Rosuvastatina

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento ROSUVASYN

Composición:

Principio activo: rosuvastatina;

Cada tableta contiene 10 mg, 20 mg o 40 mg de rosuvastatina (en forma de rosuvastatina cálcica);

Excipientes: lactosa monohidrato; celulosa microcristalina; crospovidona; estearato de magnesio; dióxido de silicio coloidal anhidro; recubrimiento de película: hidroxipropilmetilcelulosa; hidroxipropilcelulosa; polietilenglicol; dióxido de titanio (E 171); óxido de hierro rojo (E 172) (para 10, 20 y 40 mg).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales:

Tabletas de 10 mg: tabletas redondas, biconvexas, recubiertas con película, de color rosa, con la inscripción «10» grabada en un lado;

Tabletas de 20 mg: tabletas redondas, biconvexas, recubiertas con película, de color rosa, con la inscripción «20» grabada en un lado;

Tabletas de 40 mg: tabletas ovaladas, biconvexas, recubiertas con película, de color rosa, con la inscripción «40» grabada en un lado.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos hipolipemiantes. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

Código ATC C10AA07.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Mecanismo de acción

La rosuvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima que convierte el ácido 3-hidroxi-3-metilglutárico coenzima A en mevalonato, precursor del colesterol (C). El hígado es el principal sitio de acción de la rosuvastatina, y desempeña un papel fundamental en la regulación de los niveles de colesterol.

La rosuvastatina incrementa la cantidad de receptores hepáticos de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en la superficie celular, aumentando así la captación y el catabolismo de las LDL, lo que a su vez suprime la síntesis de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), reduciendo por tanto la concentración total de LDL y VLDL.

Efecto farmacodinámico

La rosuvastatina disminuye los niveles elevados de colesterol en lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), colesterol total y triglicéridos (TG), y aumenta ligeramente el colesterol en lipoproteínas de alta densidad (C-HDL). Asimismo, reduce los niveles de apolipoproteína B (ApoB), colesterol no-HDL, colesterol en lipoproteínas de muy baja densidad (C-VLDL), triglicéridos en VLDL, y aumenta ligeramente el nivel de apolipoproteína A-I (ApoA-I) (tabla 1). Además, disminuye la relación C-LDL/C-HDL, colesterol total/C-HDL, colesterol no-LDL/C-HDL y la relación ApoB/ApoA-I.

Tabla 1

Respuesta a la dosis en pacientes con hipercolesterolemia primaria tipo IIa y IIb (cambio porcentual medio ajustado en comparación con el valor basal)

Dosis	N	LDL-C	Colesterol total	HDL-C	TG	NoHDL-C	apoB	apoA-I
Placebo	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
10	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

El efecto terapéutico se manifiesta durante la primera semana tras el inicio del tratamiento con rosuvastatina, alcanzando el 90 % del efecto máximo posible tras 2 semanas de tratamiento. El efecto máximo generalmente se alcanza tras 4 semanas y se mantiene durante todo el tratamiento.

Eficacia clínica

La rosuvastatina es eficaz en el tratamiento de adultos con hipercolesterolemia —con o sin hipertrigliceridemia— independientemente de la raza, sexo o edad, así como en pacientes de grupos especiales, como pacientes con diabetes o con hipercolesterolemia familiar.

Según datos combinados de estudios de fase III, la rosuvastatina redujo eficazmente los niveles de colesterol en la mayoría de los pacientes con hipercolesterolemia tipo IIa y IIb (nivel medio inicial de C-LDL aproximadamente 4,8 mmol/l) hasta alcanzar los valores objetivo establecidos por las guías reconocidas de la Sociedad Europea de Aterosclerosis (EAS; 1998); aproximadamente en el 80 % de los pacientes que recibieron el fármaco en dosis de 10 mg se lograron alcanzar los niveles objetivo de C-LDL según EAS (<3 mmol/l).

En un gran estudio con 435 pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota, se administró rosuvastatina en dosis de 20 a 80 mg siguiendo un esquema de titulación intensiva. Se observó un efecto favorable del fármaco sobre los parámetros lipídicos y el logro de niveles objetivo a todas las dosis. Tras la titulación hasta una dosis diaria de 40 mg (12 semanas de tratamiento), el C-LDL se redujo en un 53 %. En el 33 % de los pacientes se lograron alcanzar los niveles objetivo de C-LDL según EAS (<3 mmol/l).

En un estudio abierto de titulación intensiva de dosis, se evaluó la respuesta al tratamiento con rosuvastatina en dosis de 20-40 mg en 42 pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota. En la población general, el nivel de C-LDL se redujo en promedio en un 22 %.

En estudios clínicos con un número limitado de pacientes, se observó un efecto aditivo de la rosuvastatina en la reducción de los niveles de triglicéridos cuando se administró en combinación con fenofibrato, y en el aumento de los niveles de C-HDL cuando se combinó con niacina (ver sección «Precauciones de empleo»).

En un estudio clínico multicéntrico doble ciego controlado con placebo (METEOR), 984 pacientes de 45 a 70 años con bajo riesgo de enfermedad coronaria (EC) (definido como riesgo según la escala de Framingham <10 % durante 10 años), con un valor medio de C-LDL de 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), pero con aterosclerosis subclínica (definida por el aumento del grosor de la íntima-media carotídea – IMTc) fueron aleatorizados a dos grupos y recibieron una vez al día bien 40 mg de rosuvastatina o bien placebo durante 2 años. Comparado con el placebo, la rosuvastatina ralentizó significativamente la progresión del IMTc máximo en 12 puntos de la arteria carótida en -0,0145 mm/año [intervalo de confianza del 95 %: -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. El cambio respecto al valor basal fue de -0,0014 mm/año (-0,12 %/año (estadísticamente no significativo)) en el grupo de rosuvastatina, frente a una progresión de +0,0131 mm/año (1,12 %/año (p<0,0001)) en el grupo placebo. No se demostró una correlación directa entre la reducción del IMTc y la reducción del riesgo de eventos cardiovasculares. Los pacientes incluidos en el estudio METEOR tenían bajo riesgo de EC y no representan la población diana para el uso de rosuvastatina en dosis de 40 mg. La dosis de 40 mg debe administrarse únicamente a pacientes con hipercolesterolemia grave y alto riesgo de trastornos cardiovasculares (ver sección «Posología y forma de administración»).

En un estudio de intervención con rosuvastatina para evaluar el uso de estatinas como medida de prevención primaria (JUPITER), se evaluó el efecto de la rosuvastatina sobre la frecuencia de enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas importantes en 17 802 hombres (≥50 años) y mujeres (≥60 años).

Los participantes fueron asignados aleatoriamente a placebo (n=8 901) o rosuvastatina 20 mg una vez al día (n=8 901) y se les siguió durante un promedio de 2 años.

Las concentraciones de colesterol-LDL se redujeron en un 45 % (p<0,001) en el grupo de rosuvastatina comparado con el grupo placebo.

En un análisis post-hoc de un subgrupo de pacientes de alto riesgo con un valor inicial >20 % según la escala de Framingham (1 558 participantes), se observó una reducción significativa en la frecuencia del punto final combinado, que incluía muerte por eventos cardiovasculares, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio (p=0,028), en el grupo de rosuvastatina comparado con placebo. La reducción del riesgo absoluto fue de 8,8 casos por 1 000 pacientes-año. La tasa de mortalidad total permaneció sin cambios en este grupo de alto riesgo (p=0,193). En un análisis post-hoc de un subgrupo de alto riesgo (9302 participantes en total) con un valor inicial ≥5 % según la escala SCORE (extrapolada para incluir datos de participantes mayores de 65 años), se observó una reducción significativa en la frecuencia del punto final combinado, que incluía muerte por eventos cardiovasculares, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio (p=0,0003), en el grupo de rosuvastatina comparado con placebo. La reducción del riesgo absoluto expresada como frecuencia de eventos fue de 5,1 casos por 1 000 pacientes-año. La tasa de mortalidad total en este subgrupo de alto riesgo permaneció sin cambios (p=0,076).

En el estudio JUPITER, el 6,6 % de los participantes del grupo que recibió rosuvastatina y el 6,2 % del grupo placebo interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción del tratamiento fueron: mialgia (0,3 % en el grupo de rosuvastatina, 0,2 % en placebo), dolor abdominal (0,03 % en el grupo de rosuvastatina, 0,02 % en placebo) y erupción cutánea (0,02 % en el grupo de rosuvastatina, 0,03 % en placebo). Las reacciones adversas más frecuentes observadas en el grupo de rosuvastatina con una frecuencia mayor o igual que en el grupo placebo fueron infecciones urinarias (8,7 % en el grupo de rosuvastatina, 8,6 % en placebo), nasofaringitis (7,6 % en el grupo de rosuvastatina, 7,2 % en placebo), dolor de espalda (7,6 % en el grupo de rosuvastatina, 6,9 % en placebo) y mialgia (7,6 % en el grupo de rosuvastatina, 6,6 % en placebo).

Pacientes pediátricos

En un estudio aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo, de 12 semanas (n=176, 97 participantes masculinos y 79 femeninos), seguido de un período de 40 semanas de titulación abierta de la dosis de rosuvastatina (n=173, 96 participantes masculinos y 77 femeninos), pacientes de 10 a 17 años (en estadios II-IV de Tanner, niñas con menstruación iniciada al menos 1 año antes) con hipercolesterolemia familiar heterocigota recibieron rosuvastatina en dosis de 5, 10 o 20 mg/día o placebo durante 12 semanas, tras lo cual todos los participantes recibieron rosuvastatina diariamente durante 40 semanas. Al inicio del estudio, aproximadamente el 30 % de los pacientes tenían entre 10 y 13 años, y aproximadamente el 17 %, 18 %, 40 % y 25 % se encontraban en los estadios II, III, IV y V de Tanner, respectivamente.

El nivel de C-LDL se redujo en un 38,3 %, 44,6 % y 50,0 % en los grupos que recibieron rosuvastatina en dosis de 5, 10 y 20 mg, respectivamente, frente al 0,7 % en el grupo placebo.

Al final del período de 40 semanas de titulación abierta para alcanzar el nivel objetivo (dosis máxima de 20 mg una vez al día), se logró alcanzar el nivel objetivo de C-LDL <2,8 mmol/l en 70 de 173 pacientes (40,5 %).

Tras 52 semanas de tratamiento, no se observó ningún efecto sobre el crecimiento, peso, IMC ni maduración sexual (ver sección «Precauciones de empleo»). La experiencia clínica en niños y adolescentes es limitada, y los efectos a largo plazo de la rosuvastatina (>1 año) sobre la maduración sexual son desconocidos. Este estudio (n=176) no es adecuado para comparar reacciones adversas raras.

La rosuvastatina también se ha estudiado en un estudio abierto de 2 años con titulación dirigida de la dosis en 198 niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota de 6 a 17 años (88 participantes masculinos y 110 femeninos, estadio de Tanner <II–V). La dosis inicial para todos los pacientes fue de 5 mg de rosuvastatina una vez al día. A los pacientes de 6 a 9 años (n=64) se les tituló la dosis hasta una dosis máxima de 10 mg una vez al día, y a los pacientes de 10 a 17 años (n=134) hasta una dosis máxima de 20 mg una vez al día.

Tras 24 meses de tratamiento con rosuvastatina, la reducción media desde el valor basal del C-LDL, calculada por el método de mínimos cuadrados, fue del –43 % (valor basal: 236 mg/dl, mes 24: 133 mg/dl). En cada grupo de edad, la reducción media desde el valor basal del C-LDL, calculada por el método de mínimos cuadrados, fue del –43 % (valor basal: 234 mg/dl, mes 24: 124 mg/dl), –45 % (valor basal: 234 mg/dl, mes 24: 124 mg/dl) y –35 % (valor basal: 241 mg/dl, mes 24: 153 mg/dl) en los grupos de edad de 6 a <10, 10 a <14 y 14 a <18 años, respectivamente.

El uso de rosuvastatina en dosis de 5 mg, 10 mg y 20 mg también produjo cambios medios estadísticamente significativos respecto a los valores basales en las siguientes variables secundarias de lípidos y lipoproteínas: C-HDL, colesterol total, C-noHDL, relación C-LDL/C-HDL, relación colesterol total/C-HDL, relación triglicéridos/C-HDL, relación C-noHDL/C-HDL, ApoB y relación ApoB/ApoA-I. Cada uno de estos cambios mostró una mejora en la respuesta lipídica y se mantuvo durante 2 años.

Tras 24 meses de tratamiento, no se observó ningún efecto sobre el crecimiento, peso corporal, IMC [índice de masa corporal] ni maduración sexual (ver sección «Precauciones de empleo»).

En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, cruzado, se evaluó rosuvastatina 20 mg una vez al día frente a placebo en 14 niños y adolescentes (de 6 a 17 años) con hipercolesterolemia familiar homocigota. El estudio incluyó una fase activa de preparación de 4 semanas con dieta, durante la cual los pacientes recibieron rosuvastatina 10 mg, una fase cruzada compuesta por un período de 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg seguido o precedido por 6 semanas de tratamiento con placebo, y una fase de mantenimiento de 12 semanas, durante la cual todos los pacientes recibieron 20 mg de rosuvastatina. Los pacientes que recibían ezetimiba o aféresis continuaron con este tratamiento durante todo el estudio.

