Rosuvastatina: informazioni dettagliate

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale ROSUVASIN (ROSUVASYN)

Composizione:

Principio attivo: rosuvastatina;

1 compressa contiene rosuvastatina 10 mg, oppure 20 mg, oppure 40 mg (come calcio rosuvastatina);

Eccipienti: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; crospovidone; magnesio stearato; biossido di silicio colloidale anidro; rivestimento filmogeno: idrossipropilmetilcellulosa; idrossipropilcellulosa; polietilenglicole; biossido di titanio (E 171); ossido di ferro rosso (E 172) (per 10, 20 e 40 mg).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 10 mg – compresse rosee, rotonde, biconvesse, rivestite con film, con incisione «10» su un lato;

compresse da 20 mg – compresse rosee, rotonde, biconvesse, rivestite con film, con incisione «20» su un lato;

compresse da 40 mg – compresse rosee, ovali, biconvesse, rivestite con film, con incisione «40» su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti ipolipemizzanti. Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi.

Codice ATC C10AA07.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

La rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo dell’HMG-CoA reduttasi, l’enzima che trasforma l’acido 3-idrossi-3-metilglutarico in mevalonato, precursore del colesterolo (C). Il fegato rappresenta il principale sito d’azione della rosuvastatina ed ha un ruolo chiave nella regolazione dei livelli di colesterolo.

La rosuvastatina aumenta il numero di recettori epatici per le lipoproteine a bassa densità (LDL) sulla superficie cellulare, incrementando l’assorbimento e il catabolismo delle LDL, con conseguente inibizione della sintesi delle lipoproteine a densità molto bassa (VLDL), riducendo così la quantità totale di LDL e VLDL.

Effetto farmacodinamico

La rosuvastatina riduce i livelli elevati di colesterolo LDL (C-LDL), il colesterolo totale e i trigliceridi (TG), aumentando leggermente il colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (C-HDL). Riduce inoltre i livelli di apolipoproteina B (ApoB), colesterolo non-HDL (C-non-HDL), colesterolo delle lipoproteine a densità molto bassa (C-VLDL), trigliceridi delle VLDL (TG-VLDL) e aumenta leggermente il livello di apolipoproteina A-I (ApoA-I) (tabella 1), riducendo i rapporti C-LDL/C-HDL, colesterolo totale/C-HDL, C-non-HDL/C-HDL e il rapporto ApoB/ApoA-I.

Tabella 1

Risposta alla dose in pazienti con ipercolesterolemia primaria di tipo IIa e IIb (variazione percentuale media corretta rispetto al valore basale)

Dose	N	LDL-C	Colesterolo totale	HDL-C	TG	nonHDL-C	apoB	apoA-I
Placebo	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
10	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

L'effetto terapeutico si manifesta entro 1 settimana dall'inizio della terapia con Rosuvastatina; dopo 2 settimane di trattamento, l'effetto raggiunge il 90% del massimo possibile. L'effetto massimo viene generalmente raggiunto dopo 4 settimane e si mantiene durante il trattamento.

Efficacia clinica

La rosuvastatina è efficace nel trattamento di adulti con ipercolesterolemia – con o senza ipertrigliceridemia – indipendentemente da razza, sesso o età, nonché nei pazienti di gruppi particolari, come pazienti diabetici o con ipercolesterolemia familiare.

Dati combinati degli studi di fase III hanno dimostrato che la rosuvastatina riduce efficacemente i livelli di colesterolo nella maggior parte dei pazienti con ipercolesterolemia di tipo IIa e IIb (livello medio iniziale di C-LDL di circa 4,8 mmol/l) fino ai valori obiettivo stabiliti dalle linee guida riconosciute della European Atherosclerosis Society (EAS; 1998); circa l'80% dei pazienti trattati con 10 mg ha raggiunto i livelli obiettivo di C-LDL secondo EAS (<3 mmol/l).

In un ampio studio su 435 pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, la rosuvastatina è stata somministrata in dosi da 20 a 80 mg secondo uno schema di titolazione intensiva. Un effetto favorevole sui parametri lipidici e il raggiungimento dei livelli obiettivo sono stati osservati a tutte le dosi. Dopo la titolazione alla dose giornaliera di 40 mg (12 settimane di trattamento), il C-LDL si è ridotto del 53%. Il 33% dei pazienti ha raggiunto i livelli obiettivo di C-LDL secondo EAS (<3 mmol/l).

In uno studio aperto di titolazione intensiva, la risposta alla rosuvastatina in dosi da 20 a 40 mg è stata valutata in 42 pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. Nella popolazione complessiva, il livello di C-LDL si è ridotto in media del 22%.

Negli studi clinici condotti su un numero limitato di pazienti, è stato osservato un effetto additivo della rosuvastatina sulla riduzione dei livelli di trigliceridi quando somministrata in combinazione con fenofibrato e sull'aumento dei livelli di C-HDL quando somministrata in combinazione con niacina (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

In uno studio clinico multicentrico, doppio cieco, placebo-controllato (METEOR), 984 pazienti di età compresa tra 45 e 70 anni con basso rischio di malattia coronarica (MC) (definito come rischio secondo la scala Framingham <10% nel corso di 10 anni), livello medio di C-LDL di 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ma con aterosclerosi subclinica (definita dall'aumento dello spessore intima-media carotideo – IMT) sono stati randomizzati in due gruppi e hanno assunto una volta al giorno o 40 mg di rosuvastatina o placebo per 2 anni. Rispetto al placebo, la rosuvastatina ha rallentato significativamente la progressione dell'IMT massimo in 12 punti dell'arteria carotidea di -0,0145 mm/anno [intervallo di confidenza 95%: -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. La variazione rispetto al valore iniziale è stata di -0,0014 mm/anno (-0,12%/anno (statisticamente non significativo)) nel gruppo rosuvastatina rispetto a un progresso di +0,0131 mm/anno (1,12%/anno (p<0,0001)) nel gruppo placebo. Non è stata dimostrata una correlazione diretta tra riduzione dell'IMT e riduzione del rischio di eventi cardiovascolari. Lo studio METEOR ha incluso pazienti con basso rischio di MC, che non rappresentano la popolazione bersaglio per l'uso di rosuvastatina alla dose di 40 mg. La dose di 40 mg deve essere prescritta solo a pazienti con ipercolesterolemia grave e alto rischio di eventi cardiovascolari (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

In uno studio di intervento sulla rosuvastatina per la prevenzione primaria con statine (JUPITER), l'effetto della rosuvastatina sulla frequenza di eventi cardiovascolari aterosclerotici significativi è stato valutato in 17.802 uomini (≥50 anni) e donne (≥60 anni).

I partecipanti allo studio sono stati randomizzati ai gruppi placebo (n=8.901) o rosuvastatina 20 mg una volta al giorno (n=8.901) e sono stati seguiti per un periodo medio di 2 anni.

I livelli di colesterolo-LDL sono diminuiti del 45% (p<0,001) nel gruppo rosuvastatina rispetto al gruppo placebo.

In un'analisi post-hoc dei dati di un sottogruppo di pazienti ad alto rischio con valore iniziale >20% secondo la scala Framingham (1.558 partecipanti), è stata osservata una riduzione significativa della frequenza del punto finale combinato, comprendente morte per eventi cardiovascolari, ictus e infarto miocardico (p=0,028), nel gruppo rosuvastatina rispetto al placebo. La riduzione del rischio assoluto è stata di 8,8 casi ogni 1.000 pazienti-anno. L'indice di mortalità totale è rimasto invariato in questo sottogruppo ad alto rischio (p=0,193). In un'analisi post-hoc dei dati di un sottogruppo ad alto rischio (9.302 partecipanti in totale) con valore iniziale ≥5% secondo la scala SCORE (estrapolata per includere dati di partecipanti con età superiore a 65 anni), è stata osservata una riduzione significativa della frequenza del punto finale combinato, comprendente morte per eventi cardiovascolari, ictus e infarto miocardico (p=0,0003), nel gruppo rosuvastatina rispetto al placebo. La riduzione del rischio assoluto, espresso come frequenza di eventi, è stata di 5,1 casi ogni 1.000 pazienti-anno. L'indice di mortalità totale in questo sottogruppo ad alto rischio è rimasto invariato (p=0,076).

Nello studio JUPITER, il 6,6% dei partecipanti nel gruppo rosuvastatina e il 6,2% nel gruppo placebo hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi. Gli eventi avversi più comuni che hanno portato all'interruzione del trattamento sono stati: mialgia (0,3% nel gruppo rosuvastatina, 0,2% nel placebo), dolore addominale (0,03% nel gruppo rosuvastatina, 0,02% nel placebo) ed eruzione cutanea (0,02% nel gruppo rosuvastatina, 0,03% nel placebo). Gli eventi avversi più comuni osservati nel gruppo rosuvastatina con frequenza maggiore o uguale a quella del gruppo placebo sono stati: infezioni delle vie urinarie (8,7% nel gruppo rosuvastatina, 8,6% nel placebo), nasofaringite (7,6% nel gruppo rosuvastatina, 7,2% nel placebo), dolore alla schiena (7,6% nel gruppo rosuvastatina, 6,9% nel placebo) e mialgia (7,6% nel gruppo rosuvastatina, 6,6% nel placebo).

Pediatria

In uno studio multicentrico, randomizzato, doppio cieco, placebo-controllato della durata di 12 settimane (n=176, 97 partecipanti di sesso maschile e 79 di sesso femminile), seguito da un periodo di 40 settimane di titolazione aperta della dose di rosuvastatina (n=173, 96 partecipanti di sesso maschile e 77 di sesso femminile), pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni (stadi II-IV di Tanner, ragazze con menarca da almeno 1 anno) con ipercolesterolemia familiare eterozigote hanno ricevuto rosuvastatina a dosi di 5, 10 o 20 mg/die o placebo per 12 settimane, dopodiché tutti i partecipanti hanno assunto rosuvastatina giornalmente per 40 settimane. All'inizio dello studio, circa il 30% dei pazienti aveva tra 10 e 13 anni e circa il 17%, 18%, 40% e 25% si trovavano rispettivamente agli stadi II, III, IV e V di Tanner.

Il livello di C-LDL si è ridotto rispettivamente del 38,3%, 44,6% e 50,0% nei gruppi trattati con rosuvastatina a dosi di 5, 10 e 20 mg rispetto allo 0,7% nel gruppo placebo.

Alla fine del periodo di 40 settimane di titolazione aperta della dose per raggiungere l'obiettivo (dose massima di 20 mg una volta al giorno), 70 su 173 pazienti (40,5%) hanno raggiunto il livello obiettivo di C-LDL <2,8 mmol/l.

Dopo 52 settimane di trattamento sperimentale, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, peso, IMC o maturazione sessuale (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). L'esperienza clinica nei bambini e negli adolescenti è limitata e gli effetti a lungo termine della rosuvastatina (>1 anno) sulla maturazione sessuale sono sconosciuti. Questo studio (n=176) non è adatto per confrontare eventi avversi rari.

La rosuvastatina è stata inoltre studiata in uno studio aperto di 2 anni con titolazione mirata della dose in 198 bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 6 e 17 anni (88 partecipanti di sesso maschile e 110 di sesso femminile, stadio di Tanner <II–V). La dose iniziale per tutti i pazienti era di 5 mg di rosuvastatina una volta al giorno. I pazienti di età compresa tra 6 e 9 anni (n=64) hanno avuto la dose titolata fino a una dose massima di 10 mg una volta al giorno, mentre i pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni (n=134) fino a una dose massima di 20 mg una volta al giorno.

Dopo 24 mesi di trattamento con rosuvastatina, la riduzione media dal valore basale del C-LDL, calcolata con il metodo dei minimi quadrati, è stata del –43% (valore basale: 236 mg/dl, mese 24: 133 mg/dl). In ciascun gruppo d'età, la riduzione media dal valore basale del C-LDL, calcolata con il metodo dei minimi quadrati, è stata del –43% (valore basale: 234 mg/dl, mese 24: 124 mg/dl), –45% (valore basale: 234 mg/dl, mese 24: 124 mg/dl) e –35% (valore basale: 241 mg/dl, mese 24: 153 mg/dl) rispettivamente nei gruppi d'età 6-<10, 10-<14 e 14-<18 anni.

L'uso di rosuvastatina alle dosi di 5 mg, 10 mg e 20 mg ha determinato anche cambiamenti medi statisticamente significativi rispetto ai valori basali di variabili secondarie lipidiche e lipoproteiche: C-HDL, colesterolo totale, C-nonHDL, rapporto C-LDL/C-HDL, rapporto colesterolo totale/C-HDL, rapporto trigliceridi/C-HDL, rapporto C-nonHDL/C-HDL, ApoB, rapporto ApoB/ApoA-I. Ognuno di questi cambiamenti ha mostrato un miglioramento delle risposte lipidiche e si è mantenuto per 2 anni.

Dopo 24 mesi di trattamento, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, peso corporeo, IMC [indice di massa corporea] o maturazione sessuale (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

In uno studio randomizzato, doppio cieco, placebo-controllato, multicentrico, crossover, è stata studiata la rosuvastatina alla dose di 20 mg una volta al giorno rispetto al placebo in 14 bambini e adolescenti (6-17 anni) con ipercolesterolemia familiare omozigote. Lo studio comprendeva una fase preparatoria attiva di 4 settimane con dieta, durante la quale i pazienti sono stati trattati con rosuvastatina 10 mg, una fase crossover costituita da un periodo di 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg con un periodo precedente o successivo di 6 settimane con placebo, e una fase di mantenimento di 12 settimane, durante la quale tutti i pazienti hanno ricevuto 20 mg di rosuvastatina. I pazienti in trattamento con ezetimiba o aferesi hanno continuato tale terapia per tutta la durata dello studio.

È stata osservata una riduzione statisticamente significativa (p=0,005) del livello di C-LDL (22,3%; 85,4 mg/dl, ovvero 2,2 mmol/l) dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg rispetto al placebo. Sono state osservate riduzioni statisticamente significative anche del colesterolo totale (20,1%, p=0,003), del C-nonHDL (22,9%, p=0,003) e dell'ApoB (17,1%, p=0,024). Sono state inoltre osservate riduzioni dei livelli di trigliceridi, rapporto C-LDL/C-HDL, rapporto colesterolo totale/C-HDL, rapporto C-nonHDL/C-HDL e rapporto ApoB/ApoA-I dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg rispetto al placebo. La riduzione del livello di C-LDL dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg, seguita da 6 settimane di trattamento con placebo, si è mantenuta per 12 settimane di terapia continua. In un paziente è stata osservata una ulteriore riduzione del livello di C-LDL (8,0%), colesterolo totale (6,7%) e C-nonHDL (7,4%) dopo 6 settimane di trattamento con titolazione della dose a 40 mg.

