycji na rozuwastatynę (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Pacjentom z znanym występowaniem takich typów polimorfizmu zaleca się stosowanie mniejszej dawki dobowej rozuwastatyny.

• Dawkowanie u pacjentów z predyspozycją do rozwoju miopatii *

Zalecana dawka początkowa dla pacjentów z predyspozycją do rozwoju miopatii wynosi 5 mg. Dawka 40 mg jest przeciwwskazana niektórym z tych pacjentów.

• Stosowanie współbieżne *

Rozuwastatyna jest substytutem różnych białek transportowych (np. OATP1B1 i BCRP). Ryzyko miopatii (w tym rabdomyolizy) wzrasta przy jednoczesnym przyjmowaniu Rozuwastatyny z niektórymi lekami zdolnymi do zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu poprzez interakcję z tymi białkami transportowymi (np. cyklosporyna i niektóre inhibitory proteazy, w tym kombinacje rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i/lub tipranawirem). W miarę możliwości należy rozważyć leczenie alternatywne i, jeśli to konieczne, tymczasowo przerwać leczenie Rozuwastatyną. W sytuacjach, gdy nie można uniknąć jednoczesnego podania tych leków z Rozuwastatyną, należy rozważyć wszystkie korzyści i ryzyko współbieżnego leczenia oraz starannie dobrać dawkę Rozuwastatyny.

• Dzieci *

Stosowanie leku dzieciom może przeprowadzać wyłącznie specjalista.

Dzieci i nastolatkowie w wieku od 6 do 17 lat (faza Tannera ˂II-V).

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinną.

Zwykła dawka początkowa dla dzieci i nastolatków z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi 5 mg na dobę.

• Zwykła dawka dla dzieci w wieku od 6 do 9 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi od 5 mg do 10 mg doustnie raz na dobę. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku w dawkach powyżej 10 mg w tej populacji nie były badane.
• Zwykła dawka dla dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi od 5 mg do 20 mg doustnie raz na dobę. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku w dawkach powyżej 20 mg w tej populacji nie były badane.

Dawkę należy zwiększać w zależności od indywidualnej odpowiedzi dziecka na leczenie i tolerancji leku, przestrzegając zaleceń dotyczących leczenia dzieci (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). Przed rozpoczęciem terapii rozuwastatyną dzieciom i nastolatkom należy przepisać standardową dietę hipocholosterolemijną, której pacjenci powinni przestrzegać również w trakcie leczenia.

Tabletki 40 mg nie są przeznaczone do stosowania u dzieci.

Homozigotyczna hipercholesterolemia rodzinną

Zalecana maksymalna dawka dla dzieci w wieku od 6 do 17 lat z homozigotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi 20 mg raz na dobę.

Zalecana dawka początkowa wynosi od 5 mg do 10 mg raz na dobę, w zależności od wieku, masy ciała i wcześniejszego stosowania statyn. Zwiększenie do maksymalnej dawki 20 mg raz na dobę należy przeprowadzić z uwzględnieniem indywidualnej odpowiedzi dziecka na leczenie i tolerancji leku, przestrzegając zaleceń dotyczących leczenia dzieci (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). Przed rozpoczęciem terapii rozuwastatyną dzieciom i nastolatkom należy przepisać standardową dietę hipocholosterolemijną, której pacjenci powinni przestrzegać również w trakcie leczenia.

Doświadczenie leczenia tej populacji w dawkach powyżej 20 mg jest ograniczone.

Tabletki 40 mg nie są stosowane dzieciom.

• Dzieci poniżej 6. roku życia *

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci poniżej 6. roku życia nie były badane. W związku z tym rozuwastatyna nie jest zalecana dzieciom poniżej 6. roku życia.

Przedawkowanie.

Nie ma specyficznego leczenia przedawkowania. Leczenie jest objawowe, zaleca się terapię wspierającą. Konieczna jest kontrola funkcji wątroby i poziomów CK. Hemodializa mało prawdopodobnie będzie skuteczna.

Efekty uboczne.

Efekty uboczne obserwowane podczas stosowania Rozuwastatyny są zazwyczaj łagodne i przejściowe. Efekty uboczne wymienione poniżej są uporządkowane według częstości występowania: często (> 1/100, < 1/10); rzadko (> 1/1 000, <1/100); nieczęsto (> 1/10 000, < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Ze strony krwi i układu chłonnego: rzadko – trombocytopenia.

Ze strony układu odpornościowego: rzadko – reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy.

Ze strony układu endokrynnego: często – cukrzyca1.

Zaburzenia psychiczne: częstość nieznana – depresja.

Ze strony układu nerwowego: często – ból głowy, zawroty głowy; bardzo rzadko – polineuropatia, utrata pamięci; częstość nieznana – neuropatia obwodowa, zaburzenia snu (w tym bezsenność i koszmary nocne), miastenia gravis.

Ze strony narządów wzroku: częstość nieznana – miastenia oczna.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersiowej: częstość nieznana – kaszel, duszność.

Ze strony przewodu pokarmowego: często – zaparcia, nudności, ból brzucha; rzadko – zapalenie trzustki; częstość nieznana – biegunka.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: rzadko – podwyższenie poziomu aminotransferaz wątrobowych; bardzo rzadko – żółtaczka, zapalenie wątroby.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: nieczęsto – świąd, wysypka i pokrzywka; częstość nieznana – zespół Stevensa-Johnsona, wywołana lekami eozynofilia z objawami systemowymi (zespoł DRESS).

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często – mialgia; rzadko – miopatia (w tym miązg) i rabdomioliza, zespół podobny do toczenia, pęknięcie mięśni; bardzo rzadko – artralgia; częstość nieznana – zaburzenia ścięgien, czasem komplikowane pęknięciami, immunozależna miopatia nekrotyzująca.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: bardzo rzadko – ginekomastia.

Ze strony nerek i układu moczowego: bardzo rzadko – hematuria.

Ogólne zaburzenia: często – osłabienie; częstość nieznana – obrzęk.

Tak jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, częstość działań niepożądanych zależy od dawki.

1Częstość zależy od obecności czynników ryzyka (poziom glukozy we krwi na czczo ≥ 5,6 mmol/l, wskaźnik masy ciała > 30 kg/m2, podwyższenie poziomu trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).

Wpływ na nerki

U pacjentów stosujących rozuwastatynę obserwowano przypadki białkomoczu, głównie pochodzenia kanalikowego (określonego za pomocą pasków testowych). Zmiany zawartości białka w moczu od „braku” lub „śladowej” do „++” lub więcej odnotowano u < 1% pacjentów stosujących lek w dawce 10 mg i 20 mg oraz u około 3% pacjentów przy dawce 40 mg. Niewielki wzrost częstości przypadków podwyższenia poziomu białka w moczu od „braku” lub „śladowej” do „+” obserwowano przy dawce 20 mg. W większości przypadków nasilenie białkomoczu zmniejszało się lub ustępowało spontanicznie przy kontynuacji leczenia. Analiza danych z badań klinicznych i obserwacji po wprowadzeniu na rynek nie wykazała dotychczas związku przyczynowo-skutkowego między białkomoczem a ostrym lub postępującym schorzeniem nerek.

U pacjentów stosujących rozuwastatynę rzadko obserwowano hematurię.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Zmiany ze strony mięśni szkieletowych, takie jak mialgia, miopatia (w tym miązg) oraz rzadko rabdomioliza z ostrym niedostatecznością nerek lub bez niej, obserwowano przy stosowaniu każdej dawki rozuwastatyny, szczególnie przy dawkach > 20 mg. Podczas stosowania rozuwastatyny, jak również innych statyn, zgłaszano rzadkie przypadki rabdomiolizy, które czasem były powiązane z niewydolnością nerek.

U pacjentów przyjmujących rozuwastatynę obserwowano zależne od dawki wzrosty poziomu CK; w większości przypadków zjawisko to było łagodne, bezobjawowe i przejściowe. Jeśli poziom CK jest podwyższony (> 5 × górna granica normy (GGR)), leczenie należy przerwać (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Wpływ na wątrobę

Tak jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rozuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie poziomu aminotransferaz; w większości przypadków zjawisko to było łagodne, bezobjawowe i przejściowe.

Podczas stosowania niektórych statyn zaobserwowano następujące działania niepożądane:

Zaburzenia funkcji seksualnych.

Pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Częstotliwość zgłoszeń o rabdomiolizie, poważnych zaburzeniach nerek i wątroby (głównie podwyższenie aktywności aminotransferaz wątrobowych) jest większa przy stosowaniu leku w dawce 40 mg.