Se observó una reducción estadísticamente significativa (p = 0,005) del nivel de C-LDL (22,3 %; 85,4 mg/dl, o 2,2 mmol/l) tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg en comparación con placebo. También se observó una reducción estadísticamente significativa del colesterol total (20,1 %, p = 0,003), C-noHDL (22,9 %, p = 0,003) y ApoB (17,1 %, p = 0,024). Asimismo, se observó una reducción de los niveles de TG, relación C-LDL/C-HDL, relación colesterol total/C-HDL, relación C-noHDL/C-HDL y relación ApoB/ApoA-I tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg en comparación con placebo. La reducción del nivel de C-LDL tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg seguido de 6 semanas con placebo se mantuvo durante 12 semanas de terapia continua. En un paciente se observó una reducción adicional del nivel de C-LDL (8,0 %), colesterol total (6,7 %) y C-noHDL (7,4 %) tras 6 semanas de tratamiento con titulación de la dosis hasta 40 mg.

Durante el tratamiento abierto continuo con rosuvastatina 20 mg, la reducción del nivel de C-LDL se mantuvo entre –12,1 % y –21,3 % hasta las 90 semanas en 9 pacientes.

En un estudio abierto de titulación intensiva de dosis en 7 niños y adolescentes evaluables (de 8 a 17 años) con hipercolesterolemia familiar homocigota (ver arriba), el porcentaje de reducción del nivel de C-LDL (21,0 %), colesterol total (19,2 %) y C-noHDL (21,0 %) desde el valor basal tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg fue comparable al observado en el estudio mencionado anteriormente en niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar homocigota.

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido la obligación de presentar los resultados de los estudios del uso de rosuvastatina en todas las subpoblaciones pediátricas con hipercolesterolemia familiar homocigota, dislipidemia combinada (mixta) primaria y para la prevención de trastornos cardiovasculares (ver sección «Posología y forma de administración» respecto al uso en niños).

Farmacocinética

Absorción y distribución

La concentración máxima de rosuvastatina en plasma se alcanza aproximadamente a las 5 horas tras la administración oral. La biodisponibilidad es aproximadamente del 20 %. La rosuvastatina se capta significativamente por el hígado, que es el principal sitio de síntesis del colesterol y del aclaramiento del C-LDL. El volumen de distribución es aproximadamente de 134 l. Casi el 90 % de la rosuvastatina se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina.

Metabolismo

La rosuvastatina experimenta un metabolismo limitado (aproximadamente el 10 %). La rosuvastatina no es un sustrato preferente para el metabolismo por las enzimas del sistema del citocromo P450. El isoenzima principal implicado en el metabolismo de la rosuvastatina es CYP2C9. Las enzimas CYP2C19, CYP3A4 y CYP2D6 participan en menor medida. Los principales metabolitos identificados de la rosuvastatina son el N-dimetilrosuvastatina y los metabolitos lactónicos. El N-dimetilrosuvastatina es aproximadamente un 50 % menos activo que la rosuvastatina, y los metabolitos lactónicos son farmacológicamente inactivos. La rosuvastatina representa más del 90 % de la actividad del inhibidor circulante de la HMG-CoA reductasa.

Eliminación

Aproximadamente el 90 % de la dosis de rosuvastatina se excreta sin cambios en las heces (incluyendo rosuvastatina absorbida y no absorbida). El resto se excreta en la orina. El periodo de semieliminación en plasma es de aproximadamente 19 horas. El periodo de semieliminación no cambia con el aumento de la dosis. El valor medio geométrico del aclaramiento es aproximadamente 50 l/h (coeficiente de variación 21,7 %). Como ocurre con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el transportador de membrana OATP-C participa en la captación hepática de la rosuvastatina, desempeñando un papel importante en la eliminación hepática.

Linealidad

La exposición sistémica a la rosuvastatina aumenta proporcionalmente con la dosis. Tras la administración de varias dosis diarias, los parámetros farmacocinéticos no cambian.

Poblaciones especiales de pacientes

Edad y sexo

No se observó un efecto clínicamente significativo de la edad o el sexo sobre la farmacocinética de la rosuvastatina en adultos. La farmacocinética de la rosuvastatina en niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigota fue similar a la de voluntarios adultos (ver sección «Pacientes pediátricos»).

Grupos étnicos

Estudios comparativos de farmacocinética de la rosuvastatina en pacientes de raza mongoloide que viven en Asia mostraron un aumento del AUC y de la Cmax aproximadamente dos veces mayor en comparación con pacientes de raza caucásica que viven en Europa y Asia; en pacientes indios, los valores medianos de AUC y Cmax fueron aproximadamente 1,3 veces más altos. No se identificaron factores genéticos ni ambientales que explicaran las diferencias observadas en los parámetros farmacocinéticos. El análisis farmacocinético entre diferentes grupos étnicos no reveló diferencias clínicamente significativas entre pacientes de raza caucásica y negra.

Pacientes con insuficiencia renal

En pacientes con disfunción renal leve o moderada, los niveles plasmáticos de rosuvastatina y N-dimetilrosuvastatina no cambian significativamente. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min), la concentración plasmática de rosuvastatina es 3 veces mayor y la de N-dimetilrosuvastatina 9 veces mayor que en voluntarios sanos. La concentración plasmática de rosuvastatina en pacientes en hemodiálisis fue aproximadamente un 50 % mayor que en voluntarios sanos.

Pacientes con insuficiencia hepática

Entre pacientes con diferentes grados de insuficiencia hepática, no se observó un aumento del periodo de semieliminación de la rosuvastatina en pacientes con puntuación de Child-Pugh ≤7. Sin embargo, en dos pacientes con puntuaciones de 8 y 9 en la escala de Child-Pugh, se observó una prolongación del periodo de semieliminación de al menos dos veces. No existe experiencia con el uso de rosuvastatina en pacientes con puntuación >9 en la escala de Child-Pugh.

Polimorfismo genético

Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluida la rosuvastatina, se unen a las proteínas transportadoras OATP1B1 y BCRP. En pacientes con polimorfismos en los genes SLCO1B1 (OATP1B1) y/o ABCG2 (BCRP), existe un riesgo de exposición aumentada a la rosuvastatina. Los polimorfismos individuales SLCO1B1 c.521CC y ABCG2 c.421AA se asocian con un aumento aproximado de la exposición a rosuvastatina (AUC) de 1,7 y 2,4 veces, respectivamente, en comparación con los genotipos SLCO1B1 c.521TT o ABCG2. No se requiere genotipificación específica en la práctica clínica, pero se recomienda administrar una dosis diaria menor de rosuvastatina a los pacientes con estos polimorfismos.

Pacientes pediátricos

Dos estudios de farmacocinética de rosuvastatina (en forma de comprimidos) en niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota de 10 a 17 años o de 6 a 17 años (214 pacientes en total) mostraron que la exposición al fármaco en niños es menor o similar a la de pacientes adultos. La exposición a rosuvastatina fue conforme a los valores predichos según la dosis y la duración del tratamiento durante más de 2 años de observación.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la hipercolesterolemia

En adultos, adolescentes y niños a partir de 6 años con hipercolesterolemia primaria (tipo IIa, incluyendo hipercolesterolemia familiar heterocigota) o dislipidemia mixta (tipo IIb), como complemento de la dieta, cuando la dieta y otras medidas no farmacológicas (por ejemplo, ejercicio físico, pérdida de peso) son insuficientes.

En adultos, adolescentes y niños a partir de 6 años con hipercolesterolemia familiar homocigota, como complemento de la dieta y de otros tratamientos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL) o cuando tales tratamientos no son adecuados.

Prevención de enfermedades cardiovasculares

Prevención de eventos cardiovasculares importantes en pacientes con alto riesgo estimado de presentar un primer evento cardiovascular (ver sección «Farmacodinámica»), como complemento de la corrección de otros factores de riesgo.

Contraindicaciones.

Rosuvastatina está contraindicada:

• en pacientes con hipersensibilidad conocida a rosuvastatina o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• en pacientes con enfermedad hepática activa, incluyendo elevaciones persistentes de las transaminasas séricas de etiología desconocida y cualquier elevación de las transaminasas séricas que supere tres veces el límite superior normal (LSN);
• en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min);
• en pacientes con miopatía;
• en pacientes que reciben simultáneamente la combinación de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
• en pacientes que reciben simultáneamente ciclosporina;
• durante el embarazo o la lactancia, así como en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos adecuados de anticoncepción.

La dosis de 40 mg está contraindicada en pacientes con predisposición a miopatía/rabdomiólisis.

Entre los factores de riesgo se incluyen:

• insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina <60 ml/min);
• hipotiroidismo;
• antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias;
• antecedentes de miotoxicidad con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa o con fibratos;
• consumo excesivo de alcohol;
• situaciones que puedan provocar un aumento de la concentración del medicamento en plasma;
• pertenencia a la raza mongoloide;
• tratamiento concomitante con fibratos

(ver secciones «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacocinética»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Efecto de medicamentos concomitantes sobre rosuvastatina

Inhibidores de proteínas transportadoras

Rosuvastatina es sustrato de ciertas proteínas transportadoras, incluyendo el transportador hepático de captación OATP1B1 y el transportador de efлюjo BCRP. La administración concomitante de rosuvastatina con medicamentos que inhiben estas proteínas transportadoras puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina y un mayor riesgo de miopatía (ver secciones «Posología y forma de administración», «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», tabla 2).

Ciclosporina

Durante el tratamiento concomitante de rosuvastatina y ciclosporina, los valores de AUC de rosuvastatina fueron aproximadamente 7 veces más altos que los observados en voluntarios sanos (ver tabla 2). Rosuvastatina está contraindicada en pacientes que reciben simultáneamente ciclosporina (ver sección «Contraindicaciones»).

El tratamiento concomitante no influyó sobre las concentraciones plasmáticas de ciclosporina.

Inhibidores de proteasas

Aunque el mecanismo exacto de interacción no se conoce, la administración concomitante de inhibidores de proteasas puede aumentar significativamente la exposición a rosuvastatina (ver tabla 2). Por ejemplo, en un estudio de farmacocinética, la administración concomitante de 10 mg de rosuvastatina y un medicamento combinado que contenía dos inhibidores de proteasas (300 mg de atazanavir y 100 mg de ritonavir) en voluntarios sanos se asoció con un aumento del AUC y del Cmax de rosuvastatina de aproximadamente 3 y 7 veces, respectivamente. La administración concomitante de rosuvastatina con ciertas combinaciones de inhibidores de proteasas puede ser posible tras una evaluación cuidadosa del ajuste de la dosis de rosuvastatina, en función del aumento esperado de exposición (ver secciones «Posología y forma de administración», «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», tabla 2).

Gemfibriozilo y otros medicamentos hipolipemiantes

La administración concomitante de rosuvastatina y gemfibriozilo provocó un aumento del AUC y del Cmax de rosuvastatina en 2 veces (ver sección «Precauciones de uso»).

Aunque no se espera una interacción farmacocinética clínicamente significativa con fenofibrato según datos de estudios específicos, puede existir una interacción farmacodinámica. El gemfibriozilo, fenofibrato, otros fibratos y dosis hipolipemiantes de niacina (> o = 1 g/día) aumentan el riesgo de miopatía cuando se administran junto con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, probablemente porque pueden causar miopatía cuando se usan por separado. La dosis de 40 mg está contraindicada cuando se administra concomitantemente con fibratos (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). A estos pacientes también se les debe iniciar el tratamiento con una dosis de 5 mg.

Ezetimiba

La administración concomitante de rosuvastatina 10 mg y ezetimiba 10 mg en pacientes con hipercolesterolemia provocó un aumento del AUC de rosuvastatina en 1,2 veces (tabla 2). No puede descartarse una interacción farmacodinámica entre rosuvastatina y ezetimiba que podría provocar efectos adversos (ver sección «Precauciones de uso»).

Medicamentos antiácidos

La administración concomitante de rosuvastatina con suspensiones antiácidas que contienen hidróxido de aluminio o magnesio redujo las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina en aproximadamente un 50 %. Este efecto fue menos pronunciado cuando los antiácidos se administraron 2 horas después de rosuvastatina. No se ha estudiado la relevancia clínica de esta interacción.

Eritromicina

La administración concomitante de rosuvastatina y eritromicina redujo el AUC de rosuvastatina en un 20 % y el Cmax en un 30 %. Esta interacción puede deberse al aumento de la peristalsis intestinal provocado por la eritromicina.

Ticagrelor

Ticagrelor puede provocar la excreción renal de rosuvastatina, aumentando el riesgo de acumulación. Aunque el mecanismo exacto no se conoce, en algunos casos la administración concomitante de ticagrelor y rosuvastatina ha provocado disminución de la función renal, aumento de la creatinfosfocinasa y rabdomiólisis.

Enzimas del citocromo P450

Los resultados de estudios in vitro e in vivo indican que rosuvastatina no inhibe ni estimula las isoformas del citocromo P450. Además, rosuvastatina es un sustrato débil de estas isoformas. Por lo tanto, no se esperan interacciones con otros medicamentos debidas al metabolismo mediado por P450. No se han observado interacciones clínicamente significativas entre rosuvastatina y fluconazol (inhibidor de CYP2C9 y CYP3A4) ni con ketoconazol (inhibidor de CYP2A6 y CYP3A4).

Interacciones que requieren ajuste de la dosis de rosuvastatina (ver también tabla 2)

Cuando sea necesario administrar rosuvastatina junto con otros medicamentos que puedan aumentar su exposición, debe ajustarse la dosis de rosuvastatina. Si se espera que la exposición al fármaco (AUC) aumente aproximadamente 2 veces o más, el tratamiento con rosuvastatina debe iniciarse con una dosis de 5 mg una vez al día. La dosis diaria máxima de rosuvastatina debe ajustarse de modo que la exposición esperada no supere la observada con la dosis de 40 mg/día sin medicamentos interaccionantes; por ejemplo, al administrarse con gemfibriozilo, la dosis de rosuvastatina será de 20 mg (aumento de exposición en 1,9 veces), al administrarse con la combinación ritonavir/atazanavir, será de 10 mg (aumento en 3,1 veces).