Durante il proseguimento del trattamento aperto con rosuvastatina 20 mg, la riduzione del livello di C-LDL si è mantenuta tra il –12,1% e il –21,3% fino a 90 settimane.

In uno studio aperto di titolazione intensiva della dose in 7 bambini e adolescenti valutabili (8-17 anni) con ipercolesterolemia familiare omozigote (vedere sopra), la percentuale di riduzione del livello di C-LDL (21,0%), colesterolo totale (19,2%) e C-nonHDL (21,0%) rispetto al valore basale dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg è risultata paragonabile a quella osservata nello studio precedente su bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare omozigote.

L'Agenzia Europea per i Medicinali ha esonerato dall'obbligo di presentare i risultati degli studi sull'uso della rosuvastatina per il trattamento di tutte le sottopopolazioni di bambini con ipercolesterolemia familiare omozigote, dislipidemia primaria combinata (mista) e per la prevenzione degli eventi cardiovascolari (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia» per l'uso nei bambini).

Farmacocinetica

Assorbimento e distribuzione

La concentrazione massima di rosuvastatina nel plasma si raggiunge circa 5 ore dopo l'assunzione orale. La biodisponibilità è di circa il 20%. La rosuvastatina viene ampiamente captata dal fegato, principale sede della sintesi del colesterolo e del clearance del C-LDL. Il volume di distribuzione è di circa 134 l. Circa il 90% della rosuvastatina è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina.

Metabolismo

La rosuvastatina subisce un metabolismo limitato (circa il 10%). La rosuvastatina non è un substrato significativo per il metabolismo da parte degli enzimi del citocromo P450. L'isoenzima principale coinvolto nel metabolismo della rosuvastatina è il CYP2C9. I CYP2C19, CYP3A4 e CYP2D6 partecipano in misura minore. I principali metaboliti identificati sono il N-dimetil e il metabolita lattone. Il N-dimetilrosuvastatina è circa il 50% meno attivo della rosuvastatina, mentre i metaboliti lattone sono farmacologicamente inattivi. Alla rosuvastatina è attribuibile oltre il 90% dell'attività circolante dell'inibitore della HMG-CoA reduttasi.

Eliminazione

Circa il 90% della dose di rosuvastatina viene eliminato in forma invariata con le feci (inclusa la rosuvastatina assorbita e non assorbita). La restante parte viene eliminata con le urine. L'emivita plasmatica è di circa 19 ore. L'emivita non cambia con l'aumento della dose. Il valore medio geometrico del clearance è di circa 50 l/ora (coefficiente di variazione 21,7%). Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, nel processo di captazione epatica della rosuvastatina è coinvolto il trasportatore membranare OATP-C, che svolge un ruolo importante nell'eliminazione epatica della rosuvastatina.

Linearità

L'esposizione sistemica alla rosuvastatina aumenta proporzionalmente alla dose. Dopo somministrazione di più dosi giornaliere, i parametri farmacocinetici non cambiano.

Popolazioni particolari di pazienti

Età e sesso

Non è stato osservato un impatto clinicamente significativo dell'età o del sesso sulla farmacocinetica della rosuvastatina negli adulti. La farmacocinetica della rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è risultata simile a quella negli adulti volontari (vedere sezione «Pediatria»).

Gruppi etnici

Studi comparativi di farmacocinetica della rosuvastatina in pazienti di razza mongoloide residenti in Asia hanno mostrato un aumento dell'AUC e della Cmax di circa due volte rispetto ai pazienti di razza caucasica residenti in Europa e Asia; nei soggetti indiani, i valori mediani di AUC e Cmax sono aumentati di circa 1,3 volte. Non sono stati identificati fattori genetici o ambientali che spieghino queste differenze nei parametri farmacocinetici. L'analisi farmacocinetica tra diversi gruppi etnici non ha rivelato differenze clinicamente significative tra pazienti caucasici e afroamericani.

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata, i livelli plasmatici di rosuvastatina e N-dimetilrosuvastatina non cambiano in modo significativo. Nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min), la concentrazione plasmatica di rosuvastatina è tre volte più alta e quella di N-dimetilrosuvastatina nove volte più alta rispetto ai volontari sani. La concentrazione plasmatica di rosuvastatina nei pazienti in emodialisi è circa il 50% più alta rispetto ai volontari sani.

Pazienti con insufficienza epatica

Nei pazienti con diversi gradi di insufficienza epatica, non è stato osservato un aumento dell'emivita della rosuvastatina nei pazienti con punteggio di Child-Pugh ≤7. Tuttavia, in due pazienti con punteggio di 8 e 9 secondo Child-Pugh, è stata osservata un'allungamento dell'emivita di almeno due volte. Non esiste esperienza nell'uso della rosuvastatina in pazienti con punteggio superiore a 9 secondo Child-Pugh.

Polimorfismo genetico

Gli inibitori della HMG-CoA reduttasi, inclusa la rosuvastatina, si legano alle proteine di trasporto OATP1B1 e BCRP. Nei pazienti con polimorfismo nei geni SLCO1B1 (OATP1B1) e/o ABCG2 (BCRP) esiste un rischio di esposizione aumentata alla rosuvastatina. I polimorfismi genetici SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA sono associati a un aumento dell'esposizione alla rosuvastatina (AUC) rispettivamente di circa 1,7 e 2,4 volte rispetto ai genotipi SLCO1B1 c.521TT o ABCG2. La genotipizzazione specifica non è prevista nella pratica clinica, ma si raccomanda di utilizzare dosi giornaliere più basse di rosuvastatina nei pazienti con tale polimorfismo.

Pediatria

Due studi di farmacocinetica della rosuvastatina (in forma di compresse) in bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 10 e 17 anni o tra 6 e 17 anni (214 pazienti in totale) hanno mostrato che l'esposizione al farmaco nei bambini è inferiore o simile a quella negli adulti. L'esposizione alla rosuvastatina corrispondeva ai valori previsti in base alla dose e alla durata dell'assunzione per un periodo di osservazione superiore a 2 anni.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipercolesterolemia

Negli adulti, negli adolescenti e nei bambini a partire dai 6 anni di età con ipercolesterolemia primaria (tipo IIa, compresa l'ipercolesterolemia familiare eterozigote) o dislipidemia mista (tipo IIb), come terapia aggiuntiva alla dieta, quando la sola dieta e altre misure non farmacologiche (ad esempio attività fisica, riduzione del peso corporeo) non sono sufficienti.

Negli adulti, negli adolescenti e nei bambini a partir dai 6 anni con ipercolesterolemia familiare omozigote, come terapia aggiuntiva alla dieta e ad altri trattamenti lipidici (ad esempio aferesi delle LDL) oppure quando tali trattamenti non sono appropriati.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari

Prevenzione delle malattie cardiovascolari significative in pazienti con alto rischio stimato di un primo evento cardiovascolare (vedere la sezione «Farmacodinamica»), in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio.

Controindicazioni.

La rosuvastatina è controindicata:

in pazienti con ipersensibilità alla rosuvastatina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
in pazienti con malattia epatica attiva, compresi aumenti persistenti delle transaminasi sieriche di etiologia sconosciuta e qualsiasi aumento delle transaminasi nel siero che superi di tre volte il limite superiore della norma (LSN);
in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min);
in pazienti con miopatia;
in pazienti che assumono contemporaneamente la combinazione sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»);
in pazienti che assumono contemporaneamente ciclosporina;
durante la gravidanza o l’allattamento al seno, nonché nelle donne in età fertile che non utilizzano adeguati metodi contraccettivi.

La dose da 40 mg è controindicata nei pazienti con predisposizione a miopatia/rabdomiolisi.

Tra i fattori di tale rischio rientrano:

compromissione renale moderata (clearance della creatinina <60 ml/min);
ipotiroidismo;
anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
anamnesi di miotossicità in seguito all’uso di altri inibitori della HMG-CoA reduttasi o di fibrati;
abuso di alcol;
situazioni che possono portare ad un aumento della concentrazione del farmaco nel plasma;
appartenenza alla razza mongoloide;
assunzione concomitante di fibrati

(vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego», «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Farmacocinetica»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Effetto di medicinali concomitanti sulla rosuvastatina

Inibitori delle proteine trasportatrici

La rosuvastatina è substrato di alcune proteine trasportatrici, compreso il trasportatore epatico OATP1B1 e il trasportatore efflussivo BCRP. L’assunzione concomitante di rosuvastatina con medicinali che inibiscono queste proteine trasportatrici può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina e ad un maggiore rischio di miopatia (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego», «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione», tabella 2).

Ciclosporina

Durante l’assunzione concomitante di rosuvastatina e ciclosporina, i valori dell’AUC della rosuvastatina sono risultati mediamente circa 7 volte superiori rispetto a quelli osservati in volontari sani (vedere tabella 2). La rosuvastatina è controindicata nei pazienti che assumono contemporaneamente ciclosporina (vedere sezione «Controindicazioni»).

L’assunzione concomitante non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina.

Inibitori della proteasi

Anche se il meccanismo esatto dell’interazione non è noto, l’assunzione concomitante di inibitori della proteasi può aumentare significativamente l’esposizione alla rosuvastatina (vedere tabella 2). Ad esempio, in uno studio di farmacocinetica, l’assunzione concomitante di 10 mg di rosuvastatina e di un medicinale combinato contenente due inibitori della proteasi (300 mg di atazanavir e 100 mg di ritonavir) in volontari sani ha determinato un aumento dell’AUC e della Cmax della rosuvastatina rispettivamente di circa 3 e 7 volte. L’assunzione concomitante di rosuvastatina e di alcune combinazioni di inibitori della proteasi può essere possibile previa attenta valutazione della correzione della dose di rosuvastatina, in base all’aumento atteso dell’esposizione alla rosuvastatina (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego», «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione», tabella 2).

Gemfibrozil e altri farmaci ipolipemizzanti

L’assunzione concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil ha determinato un raddoppio dell’AUC e della Cmax della rosuvastatina (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

Nonostante l’assenza di dati da studi specifici, non si prevede un’interazione farmacocinetica clinicamente rilevante con fenofibrato, tuttavia è possibile un’interazione farmacodinamica. Il gemfibrozil, il fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti di niacina (acido nicotinico) (> o = 1 g/die) aumentano il rischio di miopatia quando assunti contemporaneamente agli inibitori della HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono causare miopatia anche quando somministrati singolarmente. La dose da 40 mg è controindicata in caso di assunzione concomitante di fibrati (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»). Anche in questi pazienti la terapia deve essere iniziata con una dose di 5 mg.

Ezetimibe

L’assunzione concomitante di rosuvastatina 10 mg ed ezetimibe 10 mg in pazienti con ipercolesterolemia ha determinato un aumento dell’AUC della rosuvastatina di 1,2 volte (tabella 2). Non può essere esclusa un’interazione farmacodinamica tra rosuvastatina ed ezetimibe che potrebbe portare ad effetti indesiderati (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

Farmaci antiacidi

L’assunzione concomitante di rosuvastatina con sospensioni antiacide contenenti idrossido di alluminio o magnesio ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto è risultato meno pronunciato quando gli antiacidi sono stati assunti 2 ore dopo la rosuvastatina. La rilevanza clinica di questa interazione non è stata studiata.

Eritromicina

L’assunzione concomitante di rosuvastatina ed eritromicina ha ridotto l’AUC della rosuvastatina del 20% e la Cmax del 30%. Questa interazione potrebbe essere dovuta all’aumento della peristalsi intestinale indotta dall’eritromicina.

Ticagrelor

Il ticagrelor può causare escrezione renale della rosuvastatina, aumentando il rischio di accumulo. Anche se il meccanismo esatto non è noto, in alcuni casi l’assunzione concomitante di ticagrelor e rosuvastatina ha portato a riduzione della funzionalità renale, aumento del livello di creatinfosfocinasi e rabdomiolisi.

Enzimi del citocromo P450

I risultati degli studi in vitro e in vivo indicano che la rosuvastatina non inibisce né stimola gli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, la rosuvastatina è un debole substrato di questi isoenzimi. Pertanto, non sono attese interazioni con altri medicinali dovute al metabolismo mediato dal P450. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra rosuvastatina e fluconazolo (inibitore del CYP2C9 e CYP3A4) o chetoconazolo (inibitore del CYP2A6 e CYP3A4).

Interazioni che richiedono aggiustamento della dose di rosuvastatina (vedere anche tabella 2)

Quando necessario, l’assunzione di rosuvastatina con altri medicinali in grado di aumentare l’esposizione alla rosuvastatina richiede un aggiustamento della dose di rosuvastatina. Se si prevede che l’esposizione al farmaco (AUC) aumenti di circa 2 volte o più, il trattamento con rosuvastatina deve essere iniziato con una dose di 5 mg una volta al giorno. La dose massima giornaliera di rosuvastatina deve essere aggiustata in modo tale che l’esposizione attesa alla rosuvastatina non superi quella osservata con una dose di 40 mg/die in assenza di medicinali interagenti; ad esempio, in associazione con gemfibrozil, la dose di rosuvastatina sarà di 20 mg (aumento dell’esposizione di 1,9 volte), in associazione con la combinazione ritonavir/atazanavir, di 10 mg (aumento di 3,1 volte).

Se un medicinale aumenta l’AUC della rosuvastatina di meno di 2 volte, non è necessario ridurre la dose iniziale, ma si deve prestare attenzione quando si aumenta la dose di Rosuvasin oltre i 20 mg.