Dzieci

Wzrost poziomu kinazy kreatynowej >10-krotnie powyżej GGR oraz objawy ze strony mięśni po obciążeniu fizycznym lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowano częściej w 52-tygodniowym badaniu klinicznym z udziałem dzieci i nastolatków w porównaniu z dorosłymi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”). Profil bezpieczeństwa rozuwastatyny u dzieci i nastolatków był jednak podobny do profilu u dorosłych.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Termin ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, w oryginalnym opakowaniu, w temperaturze nie przekraczającej 30 °C.

Opakowanie. Po 10 tabletów w blistrze, po 3 lub 6 blisterów w tece kartonowej (tabletki 10 mg); po 3 blisterach w tece kartonowej (tabletki 20 mg i 40 mg).

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Evertodjen Lajf Sajensiz Limited / Evertogen Life Sciences Limited.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Pł. nr: S-8, S-9, S-13/P i S-14/P TSIIC, Pharma SEZ, Green Industrial Park, Polepally (V), Jadcherla (M), Mahabubnagar, Telangana, IN-509 301, Indie /
Plot No: S-8, S-9, S-13/P & S-14/P TSIIC, Pharma SEZ, Green Industrial Park, Polepally (V), Jadcherla (M), Mahabubnagar, Telangana, IN-509 301, India

ULOTKA

do użytku medycznego leku

ROZUWASTATYNA

(ROSUVASYN)

Skład:

substancje czynne: rozuwastatyna;

1 tabletka zawiera rozuwastatyny 5 mg lub 10 mg, lub 20 mg, lub 40 mg (w postaci wapnia rozuwastatyny);

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna; celuloza mikrokryształowa; krospowidon; stearynian magnezu; dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny; powłoka filmowa: hydroksypropylometyloceluloza; hydroksypropyloloceluloza; glikol polietylenowy; dwutlenek tytanu (E 171); tlenek żelaza żółty (E 172) (dla 5 mg); tlenek żelaza czerwony (E 172) (dla 10, 20 i 40 mg).

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane powłoką filmową.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 5 mg – żółte, okrągłe, podwójnie wypukłe tabletki powlekane powłoką filmową, z wygrawerowanym oznaczeniem „5” po jednej stronie;

tabletki 10 mg – różowe, okrągłe, podwójnie wypukłe tabletki powlekane powłoką filmową, z wygrawerowanym oznaczeniem „10” po jednej stronie;

tabletki 20 mg – różowe, okrągłe, podwójnie wypukłe tabletki powlekane powłoką filmową, z wygrawerowanym oznaczeniem „20” po jednej stronie;

tabletki 40 mg – różowe, owalne, podwójnie wypukłe tabletki powlekane powłoką filmową, z wygrawerowanym oznaczeniem „40” po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki hipolipidemiczne. Inhibitory HMG-CoA reduktazy.

Kod ATC C10A A07.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Rozuwastatyna jest selektywnym, konkurencyjnym inhibitorem HMG-CoA reduktazy, enzymu przekształcającego 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzym A w mevalonian, który jest prekursorem cholesterolu (Chol). Głównym miejscem działania rozuwastatyny jest wątroba, która odgrywa kluczową rolę w regulacji poziomu cholesterolu.

Rozuwastatyna zwiększa liczbę receptorów LDL na powierzchni hepatocytów, co zwiększa wychwyt i katazę lipoprotein o niskiej gęstości (LDL), co z kolei prowadzi do hamowania syntezy lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL), zmniejszając w ten sposób całkowitą liczbę LDL i VLDL.

Działanie farmakodynamiczne

Rozuwastatyna obniża podwyższony poziom cholesterolu we frakcji LDL (Chol-LDL), całkowitego cholesterolu oraz trójglicerydów (TG), nieco zwiększając jednocześnie poziom cholesterolu we frakcji lipoprotein o wysokiej gęstości (Chol-HDL). Obniża ona również poziom apolipoproteiny B (apoB), Chol-nieHDL, Chol-VLDL, TG-VLDL oraz nieznacznie podnosi stężenie apolipoproteiny A-I (apoA-I) (tabela 1), zmniejsza stosunek Chol-LDL/Chol-HDL, całkowity Chol/Chol-HDL, Chol-nieHDL/Chol-HDL oraz stosunek apoB/apoA-I.

Tabela 1

Odpowiedź dawkowo-skuteczność u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb (skorygowana średnia procentowa zmiana w porównaniu z wartością wyjściową)

Efekt terapeutyczny pojawia się w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia terapii rozuwastatyną, po 2 tygodniach leczenia osiąga 90 % maksymalnie możliwego efektu. Maksymalny efekt osiągany jest zazwyczaj po 4 tygodniach i utrzymuje się przez cały okres leczenia.

Kliniczna skuteczność

Rozuwastatyna jest skuteczna w leczeniu dorosłych z hipercholesterolemia – z hipertriglicerydiemią lub bez – niezależnie od rasy, płci czy wieku, a także u pacjentów z grup szczególnych, takich jak chorzy na cukrzycę lub pacjenci z hipercholesterolemią rodzinną.

Na podstawie połączonych danych z badań fazy III rozuwastatyna skutecznie obniżała poziomy cholesterolu u większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (przy średnim początkowym poziomie cholesterolu LDL około 4,8 mmol/l) do wartości docelowych ustalonych przez Europejskie Towarzystwo Aterosklerozy (EAS; 1998); u około 80 % pacjentów przyjmujących lek w dawce 10 mg osiągnięto docelowe normatywne poziomy cholesterolu LDL wg EAS (<3 mmol/l).

W dużym badaniu 435 pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną przyjmowano rozuwastatynę w dawkach od 20 do 80 mg według schematu nasilonego dozowania. Korzystny wpływ leku na parametry lipidowe i osiągnięcie poziomów docelowych obserwowano przy wszystkich dawkach. Po dojściu do dawki dobowej 40 mg (12 tygodni leczenia) cholesterol LDL zmniejszył się o 53 %. U 33 % pacjentów osiągnięto normatywne poziomy cholesterolu LDL wg EAS (<3 mmol/l).

W otwartym badaniu z nasilonym dozowaniem odpowiedź na rozuwastatynę w dawkach 20–40 mg oceniano u 42 pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. W całej populacji poziom cholesterolu LDL zmniejszył się średnio o 22 %.

W badaniach klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów obserwowano efekt addytywny rozuwastatyny na obniżenie poziomu triglicerydów przy stosowaniu w połączeniu z fenofibratem oraz na zwiększenie poziomów cholesterolu HDL przy stosowaniu w połączeniu z niacyną (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

W wieloośrodkowym, podwójnym ślepych, placebo-kontrolowanym badaniu klinicznym (METEOR) 984 pacjentów w wieku 45–70 lat z niskim ryzykiem choroby niedokrwiennego serca (CVD) (określonym jako ryzyko wg skali Framingham <10 % w ciągu 10 lat), ze średnią wartością cholesterolu LDL 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ale z subkliniczną aterosklerozą (określoną jako zwiększenie grubości kompleksu intyma-media tętnicy szyjnej – CIMT) zostało losowo przydzielonych do dwóch grup i przyjmowało raz dziennie albo 40 mg rozuwastatyny, albo placebo przez 2 lata. W porównaniu z placebo rozuwastatyna istotnie spowalniała postęp CIMT maksymalnej w 12 punktach tętnicy szyjnej o –0,0145 mm/rok [95 % przedział ufności –0,0196, –0,0093; p<0,0001]. Zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym wyniosła –0,0014 mm/rok (–0,12 %/rok (statystycznie nieistotne)) w grupie rozuwastatyny w porównaniu z postępem +0,0131 mm/rok (1,12 %/rok (p<0,0001)) w grupie placebo. Bezpośredniej korelacji między zmniejszeniem CIMT a zmniejszeniem ryzyka zaburzeń układu sercowo-naczyniowego nie wykazano. Do badania METEOR włączono pacjentów z niskim ryzykiem CVD, którzy nie są reprezentantami populacji docelowej stosowania rozuwastatyny w dawce 40 mg. Dawkę 40 mg należy stosować wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem zaburzeń sercowo-naczyniowych (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

W badaniu interwencyjnym rozuwastatyny w celu uzasadnienia stosowania statyn jako środek profilaktyki pierwotnej (JUPITER) wpływ rozuwastatyny na częstość istotnych aterosklerotycznych chorób układu sercowo-naczyniowego oceniano u 17 802 mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat).