Si un medicamento aumenta el AUC de rosuvastatina menos de 2 veces, no es necesario reducir la dosis inicial, pero debe tenerse precaución al aumentar la dosis de Rosuvasin por encima de 20 mg.

Tabla 2

Efecto de medicamentos concomitantes sobre la exposición a rosuvastatina

(AUC; en orden decreciente de magnitud) según datos publicados de estudios clínicos

Aumento del AUC de rosuvastatina en 2 veces o más
Esquema de dosificación del medicamento concomitante	Esquema de dosificación de rosuvastatina	Cambios en el AUC de rosuvastatina*
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg / 100 mg / 100 mg) + voxilaprevir (100 mg) una vez al día durante 15 días	10 mg, dosis única	↑ 7,4 veces
Ciclosporina de 75 mg dos veces al día hasta 200 mg dos veces al día, durante 6 meses	10 mg una vez al día, 10 días	↑ 7,1 veces
Darolutamida 600 mg dos veces al día, 5 días	5 mg, dosis única	↑ 5,2 veces
Regorafenib 160 mg una vez al día, 14 días	5 mg, dosis única	↑ 3,8 veces
Atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg una vez al día, 8 días	10 mg, dosis única	↑ 3,1 veces
Velpatasvir 100 mg una vez al día	10 mg, dosis única	↑ 2,7 veces
Obitasvir 25 mg / paritaprevir 150 mg / ritonavir 100 mg una vez al día / dasabuvir 400 mg dos veces al día, 14 días	5 mg, dosis única	↑ 2,6 veces
Teriflunomida	Datos no disponibles	↑ 2,5 veces
Glecaprevir 200 mg / elbasvir 50 mg una vez al día, 11 días	10 mg, dosis única	↑ 2,3 veces
Glecaprevir 400 mg / pibrentasvir 120 mg una vez al día, 7 días	5 mg una vez al día, 7 días	↑ 2,2 veces
Lopinavir 400 mg / ritonavir 100 mg dos veces al día, 17 días	20 mg una vez al día, 7 días	↑ 2,1 veces
Capmatinib 400 mg dos veces al día	10 mg, dosis única	↑ 2,1 veces
Clopidogrel 300 mg, luego 75 mg a las 24 horas	20 mg, dosis única	↑ 2 veces
Fostamatinib 100 mg dos veces al día	20 mg, dosis única	↑ 2,0 veces
Febuxostat 120 mg una vez al día	10 mg, dosis única	↑ 1,9 veces
Gemfibrozil 600 mg dos veces al día, 7 días	80 mg, dosis única	↑ 1,9 veces
Aumento del AUC de rosuvastatina menor de 2 veces
Esquema de dosificación del medicamento concomitante	Esquema de dosificación de rosuvastatina	Cambios en el AUC de rosuvastatina*
Elrombopag 75 mg una vez al día, 5 días	10 mg, dosis única	↑ 1,6 veces
Darunavir 600 mg / ritonavir 100 mg dos veces al día, 7 días	10 mg una vez al día, 7 días	↑ 1,5 veces
Tipranavir 500 mg / ritonavir 200 mg dos veces al día, 11 días	10 mg, dosis única	↑ 1,4 veces
Dronedarona 400 mg dos veces al día	Datos no disponibles	↑ 1,4 veces
Itraconazol 200 mg una vez al día, 5 días	10 mg, dosis única	↑ 1,4 veces **
Ezetimiba 10 mg una vez al día, 14 días	10 mg una vez al día, 14 días	↑ 1,2 veces **
Disminución del AUC de rosuvastatina
Esquema de dosificación del medicamento concomitante	Esquema de dosificación de rosuvastatina	Cambios en el AUC de rosuvastatina*
Eritromicina 500 mg cuatro veces al día, 7 días	80 mg, dosis única	↓ 20 %
Baicalina 50 mg tres veces al día, 14 días	20 mg, dosis única	↓ 47 %

* Los datos presentados como cambio en "x" veces representan la relación entre la administración conjunta y separada de rosuvastatina. Los datos presentados como porcentaje de cambio representan el porcentaje de diferencia respecto a los valores obtenidos con la administración de rosuvastatina por separado.

El aumento se indica con el símbolo ↑, la ausencia de cambios con ↔ y la disminución con ↓.

** Se realizaron varios estudios de interacción con diferentes dosis de rosuvastatina; en la tabla se presenta la relación más significativa.

Medicamentos/combinaciones que no tuvieron un efecto clínicamente significativo sobre la relación del AUC de rosuvastatina al administrarse simultáneamente: aleglitazar 0,3 mg durante 7 días; fenofibrato 67 mg durante 7 días, 3 veces al día; fluconazol 200 mg durante 11 días, 1 vez al día; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg durante 8 días, 2 veces al día; ketoconazol 200 mg durante 7 días, 2 veces al día; rifampicina 450 mg durante 7 días, 1 vez al día; silimarina 140 mg durante 5 días, 3 veces al día.

Efecto de la rosuvastatina sobre otros medicamentos concomitantes.

Antagonistas de la vitamina K

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, al iniciar el tratamiento con rosuvastatina o al aumentar su dosis en pacientes que reciben simultáneamente antagonistas de la vitamina K (por ejemplo, warfarina u otros anticoagulantes cumarínicos), puede producirse un aumento de la Relación Internacional Normalizada (RIN). La suspensión del tratamiento con rosuvastatina o la reducción de su dosis puede provocar una disminución de la RIN. En tales casos, se recomienda un monitoreo adecuado de la RIN.

Anticonceptivos orales/terapia hormonal sustitutiva (THS)

La administración simultánea de rosuvastatina y anticonceptivos orales provocó un aumento del AUC de etinilestradiol y norgestrel en un 26 % y 34 %, respectivamente. Este aumento en los niveles plasmáticos debe tenerse en cuenta al seleccionar la dosis de anticonceptivos orales. No existen datos sobre la farmacocinética de los medicamentos en pacientes que reciben simultáneamente rosuvastatina y THS, por lo que no puede descartarse un efecto similar. Sin embargo, esta combinación se ha utilizado ampliamente en mujeres dentro de estudios clínicos y fue bien tolerada.

Otros medicamentos

Digoxina

Según los datos de estudios especiales de interacción, no se espera una interacción clínicamente significativa con digoxina.

Ácido fusídico

No se han realizado estudios de interacción entre rosuvastatina y ácido fusídico. El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, puede aumentar con la administración conjunta de ácido fusídico sistémico y estatinas. El mecanismo de esta interacción (farmacodinámico o farmacocinético, o ambos) aún no se ha aclarado. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo algunos fatales) en pacientes que recibieron esta combinación.

En los pacientes en los que se considere necesario el uso de ácido fusídico sistémico, se debe suspender el tratamiento con rosuvastatina durante todo el periodo de tratamiento con ácido fusídico. Véase también la sección «Precauciones de uso».

Pediátricos

Los estudios de interacción se han realizado únicamente en adultos. El grado de interacción en niños es desconocido.

Características de uso.

Efecto sobre los riñones

La proteinuria detectada mediante tiras reactivas, principalmente de origen tubular, se ha observado en pacientes tratados con dosis más altas de rosuvastatina, especialmente 40 mg, y en la mayoría de los casos fue temporal o intermitente. La proteinuria no fue precursora de enfermedad renal aguda o progresiva (ver sección «Reacciones adversas»). La frecuencia de notificación de eventos renales graves en estudios poscomercialización es mayor con la dosis de 40 mg. En pacientes que toman el medicamento a la dosis de 40 mg, se debe evaluar regularmente la función renal.

Efecto sobre la musculatura esquelética

Se han observado alteraciones en la musculatura esquelética, como mialgias, miopatía y raramente rabdomiólisis, en pacientes tratados con todas las dosis de rosuvastatina, especialmente con dosis superiores a 20 mg. Con el uso de ezetimiba en combinación con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se han notificado muy raramente casos de rabdomiólisis. No puede descartarse una posible interacción farmacodinámica; por tanto, esta combinación debe usarse con precaución.

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, los casos de rabdomiólisis asociados con rosuvastatina han sido más frecuentes con la dosis de 40 mg.

Niveles de creatincinasa

Los niveles de creatincinasa (CK) no deben medirse tras un esfuerzo físico intenso o en presencia de posibles causas alternativas de elevación de esta enzima que puedan interferir en la interpretación de los resultados. Si los niveles iniciales de CK están marcadamente elevados (> 5 × LSN) durante 5-7 días, se debe realizar un análisis adicional confirmatorio. Si el análisis de repetición confirma un nivel inicial > 5 × LSN, no se debe iniciar el tratamiento.

Antes del tratamiento

Rosuvastatina, al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, debe administrarse con precaución a pacientes con factores que predisponen al desarrollo de miopatía/rabdomiólisis. Estos factores incluyen:

• alteración de la función renal;
• hipotiroidismo;
• antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias;
• antecedentes de miotoxicidad inducida por otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa o fibratos;
• abuso de alcohol;
• edad > 70 años;
• situaciones que puedan provocar un aumento de las concentraciones del fármaco en plasma (ver secciones «Posología y forma de administración», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacocinética»);
• administración concomitante de fibratos.

En estos pacientes, el riesgo asociado al tratamiento debe evaluarse comparándolo con el beneficio esperado; también se recomienda el monitoreo clínico. Si los niveles basales de CK están marcadamente elevados (> 5 veces el LSN), no se debe iniciar el tratamiento.

Durante el tratamiento

Los pacientes deben ser advertidos sobre la necesidad de informar inmediatamente cualquier dolor muscular inexplicable, debilidad o calambres, especialmente si están acompañados de malestar general o fiebre. En estos pacientes, se deben determinar los niveles de CK. El tratamiento debe suspenderse si los niveles de CK están marcadamente elevados (> 5 × LSN) o si los síntomas musculares son graves y causan malestar en la vida diaria (incluso si los niveles de CK ≤ 5 × LSN). Si los síntomas desaparecen y el nivel de CK regresa a la normalidad, puede intentarse nuevamente el uso de rosuvastatina o de otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa, pero en dosis mínimas y bajo estricta vigilancia. No se requiere un control rutinario de los niveles de CK en pacientes sin los síntomas mencionados anteriormente.

Muy raramente se han notificado casos de miopatía necrotizante inmunomediada (INM) durante o después de la terapia con estatinas, incluyendo rosuvastatina. Las manifestaciones clínicas de la INM incluyen debilidad muscular proximal y elevación persistente de la creatincinasa en suero, incluso tras la suspensión de la estatina.

Se ha notificado que las estatinas pueden provocar o exacerbar miastenia gravis preexistente o miastenia ocular (ver sección «Reacciones adversas»). En caso de empeoramiento de los síntomas, debe suspenderse el uso del medicamento rosuvastatina. Se han notificado recurrencias al iniciar por primera vez o reanudar el uso de la misma o de otra estatina.

En estudios, no se observó un efecto potenciado sobre la musculatura esquelética en un número reducido de pacientes que usaron rosuvastatina junto con otros medicamentos. Sin embargo, se ha observado una mayor frecuencia de miositis y miopatía en pacientes que toman otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa junto con derivados del ácido fíbrico, incluyendo gemfibrozilo, ciclosporina, ácido nicotínico, antifúngicos azólicos, inhibidores de la proteasa y antibióticos macrólidos. El gemfibrozilo aumenta el riesgo de miopatía cuando se administra concomitantemente con algunos inhibidores de la HMG-CoA reductasa; por tanto, no se recomienda el uso de rosuvastatina en combinación con gemfibrozilo. El beneficio adicional en la modificación de los niveles de lípidos con la administración concomitante de rosuvastatina con fibratos o niacina debe compararse con los riesgos potenciales de esta combinación. La administración concomitante de rosuvastatina a la dosis de 40 mg con fibratos está contraindicada (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Rosuvastatina no debe usarse concomitantemente con ácido fusídico sistémico ni durante los 7 días posteriores a la suspensión del tratamiento con ácido fusídico. En pacientes para quienes el uso de ácido fusídico sistémico se considere necesario, debe suspenderse el tratamiento con estatinas durante todo el periodo de tratamiento con ácido fusídico. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo varios casos fatales) en pacientes que recibieron la combinación de ácido fusídico y estatinas (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se debe aconsejar a los pacientes que busquen atención médica inmediatamente si experimentan cualquier síntoma de debilidad, dolor o sensibilidad muscular. La terapia con estatinas puede reanudarse 7 días después de la última dosis de ácido fusídico. En casos excepcionales, cuando se requiera una acción sistémica prolongada de ácido fusídico, por ejemplo para tratar infecciones graves, la administración concomitante de rosuvastatina y ácido fusídico debe considerarse caso por caso y realizarse bajo estricta vigilancia médica.

Rosuvastatina no debe administrarse a pacientes con estados agudos graves que predispongan al desarrollo de miopatía o aumenten el riesgo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis (tales como sepsis, hipotensión, cirugía mayor, trauma, alteraciones metabólicas, endocrinas o electrolíticas graves, o convulsiones no controladas).

Reacciones adversas cutáneas graves

Con el uso de rosuvastatina se han notificado reacciones cutáneas adversas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y reacciones a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), que podrían ser potencialmente mortales o fatales (ver sección «Reacciones adversas»). Al prescribir el medicamento, se debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas de reacciones cutáneas graves y realizar un seguimiento clínico cuidadoso durante el tratamiento. Si aparecen signos o síntomas que indiquen esta reacción, debe suspenderse inmediatamente el uso de rosuvastatina y considerarse un tratamiento alternativo.

Si un paciente desarrolla una reacción grave, como SSJ o DRESS, relacionada con el uso de rosuvastatina, no debe reanudarse el tratamiento con este medicamento.

Efecto sobre el hígado

Como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, rosuvastatina debe usarse con precaución en pacientes que abusan del alcohol y/o tienen antecedentes de enfermedad hepática.