Tabella 2

Effetto di medicinali concomitanti sull’esposizione alla rosuvastatina

(AUC; in ordine decrescente di entità) sulla base dei dati pubblicati di studi clinici

Aumento dell’AUC di rosuvastatina di 2 volte o più
Regime di dosaggio del farmaco interagente	Regime di dosaggio di rosuvastatina	Variazione dell’AUC di rosuvastatina*
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg / 100 mg / 100 mg) + voxilaprevir (100 mg) una volta al giorno per 15 giorni	10 mg, dose singola	↑ 7,4 volte
Ciclosporina da 75 mg due volte al giorno fino a 200 mg due volte al giorno, per 6 mesi	10 mg una volta al giorno, per 10 giorni	↑ 7,1 volte
Darolutamide 600 mg due volte al giorno, per 5 giorni	5 mg, dose singola	↑ 5,2 volte
Regorafenib 160 mg una volta al giorno, per 14 giorni	5 mg, dose singola	↑ 3,8 volte
Atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg una volta al giorno, per 8 giorni	10 mg, dose singola	↑ 3,1 volte
Velpatasvir 100 mg una volta al giorno	10 mg, dose singola	↑ 2,7 volte
Obitasvir 25 mg / paritaprevir 150 mg / ritonavir 100 mg una volta al giorno / dasabuvir 400 mg due volte al giorno, per 14 giorni	5 mg, dose singola	↑ 2,6 volte
Teriflunomide	Dati non disponibili	↑ 2,5 volte
Glecaprevir 200 mg / elbasvir 50 mg una volta al giorno, per 11 giorni	10 mg, dose singola	↑ 2,3 volte
Glecaprevir 400 mg / pibrentasvir 120 mg una volta al giorno, per 7 giorni	5 mg una volta al giorno, per 7 giorni	↑ 2,2 volte
Lopinavir 400 mg / ritonavir 100 mg due volte al giorno, per 17 giorni	20 mg una volta al giorno, per 7 giorni	↑ 2,1 volte
Capmatinib 400 mg due volte al giorno	10 mg, dose singola	↑ 2,1 volte
Clorpidogrel 300 mg, poi 75 mg dopo 24 ore	20 mg, dose singola	↑ 2 volte
Fostamatinib 100 mg due volte al giorno	20 mg, dose singola	↑ 2,0 volte
Febuxostat 120 mg una volta al giorno	10 mg, dose singola	↑ 1,9 volte
Gemfibrozil 600 mg due volte al giorno, per 7 giorni	80 mg, dose singola	↑ 1,9 volte
Aumento dell’AUC di rosuvastatina inferiore a 2 volte
Regime di dosaggio del farmaco interagente	Regime di dosaggio di rosuvastatina	Variazione dell’AUC di rosuvastatina*
Eltopobag 75 mg una volta al giorno, per 5 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,6 volte
Darunavir 600 mg / ritonavir 100 mg due volte al giorno, per 7 giorni	10 mg una volta al giorno, per 7 giorni	↑ 1,5 volte
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg due volte al giorno, per 11 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,4 volte
Dronedarone 400 mg due volte al giorno	Dati non disponibili	↑ 1,4 volte
Itraconazolo 200 mg una volta al giorno, per 5 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,4 volte **
Ezetimibe 10 mg una volta al giorno, per 14 giorni	10 mg una volta al giorno, per 14 giorni	↑ 1,2 volte **
Diminuzione dell’AUC di rosuvastatina
Regime di dosaggio del farmaco interagente	Regime di dosaggio di rosuvastatina	Variazione dell’AUC di rosuvastatina*
Eritromicina 500 mg quattro volte al giorno, per 7 giorni	80 mg, dose singola	↓ 20 %
Baicalina 50 mg tre volte al giorno, per 14 giorni	20 mg, dose singola	↓ 47 %

* I dati riportati come variazione di x volte rappresentano il rapporto tra l'uso di rosuvastatina in associazione e l'uso separato. I dati riportati come % di variazione rappresentano la differenza percentuale rispetto ai valori ottenuti con l'uso di rosuvastatina da sola.

L'aumento è indicato dal simbolo ↑, l'assenza di variazione con ↔, la riduzione con ↓.

** Sono stati condotti diversi studi sull'interazione a diverse dosi di rosuvastatina; nella tabella è riportato il rapporto più significativo.

Farmaci/associazioni che non hanno avuto un impatto clinicamente significativo sul rapporto AUC della rosuvastatina in caso di somministrazione concomitante: aleglitazar 0,3 mg per 7 giorni; fenofibrato 67 mg per 7 giorni, 3 volte al giorno; fluconazolo 200 mg per 11 giorni, 1 volta al giorno; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg per 8 giorni, 2 volte al giorno; ketoconazolo 200 mg per 7 giorni, 2 volte al giorno; rifampicina 450 mg per 7 giorni, 1 volta al giorno; silimarina 140 mg per 5 giorni, 3 volte al giorno.

Effetto della rosuvastatina su altri farmaci concomitanti.

Antagonisti della vitamina K

Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, all'inizio del trattamento con rosuvastatina o all'aumento della sua dose in pazienti che assumono contemporaneamente antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin o altri anticoagulanti cumarinici), è possibile un aumento del Rapporto Normalizzato Internazionale (INR). L'interruzione del trattamento con rosuvastatina o la riduzione della sua dose possono determinare una riduzione dell'INR. In tali casi è consigliabile un adeguato monitoraggio dell'INR.

Contraccettivi orali/terapia ormonale sostitutiva (HRT)

La somministrazione concomitante di rosuvastatina e contraccettivi orali ha determinato un aumento dell'AUC di etinilestradiolo e norgestrel rispettivamente del 26% e del 34%. Tale aumento dei livelli plasmatici deve essere considerato nella scelta della dose dei contraccettivi orali. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica dei farmaci in pazienti che assumono contemporaneamente rosuvastatina e HRT, pertanto non può essere escluso un effetto simile. Tuttavia, l'associazione è stata ampiamente utilizzata in donne nell'ambito di studi clinici ed è stata ben tollerata.

Altri farmaci

Digossina

Secondo i dati degli studi specifici sull'interazione, non ci si aspetta un'interazione clinicamente significativa con la digossina.

Acido fusidico

Non sono stati condotti studi sull'interazione tra rosuvastatina e acido fusidico. Il rischio di miopatia, compreso il rabdomiolisi, può aumentare con l'uso concomitante di acido fusidico sistemico e statine. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) non è ancora chiaro. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) in pazienti che assumevano questa combinazione.

Nei pazienti in cui l'uso di acido fusidico sistemico è considerato necessario, il trattamento con rosuvastatina deve essere interrotto per tutta la durata della terapia con acido fusidico. Vedere anche la sezione «Precauzioni particolari di impiego».

Popolazione pediatrica

Gli studi sull'interazione sono stati condotti solo negli adulti. Il grado di interazione nei bambini non è noto.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Effetto sui reni

Proteinuria, rilevata con strisce reattive e prevalentemente di origine tubulare, è stata osservata in pazienti trattati con dosi più elevate di rosuvastatina, in particolare 40 mg, e nella maggior parte dei casi era temporanea o intermittente. La proteinuria non è stata un presagio di malattia renale acuta o progressiva (vedere sezione «Effetti indesiderati»). La frequenza di segnalazioni di gravi eventi renali negli studi post-marketing è maggiore con l'assunzione della dose da 40 mg. Nei pazienti che assumono il medicinale alla dose di 40 mg, la funzionalità renale deve essere controllata regolarmente.

Effetto sul muscolo scheletrico

Manifestazioni a carico del muscolo scheletrico, come mialgia, miopatia e raramente rabdomiolisi, sono state osservate nei pazienti trattati con tutte le dosi di rosuvastatina, in particolare con dosi superiori a 20 mg. Raramente sono stati segnalati casi di sviluppo di rabdomiolisi con l’uso di ezetimiba in combinazione con inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. Non si può escludere la possibilità di un’interazione farmacodinamica; pertanto, tale combinazione deve essere utilizzata con cautela.

Come per altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, i casi di rabdomiolisi associati all’uso di rosuvastatina si sono verificati più frequentemente con la dose da 40 mg.

Livello di creatinchinasi

I livelli di creatinchinasi (CK) non devono essere misurati dopo un intenso sforzo fisico o in presenza di possibili cause alternative di aumento di questo enzima, che potrebbero interferire con l’interpretazione dei risultati. Se i livelli iniziali di CK sono notevolmente elevati (> 5 × LSN) entro 5-7 giorni, è necessario effettuare un ulteriore esame di conferma. Se il risultato del test ripetuto conferma un livello iniziale > 5 × LSN, il trattamento non deve essere avviato.

Prima del trattamento

La rosuvastatina, come tutti gli altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, deve essere somministrata con cautela ai pazienti con fattori predisponenti alla miopatia/rabdomiolisi. Tali fattori includono:

compromissione della funzionalità renale;
ipotiroidismo;
anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
anamnesi di miotossicità indotta da altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi o da fibrati;
abuso di alcol;
età > 70 anni;
condizioni che possono portare ad un aumento dei livelli plasmatici del farmaco (vedere sezioni «Posologia e modo di somministrazione», «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Farmacocinetica»);
assunzione concomitante di fibrati.

In tali pazienti, il rischio associato al trattamento deve essere valutato in relazione al beneficio atteso; si raccomanda inoltre un monitoraggio clinico. Se i livelli iniziali di CK sono notevolmente elevati (>5 volte il LSN), il trattamento non deve essere iniziato.

Durante il trattamento

I pazienti devono essere avvertiti della necessità di segnalare immediatamente qualsiasi dolore muscolare inspiegabile, debolezza muscolare o crampi, specialmente se accompagnati da malessere o aumento della temperatura corporea. In tali pazienti, i livelli di CK devono essere determinati. Il trattamento deve essere interrotto se i livelli di CK sono notevolmente elevati (> 5 × LSN) o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio nella vita quotidiana (anche se i livelli di CKF ≤ 5 × LSN). Se i sintomi scompaiono e il livello di CK torna alla normalità, la rosuvastatina o un altro inibitore dell’HMG-CoA reduttasi possono essere ripresi, ma alle dosi minime e sotto stretto monitoraggio. Il controllo regolare del livello di CK nei pazienti senza i sintomi sopra indicati non è necessario.

Molto raramente sono stati segnalati casi di miopatia necrotizzante mediata da immunomodulazione (IMNM) durante o dopo la terapia con statine, inclusa la rosuvastatina. Le manifestazioni cliniche dell’IMNM includono debolezza muscolare prossimale e aumento persistente della creatinchinasi nel siero, anche dopo l’interruzione della terapia con statine.

È stato riportato che le statine possono indurre o aggravare una miastenia grave preesistente o una miastenia oculare (vedere sezione «Effetti indesiderati»). In caso di peggioramento dei sintomi, l’uso del medicinale rosuvastatina deve essere interrotto. Sono stati riportati recidive alla prima o successiva assunzione dello stesso o di un altro inibitore dell’HMG-CoA reduttasi.

Negli studi condotti su un numero limitato di pazienti che assumevano rosuvastatina e farmaci concomitanti, non è stato osservato un effetto potenziato sul muscolo scheletrico. Tuttavia, un aumento della frequenza di miositi e miopatie è stato osservato in pazienti che assumevano altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi in combinazione con derivati dell’acido fibrico, inclusi gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori della proteasi e antibiotici macrolidi. Il gemfibrozil aumenta il rischio di sviluppare miopatia quando somministrato concomitantemente ad alcuni inibitori dell’HMG-CoA reduttasi; pertanto, la rosuvastatina non è raccomandata in combinazione con gemfibrozil. Il beneficio aggiuntivo derivante dalla riduzione dei livelli lipidici con l’assunzione concomitante di rosuvastatina con fibrati o niacina deve essere confrontato con i potenziali rischi di tale combinazione. L’assunzione concomitante di rosuvastatina alla dose di 40 mg e fibrati è controindicata (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

La rosuvastatina non deve essere somministrata contemporaneamente all’acido fusidico per via sistemica né entro 7 giorni dall’interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti per i quali l’uso di acido fusidico sistemico è considerato necessario, il trattamento con statine deve essere interrotto per tutta la durata della terapia con acido fusidico. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (inclusi diversi casi fatali) in pazienti che assumevano in combinazione acido fusidico e statine (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Ai pazienti deve essere consigliato di cercare immediatamente assistenza medica se manifestano sintomi di debolezza muscolare, dolore o sensibilità dolorosa. La terapia con statine può essere ripresa sette giorni dopo l’assunzione dell’ultima dose di acido fusidico. In casi eccezionali, quando è necessaria una prolungata azione sistemica dell’acido fusidico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, l’uso concomitante di rosuvastatina e acido fusidico deve essere considerato caso per caso e condotto sotto stretto controllo medico.

La rosuvastatina non deve essere somministrata a pazienti con condizioni acute e gravi che favoriscono lo sviluppo di miopatia o aumentano il rischio di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (come sepsi, ipotensione, interventi chirurgici maggiori, trauma, gravi alterazioni metaboliche, endocrine o elettrolitiche o crisi epilettiche non controllate).

Reazioni avverse cutanee gravi

Con l’uso di rosuvastatina sono state segnalate gravi reazioni cutanee avverse, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali o fatali (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Durante la prescrizione del medicinale, i pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di reazioni cutanee gravi e deve essere effettuato un attento monitoraggio durante il trattamento. Se compaiono segni e sintomi indicativi di tali reazioni, l’uso di rosuvastatina deve essere immediatamente interrotto e deve essere considerato un trattamento alternativo.

Se un paziente sviluppa una reazione grave, come SSJ o DRESS, in seguito all’uso di rosuvastatina, il trattamento con rosuvastatina non deve essere ripreso.

Effetto sul fegato

Come per altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, la rosuvastatina deve essere somministrata con cautela ai pazienti che abusano di alcol e/o hanno una storia di malattia epatica.

Si raccomanda di verificare la funzionalità epatica prima dell’inizio del trattamento e dopo 3 mesi di terapia. Se il livello delle transaminasi nel siero supera di oltre tre volte il limite superiore della norma (LSN), l’uso di rosuvastatina deve essere interrotto. Segnalazioni di gravi alterazioni della funzionalità epatica (principalmente aumento delle transaminasi epatiche) sono più frequenti con l’assunzione della dose da 40 mg.

Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria a ipotiroidismo o sindrome nefrosica, deve essere prima trattata la malattia di base, prima di iniziare il trattamento con rosuvastatina.