Uczestnicy badania zostali losowo przydzieleni do grupy placebo (n=8 901) lub rozuwastatyny w dawce 20 mg raz dziennie (n=8 901) i obserwowano ich średnio przez 2 lata.

Stężenia cholesterolu LDL zmniejszyły się o 45 % (p<0,001) w grupie rozuwastatyny w porównaniu z grupą placebo.

W analizie post-hoc danych podgrupy pacjentów z wysokim ryzykiem i początkowym wynikiem >20 % wg skali Framingham (1 558 uczestników) zaobserwowano istotne zmniejszenie częstości złożonego punktu końcowego obejmującego śmiertelny wynik z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p=0,028) w grupie rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Zmniejszenie ryzyka absolutnego wyniosło 8,8 przypadku na 1 000 pacjentów-roku. Wskaźnik ogólnej śmiertelności pozostał niezmieniony w tej grupie wysokiego ryzyka (p=0,193). W analizie post-hoc danych podgrupy wysokiego ryzyka (9302 uczestnicy ogółem) z początkowym wynikiem ≥5 % wg skali SCORE (ekstrapolowanej w celu uwzględnienia danych uczestników powyżej 65 roku życia) zaobserwowano istotne zmniejszenie częstości złożonego punktu końcowego obejmującego śmiertelny wynik z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p=0,0003) w grupie rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Zmniejszenie ryzyka absolutnego wyrażone częstotliwością zdarzeń wyniosło 5,1 przypadku na 1 000 pacjentów-roku. Wskaźnik ogólnej śmiertelności w tej podgrupie wysokiego ryzyka pozostał niezmieniony (p=0,076).

W badaniu JUPITER 6,6 % uczestników grupy przyjmującej rozuwastatynę i 6,2 % uczestników grupy placebo przerwało stosowanie badanego leku z powodu niepożądanych zjawisk. Najczęstsze niepożądane zjawiska prowadzące do przerwania leczenia to: miastenia (0,3 % w grupie rozuwastatyny, 0,2 % – placebo), ból brzucha (0,03 % w grupie rozuwastatyny, 0,02 % – placebo) i wysypka (0,02 % w grupie rozuwastatyny, 0,03 % – placebo). Najczęstsze niepożądane zjawiska obserwowane w grupie rozuwastatyny z częstością większą lub równą tej odnotowanej w grupie placebo to: infekcje dróg moczowych (8,7 % w grupie rozuwastatyny, 8,6 % – placebo), zapalenie nosa i gardła (7,6 % w grupie rozuwastatyny, 7,2 % – placebo), ból pleców (7,6 % w grupie rozuwastatyny, 6,9 % – placebo) i miastenia (7,6 % w grupie rozuwastatyny, 6,6 % – placebo).

Dzieci

W podwójnym ślepym, randomizowanym, wieloośrodkowym, placebo-kontrolowanym 12-tygodniowym badaniu (n=176, 97 uczestników męskich i 79 – żeńskich) z następującym 40-tygodniowym okresem (n=173, 96 uczestników męskich i 77 – żeńskich) otwartej titracji dawki rozuwastatyny, pacjenci w wieku 10–17 lat (na II–IV etapie rozwoju wg Tanner, dziewczęta, u których miesiączkowanie rozpoczęło się co najmniej 1 rok wcześniej) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną przez 12 tygodni przyjmowali rozuwastatynę w dawce 5, 10 lub 20 mg/dobę lub placebo, po czym wszyscy uczestnicy przyjmowali codziennie rozuwastatynę przez 40 tygodni. Na początku badania około 30 % pacjentów miało 10–13 lat i około 17 %, 18 %, 40 % i 25 % z nich znajdowało się odpowiednio na II, III, IV i V etapie rozwoju wg Tanner.

Poziom cholesterolu LDL zmniejszył się o 38,3 %, 44,6 % i 50,0 % odpowiednio w grupach przyjmujących rozuwastatynę w dawkach 5, 10 i 20 mg w porównaniu z 0,7 % w grupie placebo.

Na końcu 40-tygodniowego okresu otwartej titracji dawki w celu osiągnięcia poziomu docelowego (maksymalna dawka wynosiła 20 mg raz dziennie) u 70 z 173 pacjentów (40,5 %) osiągnięto docelowy poziom cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l.

Po 52 tygodniach badania nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie płciowe (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Doświadczenie z badaniami klinicznymi u dzieci i nastolatków jest ograniczone, a długoterminowe skutki rozuwastatyny (>1 roku) na dojrzewanie płciowe są nieznane. To badanie (n=176) nie nadaje się do porównywania rzadkich niepożądanych zjawisk.

Rozuwastatynę badano również w 2-letnim otwartym badaniu z celową titracją dawki u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 uczestników męskich i 110 – żeńskich, etap rozwoju wg Tanner <II–V). Początkowa dawka dla wszystkich pacjentów wynosiła 5 mg rozuwastatyny raz dziennie. Pacjentom w wieku od 6 do 9 lat (n = 64) dawkę dopasowywano do maksymalnej dawki 10 mg raz dziennie, a pacjentom w wieku od 10 do 17 lat (n = 134) – do maksymalnej dawki 20 mg raz dziennie.

Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie zmniejszenie od wartości wyjściowej cholesterolu LDL, określone metodą najmniejszych kwadratów, wyniosło –43 % (wartość wyjściowa: 236 mg/dl, miesiąc 24: 133 mg/dl). W każdej grupie wiekowej średnie zmniejszenie od wartości wyjściowej cholesterolu LDL, określone metodą najmniejszych kwadratów, wyniosło –43 % (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, miesiąc 24: 124 mg/dl), –45 % (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, miesiąc 24: 124 mg/dl) i –35 % (wartość wyjściowa: 241 mg/dl, miesiąc 24: 153 mg/dl) odpowiednio dla grup wiekowych 6 do <10, 10 do <14 i 14 do <18 lat.

Wynikiem stosowania rozuwastatyny w dawkach 5 mg, 10 mg i 20 mg były również istotne statystycznie średnie zmiany w porównaniu z wartościami wyjściowymi następujących wtórnych zmiennych lipidów i lipoprotein: cholesterol HDL, całkowity cholesterol, cholesterol nieHDL, cholesterol LDL/cholesterol HDL, całkowity cholesterol/cholesterol HDL, triglicerydy/cholesterol HDL, cholesterol nieHDL/cholesterol HDL, ApoB, ApoB/ApoA-I. Każda z tych zmian wykazywała poprawę reakcji lipidowych i utrzymywała się przez 2 lata.

Po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, BMI [indeks masy ciała] ani dojrzewanie płciowe (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

W randomizowanym, podwójnym ślepych, placebo-kontrolowanym, wieloośrodkowym, badaniu krzyżowym badano rozuwastatynę w dawce 20 mg raz dziennie w porównaniu z placebo u 14 dzieci i nastolatków (w wieku od 6 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Badanie obejmowało aktywną 4-tygodniową fazę przygotowawczą z przestrzeganiem diety, podczas której pacjentów leczono rozuwastatyną w dawce 10 mg, fazę krzyżową składającą się z 6-tygodniowego okresu leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg z poprzedzającym lub następującym 6-tygodniowym leczeniem placebo oraz 12-tygodniową fazę utrzymującą, w której wszyscy pacjenci otrzymywali 20 mg rozuwastatyny. Pacjenci, którzy otrzymywali terapię ezetymibem lub aferezę, kontynuowali to leczenie przez cały okres badania.

Stwierdzono istotne statystycznie (p = 0,005) zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL (22,3 %; 85,4 mg/dl, czyli 2,2 mmol/l) po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Zaobserwowano istotne statystycznie zmniejszenie całkowitego cholesterolu (20,1 %, p = 0,003), cholesterolu nieHDL (22,9 %, p = 0,003) i ApoB (17,1 %, p = 0,024). Zaobserwowano również zmniejszenie poziomów triglicerydów, cholesterolu LDL/cholesterolu HDL, całkowitego cholesterolu/cholesterolu HDL, cholesterolu nieHDL/cholesterolu HDL oraz ApoB/ApoA-I po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg z następującymi 6 tygodniami leczenia placebo utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłej terapii. U jednego pacjenta zaobserwowano dalsze zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL (8,0 %), całkowitego cholesterolu (6,7 %) i cholesterolu nieHDL (7,4 %) po 6 tygodniach leczenia z dopasowaniem dawki do 40 mg.

Podczas kontynuacji otwartej terapii rozuwastatyną w dawce 20 mg u 9 pacjentów zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL utrzymywało się w zakresie od –12,1 % do –21,3 % do 90 tygodni.