Se recomienda evaluar la función hepática antes de iniciar el tratamiento y a los 3 meses de tratamiento. Si los niveles de transaminasas en suero superan tres veces el límite superior normal (LSN), el uso de rosuvastatina debe suspenderse. Se han notificado alteraciones hepáticas graves (principalmente elevación de transaminasas hepáticas) con mayor frecuencia con la dosis de 40 mg.

En pacientes con hipercolesterolemia secundaria a hipotiroidismo o síndrome nefrótico, primero debe tratarse la enfermedad subyacente antes de iniciar el tratamiento con rosuvastatina.

Pertenencia étnica

Los estudios de farmacocinética indican un aumento en la exposición en pacientes de raza mongoloide en comparación con los europeos (ver secciones «Posología y forma de administración», «Contraindicaciones» y «Farmacocinética»).

Inhibidores de la proteasa

Se ha observado una exposición sistémica aumentada a rosuvastatina en personas que usaron rosuvastatina concomitantemente con diferentes inhibidores de la proteasa en combinación con ritonavir. Debe considerarse tanto el beneficio del descenso de lípides con rosuvastatina en pacientes con VIH que reciben inhibidores de la proteasa, como la posibilidad de aumento de concentraciones plasmáticas de rosuvastatina al iniciar el tratamiento o al aumentar la dosis en pacientes que reciben inhibidores de la proteasa. No se recomienda la administración concomitante del medicamento con inhibidores de la proteasa si no se ha ajustado la dosis de rosuvastatina (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Enfermedad pulmonar intersticial

Durante el uso de algunas estatinas, especialmente con tratamiento prolongado, se han notificado casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial (ver sección «Reacciones adversas»). Las manifestaciones de esta enfermedad incluyen disnea, tos no productiva y empeoramiento general del estado (fatiga, pérdida de peso y fiebre). En caso de sospecha de enfermedad pulmonar intersticial, debe suspenderse el uso de estatinas.

Diabetes mellitus

Algunas evidencias indican que las estatinas aumentan los niveles de glucosa en sangre y pueden provocar hiperglucemia en algunos pacientes con alto riesgo futuro de desarrollar diabetes, hasta el punto de requerir tratamiento antidiabético. Sin embargo, este riesgo se ve superado por la reducción del riesgo de eventos vasculares con el uso de estatinas, por lo que no debe ser motivo para suspender la terapia con estatinas. Los pacientes en grupo de riesgo (glucosa en ayunas de 5,6-6,0 mmol/l, IMC >30 kg/m², niveles elevados de triglicéridos, hipertensión arterial) deben ser monitoreados clínica y bioquímicamente de acuerdo con las guías nacionales.

En el estudio JUPITER, la frecuencia general de diabetes mellitus fue del 2,8 % en el grupo que recibió rosuvastatina y del 2,3 % en el grupo placebo, principalmente en pacientes con glucosa en ayunas entre 5,6 y 6,9 mmol/l.

Pacientes pediátricos

La evaluación del crecimiento lineal (estatura), masa corporal, IMC (índice de masa corporal) y características sexuales secundarias según Tanner en niños de 6 a 17 años que tomaron rosuvastatina está limitada a un periodo de 2 años. Tras 2 años de tratamiento estudiado, no se detectó ningún efecto sobre el crecimiento, masa corporal, IMC ni maduración sexual (ver sección «Farmacodinámica»).

En un estudio clínico en niños y adolescentes que tomaron rosuvastatina durante 52 semanas, se observó con mayor frecuencia elevaciones de CK >10 veces el LSN y síntomas musculares tras esfuerzo físico o actividad física aumentada, en comparación con adultos (ver sección «Reacciones adversas»).

Intolerancia a la lactosa

El medicamento contiene lactosa. No debe administrarse a pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Rosuvastatina está contraindicada durante el embarazo o la lactancia.

Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos adecuados durante el tratamiento con rosuvastatina.

Dado que el colesterol y otros productos de la biosíntesis del colesterol son esenciales para el desarrollo fetal, el riesgo potencial de la inhibición de la HMG-CoA reductasa supera cualquier beneficio posible del uso del medicamento durante el embarazo. Los datos de estudios en animales sobre efectos tóxicos en la función reproductiva son limitados. Si una paciente queda embarazada durante el tratamiento, debe suspenderse inmediatamente.

La rosuvastatina se excreta en la leche de ratas. No hay datos sobre su paso a la leche materna humana (ver sección «Contraindicaciones»).

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto de rosuvastatina en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, dadas sus propiedades farmacodinámicas, es poco probable que rosuvastatina afecte esta capacidad. Al conducir vehículos o trabajar con maquinaria, debe tenerse en cuenta la posibilidad de mareo durante el tratamiento.

Vía de administración y dosis.

Antes de iniciar el tratamiento, al paciente se le debe recetar una dieta estándar reductora de colesterol, que debe seguirse durante todo el período de tratamiento. La dosis debe ajustarse individualmente según el objetivo terapéutico y la eficacia del tratamiento, siguiendo las recomendaciones acordadas vigentes.

Rosuvastatina puede tomarse en cualquier momento del día, independientemente de las comidas.

La tableta no debe masticarse ni triturarse; debe tragarse entera con agua.

Tratamiento de la hipercolesterolemia

La dosis recomendada inicial es de 5 o 10 mg por vía oral una vez al día, tanto para pacientes que previamente no han tomado estatinas como para aquellos que han estado utilizando otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Al seleccionar la dosis inicial, se debe considerar el nivel individual de colesterol del paciente, el riesgo cardiovascular futuro, así como el riesgo potencial de reacciones adversas (véase más adelante). Si es necesario, la dosis puede aumentarse tras 4 semanas a la siguiente dosis recomendada. Dado que las reacciones adversas ocurren con mayor frecuencia con la dosis de 40 mg en comparación con dosis más bajas, la titulación hasta la dosis máxima de 40 mg solo debe considerarse en pacientes con hipercolesterolemia grave y alto riesgo cardiovascular (especialmente en personas con hipercolesterolemia familiar), en quienes no se haya logrado el resultado deseado con la dosis de 20 mg, y que deben estar bajo supervisión médica regular. Se recomienda la supervisión especializada al iniciar la dosis de 40 mg.

Prevención de eventos cardiovasculares

En los estudios clínicos sobre la reducción del riesgo de complicaciones cardiovasculares, la dosis diaria del medicamento fue de 20 mg.

Uso en pacientes de edad avanzada

La dosis inicial recomendada para pacientes mayores de 70 años es de 5 mg. No se requiere otro ajuste de dosis según la edad.

Ajuste de dosis en pacientes con disfunción renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con disfunción renal leve o moderada. La dosis inicial recomendada para pacientes con disfunción renal de moderada a grave (clearance de creatinina < 60 ml/min) es de 5 mg. La dosis de 40 mg está contraindicada en pacientes con disfunción renal de moderada a grave. El uso de Rosuvastatina está contraindicado en cualquier dosis en pacientes con disfunción renal grave.

Ajuste de dosis en pacientes con disfunción hepática

No se ha observado un aumento en la exposición sistémica de rosuvastatina en pacientes con 7 puntos en la escala de Child-Pugh. Sin embargo, se ha observado un aumento en la exposición sistémica en pacientes con 8 o 9 puntos en la escala de Child-Pugh. En estos pacientes se debe evaluar la función renal. No existe experiencia en el uso del medicamento en pacientes con más de 9 puntos en la escala de Child-Pugh. Rosuvastatina está contraindicada en pacientes con enfermedad hepática en fase activa.

Raza

En pacientes de raza mongoloide se ha observado una mayor exposición sistémica al medicamento. La dosis inicial recomendada para pacientes de raza mongoloide es de 5 mg. El uso de la dosis de 40 mg está contraindicado en estos pacientes.

Polimorfismo genético

Ciertos tipos de polimorfismo genético pueden provocar un aumento en la exposición a rosuvastatina (véase la sección «Farmacocinética»). Se recomienda administrar una dosis diaria menor de rosuvastatina a los pacientes con estos tipos conocidos de polimorfismo.

Ajuste de dosis en pacientes con predisposición al desarrollo de miopatía

La dosis inicial recomendada para pacientes con predisposición al desarrollo de miopatía es de 5 mg. La dosis de 40 mg está contraindicada en algunos de estos pacientes.

Uso concomitante

Rosuvastatina es sustrato de diversas proteínas de transporte (por ejemplo, OATP1B1 y BCRP). El riesgo de miopatía (incluyendo rabdomiólisis) aumenta cuando Rosuvastatina se toma simultáneamente con ciertos medicamentos que pueden elevar las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina mediante interacción con estas proteínas de transporte (por ejemplo, ciclosporina y ciertos inhibidores de proteasas, incluyendo combinaciones de ritonavir con atazanavir, lopinavir y/o tipranavir). Siempre que sea posible, debe considerarse un tratamiento alternativo y, si es necesario, suspender temporalmente el tratamiento con Rosuvastatina. En situaciones donde no pueda evitarse la administración concomitante de estos medicamentos con Rosuvastatina, deben evaluarse cuidadosamente todos los beneficios y riesgos del tratamiento combinado y ajustarse cuidadosamente la dosis de Rosuvastatina.

Pacientes pediátricos

El uso del medicamento en niños debe ser realizado únicamente por un especialista.

Niños y adolescentes de 6 a 17 años (estadio de Tanner < II-V).

Hipercolesterolemia familiar heterocigota.

La dosis diaria inicial habitual para niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigota es de 5 mg al día.

• La dosis habitual para niños de 6 a 9 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota es de 5 mg a 10 mg por vía oral una vez al día. No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del medicamento en dosis superiores a 10 mg en esta población.
• La dosis habitual para niños de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota es de 5 mg a 20 mg por vía oral una vez al día. No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del medicamento en dosis superiores a 20 mg en esta población.

La dosis debe aumentarse según la respuesta individual del niño al tratamiento y la tolerabilidad del medicamento, siguiendo las recomendaciones para el tratamiento pediátrico (véase la sección «Precauciones de uso»). Antes de iniciar el tratamiento con rosuvastatina, a los niños y adolescentes se les debe recetar una dieta hipocolesterolemiante estándar, que deben seguir durante todo el tratamiento.

Las tabletas de 40 mg no están indicadas para uso en niños.

Hipercolesterolemia familiar homocigota

La dosis máxima recomendada para niños de 6 a 17 años con hipercolesterolemia familiar homocigota es de 20 mg una vez al día.

La dosis inicial recomendada es de 5 mg a 10 mg una vez al día, dependiendo de la edad, peso corporal y uso previo de estatinas. El aumento hasta la dosis máxima de 20 mg una vez al día debe realizarse considerando la respuesta individual del niño al tratamiento y la tolerabilidad del medicamento, siguiendo las recomendaciones para el tratamiento pediátrico (véase la sección «Precauciones de uso»). Antes de iniciar el tratamiento con rosuvastatina, a los niños y adolescentes se les debe recetar una dieta hipocolesterolemiante estándar, que deben seguir durante todo el tratamiento.

La experiencia con dosis superiores a 20 mg en esta población es limitada.

Las tabletas de 40 mg no deben usarse en niños.

Niños menores de 6 años

No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del medicamento en niños menores de 6 años. Por lo tanto, no se recomienda el uso de rosuvastatina en niños menores de 6 años.

Sobredosis.

No existe un tratamiento específico para la sobredosis. El tratamiento es sintomático y se recomienda terapia de soporte. Es necesario monitorear la función hepática y los niveles de CPK. Es poco probable que la hemodiálisis sea eficaz.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas observadas con la administración de rosuvastatina suelen ser leves y temporales. Las reacciones adversas se indican a continuación según la frecuencia de aparición: frecuentes (> 1/100, < 1/10); poco frecuentes (> 1/1 000, < 1/100); raras (> 1/10 000, < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000); frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Del sistema sanguíneo y linfático: raras – trombocitopenia.

Del sistema inmunitario: raras – reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema.

Del sistema endocrino: frecuentes – diabetes mellitus¹.

Alteraciones psiquiátricas: frecuencia desconocida – depresión.

Del sistema nervioso: frecuentes – cefalea, mareo; muy raras – polineuropatía, pérdida de memoria; frecuencia desconocida – neuropatía periférica, trastornos del sueño (incluyendo insomnio y pesadillas nocturnas), miastenia grave.

De los órganos de la visión: frecuencia desconocida – miastenia ocular.

Del sistema respiratorio, del tórax y de los órganos mediastínicos: frecuencia desconocida – tos, disnea.

Del tracto gastrointestinal: frecuentes – estreñimiento, náuseas, dolor abdominal; raras – pancreatitis; frecuencia desconocida – diarrea.

Del sistema hepatobiliar: raras – aumento de los niveles de transaminasas hepáticas; muy raras – ictericia, hepatitis.

De la piel y del tejido subcutáneo: poco frecuentes – prurito, erupción cutánea y urticaria; frecuencia desconocida – síndrome de Stevens-Johnson, eosinofilia inducida por fármacos con síntomas sistémicos (síndrome DRESS).

Del aparato musculoesquelético y del tejido conectivo: frecuentes – mialgia; raras – miopatía (incluyendo miositis) y rabdomiólisis, síndrome tipo lúpico, rotura muscular; muy raras – artralgia; frecuencia desconocida – alteraciones en los tendones, a veces complicadas con roturas, miopatía necrotizante inmuno-mediada.

Del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias: muy raras – ginecomastia.

De los riñones y del sistema urinario: muy raras – hematuria.

Trastornos generales: frecuentes – astenia; frecuencia desconocida – edema.

Como ocurre con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la frecuencia de reacciones adversas depende de la dosis.