Appartenenza razziale

Gli studi di farmacocinetica indicano un aumento dell’esposizione nei pazienti di razza mongoloide rispetto ai caucasici (vedere sezioni «Posologia e modo di somministrazione», «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Inibitori della proteasi

È stata osservata un’aumentata esposizione sistemica alla rosuvastatina in soggetti che assumevano rosuvastatina in concomitanza con diversi inibitori della proteasi in combinazione con ritonavir. Si deve considerare sia il beneficio derivante dalla riduzione dei livelli lipidici con rosuvastatina in pazienti con HIV in trattamento con inibitori della proteasi, sia la possibilità di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina all’inizio della terapia e con l’aumento della dose di rosuvastatina in pazienti che assumono inibitori della proteasi. L’uso concomitante del medicinale con inibitori della proteasi non è raccomandato se la dose di rosuvastatina non è adeguatamente aggiustata (vedere sezioni «Posologia e modo di somministrazione» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Malattia polmonare interstiziale

Durante l’uso di alcune statine, specialmente con trattamenti prolungati, sono stati segnalati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale (vedere sezione «Effetti indesiderati»). I sintomi di questa malattia possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento generale delle condizioni (affaticamento, perdita di peso e febbre). In caso di sospetto di malattia polmonare interstiziale, l’uso di statine deve essere interrotto.

Diabete mellito

Alcuni dati indicano che le statine possono aumentare i livelli di glucosio nel sangue e in alcuni pazienti a rischio elevato di sviluppare diabete in futuro, possono indurre iperglicemia tale da richiedere un trattamento specifico per il diabete. Tuttavia, questo rischio è superato dal beneficio derivante dalla riduzione del rischio di eventi vascolari con l’uso di statine, pertanto non deve essere motivo per interrompere la terapia con statine. Ai pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6-6,0 mmol/l, IMC >30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione arteriosa) deve essere effettuato un monitoraggio clinico e biochimico conforme alle linee guida nazionali.

Nello studio JUPITER, la frequenza complessiva di diabete mellito è stata del 2,8% nel gruppo che assumeva rosuvastatina e del 2,3% nel gruppo placebo, prevalentemente in pazienti con glicemia a digiuno compresa tra 5,6 e 6,9 mmol/l.

Bambini

La valutazione della crescita lineare (altezza), massa corporea, IMC (indice di massa corporea) e caratteristiche sessuali secondarie secondo Tanner nei bambini di età compresa tra 6 e 17 anni che assumevano rosuvastatina è limitata a un periodo di 2 anni. Dopo 2 anni di trattamento in studio, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, massa corporea, IMC o maturazione sessuale (vedere sezione «Farmacodinamica»).

In uno studio clinico su bambini e adolescenti che hanno assunto rosuvastatina per 52 settimane, l’aumento dei livelli di CK >10 volte superiore al LSN e sintomi muscolari dopo sforzo fisico o attività fisica intensa si sono verificati più frequentemente rispetto agli adulti (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Intolleranza al lattosio

Il medicinale contiene lattosio. I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento al seno

La rosuvastatina è controindicata durante la gravidanza e l’allattamento al seno.

Le donne in età fertile devono utilizzare adeguati metodi contraccettivi durante il trattamento con rosuvastatina.

Poiché il colesterolo e altri prodotti della biosintesi del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo del feto, il potenziale rischio derivante dall’inibizione dell’HMG-CoA reduttasi supera il possibile beneficio dell’uso del farmaco durante la gravidanza. I dati sugli studi sugli animali riguardo alla tossicità sulla funzione riproduttiva sono limitati. Se una paziente dovesse rimanere incinta durante il trattamento, il trattamento deve essere immediatamente interrotto.

La rosuvastatina passa nel latte delle ratti. Non ci sono dati sulla penetrazione del farmaco nel latte materno umano (vedere sezione «Controindicazioni»).

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari

Non sono stati condotti studi specifici sull’effetto della rosuvastatina sulla capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari. Tuttavia, considerate le proprietà farmacodinamiche, è improbabile che la rosuvastatina influisca su tale capacità. Tuttavia, durante il trattamento, si deve tenere in considerazione la possibile comparsa di vertigini.

Modalità e dosi di somministrazione.

Prima di iniziare il trattamento, al paziente deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, da seguire anche durante la terapia. La dose deve essere stabilita individualmente in base all’obiettivo terapeutico e all’efficacia del trattamento, seguendo le raccomandazioni concordate in vigore.

La rosuvastatina può essere assunta in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dai pasti.

La compressa non deve essere masticata né frantumata, ma deglutita intera con acqua.

Trattamento dell’ipercolesterolemia

La dose iniziale raccomandata è di 5 o 10 mg per via orale una volta al giorno, sia per i pazienti che non hanno precedentemente assunto statine, sia per quelli che hanno già assunto altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. Nella scelta della dose iniziale, si devono considerare il livello individuale di colesterolo, il rischio cardiovascolare futuro e il potenziale rischio di reazioni avverse (vedi oltre). Se necessario, dopo 4 settimane la dose può essere aumentata alla successiva. Poiché con la dose di 40 mg si verificano più frequentemente effetti indesiderati rispetto a dosi inferiori, la titolazione fino alla dose massima di 40 mg deve essere effettuata solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e alto rischio cardiovascolare (in particolare nei soggetti con ipercolesterolemia familiare), nei quali non è stato raggiunto l’obiettivo desiderato con la dose di 20 mg e che devono essere sottoposti a un monitoraggio regolare. All’inizio dell’assunzione della dose di 40 mg si raccomanda un monitoraggio specialistico.

Prevenzione delle complicanze cardiovascolari

Negli studi clinici, la dose giornaliera utilizzata per ridurre il rischio di complicanze cardiovascolari era di 20 mg.

Uso nei pazienti anziani

La dose iniziale raccomandata per i pazienti di età superiore a 70 anni è di 5 mg. Non è necessaria alcun’altra modifica della dose in base all’età.

Dosi nei pazienti con compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose. La dose iniziale raccomandata per i pazienti con compromissione renale di grado moderato (clearance della creatinina < 60 ml/min) è di 5 mg. La dose di 40 mg è controindicata nei pazienti con compromissione renale di grado moderato. L’uso della rosuvastatina è controindicato in qualsiasi dose nei pazienti con grave compromissione renale.

Dosi nei pazienti con compromissione epatica

Non è stato osservato un aumento dell’esposizione sistemica alla rosuvastatina nei pazienti con punteggio di Child-Pugh pari a 7. Tuttavia, un aumento dell’esposizione sistemica è stato riscontrato nei pazienti con punteggio di Child-Pugh pari a 8 e 9. In questi pazienti si raccomanda una valutazione della funzionalità renale. Non esiste esperienza nell’uso del farmaco nei pazienti con punteggio superiore a 9 secondo la scala di Child-Pugh. La rosuvastatina è controindicata nei pazienti con malattie epatiche in fase attiva.

Razza

Nei pazienti di razza mongoloide è stata osservata una maggiore esposizione sistemica al farmaco. La dose iniziale raccomandata per i pazienti di razza mongoloide è di 5 mg. L’uso della dose di 40 mg è controindicato in questi pazienti.

Polimorfismo genetico

Alcuni tipi di polimorfismo genetico possono causare un aumento dell’esposizione alla rosuvastatina (vedi sezione «Farmacocinetica»). Ai pazienti con noti tipi di polimorfismo di questo tipo si raccomanda di assumere una dose giornaliera inferiore di rosuvastatina.

Dosi nei pazienti con predisposizione alla miopatia

La dose iniziale raccomandata per i pazienti con predisposizione allo sviluppo di miopatia è di 5 mg. La dose di 40 mg è controindicata in alcuni di questi pazienti.

Somministrazione concomitante

La rosuvastatina è un substrato di diverse proteine di trasporto (ad esempio, OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa rabdomiolisi) aumenta con l’assunzione contemporanea di rosuvastatina insieme ad alcuni medicinali in grado di aumentare le concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina attraverso interazioni con queste proteine di trasporto (ad esempio, ciclosporina e alcuni inibitori della proteasi, comprese le associazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir). Ove possibile, si deve considerare un trattamento alternativo e, se necessario, sospendere temporaneamente il trattamento con rosuvastatina. Nei casi in cui non sia possibile evitare la somministrazione concomitante di questi medicinali con rosuvastatina, si devono attentamente valutare tutti i benefici e i rischi della terapia concomitante e si deve scegliere con cautela la dose di rosuvastatina.

Uso pediatrico

L’uso del farmaco nei bambini deve essere effettuato esclusivamente da uno specialista.

Bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni (stadio di Tanner ˂II-V).

Ipercolesterolemia familiare eterozigote.

La dose giornaliera iniziale abituale nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è di 5 mg al giorno.

La dose abituale nei bambini di età compresa tra 6 e 9 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote è da 5 mg a 10 mg per via orale una volta al giorno. La sicurezza e l’efficacia del farmaco a dosi superiori a 10 mg in questa popolazione non sono state studiate.
La dose abituale nei bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote è da 5 mg a 20 mg per via orale una volta al giorno. La sicurezza e l’efficacia del farmaco a dosi superiori a 20 mg in questa popolazione non sono state studiate.

La dose deve essere aumentata in base alla risposta individuale del bambino al trattamento e alla tollerabilità del farmaco, seguendo le raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). Prima di iniziare la terapia con rosuvastatina, ai bambini e agli adolescenti deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, da seguire anche durante il trattamento.

Le compresse da 40 mg non sono indicate per l’uso nei bambini.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

La dose massima raccomandata per i bambini di età compresa tra 6 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare omozigote è di 20 mg una volta al giorno.

La dose iniziale raccomandata è compresa tra 5 mg e 10 mg una volta al giorno, in base all’età, al peso corporeo e al precedente uso di statine. L’aumento fino alla dose massima di 20 mg una volta al giorno deve essere effettuato considerando la risposta individuale del bambino al trattamento e la tollerabilità del farmaco, seguendo le raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). Prima di iniziare la terapia con rosuvastatina, ai bambini e agli adolescenti deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, da seguire anche durante il trattamento.

L’esperienza con dosi superiori a 20 mg in questa popolazione è limitata.

Le compresse da 40 mg non devono essere somministrate ai bambini.

Bambini di età inferiore a 6 anni

La sicurezza e l’efficacia del farmaco nei bambini di età inferiore a 6 anni non sono state studiate. Pertanto, la rosuvastatina non è raccomandata nei bambini di età inferiore a 6 anni.

Sovradosaggio.

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio. Il trattamento è sintomatico e si raccomanda una terapia di supporto. È necessario monitorare la funzionalità epatica e i livelli di CPK. È improbabile che l’emodialisi sia efficace.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati osservati con l'uso di Rosuvastatina sono generalmente lievi e temporanei. Gli effetti indesiderati sono riportati di seguito in base alla frequenza di insorgenza: comune (> 1/100, < 1/10); non comune (> 1/1 000, < 1/100); raro (> 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); frequenza non nota (non può essere determinata con i dati disponibili).

Dal punto di vista del sangue e del sistema linfatico: raro – trombocitopenia.

Dal punto di vista del sistema immunitario: raro – reazioni di ipersensibilità, incluso angioedema.

Dal punto di vista del sistema endocrino: comune – diabete mellito1.

Disturbi psichici: frequenza non nota – depressione.

Dal punto di vista del sistema nervoso: comune – cefalea, capogiri; molto raro – polineuropatia, perdita di memoria; frequenza non nota – neuropatia periferica, disturbi del sonno (inclusi insonnia e incubi notturni), miastenia grave.

Dal punto di vista degli organi della vista: frequenza non nota – miastenia oculare.

Dal punto di vista dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino: frequenza non nota – tosse, dispnea.

Dal punto di vista del tratto gastrointestinale: comune – stitichezza, nausea, dolore addominale; raro – pancreatite; frequenza non nota – diarrea.

Dal punto di vista del sistema epatobiliare: raro – aumento dei livelli delle transaminasi epatiche; molto raro – ittero, epatite.

Dal punto di vista della cute e del tessuto sottocutaneo: non comune – prurito, eruzioni cutanee e orticaria; frequenza non nota – sindrome di Stevens-Johnson, eosinofilia indotta da farmaci con sintomi sistemici (sindrome DRESS).

Dal punto di vista dell'apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: comune – mialgia; raro – miopatia (incluso miosite) e rabdomiolisi, sindrome da lupus eritematoso, rottura muscolare; molto raro – artralgia; frequenza non nota – alterazioni dei tendini, talvolta complicate da rotture, miopatia necrotizzante mediata da immunologia.

Dal punto di vista del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: molto raro – ginecomastia.

Dal punto di vista dei reni e del sistema urinario: molto raro – ematuria.

Disturbi generali: comune – astenia; frequenza non nota – edema.

Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, la frequenza di reazioni avverse dipende dalla dose.

1La frequenza dipende dalla presenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, indice di massa corporea > 30 kg/m2, aumento dei trigliceridi, ipertensione anamnestica).

Effetti sui reni

Nei pazienti che assumevano rosuvastatina sono stati osservati casi di proteinuria, prevalentemente di origine tubulare (rilevata con strisce reattive). Cambiamenti nel contenuto proteico delle urine da "assente" o "tracce" a "++" o superiore sono stati registrati in meno dell'1% dei pazienti che assumevano il farmaco alle dosi di 10 mg e 20 mg, e in circa il 3% dei pazienti alla dose di 40 mg. Un lieve aumento della frequenza di casi di aumento della proteina nelle urine da "assente" o "tracce" a "+" è stato osservato alla dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, l'intensità della proteinuria è diminuita o scomparsa spontaneamente continuando il trattamento. L'analisi dei dati degli studi clinici e delle osservazioni post-marketing non ha attualmente evidenziato un rapporto causale tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva.

Nei pazienti che assumevano rosuvastatina è stata osservata ematuria con bassa frequenza.

Effetti sul muscolo scheletrico

Alterazioni del muscolo scheletrico, come mialgia, miopatia (incluso miosite) e raramente rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta, sono state osservate con qualsiasi dose di rosuvastatina, in particolare con dosi > 20 mg. Sono stati riportati casi rari di rabdomiolisi con rosuvastatina e altri statini, talvolta associati a insufficienza renale.

Nei pazienti che assumevano rosuvastatina è stato osservato un aumento dose-dipendente dei livelli di CPK; nella maggior parte dei casi il fenomeno era lieve, asintomatico e temporaneo. Se i livelli di CPK sono elevati (> 5 × limite superiore della norma (LSN)), il trattamento deve essere interrotto (vedere sezione "Avvertenze particolari e precauzioni d'uso").

Effetti sul fegato

Come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, in un numero ridotto di pazienti che assumevano rosuvastatina è stato osservato un aumento dose-dipendente dei livelli delle transaminasi; nella maggior parte dei casi il fenomeno era lieve, asintomatico e temporaneo.

Durante l'uso di alcuni statini sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati:

Disturbo della funzione sessuale.

Casi isolati di malattia polmonare interstiziale, specialmente con un uso prolungato (vedere sezione "Avvertenze particolari e precauzioni d'uso").