W otwartym badaniu z nasilonym dopasowaniem dawki u 7 ocenianych dzieci i nastolatków (w wieku od 8 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (patrz wyżej) odsetek zmniejszenia poziomu cholesterolu LDL (21,0 %), całkowitego cholesterolu (19,2 %) i cholesterolu nieHDL (21,0 %) od poziomu wyjściowego po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg odpowiadał temu, co zaobserwowano w wyżej wspomnianym badaniu u dzieci i nastolatków z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.

Europejska Agencja Leków odmówiła obowiązku przedstawienia wyników badań stosowania rozuwastatyny w leczeniu wszystkich podgrup dzieci z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, pierwotną kombinowaną (mieszaną) dyslipidemią oraz w profilaktyce zaburzeń układu sercowo-naczyniowego (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” dotycząca stosowania u dzieci).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie i rozkład

Maksymalne stężenie rozuwastatyny w osoczu osiągane jest około 5 godzin po podaniu doustnym. Bioavailability wynosi około 20 %. Rozuwastatyna jest znacznie wychwytywana przez wątrobę, która jest głównym miejscem syntezy cholesterolu i klirensu cholesterolu LDL. Objętość rozkładu wynosi około 134 l. Ponad 90 % rozuwastatyny wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminą.

Metabolizm

Rozuwastatyna podlega ograniczonemu metabolizmowi (około 10 %). Rozuwastatyna jest nieprofilmowym substratem metabolizmu przez enzymy układu cytochromu P450. Głównym izoenzymem biorącym udział w metabolizmie rozuwastatyny jest CYP2C9. Enzymy CYP2C19, CYP3A4 i CYP2D6 biorą mniejszy udział w metabolizmie. Głównymi wykrytymi metabolitami rozuwastatyny są N-dimetylowy i laktonowy metabolit. N-dimetylorozuwastatyna jest około 50 % mniej aktywna niż rozuwastatyna, metabolity laktonowe są farmakologicznie nieaktywne. Na rozuwastatynę przypada ponad 90 % aktywności krążącego inhibitora HMG-CoA-reduktazy.

Wydalanie

Około 90 % dawki rozuwastatyny wydala się w niezmienionej formie z kałem (w tym wchłonięta i nie wchłonięta rozuwastatyna). Pozostała część wydala się z moczem. Okres półtrwania w osoczu wynosi około 19 godzin. Okres półtrwania nie zmienia się przy zwiększaniu dawki. Średnia geometryczna klirensu wynosi około 50 l/h (współczynnik zmienności 21,7 %). Jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, w procesie wychwytu wątrobowego rozuwastatyny bierze udział transporter błonowy OATP-C, który odgrywa ważną rolę w wątrobowej eliminacji rozuwastatyny.

Linowość

Ekspozycja systemowa na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Przy podawaniu kilku dawek dziennych parametry farmakokinetyczne się nie zmieniają.

Osobliwe populacje pacjentów

Wiek i płeć

Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu wieku lub płci na farmakokinetykę rozuwastatyny u dorosłych. Farmakokinetyka rozuwastatyny u dzieci i nastolatków z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną była podobna do farmakokinetyki u dorosłych ochotników (patrz sekcja „Dzieci”).

Grupy etniczne

Porównawcze badania farmakokinetyki rozuwastatyny u pacjentów rasy mongolskiej mieszkających w Azji wykazały podwojenie AUC i Cmax w porównaniu z pacjentami rasy europejskiej mieszkającymi w Europie i Azji; u Indian medianowe wartości AUC i Cmax były podwyższone około 1,3 raza. Nie wykazano wpływu czynników genetycznych i środowiskowych na uzyskane różnice w parametrach farmakokinetycznych. Analiza farmakokinetyczna wśród różnych grup etnicznych nie wykazała klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce wśród pacjentów rasy europejskiej i negroidalnej.

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek poziom stężenia rozuwastatyny i N-dimetylorozuwastatyny w osoczu istotnie się nie zmienia. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) stężenie rozuwastatyny w osoczu jest 3 razy wyższe, a stężenie N-dimetylorozuwastatyny 9 razy wyższe niż u zdrowych ochotników. Stężenie rozuwastatyny w osoczu pacjentów poddawanych hemodializie było około 50 % wyższe niż u zdrowych ochotników.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Wśród pacjentów z różnymi stopniami niewydolności wątroby nie stwierdzono zwiększenia okresu półtrwania rozuwastatyny u pacjentów z wynikiem 7 i poniżej wg skali Childa-Pugha. Jednak u dwóch pacjentów z wynikami 8 i 9 wg skali Childa-Pugha zaobserwowano przedłużenie okresu półtrwania co najmniej dwukrotnie. Brak doświadczenia z zastosowaniem rozuwastatyny u pacjentów z wynikiem powyżej 9 wg skali Childa-Pugha.

Polimorfizm genetyczny

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy, w tym rozuwastatyna, wiążą się z białkami transportowymi OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z polimorfizmem genów SLCO1B1 (OATP1B1) i/lub ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę. Indywidualny polimorfizm SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA związany jest z odpowiednim zwiększeniem ekspozycji na rozuwastatynę (AUC) około 1,7 i 2,4 raza w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2. Specjalne genotypowanie w praktyce klinicznej nie jest przewidziane, ale pacjentom z takim polimorfizmem zaleca się stosowanie mniejszej dawki dobowej rozuwastatyny.

Dzieci

Dwa badania farmakokinetyki rozuwastatyny (w formie tabletek) u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 10 do 17 lat lub od 6 do 17 lat (łącznie 214 pacjentów) wykazały, że ekspozycja na lek u dzieci jest niższa lub podobna do ekspozycji u dorosłych pacjentów. Ekspozycja na rozuwastatynę odpowiadała przewidywanym wartościom w zależności od dawki i czasu przyjmowania przez ponad 2 lata obserwacji.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie hipercholesterolemii

Dorosłym, młodzieży i dzieciom od 6. roku życia z pierwotną hipercholesterolemią (typ IIa, w tym z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną) lub z dyslipidemią mieszaną (typ IIb) jako uzupełnienie diety, gdy przestrzeganie diety i stosowanie innych nieliekowych środków (np. aktywność fizyczna, redukcja masy ciała) jest niewystarczające.

Dorosłym, młodzieży i dzieciom od 6. roku życia z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną jako uzupełnienie diety i innych leczniczych środków obniżających poziom lipidów (np. aferezy LDL) lub w przypadkach, gdy takie leczenie jest niestosowne.

Profilaktyka zaburzeń sercowo-naczyniowych

Zapobieganie istotnym zaburzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów, u których szacuje się wysokie ryzyko pierwszego przypadku zaburzenia sercowo-naczyniowego (patrz sekcja „Farmakodynamika”), jako uzupełnienie korekcji innych czynników ryzyka.

Przeciwwskazania.

Rozuwastatyna jest przeciwwskazana:

• pacjentom z podwyższoną wrażliwością na rozuwastatynę lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku;
• pacjentom z aktywną chorobą wątroby, w tym trwałymi podwyższeniami transaminaz surowicy o nieznanej etiologii oraz przy każdym podwyższeniu transaminaz we krwi przekraczającym trzykrotnie górny limit normy (GLN);
• pacjentom z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirem kreatyniny <30 ml/min);
• pacjentom z miopatią;
• pacjentom, którzy jednocześnie przyjmują kombinację sofosbuvir/wepatasvir/woxilaprevir (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”);
• pacjentom, którzy jednocześnie przyjmują cyklosporynę;
• w okresie ciąży lub karmienia piersią, a także u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich środków antykoncepcyjnych.

Dawka 40 mg jest przeciwwskazana pacjentom z predyspozycją do miopatii/rabdomiolizy.

Do czynników takiego ryzyka należą:

• umiarkowane zaburzenie funkcji nerek (klirem kreatyniny <60 ml/min);
• hipotyreozę;
• obecność w wywiadzie osobistym lub rodzinnym dziedzicznych chorób mięśni;
• obecność w wywiadzie miotoksyczności na tle stosowania innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy lub fibratów;
• nadużywanie alkoholu;
• sytuacje, które mogą prowadzić do podwyższenia stężenia leku w osoczu;
• przynależność do rasy mongolskiej;
• współistniejące stosowanie fibratów

(patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Farmakokinetyka”).