¹La frecuencia depende de la presencia de factores de riesgo (glucemia en ayunas ≥ 5,6 mmol/l, índice de masa corporal > 30 kg/m², aumento de triglicéridos, hipertensión en la historia clínica).

Efecto sobre los riñones

En pacientes que han tomado rosuvastatina se han observado casos de proteinuria, principalmente de origen tubular (detectada mediante tira reactiva). Cambios en el contenido de proteína en orina, desde «ausencia» o «trazas» hasta «++» o más, se han registrado en menos del 1 % de los pacientes que recibieron el fármaco en dosis de 10 mg y 20 mg, y aproximadamente en el 3 % de los pacientes con dosis de 40 mg. Un ligero aumento en la frecuencia de casos con aumento de proteína en orina, de «ausencia» o «trazas» a «+», se observó con la dosis de 20 mg. En la mayoría de los casos, la intensidad de la proteinuria disminuyó o desapareció espontáneamente con la continuación del tratamiento. El análisis de los datos de estudios clínicos y observaciones poscomercialización no ha revelado hasta ahora una relación causal entre la proteinuria y enfermedad renal aguda o progresiva.

En pacientes que han tomado rosuvastatina se ha observado hematuria con baja frecuencia.

Efecto sobre el músculo esquelético

Alteraciones del músculo esquelético, como mialgia, miopatía (incluyendo miositis) y, raramente, rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda, se han observado con cualquier dosis de rosuvastatina, especialmente con dosis > 20 mg. Con rosuvastatina, así como con otras estatinas, se han notificado casos raros de rabdomiólisis, a veces asociados con insuficiencia renal.

En pacientes que han tomado rosuvastatina se ha observado un aumento dependiente de la dosis en los niveles de CK; en la mayoría de los casos, el fenómeno fue leve, asintomático y temporal. Si los niveles de CK están elevados (> 5 × límite superior normal (LSN)), el tratamiento debe interrumpirse (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Efecto sobre el hígado

Como ocurre con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, en un pequeño número de pacientes que tomaron rosuvastatina se observó un aumento dependiente de la dosis en los niveles de transaminasas; en la mayoría de los casos, el fenómeno fue leve, asintomático y temporal.

Durante el uso de algunas estatinas se han notificado los siguientes eventos adversos:

Alteración de la función sexual.

Casos aislados de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente con tratamiento prolongado (véase la sección «Instrucciones de uso»).

La frecuencia de notificación de rabdomiólisis, alteraciones graves renales y hepáticas (principalmente aumento de la actividad de transaminasas hepáticas) es mayor con la dosis de 40 mg del medicamento.

Pediátricos

En un estudio clínico de 52 semanas con niños y adolescentes, se observó con mayor frecuencia un aumento de la creatincinasa >10 veces por encima del LSN y síntomas musculares tras esfuerzo físico o actividad física intensa en comparación con adultos (véase la sección «Instrucciones de uso»). Sin embargo, el perfil de seguridad de rosuvastatina en niños y adolescentes fue similar al de los adultos.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños, en el envase original, a una temperatura no superior a 30 °C.

Envase. 10 comprimidos por blíster, 3 ó 6 blísteres por caja de cartón (comprimidos de 10 mg); 3 blísteres por caja de cartón (comprimidos de 20 mg y 40 mg).

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Evertogen Life Sciences Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Plot No: S-8, S-9, S-13/P & S-14/P TSIIC, Pharma SEZ, Green Industrial Park, Polepally (V), Jadcherla (M), Mahabubnagar, Telangana, IN-509 301, India.

INSTRUCCIÓN

para uso médico del medicamento

ROSUVASTATINA

(ROSUVASYN)

Composición:

Principios activos: rosuvastatina;

1 tableta contiene rosuvastatina de 5 mg o 10 mg o 20 mg o 40 mg (en forma de calcio de rosuvastatina);

Excipientes: lactosa monohidrato; celulosa microcristalina; crospovidona; estearato de magnesio; dióxido de silicio coloidal anhidro; recubrimiento filmogénico: hidroxipropilmetilcelulosa; hidroxipropilcelulosa; polietilenglicol; dióxido de titanio (E 171); óxido de hierro amarillo (E 172) (para 5 mg); óxido de hierro rojo (E 172) (para 10, 20 y 40 mg).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas:

Tabletas de 5 mg - tabletas amarillas, redondas, biconvexas, recubiertas con película, con la inscripción «5» grabada en un lado;

Tabletas de 10 mg – tabletas rosadas, redondas, biconvexas, recubiertas con película, con la inscripción «10» grabada en un lado;

Tabletas de 20 mg – tabletas rosadas, redondas, biconvexas, recubiertas con película, con la inscripción «20» grabada en un lado;

Tabletas de 40 mg – tabletas rosadas, ovaladas, biconvexas, recubiertas con película, con la inscripción «40» grabada en un lado.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos hipolipemiantes. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

Código ATC C10AA07.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

La rosuvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima que convierte el 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A en mevalonato, precursor del colesterol (C). El hígado es el principal sitio de acción de la rosuvastatina y desempeña un papel clave en la regulación de los niveles de colesterol.

La rosuvastatina aumenta el número de receptores hepáticos de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en la superficie celular, incrementando así la captación y el catabolismo de las LDL, lo que a su vez suprime la síntesis de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), reduciendo por tanto la concentración total de LDL y VLDL.

Efecto farmacodinámico

La rosuvastatina disminuye los niveles elevados de colesterol en lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), colesterol total y triglicéridos (TG), y aumenta ligeramente el colesterol en lipoproteínas de alta densidad (C-HDL). Reduce la concentración de apolipoproteína B (ApoB), colesterol no-HDL, colesterol en lipoproteínas de muy baja densidad (C-VLDL), triglicéridos en VLDL y aumenta ligeramente el nivel de apolipoproteína A-I (ApoA-I) (tabla 1). Asimismo, disminuye las relaciones C-LDL/C-HDL, colesterol total/C-HDL, colesterol no-HDL/C-HDL y la relación ApoB/ApoA-I.

Tabla 1

Respuesta a la dosis en pacientes con hipercolesterolemia primaria tipo IIa y IIb (cambio porcentual medio corregido en comparación con el valor basal)

Dosis	N	LDL-C	Colesterol total	HDL-C	TG	NoHDL-C	apoB	apoA-I
Placebo	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
10	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

El efecto terapéutico se manifiesta durante la primera semana tras el inicio del tratamiento con rosuvastatina; al cabo de 2 semanas de tratamiento, el efecto alcanza el 90 % del máximo posible. El efecto máximo generalmente se alcanza a las 4 semanas y se mantiene durante todo el tratamiento.

Eficacia clínica

La rosuvastatina es eficaz en el tratamiento de adultos con hipercolesterolemia –con o sin hipertrigliceridemia– independientemente de la raza, sexo o edad, así como en pacientes de grupos especiales, como aquellos con diabetes o pacientes con hipercolesterolemia familiar.

Según datos combinados de estudios de fase III, la rosuvastatina redujo eficazmente los niveles de colesterol en la mayoría de los pacientes con hipercolesterolemia tipo IIa y IIb (nivel medio inicial de C-LDL aproximadamente 4,8 mmol/l) hasta alcanzar los valores objetivo establecidos por las guías reconocidas de la Sociedad Europea de Aterosclerosis (EAS; 1998); aproximadamente en el 80 % de los pacientes que recibieron el fármaco a una dosis de 10 mg se lograron alcanzar los niveles objetivo de C-LDL según EAS (<3 mmol/l).

En un gran estudio con 435 pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota, se administró rosuvastatina en dosis de 20 a 80 mg según un esquema de titulación intensiva. Se observó un efecto favorable del fármaco sobre los parámetros lipídicos y el logro de niveles objetivo a todas las dosis. Tras la titulación hasta una dosis diaria de 40 mg (12 semanas de tratamiento), el C-LDL disminuyó un 53 %. En el 33 % de los pacientes se alcanzaron los niveles objetivo de C-LDL según EAS (<3 mmol/l).

En un estudio abierto de titulación intensiva de dosis, se evaluó la respuesta al tratamiento con rosuvastatina en dosis de 20-40 mg en 42 pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota. En la población general, el nivel de C-LDL disminuyó en promedio un 22 %.

En estudios clínicos con un número limitado de pacientes, se observó un efecto aditivo de la rosuvastatina en la reducción de los niveles de triglicéridos cuando se administró en combinación con fenofibrato, y en el aumento de los niveles de C-HDL cuando se administró en combinación con niacina (véase la sección «Instrucciones de uso»).

En un estudio clínico multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo (METEOR), 984 pacientes de 45 a 70 años con bajo riesgo de enfermedad coronaria (EC) (definido como riesgo según la escala de Framingham <10 % en 10 años), con un valor medio de C-LDL de 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), pero con aterosclerosis subclínica (definida por el aumento del grosor de la íntima-media de la arteria carótida – IMTCA) fueron aleatorizados a dos grupos y recibieron una vez al día bien 40 mg de rosuvastatina o bien placebo durante 2 años. Comparado con el placebo, la rosuvastatina ralentizó significativamente la progresión del IMTCA máximo en 12 puntos de la arteria carótida en -0,0145 mm/año [intervalo de confianza del 95 %: -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. El cambio respecto al valor inicial fue de -0,0014 mm/año (-0,12 %/año (estadísticamente no significativo)) en el grupo de rosuvastatina frente a una progresión de +0,0131 mm/año (1,12 %/año (p<0,0001)) en el grupo placebo. No se demostró una correlación directa entre la reducción del IMTCA y la disminución del riesgo de eventos cardiovasculares. Los pacientes incluidos en el estudio METEOR tenían un bajo riesgo de EC y no representan la población objetivo para la administración de rosuvastatina a la dosis de 40 mg. La dosis de 40 mg debe administrarse únicamente a pacientes con hipercolesterolemia grave y alto riesgo de trastornos cardiovasculares (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

En un estudio de intervención con rosuvastatina para evaluar la indicación de las estatinas como prevención primaria (JUPITER), se evaluó el efecto de la rosuvastatina sobre la frecuencia de enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas importantes en 17 802 hombres (≥50 años) y mujeres (≥60 años).

Los participantes del estudio fueron aleatorizados a los grupos de placebo (n=8 901) o rosuvastatina 20 mg una vez al día (n=8 901) y se les siguió durante un promedio de 2 años.

Las concentraciones de colesterol-LDL disminuyeron un 45 % (p<0,001) en el grupo de rosuvastatina en comparación con el grupo placebo.

En un análisis post-hoc de los datos de un subgrupo de pacientes de alto riesgo con un valor inicial >20 % según la escala de Framingham (1 558 participantes), se observó una reducción significativa en la frecuencia del punto final combinado, que incluía muerte por eventos cardiovasculares, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio (p=0,028), en el grupo de rosuvastatina en comparación con el placebo. La reducción del riesgo absoluto fue de 8,8 casos por 1 000 pacientes-año. La tasa de mortalidad total permaneció sin cambios en este grupo de alto riesgo (p=0,193). En un análisis post-hoc de los datos de un subgrupo de alto riesgo (9 302 participantes en total) con un valor inicial ≥5 % según la escala SCORE (extrapolada para incluir datos de participantes mayores de 65 años), se observó una reducción significativa en la frecuencia del punto final combinado, que incluía muerte por eventos cardiovasculares, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio (p=0,0003), en el grupo de rosuvastatina en comparación con el placebo. La reducción del riesgo absoluto, expresada como frecuencia de eventos, fue de 5,1 casos por 1 000 pacientes-año. La tasa de mortalidad total en este subgrupo de alto riesgo permaneció sin cambios (p=0,076).

En el estudio JUPITER, el 6,6 % de los participantes del grupo que recibió rosuvastatina y el 6,2 % del grupo placebo interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas. Las reacciones adversas más frecuentes que condujeron a la interrupción del tratamiento fueron: mialgia (0,3 % en el grupo rosuvastatina, 0,2 % en placebo), dolor abdominal (0,03 % en el grupo rosuvastatina, 0,02 % en placebo) y erupción cutánea (0,02 % en el grupo rosuvastatina, 0,03 % en placebo). Las reacciones adversas más frecuentes observadas en el grupo de rosuvastatina, con una frecuencia mayor o igual que en el grupo placebo, fueron infecciones urinarias (8,7 % en el grupo rosuvastatina, 8,6 % en placebo), nasofaringitis (7,6 % en el grupo rosuvastatina, 7,2 % en placebo), dolor de espalda (7,6 % en el grupo rosuvastatina, 6,9 % en placebo) y mialgia (7,6 % en el grupo rosuvastatina, 6,6 % en placebo).

Niños

En un estudio aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo, de 12 semanas (n=176, 97 participantes masculinos y 79 femeninos), seguido de un período abierto de titulación de dosis de 40 semanas (n=173, 96 participantes masculinos y 77 femeninos), pacientes de 10 a 17 años (en estadios II-IV de Tanner, niñas con menstruación iniciada al menos 1 año antes) con hipercolesterolemia familiar heterocigota recibieron rosuvastatina a dosis de 5, 10 o 20 mg/día o placebo durante 12 semanas, tras lo cual todos los participantes recibieron rosuvastatina diariamente durante 40 semanas. Al inicio del estudio, aproximadamente el 30 % de los pacientes tenían entre 10 y 13 años, y aproximadamente el 17 %, 18 %, 40 % y 25 % se encontraban en los estadios II, III, IV y V de Tanner, respectivamente.

El nivel de C-LDL disminuyó un 38,3 %, 44,6 % y 50,0 % en los grupos que recibieron rosuvastatina a dosis de 5, 10 y 20 mg, respectivamente, frente al 0,7 % en el grupo placebo.

Al final del período de 40 semanas de titulación abierta de dosis para alcanzar el nivel objetivo (dosis máxima de 20 mg una vez al día), se logró alcanzar el nivel objetivo de C-LDL <2,8 mmol/l en 70 de 173 pacientes (40,5 %).