La frequenza di segnalazioni di rabdomiolisi, gravi alterazioni renali ed epatiche (principalmente aumento dell'attività delle transaminasi epatiche) è maggiore con la dose di 40 mg del farmaco.

Bambini

Negli studi clinici di 52 settimane condotti su bambini e adolescenti, si è osservato più frequentemente rispetto agli adulti un aumento dei livelli della creatina chinasi >10 volte superiore al LSN e sintomi muscolari dopo sforzo fisico o attività fisica intensa (vedere sezione "Avvertenze particolari e precauzioni d'uso"). Tuttavia, il profilo di sicurezza della rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti è stato simile a quello degli adulti.

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l'autorizzazione del farmaco è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del farmaco. I professionisti sanitari, farmaceutici, i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del farmaco attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, nella confezione originale, a una temperatura non superiore a 30 °C.

Confezionamento. 10 compresse in un blister, 3 o 6 blister in una scatola di cartone (compresse da 10 mg); 3 blister in una scatola di cartone (compresse da 20 e 40 mg).

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

Evertogen Life Sciences Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Plot No: S-8, S-9, S-13/P & S-14/P TSIIC, Pharma SEZ, Green Industrial Park, Polepally (V), Jadcherla (M), Mahabubnagar, Telangana, IN-509 301, India.

ISTRUZIONE

per l'uso medico del medicinale

ROSUVASTATINA

(ROSUVASYN)

Composizione:

Principio attivo: rosuvastatina;

1 compressa contiene rosuvastatina 5 mg o 10 mg o 20 mg o 40 mg (come rosuvastatina calcica);

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 5 mg: compresse gialle, rotonde, biconvesse, rivestite con film, con incisione «5» su un lato;

compresse da 10 mg: compresse rosa, rotonde, biconvesse, rivestite con film, con incisione «10» su un lato;

compresse da 20 mg: compresse rosa, rotonde, biconvesse, rivestite con film, con incisione «20» su un lato;

compresse da 40 mg: compresse rosa, ovali, biconvesse, rivestite con film, con incisione «40» su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci ipolipemizzanti. Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi.

Codice ATC C10A A07.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo dell’HMG-CoA reduttasi, l’enzima che trasforma l’acido 3-idrossi-3-metilglutarico coenzima A in mevalonato, precursore del colesterolo (C). Il fegato rappresenta il principale sito d’azione della rosuvastatina ed è fondamentale per la regolazione dei livelli di colesterolo.

La rosuvastatina aumenta il numero di recettori per le lipoproteine a bassa densità (LDL) a livello epatico, incrementando l’assorbimento e il catabolismo delle LDL; ciò determina un’inibizione della sintesi delle lipoproteine a densità molto bassa (VLDL), riducendo così i livelli totali di LDL e VLDL.

Effetto farmacodinamico

La rosuvastatina riduce i livelli elevati di colesterolo LDL (C-LDL), il colesterolo totale e i trigliceridi (TG), aumentando leggermente i livelli di colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (C-HDL). Riduce inoltre i livelli di apolipoproteina B (ApoB), colesterolo non-HDL (C-non-HDL), colesterolo VLDL (C-VLDL), trigliceridi VLDL (TG-VLDL) e aumenta leggermente i livelli di apolipoproteina A-I (ApoA-I) (tabella 1), riducendo i rapporti C-LDL/C-HDL, colesterolo totale/C-HDL e C-non-HDL/C-HDL, nonché il rapporto ApoB/ApoA-I.

Tabella 1

Risposta dose-dipendente in pazienti con ipercolesterolemia primaria di tipo IIa e IIb (modifica percentuale media corretggiata rispetto al valore basale)

Dose	N	Col-LDL	Col totale	Col-HDL	Trigliceridi	Col-nonHDL	apoB	apoA-I
Placebo	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
10	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

L'effetto terapeutico si manifesta entro 1 settimana dall'inizio della terapia con Rosuvastatina; dopo 2 settimane di trattamento, l'effetto raggiunge il 90 % del massimo possibile. L'effetto massimo viene generalmente raggiunto entro 4 settimane e si mantiene durante il trattamento.

Efficacia clinica

La rosuvastatina è efficace nel trattamento di adulti con ipercolesterolemia – con o senza ipertrigliceridemia – indipendentemente da razza, sesso o età, nonché in pazienti di gruppi speciali, come pazienti diabetici o con ipercolesterolemia familiare.

Dati aggregati degli studi di fase III hanno dimostrato che la rosuvastatina riduce efficacemente i livelli di colesterolo nella maggior parte dei pazienti con ipercolesterolemia di tipo IIa e IIb (livello medio iniziale di C-LDL circa 4,8 mmol/l) fino ai valori obiettivo stabiliti dalle linee guida riconosciute della European Atherosclerosis Society (EAS; 1998); circa l'80 % dei pazienti trattati con 10 mg ha raggiunto i livelli obiettivo di C-LDL secondo EAS (<3 mmol/l).

In un ampio studio su 435 pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, la rosuvastatina è stata somministrata in dosi da 20 a 80 mg secondo uno schema di titolazione intensiva. Un effetto favorevole del farmaco sui parametri lipidici e il raggiungimento dei livelli obiettivo sono stati osservati a tutte le dosi. Dopo la titolazione a una dose giornaliera di 40 mg (12 settimane di trattamento), il C-LDL si è ridotto del 53 %. Il 33 % dei pazienti ha raggiunto i livelli obiettivo di C-LDL secondo EAS (<3 mmol/l).

In uno studio aperto di titolazione intensiva della dose, la risposta alla rosuvastatina in dosi da 20 a 40 mg è stata valutata in 42 pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. Nella popolazione generale, il livello di C-LDL si è ridotto in media del 22 %.

In uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo (METEOR), 984 pazienti di età compresa tra 45 e 70 anni con basso rischio di malattia coronarica (MC) (definito come rischio secondo la scala Framingham <10 % entro 10 anni), livello medio di C-LDL pari a 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ma con aterosclerosi subclinica (definita dall'aumento dello spessore intima-media carotideo – IMT) sono stati randomizzati in due gruppi e hanno assunto una volta al giorno o 40 mg di rosuvastatina o placebo per 2 anni. Rispetto al placebo, la rosuvastatina ha rallentato significativamente la progressione dell'IMT massimo in 12 punti delle arterie carotidi di -0,0145 mm/anno [intervallo di confidenza 95 %: -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Il cambiamento rispetto al valore iniziale è stato di -0,0014 mm/anno (-0,12 %/anno (statisticamente non significativo)) nel gruppo rosuvastatina rispetto a una progressione di +0,0131 mm/anno (1,12 %/anno (p<0,0001)) nel gruppo placebo. Non è stata dimostrata una correlazione diretta tra riduzione dell'IMT e riduzione del rischio di eventi cardiovascolari. Lo studio METEOR ha incluso pazienti con basso rischio di MC, che non rappresentano la popolazione bersaglio per l'uso della rosuvastatina alla dose di 40 mg. La dose di 40 mg deve essere prescritta solo a pazienti con ipercolesterolemia grave e alto rischio di eventi cardiovascolari (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

In uno studio d'intervento sulla rosuvastatina per la prevenzione primaria con statine (JUPITER), l'effetto della rosuvastatina sulla frequenza di eventi cardiovascolari aterosclerotici significativi è stato valutato in 17 802 uomini (≥50 anni) e donne (≥60 anni).

I partecipanti allo studio sono stati randomizzati ai gruppi placebo (n=8 901) o rosuvastatina 20 mg una volta al giorno (n=8 901) e seguiti per un periodo medio di 2 anni.

I livelli di colesterolo-LDL sono diminuiti del 45 % (p<0,001) nel gruppo rosuvastatina rispetto al gruppo placebo.

In un'analisi post-hoc dei dati di un sottogruppo di pazienti ad alto rischio con valore iniziale >20 % secondo la scala Framingham (1 558 partecipanti), è stata osservata una riduzione significativa della frequenza dell'endpoint combinato comprendente esito fatale da eventi cardiovascolari, ictus e infarto miocardico (p=0,028) nel gruppo rosuvastatina rispetto al placebo. La riduzione del rischio assoluto è stata di 8,8 casi ogni 1 000 pazienti-anno. L'indice di mortalità totale è rimasto invariato in questo sottogruppo ad alto rischio (p=0,193). In un'analisi post-hoc dei dati di un sottogruppo ad alto rischio (9 302 partecipanti in totale) con valore iniziale ≥5 % secondo la scala SCORE (estrapolata per includere dati di partecipanti di età superiore a 65 anni), è stata osservata una riduzione significativa della frequenza dell'endpoint combinato comprendente esito fatale da eventi cardiovascolari, ictus e infarto miocardico (p=0,0003) nel gruppo rosuvastatina rispetto al placebo. La riduzione del rischio assoluto, espresso come frequenza di eventi, è stata di 5,1 casi ogni 1 000 pazienti-anno. L'indice di mortalità totale in questo sottogruppo ad alto rischio è rimasto invariato (p=0,076).

Nello studio JUPITER, il 6,6 % dei partecipanti nel gruppo rosuvastatina e il 6,2 % nel gruppo placebo hanno interrotto il farmaco sperimentale a causa di effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati più comuni che hanno portato all'interruzione del trattamento sono stati: mialgia (0,3 % nel gruppo rosuvastatina, 0,2 % nel placebo), dolore addominale (0,03 % nel gruppo rosuvastatina, 0,02 % nel placebo) ed eruzione cutanea (0,02 % nel gruppo rosuvastatina, 0,03 % nel placebo). Gli effetti indesiderati più comuni osservati nel gruppo rosuvastatina con frequenza maggiore o uguale a quella del gruppo placebo sono stati infezioni delle vie urinarie (8,7 % nel gruppo rosuvastatina, 8,6 % nel placebo), nasofaringite (7,6 % nel gruppo rosuvastatina, 7,2 % nel placebo), dolore alla schiena (7,6 % nel gruppo rosuvastatina, 6,9 % nel placebo) e mialgia (7,6 % nel gruppo rosuvastatina, 6,6 % nel placebo).

Popolazione pediatrica

In uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo della durata di 12 settimane (n=176, 97 partecipanti di sesso maschile e 79 di sesso femminile), seguito da un periodo di 40 settimane di titolazione aperta della dose di rosuvastatina (n=173, 96 partecipanti di sesso maschile e 77 di sesso femminile), pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni (stadi II-IV di Tanner, ragazze con menarca da almeno 1 anno) con ipercolesterolemia familiare eterozigote hanno ricevuto rosuvastatina 5, 10 o 20 mg/giorno o placebo per 12 settimane, dopodiché tutti i partecipanti hanno assunto rosuvastatina giornalmente per 40 settimane. All'inizio dello studio, circa il 30 % dei pazienti aveva un'età compresa tra 10 e 13 anni e circa il 17 %, 18 %, 40 % e 25 % si trovavano rispettivamente agli stadi II, III, IV e V di Tanner.

Il livello di C-LDL si è ridotto rispettivamente del 38,3 %, 44,6 % e 50,0 % nei gruppi che assumevano rosuvastatina a 5, 10 e 20 mg rispetto allo 0,7 % nel gruppo placebo.

Alla fine del periodo di 40 settimane di titolazione aperta della dose per raggiungere il livello obiettivo (dose massima 20 mg una volta al giorno), 70 su 173 pazienti (40,5 %) hanno raggiunto il livello obiettivo di C-LDL inferiore a 2,8 mmol/l.

Dopo 52 settimane di trattamento sperimentale, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, peso, IMC o maturazione sessuale (vedi sezione «Particolari di impiego»). L'esperienza clinica nei bambini e negli adolescenti è limitata e gli effetti a lungo termine della rosuvastatina (>1 anno) sulla maturazione sessuale sono sconosciuti. Questo studio (n=176) non è adatto per confrontare eventi avversi rari.

La rosuvastatina è stata inoltre studiata in uno studio aperto di 2 anni con titolazione mirata della dose in 198 bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 6 e 17 anni (88 partecipanti di sesso maschile e 110 di sesso femminile, stadio di sviluppo di Tanner <II–V). La dose iniziale per tutti i pazienti era di 5 mg di rosuvastatina una volta al giorno. I pazienti di età compresa tra 6 e 9 anni (n = 64) hanno avuto la dose titolata fino a una dose massima di 10 mg una volta al giorno, mentre ai pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni (n = 134) fino a una dose massima di 20 mg una volta al giorno.

Dopo 24 mesi di trattamento con rosuvastatina, la riduzione media dal valore basale del C-LDL, calcolata con il metodo dei minimi quadrati, è stata del –43 % (valore basale: 236 mg/dl, mese 24: 133 mg/dl). In ciascun gruppo d'età, la riduzione media dal valore basale del C-LDL, calcolata con il metodo dei minimi quadrati, è stata del –43 % (valore basale: 234 mg/dl, mese 24: 124 mg/dl), –45 % (valore basale: 234 mg/dl, mese 24: 124 mg/dl) e –35 % (valore basale: 241 mg/dl, mese 24: 153 mg/dl) rispettivamente nei gruppi d'età 6-<10, 10-<14 e 14-<18 anni.

Il trattamento con rosuvastatina alle dosi di 5 mg, 10 mg e 20 mg ha determinato anche cambiamenti medi significativi rispetto ai valori basali di variabili secondarie lipidiche e lipoproteiche: C-HDL, colesterolo totale, C-non-HDL, rapporto C-LDL/C-HDL, rapporto colesterolo totale/C-HDL, rapporto trigliceridi/C-HDL, rapporto C-non-HDL/C-HDL, ApoB, rapporto ApoB/ApoA-I. Ognuna di queste variazioni ha mostrato un miglioramento delle risposte lipidiche e si è mantenuta per 2 anni.

Dopo 24 mesi di trattamento, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, peso corporeo, IMC [indice di massa corporea] o maturazione sessuale (vedi sezione «Particolari di impiego»).

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico, cross-over, è stata studiata la rosuvastatina 20 mg una volta al giorno rispetto al placebo in 14 bambini e adolescenti (di età compresa tra 6 e 17 anni) con ipercolesterolemia familiare omozigote. Lo studio comprendeva una fase preparatoria attiva di 4 settimane con dieta, durante la quale i pazienti sono stati trattati con rosuvastatina 10 mg, una fase cross-over composta da un periodo di 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg preceduto o seguito da 6 settimane di trattamento con placebo, e una fase di mantenimento di 12 settimane, durante la quale tutti i pazienti hanno ricevuto 20 mg di rosuvastatina. I pazienti in terapia con ezetimibe o aferesi hanno proseguito tale trattamento per tutta la durata dello studio.