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Wpływ współistniejących leków na rozuwastatynę

Inhibitory białek transportowych

Rozuwastatyna jest substratem niektórych białek transportowych, w tym wątrobowego białka transportowego OATP1B1 i eflukusowego białka transportowego BCRP. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z lekami, które hamują te białka transportowe, może prowadzić do podwyższenia stężenia rozuwastatyny w osoczu i zwiększenia ryzyka miopatii (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, tabela 2).

Cyklosporyna

W okresie jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i cyklosporyny wartości AUC rozuwastatyny były średnio około 7 razy wyższe niż u zdrowych ochotników (patrz tabela 2). Rozuwastatyna jest przeciwwskazana pacjentom, którzy jednocześnie przyjmują cyklosporynę (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Współistniejące stosowanie nie wpływało na stężenia cyklosporyny w osoczu.

Inhibitory proteazy

Chociaż dokładny mechanizm interakcji jest nieznany, jednoczesne stosowanie inhibitorów proteazy może znacząco zwiększać ekspozycję na rozuwastatynę (patrz tabela 2). Na przykład, w badaniu farmakokinetycznym jednoczesne stosowanie 10 mg rozuwastatyny i leku kombinowanego zawierającego dwa inhibitory proteazy (300 mg atazanawiru i 100 mg rytonawiru) u zdrowych ochotników wiązało się ze wzrostem AUC i Cmax rozuwastatyny odpowiednio o około 3 i 7 razy. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i niektórych kombinacji inhibitorów proteazy jest możliwe po starannym rozważeniu korekty dawki rozuwastatyny, w oparciu o oczekiwany wzrost ekspozycji na rozuwastatynę (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, tabela 2).

Gemfibrozyl i inne leki obniżające poziom lipidów

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu prowadziło do wzrostu AUC i Cmax rozuwastatyny dwukrotnie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Z uwagi na dane z badań specjalistycznych, nie przewiduje się farmakokinetycznie istotnej interakcji z fenofibratem, jednak możliwa jest interakcja farmakodynamiczna. Gemfibrozyl, fenofibrat, inne fibraty oraz leki obniżające poziom lipidów w dawkach (> lub równe 1 g/dobę) niacyny (kwasu nikotynowego) zwiększają ryzyko miopatii przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami HMG-CoA, prawdopodobnie ze względu na to, że mogą powodować miopatię, gdy stosowane są oddzielnie. Dawka 40 mg jest przeciwwskazana przy jednoczesnym stosowaniu fibratów (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Takim pacjentom należy również rozpocząć terapię od dawki 5 mg.

Ezetymiba

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny w dawce 10 mg i ezetymiby 10 mg u pacjentów z hipercholesterolemią prowadziło do wzrostu AUC rozuwastatyny 1,2-krotnie (tabela 2). Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między rozuwastatyną a ezetymibą, która może prowadzić do niepożądanych zjawisk (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki przeciwwskazowe

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z zawiesinami leków przeciwwskazowych zawierających wodorotlenek glinu lub magnezu obniża stężenia rozuwastatyny w osoczu o około 50%. Ten efekt był mniej wyrażony, gdy leki przeciwwskazowe były stosowane 2 godziny po rozuwastatynie. Kliniczna istotność tej interakcji nie była badana.

Erytromycyna

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny obniża AUC rozuwastatyny o 20%, a Cmax – o 30%. Ta interakcja może być spowodowana zwiększoną perystaltyką jelit spowodowaną działaniem erytromycyny.

Tikagrelor

Tikagrelor może powodować nerkową ekskrecję rozuwastatyny, zwiększając ryzyko jej kumulacji. Chociaż dokładny mechanizm jest nieznany, w niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do obniżenia funkcji nerek, podwyższenia poziomu kinazy kreatynowej i rabdomiolizy.

Enzymy cytochromu P450

Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że rozuwastatyna nie hamuje ani nie stymuluje izoenzymów cytochromu P450. Ponadto, rozuwastatyna jest słabym substratem tych izoenzymów. W związku z tym, nie przewiduje się interakcji z lekami wynikających z metabolizmu pośredniczonego przez P450. Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji między rozuwastatyną a fluconazolem (inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4) ani ketokonazolem (inhibitorem CYP2A6 i CYP3A4).

Interakcje wymagające korekty dawki rozuwastatyny (patrz również tabela 2)

W razie potrzeby stosowania rozuwastatyny z innymi lekami zdolnymi do zwiększania ekspozycji na rozuwastatynę, dawkę rozuwastatyny należy skorygować. Jeśli oczekuje się, że ekspozycja na lek (AUC) wzrośnie około 2 lub więcej razy, stosowanie rozuwastatyny należy rozpocząć od dawki 5 mg raz dziennie. Maksymalną dawkę dzienną rozuwastatyny należy skorygować w taki sposób, aby oczekiwana ekspozycja na rozuwastatynę nie przekraczała ekspozycji obserwowanej przy dawce 40 mg/dobę bez stosowania leków oddziałujących; na przykład przy stosowaniu z gemfibrozylem, dawka rozuwastatyny będzie wynosić 20 mg (wzrost ekspozycji 1,9-krotny), przy stosowaniu z kombinacją rytonawiru/atazanawiru – 10 mg (wzrost 3,1-krotny).

Jeśli lek zwiększa AUC rozuwastatyny mniej niż 2-krotnie, początkowej dawki nie trzeba zmniejszać, należy jednak zachować ostrożność przy zwiększaniu dawki leku Rozuwastatyna powyżej 20 mg.

Tabela 2

Wpływ współistniejących leków na ekspozycję rozuwastatyny

(AUC; w kolejności malejącej wielkości) według opublikowanych danych badań klinicznych

* Dane przedstawione jako zmiana w k\ razy to stosunek między zastosowaniem rozuwastatyny w kombinacji a zastosowaniem rozuwastatyny oddzielnie. Dane przedstawione jako % zmiany to % różnica w stosunku do wartości przy zastosowaniu rozuwastatyny oddzielnie.

Zwiększenie oznaczone znakiem ↑, brak zmian ↔, zmniejszenie ↓.

** Przeprowadzono kilka badań interakcji przy różnych dawkach rozuwastatyny; w tabeli przedstawiono najbardziej istotne stosunki.

Leki lub kombinacje, które nie wykazywały klinicznie istotnego wpływu na stosunek AUC rozuwastatyny przy współpodawaniu: aleglitazar 0,3 mg przez 7 dni; fenofibrat 67 mg przez 7 dni 3 razy dziennie; flukonazol 200 mg przez 11 dni 1 raz dziennie; fosamprynawir 700 mg/rytonawir 100 mg przez 8 dni 2 razy dziennie; ketokonazol 200 mg przez 7 dni 2 razy dziennie; ryfampicyna 450 mg przez 7 dni 1 raz dziennie; sylimaryna 140 mg przez 5 dni 3 razy dziennie.

Wpływ rozuwastatyny na współpodawane leki.

Antagoniści witaminy K

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, na początku stosowania rozuwastatyny lub przy zwiększeniu jej dawki u pacjentów równocześnie przyjmujących antagoniści witaminy K (np. warfarynę lub inne przeciwkrzepnące kumarynowe) może dojść do wzrostu Międzynarodowego Znormalizowanego Stosunku (INR). Przestanie stosowania rozuwastatyny lub zmniejszenie jej dawki może prowadzić do obniżenia INR. W takich przypadkach zalecane jest odpowiednie monitorowanie INR.

Tabletki doustne zapobiegające ciążom/terapia hormonalna zastępcza (HRT)

Równoczesne stosowanie rozuwastatyny i tabletek doustnych zapobiegających ciąży prowadziło do wzrostu AUC etynyloestradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26% i 34%. Takie zwiększenie stężenia we krwi należy uwzględnić przy doborze dawki tabletek doustnych zapobiegających ciąży. Brak danych dotyczących farmakokinetyki leków u pacjentów równocześnie przyjmujących rozuwastatynę i HRT, dlatego nie można wykluczyć podobnego efektu. Jednakże kombinację tę szeroko stosowano kobietom w ramach badań klinicznych i była ona dobrze tolerowana.

Inne leki

Digoksyna

Na podstawie specjalnych badań interakcji nie oczekuje się klinicznie istotnej interakcji z digoksyną.

Kwas fuzydowy

Badania interakcji rozuwastatyny z kwasem fuzydowym nie były prowadzone. Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może wzrosnąć w wyniku współpodawania kwasu fuzydowego doustnie z inhibitory HMG-CoA reduktazy. Mechanizm tej interakcji (farmakodynamiczny lub farmakokinetyczny, lub oba jednocześnie) nie został jeszcze wyjaśniony. Opisywano przypadki rabdomiolizy (w tym niektóre śmiertelne) u pacjentów przyjmujących tę kombinację.