Tras 52 semanas de tratamiento investigacional, no se observó ningún efecto sobre el crecimiento, peso, IMC ni maduración sexual (véase la sección «Instrucciones de uso»). La experiencia clínica en niños y adolescentes es limitada, y los efectos a largo plazo de la rosuvastatina (>1 año) sobre la maduración sexual son desconocidos. Este estudio (n=176) no es adecuado para comparar reacciones adversas raras.

La rosuvastatina también se ha estudiado en un estudio abierto de 2 años con titulación dirigida de la dosis en 198 niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota de 6 a 17 años (88 participantes masculinos y 110 femeninos, estadio de Tanner <II–V). La dosis inicial para todos los pacientes fue de 5 mg de rosuvastatina una vez al día. A los pacientes de 6 a 9 años (n = 64) se les tituló la dosis hasta una dosis máxima de 10 mg una vez al día, y a los pacientes de 10 a 17 años (n = 134) hasta una dosis máxima de 20 mg una vez al día.

Tras 24 meses de tratamiento con rosuvastatina, la reducción media desde el valor basal del C-LDL, determinada por el método de mínimos cuadrados, fue del –43 % (valor basal: 236 mg/dl, mes 24: 133 mg/dl). En cada grupo de edad, la reducción media desde el valor basal del C-LDL, determinada por el método de mínimos cuadrados, fue del –43 % (valor basal: 234 mg/dl, mes 24: 124 mg/dl), –45 % (valor basal: 234 mg/dl, mes 24: 124 mg/dl) y –35 % (valor basal: 234 mg/dl, mes 24: 153 mg/dl) en los grupos de edad de 6 a <10, 10 a <14 y 14 a <18 años, respectivamente.

El uso de rosuvastatina en dosis de 5 mg, 10 mg y 20 mg también produjo cambios medios estadísticamente significativos respecto a los valores basales en las siguientes variables secundarias de lípidos y lipoproteínas: C-HDL, colesterol total, C-noHDL, relación C-LDL/C-HDL, relación colesterol total/C-HDL, relación TG/C-HDL, relación C-noHDL/C-HDL, ApoB y ApoB/ApoA-I. Cada uno de estos cambios mostró una mejora en la respuesta lipídica y se mantuvo durante 2 años.

Tras 24 meses de tratamiento, no se observó ningún efecto sobre el crecimiento, peso corporal, IMC [índice de masa corporal] ni maduración sexual (véase la sección «Instrucciones de uso»).

En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, cruzado, se evaluó la rosuvastatina a dosis de 20 mg una vez al día frente a placebo en 14 niños y adolescentes (de 6 a 17 años) con hipercolesterolemia familiar homocigota. El estudio incluyó una fase activa de preparación de 4 semanas con dieta, durante la cual los pacientes fueron tratados con rosuvastatina 10 mg, una fase cruzada compuesta por un período de 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg precedido o seguido por un período de 6 semanas de tratamiento con placebo, y una fase de mantenimiento de 12 semanas, durante la cual todos los pacientes recibieron 20 mg de rosuvastatina. Los pacientes que recibían tratamiento con ezetimiba o aféresis continuaron con este tratamiento durante todo el estudio.

Se observó una reducción estadísticamente significativa (p = 0,005) del nivel de C-LDL (22,3 %; 85,4 mg/dl, o 2,2 mmol/l) tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg en comparación con placebo. También se observó una reducción estadísticamente significativa del colesterol total (20,1 %, p = 0,003), C-noHDL (22,9 %, p = 0,003) y ApoB (17,1 %, p = 0,024). Asimismo, se observó una reducción de los niveles de TG, relación C-LDL/C-HDL, relación colesterol total/C-HDL, relación C-noHDL/C-HDL y relación ApoB/ApoA-I tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg en comparación con placebo. La reducción del nivel de C-LDL tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg seguido de 6 semanas de tratamiento con placebo se mantuvo durante 12 semanas de terapia continua. En un paciente se observó una reducción adicional del nivel de C-LDL (8,0 %), colesterol total (6,7 %) y C-noHDL (7,4 %) tras 6 semanas de tratamiento con titulación de la dosis hasta 40 mg.

Durante el tratamiento abierto continuado con rosuvastatina 20 mg, en 9 pacientes la reducción del nivel de C-LDL se mantuvo entre –12,1 % y –21,3 % hasta las 90 semanas.

En un estudio abierto de titulación intensiva de dosis en 7 niños y adolescentes evaluables (de 8 a 17 años) con hipercolesterolemia familiar homocigota (véase más arriba), el porcentaje de reducción del nivel de C-LDL (21,0 %), colesterol total (19,2 %) y C-noHDL (21,0 %) desde el valor basal tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg fue comparable al observado en el estudio mencionado anteriormente en niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar homocigota.

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido del requisito de presentar los resultados de estudios sobre el uso de rosuvastatina para el tratamiento en todos los subgrupos pediátricos con hipercolesterolemia familiar homocigota, dislipidemia combinada (mixta) primaria y para la prevención de trastornos cardiovasculares (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis» respecto al uso en niños).

Farmacocinética

Absorción y distribución

La concentración máxima de rosuvastatina en plasma se alcanza aproximadamente a las 5 horas tras la administración oral. La biodisponibilidad es aproximadamente del 20 %. La rosuvastatina se capta significativamente en el hígado, que es el principal sitio de síntesis del colesterol y del aclaramiento del C-LDL. El volumen de distribución es aproximadamente de 134 l. Casi el 90 % de la rosuvastatina se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina.

Metabolismo

La rosuvastatina sufre un metabolismo limitado (aproximadamente el 10 %). La rosuvastatina no es un sustrato profundo para el metabolismo por las enzimas del sistema citocromo P450. La isoenzima principal implicada en el metabolismo de la rosuvastatina es CYP2C9. Las enzimas CYP2C19, CYP3A4 y CYP2D6 participan en menor medida. Los principales metabolitos identificados de la rosuvastatina son el N-dimetilrosuvastatina y los metabolitos lactónicos. El N-dimetilrosuvastatina es aproximadamente un 50 % menos activo que la rosuvastatina; los metabolitos lactónicos son farmacológicamente inactivos. La rosuvastatina representa más del 90 % de la actividad del inhibidor circulante de la HMG-CoA reductasa.

Eliminación

Aproximadamente el 90 % de la dosis de rosuvastatina se elimina sin cambios en las heces (incluyendo rosuvastatina absorbida y no absorbida). El resto se elimina por orina. El periodo de semieliminación en plasma es de aproximadamente 19 horas. El periodo de semieliminación no cambia con el aumento de la dosis. El valor medio geométrico del aclaramiento es aproximadamente 50 l/h (coeficiente de variación 21,7 %). Como ocurre con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, en el proceso de captación hepática de la rosuvastatina participa el transportador de membrana OATP-C, que desempeña un papel importante en la eliminación hepática de la rosuvastatina.

Linealidad

La exposición sistémica a la rosuvastatina aumenta proporcionalmente con la dosis. Tras la administración de varias dosis diarias, los parámetros farmacocinéticos no cambian.

Poblaciones especiales de pacientes

Edad y sexo

No se observó un impacto clínicamente significativo de la edad o el sexo sobre la farmacocinética de la rosuvastatina en adultos. La farmacocinética de la rosuvastatina en niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigota fue similar a la de voluntarios adultos (véase la sección «Niños»).

Grupos étnicos

Estudios comparativos de farmacocinética de la rosuvastatina en pacientes de raza mongoloide que viven en Asia mostraron un aumento del AUC y de la Cmax aproximadamente dos veces mayor en comparación con pacientes de raza caucásica que viven en Europa y Asia; en pacientes indios, los valores medianos de AUC y Cmax aumentaron aproximadamente 1,3 veces. No se identificaron factores genéticos ni ambientales que explicaran estas diferencias en los parámetros farmacocinéticos. El análisis farmacocinético entre diferentes grupos étnicos no reveló diferencias clínicamente significativas entre pacientes de raza caucásica y negra.

Pacientes con insuficiencia renal

En pacientes con alteraciones leves o moderadas de la función renal, los niveles plasmáticos de rosuvastatina y N-dimetilrosuvastatina no cambian significativamente. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), la concentración plasmática de rosuvastatina es 3 veces mayor y la concentración de N-dimetilrosuvastatina es 9 veces mayor que en voluntarios sanos. La concentración plasmática de rosuvastatina en pacientes en hemodiálisis fue aproximadamente un 50 % mayor que en voluntarios sanos.

Pacientes con insuficiencia hepática

Entre pacientes con diferentes grados de insuficiencia hepática, no se observó un aumento del periodo de semieliminación de rosuvastatina en pacientes con puntuación de Child-Pugh de 7 o menos. Sin embargo, en dos pacientes con puntuaciones de 8 y 9 en la escala de Child-Pugh se observó un alargamiento del periodo de semieliminación al menos dos veces. No existe experiencia con el uso de rosuvastatina en pacientes con puntuación superior a 9 en la escala de Child-Pugh.

Polimorfismo genético

Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluida la rosuvastatina, se unen a las proteínas transportadoras OATP1B1 y BCRP. En pacientes con polimorfismos en los genes SLCO1B1 (OATP1B1) y/o ABCG2 (BCRP) existe un riesgo de exposición aumentada a la rosuvastatina. El polimorfismo individual SLCO1B1 c.521CC y ABCG2 c.421AA se asocia con un aumento aproximado de la exposición a rosuvastatina (AUC) de 1,7 y 2,4 veces, respectivamente, en comparación con los genotipos SLCO1B1 c.521TT o ABCG2. No se prevé la genotipificación específica en la práctica clínica, pero se recomienda administrar una dosis diaria menor de rosuvastatina a los pacientes con este polimorfismo.

Niños

Dos estudios de farmacocinética de rosuvastatina (en forma de comprimidos) en niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota de 10 a 17 años o de 6 a 17 años (214 pacientes en total) mostraron que la exposición al fármaco en niños es menor o similar a la de adultos. La exposición a rosuvastatina fue conforme a los valores predichos según la dosis y la duración del tratamiento durante más de 2 años de observación.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la hipercolesterolemia

A adultos, adolescentes y niños a partir de 6 años con hipercolesterolemia primaria (tipo IIa, incluyendo hipercolesterolemia familiar heterocigota) o dislipidemia mixta (tipo IIb), como complemento de la dieta, cuando la dieta y otras medidas no farmacológicas (por ejemplo, ejercicio físico, pérdida de peso) resultan insuficientes.

A adultos, adolescentes y niños a partir de 6 años con hipercolesterolemia familiar homocigota, como complemento de la dieta y otros tratamientos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL) o cuando tales tratamientos no son adecuados.

Prevención de enfermedades cardiovasculares

Prevención de eventos cardiovasculares importantes en pacientes con alto riesgo estimado de sufrir un primer evento cardiovascular (ver sección «Farmacodinámica»), como complemento de la corrección de otros factores de riesgo.

Contraindicaciones.

El rosuvastatina está contraindicado:

• en pacientes con hipersensibilidad al rosuvastatina o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• en pacientes con enfermedad hepática activa, incluidas elevaciones persistentes de las transaminasas séricas de etiología desconocida y cualquier elevación de las transaminasas en sangre que supere tres veces el límite superior normal (LSN);
• en pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina <30 ml/min);
• en pacientes con miopatía;
• en pacientes que reciben simultáneamente la combinación de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
• en pacientes que reciben simultáneamente ciclosporina;
• durante el embarazo o la lactancia, así como en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos adecuados.

La dosis de 40 mg está contraindicada en pacientes con predisposición a miopatía/ rabdomiólisis.

Entre los factores de riesgo se incluyen:

• insuficiencia renal moderada (clearance de creatinina <60 ml/min);
• hipotiroidismo;
• antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias;
• antecedentes de miotoxicidad durante el tratamiento con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa o con fibratos;
• abuso de alcohol;
• situaciones que puedan provocar un aumento de la concentración del fármaco en plasma;
• pertenencia a la raza mongoloide;
• tratamiento concomitante con fibratos

(ver secciones «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacocinética»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Efecto de otros medicamentos sobre la rosuvastatina

Inhibidores de proteínas transportadoras

La rosuvastatina es sustrato de ciertas proteínas transportadoras, incluyendo el transportador hepático de captación OATP1B1 y el transportador de eflujo BCRP. La administración concomitante de rosuvastatina con medicamentos que inhiben estas proteínas transportadoras puede aumentar las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina y elevar el riesgo de miopatía (ver secciones «Posología y forma de administración», «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», tabla 2).

Ciclosporina

Durante el tratamiento concomitante de rosuvastatina y ciclosporina, los valores de AUC de rosuvastatina fueron aproximadamente 7 veces más altos que los observados en voluntarios sanos (ver tabla 2). La rosuvastatina está contraindicada en pacientes que reciben simultáneamente ciclosporina (ver sección «Contraindicaciones»).

La administración concomitante no influyó sobre las concentraciones plasmáticas de ciclosporina.

Inhibidores de proteasas

Aunque el mecanismo exacto de la interacción no es conocido, la administración simultánea de inhibidores de proteasas puede aumentar significativamente la exposición a rosuvastatina (ver tabla 2). Por ejemplo, en un estudio de farmacocinética, la administración concomitante de 10 mg de rosuvastatina con un medicamento combinado que contenía dos inhibidores de proteasas (300 mg de atazanavir y 100 mg de ritonavir) en voluntarios sanos se asoció con un aumento del AUC y Cmax de rosuvastatina de aproximadamente 3 y 7 veces, respectivamente. La administración concomitante de rosuvastatina con ciertas combinaciones de inhibidores de proteasas puede ser posible tras una cuidadosa consideración del ajuste de la dosis de rosuvastatina, en función del aumento esperado de su exposición (ver secciones «Posología y forma de administración», «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», tabla 2).