È stata osservata una riduzione statisticamente significativa (p = 0,005) del livello di C-LDL (22,3 %; 85,4 mg/dl, ovvero 2,2 mmol/l) dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg rispetto al placebo. Sono state osservate riduzioni statisticamente significative del colesterolo totale (20,1 %, p = 0,003), C-non-HDL (22,9 %, p = 0,003) e ApoB (17,1 %, p = 0,024). Sono state inoltre osservate riduzioni dei livelli di trigliceridi, rapporto C-LDL/C-HDL, rapporto colesterolo totale/C-HDL, rapporto C-non-HDL/C-HDL e rapporto ApoB/ApoA-I dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg rispetto al placebo. La riduzione del livello di C-LDL dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg, seguita da 6 settimane di trattamento con placebo, si è mantenuta per 12 settimane di terapia continua. In un paziente è stata osservata una ulteriore riduzione del livello di C-LDL (8,0 %), colesterolo totale (6,7 %) e C-non-HDL (7,4 %) dopo 6 settimane di trattamento con titolazione della dose fino a 40 mg.

Durante il proseguimento del trattamento aperto con rosuvastatina 20 mg, la riduzione del livello di C-LDL si è mantenuta tra il –12,1 % e il –21,3 % fino a 90 settimane.

In uno studio aperto di intensificazione della titolazione della dose in 7 bambini e adolescenti valutabili (di età compresa tra 8 e 17 anni) con ipercolesterolemia familiare omozigote (vedi sopra), la percentuale di riduzione del livello di C-LDL (21,0 %), colesterolo totale (19,2 %) e C-non-HDL (21,0 %) dal valore basale dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg corrispondeva a quella osservata nello studio precedente su bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare omozigote.

L'Agenzia europea per i medicinali ha esonerato dall'obbligo di presentare i risultati degli studi sulla rosuvastatina per il trattamento in tutte le sottopopolazioni pediatriche con ipercolesterolemia familiare omozigote, dislipidemia combinata primaria (mista) e per la prevenzione degli eventi cardiovascolari (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia» per l'uso nei bambini).

Farmacocinetica

Assorbimento e distribuzione

La concentrazione massima di rosuvastatina nel plasma si raggiunge circa 5 ore dopo l'assunzione orale. La biodisponibilità è di circa il 20 %. La rosuvastatina viene ampiamente captata dal fegato, sede principale della sintesi del colesterolo e del clearance del C-LDL. Il volume di distribuzione è di circa 134 l. Circa il 90 % della rosuvastatina è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina.

Metabolismo

La rosuvastatina subisce un metabolismo limitato (circa il 10 %). La rosuvastatina non è un substrato significativo per il metabolismo mediato dagli enzimi del citocromo P450. L'isoenzima principale coinvolto nel metabolismo della rosuvastatina è il CYP2C9. Gli enzimi CYP2C19, CYP3A4 e CYP2D6 partecipano in misura minore. I principali metaboliti identificati della rosuvastatina sono il metabolita N-dimetil e il metabolita lattone. Il N-dimetilrosuvastatina è circa il 50 % meno attivo rispetto alla rosuvastatina, mentre i metaboliti lattone sono farmacologicamente inattivi. Alla rosuvastatina è attribuibile oltre il 90 % dell'attività circolante dell'inibitore della HMG-CoA reduttasi.

Eliminazione

Circa il 90 % della dose di rosuvastatina viene eliminato in forma invariata con le feci (inclusa la rosuvastatina assorbita e non assorbita). La restante parte viene eliminata con le urine. L'emivita plasmatica è di circa 19 ore. L'emivita non cambia con l'aumento della dose. Il valore geometrico medio del clearance è di circa 50 l/ora (coefficiente di variazione 21,7 %). Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, nel processo di captazione epatica della rosuvastatina è coinvolto il trasportatore di membrana OATP-C, che svolge un ruolo importante nell'eliminazione epatica della rosuvastatina.

Linearità

L'esposizione sistemica alla rosuvastatina aumenta in modo proporzionale alla dose. Dopo somministrazione di più dosi giornaliere, i parametri farmacocinetici non cambiano.

Popolazioni particolari di pazienti

Età e sesso

Non è stato osservato un impatto clinicamente significativo dell'età o del sesso sulla farmacocinetica della rosuvastatina negli adulti. La farmacocinetica della rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è risultata simile a quella nei volontari adulti (vedi sezione «Popolazione pediatrica»).

Gruppi etnici

Studi comparativi di farmacocinetica della rosuvastatina in pazienti di razza mongoloide residenti in Asia hanno mostrato un aumento dell'AUC e della Cmax di circa due volte rispetto ai pazienti di razza caucasica residenti in Europa e in Asia; nei soggetti indiani, i valori mediani di AUC e Cmax sono aumentati di circa 1,3 volte. Non sono stati identificati fattori genetici o ambientali che spieghino queste differenze nei parametri farmacocinetici. L'analisi farmacocinetica tra diversi gruppi etnici non ha evidenziato differenze clinicamente significative nella farmacocinetica tra pazienti caucasici e africani.

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con lieve o moderata compromissione della funzione renale, i livelli plasmatici di rosuvastatina e N-dimetilrosuvastatina non cambiano significativamente. Nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), la concentrazione plasmatica di rosuvastatina è tre volte superiore e quella di N-dimetilrosuvastatina nove volte superiore rispetto ai volontari sani. La concentrazione plasmatica di rosuvastatina nei pazienti in emodialisi è circa il 50 % superiore rispetto ai volontari sani.

Pazienti con insufficienza epatica

Nei pazienti con vari gradi di insufficienza epatica non è stato osservato un aumento dell'emivita della rosuvastatina nei pazienti con punteggio di Child-Pugh pari a 7 o inferiore. Tuttavia, in due pazienti con punteggio di 8 e 9 secondo Child-Pugh, è stato osservato un prolungamento dell'emivita di almeno due volte. Non esiste esperienza nell'uso della rosuvastatina in pazienti con punteggio superiore a 9 secondo Child-Pugh.

Polimorfismo genetico

Gli inibitori della HMG-CoA reduttasi, inclusa la rosuvastatina, si legano alle proteine di trasporto OATP1B1 e BCRP. Nei pazienti con polimorfismi nei geni SLCO1B1 (OATP1B1) e/o ABCG2 (BCRP) esiste un rischio di esposizione aumentata alla rosuvastatina. I polimorfismi genetici SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA sono associati a un aumento dell'esposizione alla rosuvastatina (AUC) rispettivamente di circa 1,7 e 2,4 volte rispetto ai genotipi SLCO1B1 c.521TT o ABCG2. La genotipizzazione specifica non è prevista nella pratica clinica, ma si raccomanda di utilizzare dosi giornaliere inferiori di rosuvastatina nei pazienti con tali polimorfismi.

Popolazione pediatrica

Due studi di farmacocinetica della rosuvastatina (in forma di compresse) in bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 10 e 17 anni o tra 6 e 17 anni (214 pazienti in totale) hanno mostrato che l'esposizione al farmaco nei bambini è inferiore o simile a quella nei pazienti adulti. L'esposizione alla rosuvastatina corrispondeva ai valori previsti in base alla dose e alla durata del trattamento durante oltre 2 anni di osservazione.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipercolesterolemia

Negli adulti, negli adolescenti e nei bambini a partire dai 6 anni di età con ipercolesterolemia primaria (tipo IIa, inclusa l'ipercolesterolemia familiare eterozigote) o dislipidemia mista (tipo IIb), come terapia aggiuntiva alla dieta quando la sola dieta e altre misure non farmacologiche (ad esempio esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) non sono sufficienti.

Negli adulti, negli adolescenti e nei bambini a partire dai 6 anni con ipercolesterolemia familiare omozigote, come terapia aggiuntiva alla dieta e ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio aferesi delle LDL) oppure quando tali trattamenti non sono appropriati.

Prevenzione degli eventi cardiovascolari

Prevenzione di eventi cardiovascolari significativi in pazienti con alto rischio stimato di un primo evento cardiovascolare (vedere la sezione «Farmacodinamica»), come terapia aggiuntiva alla correzione di altri fattori di rischio.

Controindicazioni.

La rosuvastatina è controindicata:

nei pazienti con ipersensibilità alla rosuvastatina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
nei pazienti con malattia epatica attiva, compresi aumenti persistenti delle transaminasi sieriche di etiologia sconosciuta e qualsiasi aumento delle transaminasi nel siero che superi di tre volte il limite superiore della norma (LSN);
nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min);
nei pazienti con miopatia;
nei pazienti che assumono contemporaneamente la combinazione sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
nei pazienti che assumono contemporaneamente ciclosporina;
durante la gravidanza o l’allattamento al seno, nonché nelle donne in età fertile che non utilizzano adeguati metodi contraccettivi.

La dose da 40 mg è controindicata nei pazienti con predisposizione a miopatia/rabdomyolisi.

Tra i fattori di tale rischio rientrano:

compromissione moderata della funzionalità renale (clearance della creatinina <60 ml/min);
ipotiroidismo;
anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
anamnesi di miotossicità in seguito all’uso di altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi o di fibrati;
abuso di alcol;
situazioni che possono portare ad un aumento della concentrazione plasmatica del medicinale;
appartenenza alla razza mongoloide;
assunzione concomitante di fibrati

(vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacocinetica»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto di medicinali concomitanti sulla rosuvastatina

Inibitori delle proteine trasportatrici

La rosuvastatina è substrato di alcune proteine trasportatrici, compreso il trasportatore epatico di uptake OATP1B1 e il trasportatore efflussivo BCRP. L’assunzione concomitante di rosuvastatina con medicinali che inibiscono queste proteine trasportatrici può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina e ad un incremento del rischio di miopatia (vedere le sezioni «Posologia e modo di somministrazione», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», tabella 2).

Ciclosporina

L’assunzione concomitante non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina.

Inibitori della proteasi

Anche se il meccanismo esatto dell’interazione non è noto, l’assunzione concomitante di inibitori della proteasi può aumentare significativamente l’esposizione alla rosuvastatina (vedere tabella 2). Ad esempio, in uno studio di farmacocinetica, l’assunzione concomitante di 10 mg di rosuvastatina e di un medicinale combinato contenente due inibitori della proteasi (300 mg di atazanavir e 100 mg di ritonavir) in volontari sani ha determinato un aumento dell’AUC e della Cmax della rosuvastatina rispettivamente di circa 3 e 7 volte. L’assunzione concomitante di rosuvastatina e di alcune combinazioni di inibitori della proteasi può essere possibile dopo un’attenta valutazione della correzione della dose di rosuvastatina, in base all’aumento atteso dell’esposizione alla rosuvastatina (vedere le sezioni «Posologia e modo di somministrazione», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», tabella 2).

Gemfibrozil e altri ipolipemizzanti

L’assunzione concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil ha determinato un raddoppio dell’AUC e della Cmax della rosuvastatina (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

In assenza di dati da studi specifici, non ci si attende un’interazione farmacocinetica clinicamente rilevante con fenofibrato, tuttavia è possibile un’interazione farmacodinamica. Il gemfibrozil, il fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti di niacina (acido nicotinico) (≥ o = 1 g/die) aumentano il rischio di miopatia quando assunti contemporaneamente agli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono causare miopatia anche quando somministrati singolarmente. La dose da 40 mg è controindicata in caso di assunzione concomitante di fibrati (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). A tali pazienti si deve iniziare il trattamento con una dose di 5 mg.

Ezetimibe

L’assunzione concomitante di rosuvastatina 10 mg ed ezetimibe 10 mg in pazienti con ipercolesterolemia ha determinato un aumento dell’AUC della rosuvastatina di 1,2 volte (tabella 2). Non si può escludere un’interazione farmacodinamica tra rosuvastatina ed ezetimibe che potrebbe portare a effetti indesiderati (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Medicinali antiacidi

Eritromicina

Ticagrelor

Il ticagrelor può causare escrezione renale della rosuvastatina, aumentando il rischio di accumulo. Anche se il meccanismo esatto non è noto, in alcuni casi l’assunzione concomitante di ticagrelor e rosuvastatina ha determinato riduzione della funzionalità renale, aumento del livello di creatinfosfocinasi e rabdomiolisi.

Enzimi del citocromo P450

I risultati degli studi in vitro e in vivo indicano che la rosuvastatina non inibisce né stimola gli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, la rosuvastatina è un debole substrato di questi isoenzimi. Pertanto, non ci si attendono interazioni con altri medicinali dovute al metabolismo mediato dal P450. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra rosuvastatina e fluconazolo (inibitore del CYP2C9 e CYP3A4) o chetoconazolo (inibitore del CYP2A6 e CYP3A4).

Interazioni che richiedono aggiustamento della dose di rosuvastatina (vedere anche tabella 2)

Se necessario, quando si somministra rosuvastatina insieme ad altri medicinali in grado di aumentare l’esposizione alla rosuvastatina, la dose di rosuvastatina deve essere aggiustata. Se si prevede che l’esposizione al medicinale (AUC) aumenti di circa 2 volte o più, il trattamento con rosuvastatina deve iniziare con una dose di 5 mg una volta al giorno. La dose giornaliera massima di rosuvastatina deve essere aggiustata in modo che l’esposizione attesa alla rosuvastatina non superi quella osservata con una dose di 40 mg/giorno in assenza di medicinali interagenti; ad esempio, in associazione con gemfibrozil, la dose di rosuvastatina sarà di 20 mg (aumento dell’esposizione di 1,9 volte), in associazione con la combinazione ritonavir/atanzavir, di 10 mg (aumento di 3,1 volte).

Se un medicinale aumenta l’AUC della rosuvastatina di meno di 2 volte, non è necessario ridurre la dose iniziale, ma si deve procedere con cautela in caso di aumento della dose di Rosuvasin oltre i 20 mg.