Pacjentom, u których stosowanie kwasu fuzydowego doustnie jest konieczne, należy przerwać leczenie rozuwastatyną na cały okres leczenia kwasem fuzydowym. Zobacz również sekcję „Szczególne środki ostrożności”.

Dzieci

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Zakres interakcji u dzieci jest nieznany.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Wpływ na nerki

Zakładając białkomocz wykryty za pomocą pasków testowych i pochodzący głównie z kanalików nerkowych, obserwowano u pacjentów leczonych wyższymi dawkami rozuwastatyny, w szczególności 40 mg, a w większości przypadków był on tymczasowy lub przerywany. Białkomocz nie był zapowiedzią ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Częstość donoszenia o poważnych zaburzeniach ze strony nerek w badaniach pozarejestrowych jest wyższa przy stosowaniu dawki 40 mg. U pacjentów przyjmujących lek w dawce 40 mg należy regularnie kontrolować funkcję nerek.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Uszkodzenia mięśni szkieletowych, takie jak mialgia, miopatia i rzadko rabdomioliza, obserwowano u pacjentów stosujących wszystkie dawki rozuwastatyny, szczególnie przy dawkach powyżej 20 mg. W przypadku stosowania ezetymibu w połączeniu z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy bardzo rzadko zgłaszano przypadki rozwoju rabdomiolizy. Nie można wykluczyć możliwości interakcji farmakodynamicznej, dlatego taką kombinację należy stosować ostrożnie.

Podobnie jak w przypadku stosowania innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, przypadki rabdomiolizy związane z rozuwastatyną występowały częściej przy dawce 40 mg.

Poziom kinazy kreatynowej

Poziomy kinazy kreatynowej (KK) nie powinny być oznaczane po intensywnym wysiłku fizycznym lub w obecności możliwych alternatywnych przyczyn podwyższenia aktywności tego enzymu, które mogą utrudniać interpretację wyników. Jeżeli początkowe poziomy KK są znacznie podwyższone (> 5 × ULN) w ciągu 5–7 dni, należy wykonać dodatkowe potwierdzające oznaczenie. Jeżeli wynik powtórnego badania potwierdza poziom początkowy > 5 × ULN, leczenie nie powinno być rozpoczynane.

Przed leczeniem

Rozuwastatynę, podobnie jak inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy, należy przepisywać ostrożnie pacjentom z czynnikami sprzyjającymi rozwojowi miopatii/rabdomiolizy. Do takich czynników należą:

• zaburzenia funkcji nerek;
• niedoczynność tarczycy;
• osobisty lub rodzinny wywiad o chorobach mięśni dziedzicznych;
• wywiad o miotoksyczności spowodowanej przez inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy lub fibraty;
• nadużywanie alkoholu;
• wiek > 70 lat;
• sytuacje, które mogą prowadzić do wzrostu stężenia leku w osoczu (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Farmakokinetyka”);
• jednoczesne stosowanie fibratów.

U takich pacjentów należy ocenić ryzyko związane z leczeniem w porównaniu z oczekiwaną korzyścią; zaleca się również monitorowanie kliniczne. Jeżeli początkowe poziomy KK są znacznie podwyższone (> 5 razy ULN), leczenia nie należy rozpoczynać.

W trakcie leczenia

Pacjentów należy uprzedzić o konieczności natychmiastowego zgłaszania nieznanego bólu mięśni, osłabienia mięśni lub kurczów, szczególnie jeśli towarzyszą im niedyspozycja lub podwyższona temperatura ciała. U takich pacjentów należy oznaczyć poziom KK. Leczenie należy przerwać, jeżeli poziomy KK są znacznie podwyższone (> 5 × ULN) lub gdy objawy mięśniowe są ciężkie i powodują dyskomfort w codziennym życiu (nawet jeśli poziomy CK ≤ 5 × ULN). Jeżeli objawy ustępują i poziom CK wraca do normy, rozuwastatynę lub alternatywny inhibitor HMG-CoA-reduktazy można spróbować ponownie zastosować, ale w minimalnych dawkach i pod ścisłą kontrolą. Regularna kontrola poziomu CK u pacjentów bez powyższych objawów nie jest wymagana.

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki immunoo pośredniczonej miopatii nekrotycznej (IMN) podczas lub po terapii sterynami, w tym rozuwastatyną. Objawami klinicznymi IMN są osłabienie mięśni proksymalnych i podwyższenie poziomu kinazy kreatynowej w surowicy, które utrzymuje się nawet po przerwaniu stosowania statyn.

Zgłaszano, że steryny mogą wywoływać lub nasilać istniejące wcześniej miastenię wężdżową lub miastenię oczną (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku nasilenia objawów należy przerwać stosowanie leku Rozuwastatyna. Zgłaszano nawroty przy pierwszym lub powtórnym stosowaniu tej samej lub innej statyny.

W badaniach u niewielkiej liczby pacjentów stosujących rozuwastatynę i leki towarzyszące nie zaobserwowano nasilenia wpływu na mięśnie szkieletowe. Jednak częstsze występowanie mięsini i miopatii obserwowano u pacjentów stosujących inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy w połączeniu z pochodnymi kwasu fibrowego, w tym gemfibrozylem, cyklosporyną, kwasem nikotynowym, lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli, inhibitorami proteazy i antybiotykami z grupy makrolidów. Gemfibrozyl zwiększa ryzyko rozwoju miopatii przy jednoczesnym stosowaniu z niektórymi inhibitorami HMG-CoA-reduktazy, dlatego rozuwastatyny nie zaleca się stosować w połączeniu z gemfibrozylem. Korzyści wynikające z dodatkowego obniżenia poziomu lipidów przy jednoczesnym stosowaniu rozuwastatyny z fibratami lub niaciną należy porównać z potencjalnymi ryzykami stosowania tej kombinacji. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny w dawce 40 mg z fibratami jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Działania niepożądane”).

Rozuwastatyny nie należy stosować łącznie z kwasem fuzydowym stosowanym ogólnie lub w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fuzydowym. Pacjentom, u których stosowanie kwasu fuzydowego uznaje się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fuzydowym. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym kilka śmiertelnych) u pacjentów przyjmujących kombinację kwasu fuzydowego i statyn (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Pacjentom należy zalecić natychmiastową pomoc medyczną, jeśli odczuwają jakiekolwiek objawy osłabienia mięśni, bólu lub bolesnej wrażliwości mięśni. Lecenie statynami można wznowić 7 dni po podaniu ostatniej dawki kwasu fuzydowego. W wyjątkowych przypadkach, gdy konieczne jest długotrwałe działanie ogólnoustrojowe kwasu fuzydowego, np. w leczeniu ciężkich infekcji, jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i kwasu fuzydowego należy rozważyć w każdym konkretnym przypadku i prowadzić pod ścisłym nadzorem medycznym.

Rozuwastatyny nie należy stosować pacjentom z ostrymi, poważnymi stanami sprzyjającymi rozwojowi miopatii lub zwiększającymi ryzyko niewydolności nerek na tle rabdomiolizy (takimi jak sepsa, hipotensja, znaczne zabiegi chirurgiczne, urazy, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne lub zaburzenia elektrolitowe lub niekontrolowane napady).

Ciężkie działania niepożądane skórne

Podczas stosowania rozuwastatyny zgłaszano ciężkie działania niepożądane skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ) i reakcję na lek z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), które mogły zagrozić życiu lub mieć charakter śmiertelny (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Przy przepisywaniu leku należy poinformować pacjentów o objawach i objawach ciężkich reakcji skórnych i prowadzić ścisłą kontrolę pacjentów w trakcie leczenia. W przypadku wystąpienia objawów wskazujących na taką reakcję, należy natychmiast przerwać stosowanie rozuwastatyny i rozważyć leczenie alternatywne.

Jeśli u pacjenta rozwinęła się poważna reakcja, taka jak ZSJ lub DRESS, związaną ze stosowaniem rozuwastatyny, nie należy ponownie stosować rozuwastatyny.

Wpływ na wątrobę

Podobnie jak inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy, rozuwastatynę należy stosować ostrożnie u pacjentów nadużywających alkoholu i/lub z wywiadem choroby wątroby.

Funkcję wątroby zaleca się sprawdzić przed rozpoczęciem stosowania leku oraz po 3 miesiącach leczenia. Jeżeli poziom transaminaz w surowicy przekracza trzykrotnie ULN, należy przerwać stosowanie rozuwastatyny. O poważnych zaburzeniach funkcji wątroby (głównie podwyższeniu poziomu transaminaz wątrobowych) zgłaszano częściej przy stosowaniu dawki 40 mg.