Gemfibriol y otros medicamentos hipolipemiantes

La administración concomitante de rosuvastatina y gemfibriol provocó un aumento del AUC y Cmax de rosuvastatina en 2 veces (ver sección «Precauciones de uso»).

Debido a los datos de estudios específicos, no se espera una interacción farmacocinética clínicamente significativa con fenofibrato, sin embargo, puede existir una interacción farmacodinámica. El gemfibriol, fenofibrato, otros fibratos y dosis hipolipemiantes de niacina (ácido nicotínico) (≥ o > 1 g/día) aumentan el riesgo de miopatía cuando se administran concomitantemente con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, probablemente porque pueden causar miopatía cuando se usan por separado. La dosis de 40 mg está contraindicada durante el tratamiento concomitante con fibratos (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). A estos pacientes también se les debe iniciar el tratamiento con una dosis de 5 mg.

Ezetimiba

La administración concomitante de rosuvastatina en dosis de 10 mg y ezetimiba 10 mg en pacientes con hipercolesterolemia provocó un aumento del AUC de rosuvastatina en 1,2 veces (tabla 2). No puede descartarse una interacción farmacodinámica entre rosuvastatina y ezetimiba que podría provocar efectos adversos (ver sección «Precauciones de uso»).

Medicamentos antiácidos

La administración concomitante de rosuvastatina con suspensiones antiácidas que contienen hidróxido de aluminio o magnesio redujo las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina aproximadamente en un 50 %. Este efecto fue menos pronunciado cuando los antiácidos se administraron 2 horas después de la rosuvastatina. No se ha estudiado la importancia clínica de esta interacción.

Eritromicina

La administración concomitante de rosuvastatina y eritromicina redujo el AUC de rosuvastatina en un 20 % y el Cmax en un 30 %. Esta interacción puede deberse al aumento de la peristalsis intestinal provocado por la eritromicina.

Ticagrelor

El ticagrelor puede provocar la excreción renal de rosuvastatina, aumentando el riesgo de acumulación. Aunque el mecanismo exacto no es conocido, en algunos casos la administración concomitante de ticagrelor y rosuvastatina ha provocado disminución de la función renal, aumento del nivel de creatinfosfocinasa y rabdomiólisis.

Enzimas del citocromo P450

Los resultados de estudios in vitro e in vivo indican que la rosuvastatina no inhibe ni estimula las isoenzimas del citocromo P450. Además, la rosuvastatina es un débil sustrato de estas isoenzimas. Por lo tanto, no se esperan interacciones con medicamentos debido al metabolismo mediado por P450. No se han observado interacciones clínicamente significativas entre rosuvastatina y fluconazol (inhibidor de CYP2C9 y CYP3A4) o ketoconazol (inhibidor de CYP2A6 y CYP3A4).

Interacciones que requieren ajuste de la dosis de rosuvastatina (ver también tabla 2)

Cuando sea necesario administrar rosuvastatina junto con otros medicamentos que puedan aumentar su exposición, la dosis de rosuvastatina debe ajustarse. Si se espera que la exposición al fármaco (AUC) aumente aproximadamente 2 veces o más, el tratamiento con rosuvastatina debe iniciarse con una dosis de 5 mg una vez al día. La dosis diaria máxima de rosuvastatina debe ajustarse de modo que la exposición esperada a rosuvastatina no supere la exposición observada con una dosis de 40 mg/día sin otros medicamentos interaccionantes; por ejemplo, al administrar con gemfibriol, la dosis de rosuvastatina será de 20 mg (aumento de exposición en 1,9 veces), al administrar con la combinación ritonavir/atazanavir, será de 10 mg (aumento en 3,1 veces).

Si un medicamento aumenta el AUC de rosuvastatina menos de 2 veces, no es necesario reducir la dosis inicial, pero se debe tener precaución al aumentar la dosis de Rosuvasin por encima de 20 mg.

Tabla 2

Efecto de medicamentos concomitantes sobre la exposición a rosuvastatina

(AUC; en orden decreciente de magnitud) según datos publicados de estudios clínicos

Aumento del AUC de rosuvastatina en 2 veces o más
Esquema de dosificación del medicamento que interactúa	Esquema de dosificación de rosuvastatina	Cambios en el AUC de rosuvastatina*
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg / 100 mg / 100 mg) + voxilaprevir (100 mg) una vez al día durante 15 días	10 mg, dosis única	↑ 7,4 veces
Ciclosporina de 75 mg dos veces al día hasta 200 mg dos veces al día, 6 meses	10 mg 1 vez al día, 10 días	↑ 7,1 veces
Darolutamida 600 mg dos veces al día, 5 días	5 mg, dosis única	↑ 5,2 veces
Regorafenib 160 mg una vez al día, 14 días	5 mg, dosis única	↑ 3,8 veces
Atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg 1 vez al día, 8 días	10 mg, dosis única	↑ 3,1 veces
Velpatasvir 100 mg una vez al día	10 mg, dosis única	↑ 2,7 veces
Ombecevir 25 mg / paritaprevir 150 mg / ritonavir 100 mg una vez al día / dasabuvir 400 mg dos veces al día, 14 días	5 mg, dosis única	↑ 2,6 veces
Teriflunomida	Datos no disponibles	↑ 2,5 veces
Glecaprevir 200 mg / elbasvir 50 mg una vez al día, 11 días	10 mg, dosis única	↑ 2,3 veces
Glecaprevir 400 mg / pibrentasvir 120 mg una vez al día, 7 días	5 mg una vez al día, 7 días	↑ 2,2 veces
Lopinavir 400 mg / ritonavir 100 mg dos veces al día, 17 días	20 mg 1 vez al día, 7 días	↑ 2,1 veces
Capmatinib 400 mg dos veces al día	10 mg, dosis única	↑ 2,1 veces
Clopidogrel 300 mg, luego 75 mg tras 24 horas	20 mg, dosis única	↑ 2 veces
Fostamatinib 100 mg dos veces al día	20 mg, dosis única	↑ 2,0 veces
Febuxostat 120 mg una vez al día	10 mg, dosis única	↑ 1,9 veces
Gemfibrozil 600 mg dos veces al día, 7 días	80 mg, dosis única	↑ 1,9 veces
Aumento del AUC de rosuvastatina menor de 2 veces
Esquema de dosificación del medicamento que interactúa	Esquema de dosificación de rosuvastatina	Cambios en el AUC de rosuvastatina*
Elrombopag 75 mg 1 vez al día, 5 días	10 mg, dosis única	↑ 1,6 veces
Darunavir 600 mg / ritonavir 100 mg dos veces al día, 7 días	10 mg 1 vez al día, 7 días	↑ 1,5 veces
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg dos veces al día, 11 días	10 mg, dosis única	↑ 1,4 veces
Dronedarona 400 mg dos veces al día	Datos no disponibles	↑ 1,4 veces
Itraconazol 200 mg 1 vez al día, 5 días	10 mg, dosis única	↑ 1,4 veces **
Ezetimiba 10 mg 1 vez al día, 14 días	10 mg 1 vez al día, 14 días	↑ 1,2 veces **
Disminución del AUC de rosuvastatina
Esquema de dosificación del medicamento que interactúa	Esquema de dosificación de rosuvastatina	Cambios en el AUC de rosuvastatina*
Eritromicina 500 mg 4 veces al día, 7 días	80 mg, dosis única	↓ 20 %
Baicalina 50 mg tres veces al día, 14 días	20 mg, dosis única	↓ 47 %

* Los datos presentados como cambio por factor indican la relación entre la administración de rosuvastatina en combinación y la administración por separado. Los datos presentados como porcentaje de cambio representan el porcentaje de diferencia respecto a los valores obtenidos con la administración de rosuvastatina sola.

El aumento se indica con el símbolo ↑, la ausencia de cambios con ↔, y la disminución con ↓.

** Se realizaron varios estudios de interacción a diferentes dosis de rosuvastatina; en la tabla se presenta la relación más significativa.

Medicamentos/combinaciones que no tuvieron un efecto clínicamente relevante sobre la relación del AUC de rosuvastatina cuando se administraron concomitantemente: aleglitazar 0,3 mg durante 7 días; fenofibrato 67 mg durante 7 días, 3 veces al día; fluconazol 200 mg durante 11 días, 1 vez al día; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg durante 8 días, 2 veces al día; ketoconazol 200 mg durante 7 días, 2 veces al día; rifampicina 450 mg durante 7 días, 1 vez al día; silimarina 140 mg durante 5 días, 3 veces al día.

Efecto de la rosuvastatina sobre otros medicamentos concomitantes.

Antagonistas de la vitamina K

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, al iniciar el tratamiento con rosuvastatina o al aumentar su dosis en pacientes que toman simultáneamente antagonistas de la vitamina K (por ejemplo, warfarina u otros anticoagulantes cumarínicos), puede producirse un aumento de la Relación Internacional Normalizada (INR). La interrupción del tratamiento con rosuvastatina o la reducción de su dosis puede provocar una disminución de la INR. En tales casos, se recomienda un monitoreo adecuado de la INR.

Anticonceptivos orales/terapia hormonal sustitutiva (THS)

La administración concomitante de rosuvastatina y anticonceptivos orales provocó un aumento del AUC de etinilestradiol y norgestrel en un 26 % y 34 %, respectivamente. Este aumento en los niveles plasmáticos debe tenerse en cuenta al seleccionar la dosis de anticonceptivos orales. No existen datos sobre la farmacocinética de los medicamentos en pacientes que reciben simultáneamente rosuvastatina y THS, por lo que no puede descartarse un efecto similar. Sin embargo, esta combinación se ha utilizado ampliamente en mujeres dentro de estudios clínicos y fue bien tolerada.

Otros medicamentos

Digoxina

Según los datos de estudios especiales de interacción, no se espera una interacción clínicamente significativa con digoxina.

Ácido fusídico

No se han realizado estudios de interacción entre rosuvastatina y ácido fusídico. El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, puede aumentar con la administración concomitante de ácido fusídico sistémico y estatinas. El mecanismo de esta interacción (farmacodinámico o farmacocinético, o ambos) aún no se ha esclarecido. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo algunos fatales) en pacientes que recibieron esta combinación.

En pacientes en los que se considere necesario el uso de ácido fusídico sistémico, se debe interrumpir el tratamiento con rosuvastatina durante todo el periodo de tratamiento con ácido fusídico. Véase también la sección «Precauciones de uso».

Pacientes pediátricos

Los estudios de interacción se han realizado únicamente en adultos. El grado de interacción en niños es desconocido.

Características de uso.

Efecto sobre los riñones

La proteinuria detectada mediante tiras reactivas, principalmente de origen tubular, se ha observado en pacientes tratados con dosis más altas de rosuvastatina, especialmente 40 mg, y en la mayoría de los casos fue temporal o intermitente. La proteinuria no fue precursora de enfermedad renal aguda o progresiva (véase la sección «Reacciones adversas»). La frecuencia de informes sobre eventos renales graves en estudios poscomercialización es mayor con la dosis de 40 mg. En pacientes que toman el medicamento a la dosis de 40 mg, se debe evaluar regularmente la función renal.

Efecto sobre el músculo esquelético

Se han observado alteraciones del músculo esquelético, como mialgia, miopatía y raramente rabdomiólisis, en pacientes tratados con cualquier dosis de rosuvastatina, especialmente con dosis superiores a 20 mg. Con el uso de ezetimiba en combinación con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se han notificado muy raramente casos de rabdomiólisis. No puede descartarse la posibilidad de una interacción farmacodinámica, por lo que dicha combinación debe usarse con precaución.

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, los casos de rabdomiólisis asociados con rosuvastatina han sido más frecuentes con la dosis de 40 mg.

Niveles de creatincinasa

Los niveles de creatincinasa (CK) no deben medirse tras un esfuerzo físico intenso o en presencia de posibles causas alternativas de elevación de esta enzima que puedan interferir en la interpretación de los resultados. Si los niveles iniciales de CK están significativamente elevados (> 5 × LSN) durante 5-7 días, se debe realizar un análisis confirmatorio adicional. Si el análisis repetido confirma un nivel inicial > 5 × LSN, no se debe iniciar el tratamiento.

Antes del tratamiento

Rosuvastatina, al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, debe administrarse con precaución en pacientes con factores que predispongan a miopatía/rabdomiólisis. Estos factores incluyen:

• alteración de la función renal;
• hipotiroidismo;
• antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias;
• antecedentes de miotoxicidad inducida por otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa o fibratos;
• consumo excesivo de alcohol;
• edad > 70 años;
• situaciones que puedan provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas del fármaco (véanse las secciones «Posología y forma de administración», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacocinética»);
• administración concomitante de fibratos.

En tales pacientes, el riesgo asociado con el tratamiento debe evaluarse comparándolo con el beneficio esperado; también se recomienda un monitoreo clínico. Si los niveles basales de CK están significativamente elevados (> 5 veces el LSN), no se debe iniciar el tratamiento.

Durante el tratamiento

Los pacientes deben ser advertidos sobre la necesidad de informar inmediatamente sobre dolor muscular inexplicable, debilidad muscular o calambres, especialmente si están acompañados de malestar general o fiebre. En tales pacientes, se deben determinar los niveles de CK. El tratamiento debe suspenderse si los niveles de CK están significativamente elevados (> 5 × LSN) o si los síntomas musculares son graves y causan malestar en la vida diaria (incluso si los niveles de CK ≤ 5 × LSN). Si los síntomas desaparecen y el nivel de CK regresa a la normalidad, puede intentarse nuevamente el tratamiento con Rosuvastatina o con otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa, pero en dosis mínimas y bajo estricta vigilancia. No se requiere control rutinario del nivel de CK en pacientes sin los síntomas mencionados anteriormente.