Tabella 2

Effetto di medicinali concomitanti sull’esposizione alla rosuvastatina

(AUC; in ordine decrescente di entità) in base ai dati pubblicati di studi clinici

Aumento dell'AUC di rosuvastatina di 2 volte o più
Regime di dosaggio del farmaco interagente	Regime di dosaggio della rosuvastatina	Variazioni dell'AUC della rosuvastatina*
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg / 100 mg / 100 mg) + voxilaprevir (100 mg) una volta al giorno per 15 giorni	10 mg, dose singola	↑ 7,4 volte
Ciclosporina da 75 mg due volte al giorno fino a 200 mg due volte al giorno, per 6 mesi	10 mg 1 volta al giorno, 10 giorni	↑ 7,1 volte
Darolutamide 600 mg due volte al giorno, 5 giorni	5 mg, dose singola	↑ 5,2 volte
Regorafenib 160 mg una volta al giorno, 14 giorni	5 mg, dose singola	↑ 3,8 volte
Atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg una volta al giorno, 8 giorni	10 mg, dose singola	↑ 3,1 volte
Velpatasvir 100 mg una volta al giorno	10 mg, dose singola	↑ 2,7 volte
Obitasvir 25 mg / paritaprevir 150 mg / ritonavir 100 mg una volta al giorno / dasabuvir 400 mg due volte al giorno, 14 giorni	5 mg, dose singola	↑ 2,6 volte
Teriflunomide	Dati non disponibili	↑ 2,5 volte
Glecaprevir 200 mg / elbasvir 50 mg una volta al giorno, 11 giorni	10 mg, dose singola	↑ 2,3 volte
Glecaprevir 400 mg / pibrentasvir 120 mg una volta al giorno, 7 giorni	5 mg una volta al giorno, 7 giorni	↑ 2,2 volte
Lopinavir 400 mg / ritonavir 100 mg due volte al giorno, 17 giorni	20 mg 1 volta al giorno, 7 giorni	↑ 2,1 volte
Capmatinib 400 mg due volte al giorno	10 mg, dose singola	↑ 2,1 volte
Clopidogrel 300 mg, poi 75 mg dopo 24 ore	20 mg, dose singola	↑ 2 volte
Fostamatinib 100 mg due volte al giorno	20 mg, dose singola	↑ 2,0 volte
Febuxostat 120 mg una volta al giorno	10 mg, dose singola	↑ 1,9 volte
Genfibrozil 600 mg due volte al giorno, 7 giorni	80 mg, dose singola	↑ 1,9 volte
Aumento dell'AUC di rosuvastatina inferiore a 2 volte
Regime di dosaggio del farmaco interagente	Regime di dosaggio della rosuvastatina	Variazioni dell'AUC della rosuvastatina*
Eltopobag 75 mg 1 volta al giorno, 5 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,6 volte
Darunavir 600 mg / ritonavir 100 mg due volte al giorno, 7 giorni	10 mg 1 volta al giorno, 7 giorni	↑ 1,5 volte
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg due volte al giorno, 11 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,4 volte
Dronedarone 400 mg due volte al giorno	Dati non disponibili	↑ 1,4 volte
Itraconazolo 200 mg 1 volta al giorno, 5 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,4 volte **
Ezetimibe 10 mg 1 volta al giorno, 14 giorni	10 mg 1 volta al giorno, 14 giorni	↑ 1,2 volte **
Diminuzione dell'AUC di rosuvastatina
Regime di dosaggio del farmaco interagente	Regime di dosaggio della rosuvastatina	Variazioni dell'AUC della rosuvastatina*
Eritromicina 500 mg 4 volte al giorno, 7 giorni	80 mg, dose singola	↓ 20 %
Baicalin 50 mg tre volte al giorno, 14 giorni	20 mg, dose singola	↓ 47 %

L'aumento è indicato con il simbolo ↑, l'assenza di variazione con ↔, la diminuzione con ↓.

** Sono stati condotti diversi studi sull'interazione a dosi diverse di rosuvastatina; nella tabella è riportato il rapporto più significativo.

Farmaci/associazioni che non hanno avuto un impatto clinicamente rilevante sul rapporto AUC della rosuvastatina in caso di somministrazione concomitante: aleglitazar 0,3 mg per 7 giorni; fenofibrato 67 mg per 7 giorni, 3 volte al giorno; fluconazolo 200 mg per 11 giorni, 1 volta al giorno; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg per 8 giorni, 2 volte al giorno; ketoconazolo 200 mg per 7 giorni, 2 volte al giorno; rifampicina 450 mg per 7 giorni, 1 volta al giorno; silimarina 140 mg per 5 giorni, 3 volte al giorno.

Effetto della rosuvastatina sui farmaci concomitanti.

Antagonisti della vitamina K

Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, all'inizio del trattamento con rosuvastatina o quando si aumenta il dosaggio in pazienti che assumono contemporaneamente antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin o altri anticoagulanti cumarinici), può verificarsi un aumento del Rapporto Internazionale Normalizzato (INR). L'interruzione del trattamento con rosuvastatina o la riduzione del dosaggio possono portare a una diminuzione dell'INR. In questi casi è consigliabile un adeguato monitoraggio dell'INR.

Contraccettivi orali/terapia ormonale sostitutiva (HRT)

La somministrazione concomitante di rosuvastatina e contraccettivi orali ha determinato un aumento dell'AUC dell'etinilestradiolo e del norgestrel rispettivamente del 26% e del 34%. Tale aumento dei livelli plasmatici deve essere considerato nella scelta della dose dei contraccettivi orali. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica dei farmaci in pazienti che assumono contemporaneamente rosuvastatina e HRT, pertanto non si può escludere un effetto simile. Tuttavia, l'associazione è stata ampiamente utilizzata nelle donne durante gli studi clinici ed è stata ben tollerata.

Altri farmaci

Digossina

Secondo i dati degli studi specifici sull'interazione, non è prevista un'interazione clinicamente significativa con la digossina.

Acido fusidico

Nei pazienti in cui l'uso di acido fusidico sistemico è considerato necessario, il trattamento con rosuvastatina deve essere sospeso per tutta la durata della terapia con acido fusidico. Vedere anche il paragrafo «Precauzioni particolari di impiego».

Bambini

Gli studi sull'interazione sono stati condotti solo negli adulti. Il grado di interazione nei bambini non è noto.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Effetto sui reni

Proteinuria, rilevata mediante test con strisce reattive e prevalentemente di origine tubulare, è stata osservata in pazienti trattati con dosi elevate di rosuvastatina, in particolare 40 mg, e nella maggior parte dei casi era temporanea o intermittente. La proteinuria non è stata un presagio di malattia renale acuta o progressiva (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La frequenza di segnalazioni di eventi gravi a carico del rene negli studi post-marketing è più alta con l'uso della dose da 40 mg. Nei pazienti che assumono il medicinale alla dose di 40 mg, si raccomanda un controllo regolare della funzionalità renale.

Effetto sul muscolo scheletrico

Sono stati osservati danni al muscolo scheletrico, come mialgia, miopatia e raramente rabdomiolisi, nei pazienti trattati con qualsiasi dose di rosuvastatina, in particolare con dosi superiori a 20 mg. In seguito all'uso di ezetimiba in combinazione con inibitori della HMG-CoA reduttasi, sono stati riportati molto raramente casi di sviluppo di rabdomiolisi. Non si può escludere la possibilità di un'interazione farmacodinamica; pertanto, tale combinazione deve essere usata con cautela.

Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, i casi di rabdomiolisi associati alla rosuvastatina si sono verificati più frequentemente alla dose di 40 mg.

Livello di creatinchinasi

I livelli di creatinchinasi (CK) non devono essere misurati dopo un intenso sforzo fisico o in presenza di possibili cause alternative di aumento di questo enzima, che potrebbero interferire con l'interpretazione dei risultati. Se i livelli iniziali di CK sono marcatamente elevati (> 5 × LSN) entro 5-7 giorni, è necessario effettuare un ulteriore esame di conferma. Se il risultato del test ripetuto conferma un livello > 5 × LSN, il trattamento non deve essere iniziato.

Prima del trattamento

La rosuvastatina, come tutti gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, deve essere prescritta con cautela ai pazienti con fattori predisponenti alla miopatia/rabdomiolisi. Tali fattori comprendono:

compromissione della funzionalità renale;
ipotiroidismo;
anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
anamnesi di miotossicità indotta da altri inibitori della HMG-CoA reduttasi o da fibrati;
abuso di alcol;
età > 70 anni;
situazioni che possono portare ad un aumento dei livelli del farmaco nel plasma (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacocinetica»);
assunzione concomitante di fibrati.

In tali pazienti, il rischio legato al trattamento deve essere valutato in relazione al beneficio atteso; si raccomanda inoltre un monitoraggio clinico. Se i livelli iniziali di CK sono marcatamente elevati (>5 volte il LSN), il trattamento non deve essere iniziato.

Durante il trattamento

I pazienti devono essere avvertiti della necessità di segnalare immediatamente qualsiasi dolore muscolare inspiegabile, debolezza muscolare o crampi, specialmente se accompagnati da malessere o aumento della temperatura corporea. In tali pazienti, devono essere determinati i livelli di CK. Il trattamento deve essere interrotto se i livelli di CK sono marcatamente elevati (> 5 × LSN) o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio nella vita quotidiana (anche se i livelli di CKF ≤ 5 × LSN). Se i sintomi scompaiono e il livello di CK torna alla normalità, si può tentare di riprendere la rosuvastatina o un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi, ma alle dosi minime e sotto stretto controllo medico. Il controllo regolare del livello di CK nei pazienti senza i sintomi sopra indicati non è necessario.

Molto raramente sono stati riportati casi di miopatia necrotizzante mediata da immunologia (IMNM) durante o dopo la terapia con statine, inclusa la rosuvastatina. Le manifestazioni cliniche dell'IMNM includono debolezza muscolare prossimale e aumento persistente del livello di creatinchinasi nel siero, anche dopo l'interruzione della terapia con statine.

Sono stati riportati casi in cui le statine hanno indotto o aggravato una miastenia grave preesistente o una miastenia oculare (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di peggioramento dei sintomi, l'uso del medicinale rosuvastatina deve essere interrotto. Sono stati riportati recidive alla prima o successiva assunzione della stessa o di un'altra statina.

Negli studi condotti, in un piccolo numero di pazienti che assumevano rosuvastatina e farmaci concomitanti, non è stato osservato un effetto potenziato sul muscolo scheletrico. Tuttavia, una maggiore frequenza di miositi e miopatie è stata osservata nei pazienti che assumono altri inibitori della HMG-CoA reduttasi in associazione con derivati dell'acido fibrico, inclusi gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, agenti antifungini azolici, inibitori della proteasi e antibiotici macrolidi. Il gemfibrozil aumenta il rischio di sviluppare miopatia quando assunto concomitantemente ad alcuni inibitori della HMG-CoA reduttasi; pertanto, la rosuvastatina non è raccomandata in combinazione con gemfibrozil. Il beneficio aggiuntivo derivante dalla riduzione ulteriore dei lividi con l'uso concomitante di rosuvastatina con fibrati o niacina deve essere confrontato con i potenziali rischi di tale combinazione. L'uso concomitante di rosuvastatina alla dose di 40 mg e fibrati è controindicato (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

La rosuvastatina non deve essere usata in associazione con acido fusidico sistemico o entro 7 giorni dal termine del trattamento con acido fusidico. Ai pazienti per i quali l'uso di acido fusidico sistemico è considerato necessario, il trattamento con statine deve essere interrotto per tutta la durata della terapia con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi diversi casi fatali) in pazienti che assumevano acido fusidico in combinazione con statine (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Ai pazienti deve essere consigliato di ricorrere immediatamente all'assistenza medica se dovessero manifestarsi sintomi di debolezza muscolare, dolore o iperalgesia. La terapia con statine può essere ripresa sette giorni dopo l'assunzione dell'ultima dose di acido fusidico. In casi eccezionali, quando è necessaria una prolungata azione sistemica dell'acido fusidico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, l'uso concomitante di rosuvastatina e acido fusidico deve essere valutato caso per caso e condotto sotto stretto controllo medico.

La rosuvastatina non deve essere usata in pazienti con condizioni acute e gravi che favoriscono lo sviluppo di miopatia o aumentano il rischio di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (come sepsi, ipotensione, interventi chirurgici maggiori, trauma, gravi alterazioni metaboliche, endocrine o elettrolitiche o convulsioni non controllate).

Reazioni avverse cutanee gravi

Durante l'uso di rosuvastatina sono state riportate reazioni cutanee gravi, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che potrebbero essere potenzialmente letali o fatali (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Durante la prescrizione del medicinale, i pazienti devono essere informati sui segni e sintomi delle reazioni cutanee gravi e deve essere effettuato un attento monitoraggio durante il trattamento. Se compaiono segni e sintomi indicativi di tali reazioni, l'uso di rosuvastatina deve essere immediatamente interrotto e deve essere presa in considerazione una terapia alternativa.

Se un paziente sviluppa una reazione grave, come SSJ o DRESS, in relazione all'uso di rosuvastatina, il trattamento con rosuvastatina non deve essere ripreso.

Effetto sul fegato

Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, la rosuvastatina deve essere usata con cautela in pazienti con abuso di alcol e/o con anamnesi di malattia epatica.

Si raccomanda di verificare la funzionalità epatica prima dell'inizio del trattamento e dopo 3 mesi di terapia. Se il livello delle transaminasi nel siero supera di oltre tre volte il LSN, l'uso di rosuvastatina deve essere interrotto. Sono stati riportati più frequentemente gravi disturbi della funzionalità epatica (principalmente aumento delle transaminasi epatiche) con l'uso della dose da 40 mg.

Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria causata da ipotiroidismo o sindrome nefrosica, deve essere effettuato prima il trattamento della malattia di base, e solo successivamente deve essere iniziato il trattamento con rosuvastatina.

Appartenenza razziale

Gli studi di farmacocinetica indicano un aumento dell'esposizione nei pazienti di razza mongoloide rispetto ai caucasici (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Inibitori della proteasi

È stata osservata un'aumentata esposizione sistemica alla rosuvastatina in soggetti che assumevano rosuvastatina in associazione con diversi inibitori della proteasi in combinazione con ritonavir. Si deve considerare sia il beneficio derivante dalla riduzione dei lividi con rosuvastatina nei pazienti con HIV in terapia con inibitori della proteasi, sia la possibilità di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina all'inizio della terapia e in caso di aumento della dose di rosuvastatina in pazienti in trattamento con inibitori della proteasi. L'uso concomitante del medicinale con inibitori della proteasi non è raccomandato se la dose di rosuvastatina non è stata adeguatamente aggiustata (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Malattia polmonare interstiziale

Durante l'uso di alcune statine, specialmente con un trattamento prolungato, sono stati riportati casi isolati di malattia polmonare interstiziale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I sintomi di questa malattia possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento generale dello stato generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). In caso di sospetto di malattia polmonare interstiziale, l'uso delle statine deve essere interrotto.