U pacjentów z hipercholesterolemią wtórną spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołem nerczynym, należy najpierw przeprowadzić leczenie choroby podstawowej, a następnie rozpocząć stosowanie rozuwastatyny.

Przynależność rasowa

Badania farmakokinetyki wskazują na wzrost ekspozycji u pacjentów rasy mongoloidalnej w porównaniu z Europejczykami (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Przeciwwskazania” oraz „Farmakokinetyka”).

Inhibitory proteazy

Zauważono zwiększoną ekspozycję ogólnoustrojową rozuwastatyny u osób stosujących rozuwastatynę jednocześnie z różnymi inhibitorami proteazy w połączeniu z rytonawirem. Należy rozważyć zarówno korzyści wynikające z obniżenia poziomu lipidów za pomocą rozuwastatyny u pacjentów z HIV stosujących inhibitory proteazy, jak i możliwość zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu na początku terapii i przy zwiększaniu dawki rozuwastatyny u pacjentów stosujących inhibitory proteazy. Jednoczesne stosowanie leku z inhibitorami proteazy nie jest zalecane, jeśli dawka rozuwastatyny nie została skorygowana (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Choroba śródmiąższowa płuc

Podczas stosowania niektórych statyn, szczególnie przy długotrwałym leczeniu, zgłaszano rzadkie przypadki choroby śródmiąższowej płuc (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Objawami tej choroby mogą być duszność, nieproduktywny kaszel i ogólny stan ogólny (zmęczenie, spadek masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia choroby śródmiąższowej płuc należy przerwać stosowanie statyn.

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że statyny mogą podnosić poziom glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy w przyszłości mogą powodować hiperglikemię na poziomie, który wymaga odpowiedniego leczenia cukrzycy. Jednak korzyści wynikające ze zmniejszenia ryzyka zaburzeń naczyniowych przy stosowaniu statyn przeważają nad tym zagrożeniem, dlatego nie powinno to być podstawą do przerwania terapii statynami. Pacjentom z grupy ryzyka (poziom glukozy na czczo 5,6–6,0 mmol/l, BMI >30 kg/m², podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze) należy zapewnić kontrolę kliniczną i biochemiczną zgodnie z krajowymi wytycznymi.

W badaniu JUPITER ogólna częstość cukrzycy wynosiła 2,8% w grupie przyjmującej rozuwastatynę i 2,3% w grupie placebo, głównie u pacjentów z poziomem glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l.

Dzieci

Ocena wzrostu liniowego (wzrost), masy ciała, BMI (wskaźnika masy ciała) i wtórnych cech dojrzewania płciowego wg Tanner’a u dzieci w wieku od 6 do 17 lat przyjmujących rozuwastatynę jest ograniczona do okresu 2 lat. Po 2 latach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie płciowe (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

W badaniu klinicznym u dzieci i nastolatków przyjmujących rozuwastatynę przez 52 tygodnie częściej obserwowano podwyższenie poziomu CK >10 razy ULN i objawy ze strony mięśni po obciążeniu fizycznym lub zwiększonej aktywności fizycznej w porównaniu z dorosłymi (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Nietolerancja laktozy

Lek zawiera laktozę. Pacjentom z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy Lapp lub zespolem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie należy stosować tego leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Rozuwastatyna jest przeciwwskazana w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobietom w wieku rozrodczym w czasie leczenia rozuwastatyną należy stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne.

Ponieważ cholesterol i inne produkty biosyntezy cholesterolu są istotne dla rozwoju płodu, potencjalne ryzyko związanego z hamowaniem HMG-CoA-reduktazy przewyższa możliwą korzyść z zastosowania leku w czasie ciąży. Dane badań na zwierzętach dotyczące toksycznego wpływu na funkcję rozrodczą są ograniczone. Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie stosowania leku, leczenie należy natychmiast przerwać.

Rozuwastatyna przechodzi do mleka u szczurów. Brak danych dotyczących przenikania leku do mleka matki (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ rozuwastatyny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. Jednak biorąc pod uwagę właściwości farmakodynamiczne, mało prawdopodobne jest, że rozuwastatyna będzie wpływać na tę zdolność. Podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z maszynami należy wziąć pod uwagę możliwość zawrotów głowy w czasie leczenia.

Sposób stosowania i dawki

Przed rozpoczęciem leczenia pacjent powinien otrzymać zalecenie dotyczące standardowej diety obniżającej poziom cholesterolu, której należy przestrzegać również w trakcie leczenia. Dawkę należy dobrać indywidualnie, w zależności od celu terapii i skuteczności leczenia, zgodnie z obowiązującymi zaleceniami.

Rozuwastatynę można przyjmować o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłku.

Tabletki nie należy żuć ani rozdrabniać, należy je połykać całe, popijając wodą.

Leczenie hipercholesterolemii

Zalecana dawka początkowa wynosi 5 lub 10 mg doustnie raz dziennie, zarówno dla pacjentów, którzy wcześniej nie stosowali statyn, jak i dla pacjentów, którzy wcześniej stosowali inne inhibitory HMG-CoA reduktazy. Dobierając dawkę początkową, należy uwzględnić indywidualny poziom cholesterolu u pacjenta, przyszłe ryzyko sercowo-naczyniowe oraz potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (patrz dalej). W razie potrzeby dawkę można zwiększyć po 4 tygodniach do następnej. Ze względu na częstsze występowanie działań niepożądanych przy dawce 40 mg w porównaniu z niższymi dawkami, dawkowanie do maksymalnego poziomu 40 mg należy stosować wyłącznie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym (w szczególności u osób z hipercholesterolemią rodzinną), u których nie osiągnięto pożądanego efektu dawką 20 mg i którzy powinni być poddawani regularnej kontroli. Na początku stosowania dawki 40 mg zalecana jest kontrola przez specjalistę.

Profilaktyka powikłań sercowo-naczyniowych

W trakcie badań klinicznych, w celu obniżenia ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych, stosowano dawkę dzienną 20 mg.

Stosowanie u pacjentów w wieku podeszłym

Zalecana dawka początkowa dla pacjentów powyżej 70. roku życia wynosi 5 mg. Nie ma potrzeby innej korekty dawki w zależności od wieku.

Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek

U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek nie ma potrzeby korekty dawki. Zalecana dawka początkowa dla pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min) wynosi 5 mg. Dawka 40 mg jest przeciwwskazana u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek. Stosowanie rozuwastatyny jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek we wszystkich dawkach.

Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby

Nie zaobserwowano wzrostu ekspozycji systemowej na rozuwastatynę u pacjentów z 7 punktami według skali Childa-Pugha. Jednak zwiększenie ekspozycji systemowej odnotowano u pacjentów z oceną 8 i 9 punktów według skali Childa-Pugha. U tych pacjentów należy ocenić funkcję nerek. Brak doświadczenia w stosowaniu leku u pacjentów z oceną powyżej 9 punktów według skali Childa-Pugha. Rozuwastatyna jest przeciwwskazana u pacjentów z chorobami wątroby w aktywnej fazie.

Rasa

U pacjentów rasy mongoloidalnej obserwowano zwiększoną ekspozycję systemową na lek. Zalecana dawka początkowa dla pacjentów rasy mongoloidalnej wynosi 5 mg. Stosowanie dawki 40 mg u tych pacjentów jest przeciwwskazane.

Polimorfizm genetyczny

Niektóre typy polimorfizmu genetycznego mogą prowadzić do zwiększenia ekspozycji na rozuwastatynę (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Pacjentom z znanym występowaniem takich typów polimorfizmu zaleca się stosowanie niższej dawki dobowej rozuwastatyny.

Dawkowanie u pacjentów z predyspozycją do rozwoju miopatii

Zalecana dawka początkowa dla pacjentów z predyspozycją do rozwoju miopatii wynosi 5 mg. Dawka 40 mg jest przeciwwskazana niektórym z tych pacjentów.

Stosowanie współbieżne

Rozuwastatyna jest substratem różnych białek transportowych (np. OATP1B1 i BCRP). Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu rozuwastatyny z niektórymi lekami zdolnymi do zwiększania stężenia rozuwastatyny w osoczu poprzez interakcję z tymi białkami transportowymi (np. cyklosporyna i niektóre inhibitory proteazy, w tym kombinacje rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i/lub tipranawirem). W miarę możliwości należy rozważyć leczenie alternatywne i tymczasowo przerwać leczenie rozuwastatyną. W sytuacjach, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków z rozuwastatyną, należy dokładnie ocenić wszystkie korzyści i ryzyko współbieżnego leczenia oraz starannie dobrać dawkę rozuwastatyny.