Diabete mellito

Alcuni dati indicano che le statine aumentano i livelli di glucosio nel sangue e in alcuni pazienti a rischio elevato di sviluppare diabete in futuro possono indurre iperglicemia tale da richiedere un trattamento specifico per il diabete. Tuttavia, questo rischio è superato dalla riduzione del rischio di eventi vascolari con l'uso delle statine, pertanto non deve essere motivo per interrompere la terapia con statine. Nei pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6-6,0 mmol/l, IMC >30 kg/m², trigliceridi elevati, ipertensione arteriosa) deve essere istituito un controllo clinico e biochimico secondo le linee guida nazionali.

Età pediatrica

L'analisi della crescita lineare (altezza), massa corporea, IMC (indice di massa corporea) e caratteristiche sessuali secondarie secondo Tanner nei bambini di età compresa tra 6 e 17 anni che assumevano rosuvastatina è limitata a un periodo di 2 anni. Dopo 2 anni di trattamento in studio, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, massa corporea, IMC o maturazione sessuale (vedi sezione «Farmacodinamica»).

In uno studio clinico condotto su bambini e adolescenti trattati con rosuvastatina per 52 settimane, l'aumento del livello di CK >10 volte superiore al LSN e i sintomi muscolari dopo sforzo fisico o attività fisica intensa si sono verificati più frequentemente rispetto agli adulti (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Intolleranza al lattosio

Il medicinale contiene lattosio. Il farmaco non deve essere somministrato a pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento al seno

La rosuvastatina è controindicata durante la gravidanza e l’allattamento al seno.

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi adeguati durante il trattamento con rosuvastatina.

Poiché il colesterolo e altri prodotti della biosintesi del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo fetale, il rischio potenziale derivante dall'inibizione della HMG-CoA reduttasi supera il possibile beneficio dell'uso del farmaco durante la gravidanza. I dati sugli studi sugli animali riguardo alla tossicità sulla funzione riproduttiva sono limitati. Se una paziente dovesse rimanere incinta durante il trattamento, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.

La rosuvastatina passa nel latte delle ratti. Non ci sono dati sulla penetrazione del farmaco nel latte materno umano (vedi sezione «Controindicazioni»).

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli a motore o sull’uso di macchinari

Non sono stati condotti studi specifici sull'effetto della rosuvastatina sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. Tuttavia, considerate le proprietà farmacodinamiche, è improbabile che la rosuvastatina influisca su tale capacità. Tuttavia, durante la guida di veicoli a motore o l'uso di macchinari, si deve considerare la possibilità di capogiri durante il trattamento.

Modalità e posologia di somministrazione.

Prima di iniziare il trattamento, al paziente deve essere prescritta una dieta standard ipocolesterolemizzante, da seguire sia all’inizio che durante la terapia. La dose deve essere stabilita individualmente in base all’obiettivo terapeutico e all’efficacia del trattamento, seguendo le raccomandazioni concordate in vigore.

La rosuvastatina può essere assunta in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dai pasti.

La compressa non deve essere masticata né frantumata, ma deglutita intera con acqua.

Trattamento dell’ipercolesterolemia

La dose raccomandata iniziale è di 5 o 10 mg per via orale una volta al giorno, sia per i pazienti che non hanno mai assunto statine sia per quelli precedentemente trattati con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. Nella scelta della dose iniziale, si dovranno considerare il livello individuale di colesterolo, il rischio cardiovascolare futuro e il potenziale rischio di sviluppare reazioni avverse (vedere oltre). Se necessario, dopo 4 settimane la dose può essere aumentata alla successiva. Poiché con la dose di 40 mg si osservano reazioni avverse più frequenti rispetto a dosi inferiori, la titolazione fino alla dose massima di 40 mg deve essere effettuata solo in pazienti con ipercolesterolemia grave e alto rischio cardiovascolare (in particolare in soggetti con ipercolesterolemia familiare), nei quali non è stato possibile ottenere il risultato desiderato con la dose di 20 mg e che devono essere sottoposti a un monitoraggio regolare. All’inizio del trattamento con la dose di 40 mg si raccomanda un monitoraggio specialistico.

Prevenzione delle complicanze cardiovascolari

Negli studi clinici, per ridurre il rischio di complicanze cardiovascolari, la dose giornaliera del farmaco era di 20 mg.

Uso nei pazienti di età avanzata

La dose iniziale raccomandata per i pazienti di età superiore a 70 anni è di 5 mg. Non è necessario alcun altro aggiustamento posologico in base all’età.

Posologia nei pazienti con compromissione della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessario alcun aggiustamento posologico. La dose iniziale raccomandata per i pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina < 60 ml/min) è di 5 mg. La dose di 40 mg è controindicata nei pazienti con compromissione renale moderata. L’uso della rosuvastatina è controindicato in qualsiasi dose nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale.

Posologia nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Non è stato osservato un aumento dell’esposizione sistemica alla rosuvastatina nei pazienti con punteggio di Child-Pugh pari a 7. Tuttavia, un aumento dell’esposizione sistemica è stato osservato nei pazienti con punteggio di Child-Pugh pari a 8 o 9. In questi pazienti si raccomanda di valutare la funzionalità renale. L’esperienza nell’uso del farmaco in pazienti con punteggio superiore a 9 secondo la scala di Child-Pugh è assente. La rosuvastatina è controindicata nei pazienti con malattie epatiche in fase attiva.

Etnia

Nei pazienti di razza mongoloide è stata osservata un’esposizione sistemica aumentata al farmaco. La dose iniziale raccomandata per i pazienti di razza mongoloide è di 5 mg. L’uso della dose di 40 mg è controindicato in questi pazienti.

Polimorfismo genetico

Alcuni tipi di polimorfismo genetico possono determinare un aumento dell’esposizione alla rosuvastatina (vedere sezione «Farmacocinetica»). Ai pazienti con nota presenza di tali tipi di polimorfismo si raccomanda di assumere una dose giornaliera inferiore di rosuvastatina.

Posologia nei pazienti con predisposizione allo sviluppo di miopatia

La dose iniziale raccomandata per i pazienti con predisposizione allo sviluppo di miopatia è di 5 mg. La dose di 40 mg è controindicata in alcuni di questi pazienti.

Uso concomitante

La rosuvastatina è substrato di diversi trasportatori (ad esempio OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa rabdomiolisi) aumenta con l’assunzione concomitante di rosuvastatina insieme ad alcuni medicinali in grado di aumentare le concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina attraverso interazioni con questi trasportatori (ad esempio ciclosporina e alcuni inibitori della proteasi, comprese le associazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir). Ove possibile, si dovrà considerare un trattamento alternativo e, se necessario, sospendere temporaneamente la terapia con rosuvastatina. Nelle situazioni in cui non sia possibile evitare la co-somministrazione di questi medicinali con la rosuvastatina, si dovranno attentamente valutare tutti i benefici e i rischi del trattamento concomitante e selezionare con attenzione la dose di rosuvastatina.

Pediatria

L’uso del farmaco nei bambini deve essere effettuato esclusivamente da uno specialista.

Bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni (stadio di Tanner ˂II-V).

Ipercolesterolemia familiare eterozigote.

La dose giornaliera iniziale abituale nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è di 5 mg al giorno.

La dose abituale nei bambini di età compresa tra 6 e 9 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote è da 5 mg a 10 mg per via orale una volta al giorno. La sicurezza e l’efficacia del farmaco a dosi superiori a 10 mg in questa popolazione non sono state studiate.
La dose abituale nei bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote è da 5 mg a 20 mg per via orale una volta al giorno. La sicurezza e l’efficacia del farmaco a dosi superiori a 20 mg in questa popolazione non sono state studiate.

La dose dovrà essere aumentata in base alla risposta individuale del bambino al trattamento e alla tollerabilità del farmaco, seguendo le raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso»). Prima di iniziare la terapia con rosuvastatina, ai bambini e agli adolescenti deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, da seguire sia all’inizio che durante il trattamento.

Le compresse da 40 mg non sono indicate per l’uso nei bambini.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

La dose massima raccomandata nei bambini di età compresa tra 6 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare omozigote è di 20 mg una volta al giorno.

La dose iniziale raccomandata è compresa tra 5 mg e 10 mg una volta al giorno, in base all’età, al peso corporeo e al precedente uso di statine. L’aumento fino alla dose massima di 20 mg una volta al giorno dovrà essere effettuato considerando la risposta individuale del bambino al trattamento e la tollerabilità del farmaco, seguendo le raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso»). Prima di iniziare la terapia con rosuvastatina, ai bambini e agli adolescenti deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, da seguire sia all’inizio che durante il trattamento.

L’esperienza nell’uso di questa popolazione a dosi superiori a 20 mg è limitata.

Le compresse da 40 mg non sono utilizzate nei bambini.

Bambini di età inferiore a 6 anni

La sicurezza e l’efficacia del farmaco nei bambini di età inferiore a 6 anni non sono state valutate. Pertanto, la rosuvastatina non è raccomandata nei bambini di età inferiore a 6 anni.

Sovradosaggio.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati osservati con l'uso di Rosuvastatina sono generalmente lievi e temporanei. Gli effetti indesiderati sono riportati di seguito in base alla frequenza di insorgenza: comune (> 1/100, < 1/10); non comune (> 1/1.000, < 1/100); raro (> 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); frequenza non nota (non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del sangue e del sistema linfatico: raro – trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario: raro – reazioni di ipersensibilità, incluso angioedema.

Disturbi del sistema endocrino: comune – diabete mellito1.

Disturbi psichiatrici: frequenza non nota – depressione.

Disturbi del sistema nervoso: comune – cefalea, capogiri; molto raro – polineuropatia, perdita di memoria; frequenza non nota – neuropatia periferica, disturbi del sonno (inclusi insonnia e incubi notturni), miastenia grave.

Disturbi della vista: frequenza non nota – miastenia oculare.

Disturbi dell'apparato respiratorio, toracico e mediastinico: frequenza non nota – tosse, dispnea.

Disturbi gastrointestinali: comune – stitichezza, nausea, dolore addominale; raro – pancreatite; frequenza non nota – diarrea.

Disturbi epatobiliari: raro – aumento dei livelli delle transaminasi epatiche; molto raro – ittero, epatite.

Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo: non comune – prurito, eruzioni cutanee e orticaria; frequenza non nota – sindrome di Stevens-Johnson, eosinofilia indotta da farmaci con sintomi sistemici (sindrome DRESS).

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: comune – mialgia; raro – miopatia (incluso miosite) e rabdomiolisi, sindrome da lupus eritematoso, rottura muscolare; molto raro – artralgia; frequenza non nota – alterazioni a carico dei tendini, talvolta complicate da rotture, miopatia necrotizzante mediata da immunologia.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: molto raro – ginecomastia.

Disturbi renali e urinari: molto raro – ematuria.

Disturbi generali: comune – astenia; frequenza non nota – edema.

Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, la frequenza degli effetti indesiderati dipende dalla dose.

1La frequenza dipende dalla presenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, indice di massa corporea > 30 kg/m², aumento dei livelli di trigliceridi, ipertensione anamnestica).

Effetti sui reni

Nei pazienti trattati con rosuvastatina sono stati osservati casi di proteinuria, prevalentemente di origine tubulare (rilevata con strisce reattive). Variazioni del contenuto proteico urinario da "assente" o "tracce" a "++" o superiore sono state registrate in meno dell'1% dei pazienti trattati con 10 mg e 20 mg di rosuvastatina e in circa il 3% dei pazienti trattati con 40 mg. Un lieve aumento della frequenza di casi di aumento delle proteine urinarie da "assente" o "tracce" a "+" è stato osservato con la dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, l'intensità della proteinuria è diminuita o è scomparsa spontaneamente continuando il trattamento. L'analisi dei dati degli studi clinici e delle osservazioni post-marketing non ha attualmente evidenziato un legame causale tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva.

Nei pazienti trattati con rosuvastatina è stata osservata raramente ematuria.

Effetti sul muscolo scheletrico

Sono stati osservati disturbi del muscolo scheletrico come mialgia, miopatia (inclusa miosite) e, raramente, rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta, con qualsiasi dose di rosuvastatina, in particolare con dosi > 20 mg. Sono stati riportati casi rari di rabdomiolisi con rosuvastatina e con altri statini, talvolta associati a insufficienza renale.

Nei pazienti trattati con rosuvastatina è stato osservato un aumento dose-dipendente dei livelli di CPK; nella maggior parte dei casi tale fenomeno è stato lieve, asintomatico e temporaneo. Se i livelli di CPK sono elevati (> 5 × limite superiore della norma (LSN)), il trattamento deve essere interrotto (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso»).

Effetti sul fegato

Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, in un numero ridotto di pazienti trattati con rosuvastatina è stato osservato un aumento dose-dipendente dei livelli delle transaminasi; nella maggior parte dei casi tale fenomeno è stato lieve, asintomatico e temporaneo.

Durante l'uso di alcuni statini sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati:

Disturbo della funzione sessuale.

Casi isolati di malattia polmonare interstiziale, specialmente con trattamento prolungato (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso»).

La frequenza di segnalazioni di rabdomiolisi, gravi alterazioni renali ed epatiche (principalmente aumento dell'attività delle transaminasi epatiche) è maggiore con la dose di 40 mg del medicinale.

Popolazione pediatrica

Un aumento dei livelli di creatina chinasi >10 volte superiore al LSN e sintomi muscolari dopo sforzo fisico o attività fisica intensa sono stati osservati più frequentemente in uno studio clinico di 52 settimane con bambini e adolescenti rispetto agli adulti (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso»). Tuttavia, il profilo di sicurezza della rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti è risultato simile a quello negli adulti.

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, nella confezione originale, a una temperatura non superiore a 30 °C.

Confezionamento. 10 compresse in blister, 3 o 6 blister in una confezione di cartone (compresse da 5 e 10 mg); 3 blister in una confezione di cartone (compresse da 20 e 40 mg).

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Apothex Inc. / Apotex Inc.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

150 Signet Drive, Toronto, Ontario, Canada, M9L 1T9 /
150 Signet Drive, Toronto, Ontario, Canada, M9L 1T9.

4100 Weston Road, Weston, Ontario, Canada, M9L 2Y6 /
4100 Weston Road, Weston, Ontario, Canada, M9L 2Y6.