Dzieci

Stosowanie leku dzieciom może przeprowadzać wyłącznie specjalista.

Dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat (faza Tanner’a <II–V).

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinną.

Zwykła dawka początkowa dla dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi 5 mg dziennie.

• Zwykła dawka dla dzieci w wieku od 6 do 9 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi od 5 mg do 10 mg doustnie raz dziennie. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku w dawkach powyżej 10 mg nie były badane w tej populacji.
• Zwykła dawka dla dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi od 5 mg do 20 mg doustnie raz dziennie. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku w dawkach powyżej 20 mg nie były badane w tej populacji.

Dawkę należy zwiększać w zależności od indywidualnej odpowiedzi dziecka na leczenie i tolerancji leku, zgodnie z zaleceniami dotyczącymi leczenia dzieci (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Przed rozpoczęciem terapii rozuwastatyną dzieciom i młodzieży należy zalecić standardową dietę obniżającą poziom cholesterolu, której należy przestrzegać również w trakcie leczenia.

Tabletki 40 mg nie są przeznaczone do stosowania u dzieci.

Homozigotyczna hipercholesterolemia rodzinną

Zalecana maksymalna dawka dla dzieci w wieku od 6 do 17 lat z homozigotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi 20 mg raz dziennie.

Zalecana dawka początkowa wynosi od 5 mg do 10 mg raz dziennie, w zależności od wieku, masy ciała i wcześniejszego stosowania statyn. Zwiększać dawkę do maksymalnej wartości 20 mg raz dziennie należy z uwzględnieniem indywidualnej odpowiedzi dziecka na leczenie i tolerancji leku, zgodnie z zaleceniami dotyczącymi leczenia dzieci (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Przed rozpoczęciem terapii rozuwastatyną dzieciom i młodzieży należy zalecić standardową dietę obniżającą poziom cholesterolu, której należy przestrzegać również w trakcie leczenia.

Doświadczenie w leczeniu tej populacji w dawkach powyżej 20 mg jest ograniczone.

Tabletki 40 mg nie są stosowane dzieciom.

Dzieci do 6 roku życia

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci poniżej 6. roku życia nie były badane. W związku z tym rozuwastatyna nie jest zalecana u dzieci poniżej 6. roku życia.

Przedawkowanie

Nie istnieje specyficzne leczenie przedawkowania. Leczenie jest objawowe, zaleca się terapię wspierającą. Konieczna jest kontrola funkcji wątroby oraz poziomów CK. Hemodializa mało prawdopodobnie będzie skuteczna.

Efekty uboczne.

Efekty uboczne obserwowane podczas stosowania rozuwastatyny są zazwyczaj słabe i przejściowe. Efekty uboczne są wymienione poniżej według częstości występowania: często (> 1/100, < 1/10); rzadko (> 1/1 000, <1/100); nieczęsto (> 1/10 000, < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Z układu krwionośnego i chłonnego: rzadko – trombocytopenia.

Z układu immunologicznego: rzadko – reakcje nadwrażliwościowe, w tym obrzęk naczynioruchowy.

Z układu endokrynnego: często – cukrzyca1.

Zaburzenia psychiczne: częstość nieznana – depresja.

Z układu nerwowego: często – ból głowy, zawroty głowy; bardzo rzadko – polineuropatia, zaburzenia pamięci; częstość nieznana – neuropatia obwodowa, zaburzenia snu (w tym bezsenność i koszmary sennne), miastenia gravis.

Z narządu wzroku: częstość nieznana – miastenia oczna.

Z układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersiowej: częstość nieznana – kaszel, duszność.

Z układu pokarmowego: często – zaparcia, nudności, ból brzucha; rzadko – zapalenie trzustki; częstość nieznana – biegunka.

Z układu wątrobowo-żółciowego: rzadko – podwyższenie poziomu aminotransferaz wątrobowych; bardzo rzadko – żółtaczka, zapalenie wątroby.

Z skóry i tkanki podskórnej: nieczęsto – swędzenie, wysypka i pokrzywka; częstość nieznana – zespół Stevensa-Johnsona, wywołana lekami eozynofilia z objawami systemowymi (zespoł DRESS).

Z układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często – miastenia; rzadko – miopatia (w tym mięśnienie) i rabdomioliza, zespół typu tocznia układowego, pęknięcie mięśnia; bardzo rzadko – artrologia; częstość nieznana – zaburzenia ścięgniste, czasem komplikowane pęknięciami, immunoostrzeżona miopatia nekrotyczna.

Z układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: bardzo rzadko – ginekomastia.

Z nerek i układu moczowego: bardzo rzadko – hematuria.

Ogólne zaburzenia: często – osłabienie; częstość nieznana – obrzęk.

Tak jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, częstość działań niepożądanych zależy od dawki.

1Częstość zależy od obecności czynników ryzyka (poziom glukozy we krwi na czczo ≥ 5,6 mmol/l, wskaźnik masy ciała > 30 kg/m2, podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).

Wpływ na nerki

U pacjentów stosujących rozuwastatynę obserwowano przypadki białkomoczu, głównie pochodzenia kanalikowego (stwierdzonego za pomocą pasków testowych). Zmiany zawartości białka w moczu od „braku” lub „śladowej” do „++” lub więcej odnotowano u < 1% pacjentów stosujących lek w dawkach 10 mg i 20 mg oraz u około 3% pacjentów przy dawce 40 mg. Niewielkie zwiększenie częstości przypadków podwyższenia poziomu białka w moczu od „braku” lub „śladowej” do „+” obserwowano przy dawce 20 mg. W większości przypadków nasilenie białkomoczu zmniejszało się lub ustępowało samoistnie przy kontynuacji leczenia. Analiza danych z badań klinicznych i obserwacji po wprowadzeniu na rynek nie wykazała dotychczas związku przyczynowo-skutkowego między białkomoczem a ostrym lub postępującym schorzeniem nerek.

U pacjentów stosujących rozuwastatynę rzadko obserwowano hematurię.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Zaburzenia mięśni szkieletowych, takie jak miastenia, miopatia (w tym mięśnienie) oraz rzadziej rabdomioliza z ostrą niewydolnością nerek lub bez niej, obserwowano przy stosowaniu każdej dawki rozuwastatyny, szczególnie przy dawkach > 20 mg. Podczas stosowania rozuwastatyny, jak również innych statyn, zgłaszano rzadkie przypadki rabdomiolizy, które czasem były powiązane z niewydolnością nerek.

U pacjentów przyjmujących rozuwastatynę obserwowano zależne od dawki wzrosty poziomów CK; w większości przypadków zjawisko to było słabe, bezobjawowe i przejściowe. Jeśli poziomy CK są podwyższone (> 5 × górna granica normy (GGN)), leczenie należy przerwać (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Wpływ na wątrobę

Tak jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rozuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie poziomu aminotransferaz; w większości przypadków zjawisko to było słabe, bezobjawowe i przejściowe.

Podczas stosowania niektórych statyn zaobserwowano następujące działania niepożądane:

Zaburzenia funkcji seksualnej.

Pojedyncze przypadki choroby interpłucnej, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Częstsze zgłoszenia rabdomiolizy, poważnych zaburzeń nerek i wątroby (głównie podwyższenie aktywności aminotransferaz wątrobowych) występują przy stosowaniu leku w dawce 40 mg.

Dzieci

Zwiększenie poziomu kinazy kreatynowej >10-krotnie powyżej GGN oraz objawy ze strony mięśni po obciążeniu fizycznym lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowano częściej w 52-tygodniowym badaniu klinicznym z udziałem dzieci i nastolatków w porównaniu z dorosłymi (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Profil bezpieczeństwa rozuwastatyny u dzieci i nastolatków był jednak podobny do profilu u dorosłych.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawieni reprezentanci powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, w oryginalnym opakowaniu, w temperaturze nie przekraczającej 30 °C.

Opakowanie. 10 tabletek w blisterze, 3 lub 6 blisterów w pudełku kartonowym (tabletki 5 i 10 mg); 3 blistery w pudełku kartonowym (tabletki 20 i 40 mg).

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Apotex Inc.

Adres siedziby producenta i miejsce wykonywania działalności.

150 Signet Drive, Toronto, Ontario, Kanada, M9L 1T9

4100 Weston Road, Weston, Ontario, Kanada, M9L 2Y6.