Muy raramente se han notificado casos de miopatía necrotizante inmuno-mediada (IMNM) durante o después de la terapia con estatinas, incluyendo rosuvastatina. Las manifestaciones clínicas de IMNM incluyen debilidad muscular proximal y elevación persistente de la creatincinasa en suero, incluso tras la interrupción del tratamiento con estatinas.

Se ha notificado que las estatinas pueden provocar o agravar miastenia grave preexistente o miastenia ocular (véase la sección «Reacciones adversas»). En caso de empeoramiento de los síntomas, debe suspenderse el uso del medicamento Rosuvastatina. Se han notificado recurrencias tras la primera o posterior reintroducción del mismo o de otro estatina.

En estudios clínicos, no se observó un efecto potenciado sobre el músculo esquelético en un pequeño número de pacientes que usaron rosuvastatina junto con otros medicamentos. Sin embargo, se ha observado una mayor frecuencia de miositis y miopatía en pacientes que toman otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa junto con derivados del ácido fíbrico, incluyendo gemfibrozilo, ciclosporina, ácido nicotínico, antifúngicos azólicos, inhibidores de la proteasa y antibióticos macrólidos. El gemfibrozilo aumenta el riesgo de miopatía cuando se administra concomitantemente con algunos inhibidores de la HMG-CoA reductasa, por lo que no se recomienda combinar Rosuvastatina con gemfibrozilo. El beneficio adicional en la modificación de los niveles lipídicos con la administración conjunta de Rosuvastatina con fibratos o niacina debe sopesarse frente a los riesgos potenciales de esta combinación. La administración concomitante de Rosuvastatina a la dosis de 40 mg con fibratos está contraindicada (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Rosuvastatina no debe usarse concomitantemente con ácido fusídico sistémico ni durante los 7 días posteriores a la suspensión del tratamiento con ácido fusídico. En pacientes para quienes el uso de ácido fusídico sistémico sea considerado necesario, debe suspenderse el tratamiento con estatinas durante todo el periodo de tratamiento con ácido fusídico. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo varios fatales) en pacientes que recibieron la combinación de ácido fusídico y estatinas (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Los pacientes deben ser aconsejados a buscar atención médica inmediatamente si experimentan síntomas de debilidad, dolor o sensibilidad muscular. El tratamiento con estatinas puede reiniciarse siete días después de la última dosis de ácido fusídico. En casos excepcionales donde se requiera una acción sistémica prolongada del ácido fusídico, como en el tratamiento de infecciones graves, la administración concomitante de Rosuvastatina y ácido fusídico debe considerarse caso por caso y realizarse bajo estricta vigilancia médica.

Rosuvastatina no debe administrarse a pacientes con estados agudos graves que predispongan a miopatía o aumenten el riesgo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis (tales como sepsis, hipotensión, intervenciones quirúrgicas mayores, traumatismos, alteraciones metabólicas, endocrinas o electrolíticas graves, o convulsiones no controladas).

Reacciones adversas cutáneas graves

Con el uso de rosuvastatina se han notificado reacciones cutáneas adversas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y reacciones a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), que podrían ser potencialmente mortales o fatales (véase la sección «Reacciones adversas»). Durante la prescripción del medicamento, se debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas de reacciones cutáneas graves y realizar un seguimiento clínico cuidadoso durante el tratamiento. Si aparecen signos o síntomas que sugieran esta reacción, debe suspenderse inmediatamente el uso de Rosuvastatina y considerarse un tratamiento alternativo.

Si un paciente desarrolla una reacción grave, como SSJ o DRESS, relacionada con el uso de Rosuvastatina, no debe reiniciarse el tratamiento con este medicamento.

Efecto sobre el hígado

Como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, Rosuvastatina debe usarse con precaución en pacientes que abusan del alcohol y/o tienen antecedentes de enfermedad hepática.

Se recomienda evaluar la función hepática antes de iniciar el tratamiento y a los 3 meses de terapia. Si los niveles de transaminasas en suero superan tres veces el LSN, debe suspenderse el uso de Rosuvastatina. Se han notificado alteraciones hepáticas graves (principalmente elevación de transaminasas) con mayor frecuencia con la dosis de 40 mg.

En pacientes con hipercolesterolemia secundaria a hipotiroidismo o síndrome nefrótico, primero debe tratarse la enfermedad subyacente antes de iniciar Rosuvastatina.

Pertenencia racial

Los estudios de farmacocinética indican un aumento en la exposición en pacientes de raza mongoloide en comparación con europeos (véanse las secciones «Posología y forma de administración», «Contraindicaciones» y «Farmacocinética»).

Inhibidores de la proteasa

Se ha observado un aumento en la exposición sistémica a rosuvastatina en personas que toman rosuvastatina junto con diversos inhibidores de la proteasa en combinación con ritonavir. Debe considerarse tanto el beneficio del descenso de lípides con rosuvastatina en pacientes con VIH que reciben inhibidores de la proteasa, como el riesgo potencial de aumento de concentraciones plasmáticas de rosuvastatina al iniciar la terapia o al aumentar la dosis en pacientes que reciben inhibidores de la proteasa. No se recomienda la administración concomitante del medicamento con inhibidores de la proteasa si no se ajusta la dosis de rosuvastatina (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Enfermedad pulmonar intersticial

Durante el uso de algunas estatinas, especialmente con tratamiento prolongado, se han notificado casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial (véase la sección «Reacciones adversas»). Las manifestaciones incluyen disnea, tos no productiva y deterioro generalizado (fatiga, pérdida de peso y fiebre). En caso de sospecha de enfermedad pulmonar intersticial, debe suspenderse el uso de estatinas.

Diabetes mellitus

Existen evidencias de que las estatinas pueden elevar los niveles de glucosa en sangre y en algunos pacientes con alto riesgo futuro de diabetes pueden provocar hiperglucemia que requiera tratamiento. Sin embargo, este riesgo está superado por la reducción del riesgo de eventos vasculares con el uso de estatinas, por lo que no debe ser motivo para suspender la terapia. Los pacientes en grupo de riesgo (glucosa en ayunas 5,6-6,0 mmol/L, IMC >30 kg/m², niveles elevados de triglicéridos, hipertensión arterial) deben ser monitoreados clínica y bioquímicamente según las guías nacionales.

En el estudio JUPITER, la frecuencia general de diabetes mellitus fue del 2,8 % en el grupo de rosuvastatina y del 2,3 % en el grupo placebo, principalmente en pacientes con glucosa en ayunas entre 5,6 y 6,9 mmol/L.

Pacientes pediátricos

La evaluación del crecimiento lineal (altura), peso, IMC (índice de masa corporal) y características sexuales secundarias según Tanner en niños de 6 a 17 años que tomaron rosuvastatina está limitada a un periodo de 2 años. Tras 2 años de tratamiento investigacional, no se observó ningún efecto sobre el crecimiento, peso, IMC ni maduración sexual (véase la sección «Farmacodinámica»).

En un estudio clínico en niños y adolescentes que tomaron rosuvastatina durante 52 semanas, se observó con mayor frecuencia que en adultos niveles de CK >10 veces el LSN y síntomas musculares tras esfuerzo físico o actividad física aumentada (véase la sección «Reacciones adversas»).

Intolerancia a la lactosa

El medicamento contiene lactosa. No debe administrarse a pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Rosuvastatina está contraindicada durante el embarazo y la lactancia.

Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos adecuados durante el tratamiento con Rosuvastatina.

Dado que el colesterol y otros productos de su biosíntesis son esenciales para el desarrollo fetal, el riesgo potencial de la inhibición de la HMG-CoA reductasa supera cualquier beneficio del uso del medicamento durante el embarazo. Los datos de estudios en animales sobre toxicidad reproductiva son limitados. Si una paciente queda embarazada durante el tratamiento, debe suspenderse inmediatamente.

La rosuvastatina se excreta en la leche de ratas. No hay datos sobre la excreción del medicamento en la leche materna humana (véase la sección «Contraindicaciones»).

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

No se han realizado estudios sobre el efecto de rosuvastatina sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, dadas sus propiedades farmacodinámicas, es poco probable que Rosuvastatina afecte esta capacidad. Al conducir vehículos o trabajar con maquinaria, debe considerarse la posibilidad de mareo durante el tratamiento.

Vía de administración y dosis.

Antes de iniciar el tratamiento, al paciente se le debe prescribir una dieta estándar reductora de colesterol, que debe seguirse durante todo el período de tratamiento. La dosis debe ajustarse individualmente según el objetivo terapéutico y la eficacia del tratamiento, siguiendo las recomendaciones acordadas vigentes.

Rosuvastatina puede tomarse en cualquier momento del día, independientemente de la ingestión de alimentos.

La tableta no debe masticarse ni triturarse; debe tragarse entera con agua.

Tratamiento de la hipercolesterolemia

La dosis recomendada inicial es de 5 o 10 mg por vía oral una vez al día, tanto para pacientes que no han recibido previamente estatinas como para aquellos que han estado en tratamiento con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Al seleccionar la dosis inicial, se debe tener en cuenta el nivel individual de colesterol del paciente, el riesgo cardiovascular futuro, así como el riesgo potencial de reacciones adversas (ver más adelante). Si es necesario, la dosis puede aumentarse tras 4 semanas a la siguiente dosis superior. Dado que las reacciones adversas ocurren con mayor frecuencia con la dosis de 40 mg en comparación con dosis más bajas, la titulación hasta la dosis máxima de 40 mg debe reservarse únicamente para pacientes con hipercolesterolemia grave y alto riesgo cardiovascular (especialmente aquellos con hipercolesterolemia familiar) en quienes no se ha logrado el objetivo deseado con la dosis de 20 mg, y que deben estar bajo supervisión regular. Se recomienda supervisión especializada al iniciar la dosis de 40 mg.

Prevención de eventos cardiovasculares

En los estudios sobre la reducción del riesgo de complicaciones cardiovasculares, la dosis diaria del fármaco fue de 20 mg.

Uso en pacientes de edad avanzada

La dosis inicial recomendada para pacientes mayores de 70 años es de 5 mg. No se requiere otro ajuste posológico según la edad.

Ajuste de la dosis en pacientes con disfunción renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteración leve o moderada de la función renal. La dosis inicial recomendada en pacientes con disfunción renal de intensidad moderada (clearance de creatinina < 60 ml/min) es de 5 mg. La dosis de 40 mg está contraindicada en pacientes con disfunción renal de intensidad moderada. La administración de Rosuvastatina está contraindicada en cualquier dosis en pacientes con disfunción renal grave.

Ajuste de la dosis en pacientes con disfunción hepática

No se ha observado un aumento de la exposición sistémica a rosuvastatina en pacientes con puntuación de 7 puntos en la escala de Child-Pugh. Sin embargo, se ha notado un incremento de la exposición sistémica en pacientes con puntuaciones de 8 y 9 puntos en la escala de Child-Pugh. En estos pacientes se debe evaluar la función renal. No existe experiencia en el uso del fármaco en pacientes con puntuaciones superiores a 9 puntos en la escala de Child-Pugh. Rosuvastatina está contraindicada en pacientes con enfermedad hepática en estadio activo.

Raza

En pacientes de raza mongoloide se ha observado una exposición sistémica aumentada al fármaco. La dosis inicial recomendada para pacientes de raza mongoloide es de 5 mg. La administración de la dosis de 40 mg está contraindicada en estos pacientes.

Polimorfismo genético

Ciertos tipos de polimorfismo genético pueden provocar un aumento de la exposición a rosuvastatina (ver sección «Farmacocinética»). Se recomienda administrar una dosis diaria menor de rosuvastatina a los pacientes con presencia conocida de estos tipos de polimorfismo.

Ajuste de la dosis en pacientes con predisposición al desarrollo de miopatía

La dosis inicial recomendada para pacientes con predisposición al desarrollo de miopatía es de 5 mg. La dosis de 40 mg está contraindicada en algunos de estos pacientes.

Uso concomitante

Rosuvastatina es sustrato de diversas proteínas de transporte (por ejemplo, OATP1B1 y BCRP). El riesgo de miopatía (incluyendo rabdomiólisis) aumenta cuando Rosuvastatina se toma simultáneamente con ciertos medicamentos capaces de elevar las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina mediante interacción con estas proteínas de transporte (por ejemplo, ciclosporina y ciertos inhibidores de la proteasa, incluyendo combinaciones de ritonavir con atazanavir, lopinavir y/o tipranavir). Siempre que sea posible, debe considerarse un tratamiento alternativo y, si es necesario, suspender temporalmente el tratamiento con Rosuvastatina. En situaciones en las que no se pueda evitar la administración concomitante de estos medicamentos con Rosuvastatina, se deben sopesar cuidadosamente todos los beneficios y riesgos del tratamiento combinado y ajustar minuciosamente la dosis de Rosuvastatina.

Pacientes pediátricos

La administración del fármaco a niños debe realizarse únicamente bajo supervisión de un especialista.

Niños y adolescentes de 6 a 17 años (estadio de Tanner < II-V).

Hipercolesterolemia familiar heterocigota.

La dosis diaria inicial habitual para niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigota es de 5 mg al día.

• La dosis habitual para niños de 6 a 9 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota es de 5 a 10 mg por vía oral una vez al día. No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del fármaco en dosis superiores a 10 mg en esta población.
• La dosis habitual para niños de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota es de 5 a 20 mg por vía oral una vez al día. No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del fármaco en dosis superiores a 20 mg en esta población.

La dosis debe aumentarse según la respuesta individual del niño al tratamiento y la tolerabilidad del fármaco, siguiendo las recomendaciones sobre el tratamiento pediátrico (ver sección «Instrucciones especiales de uso»). Antes de iniciar el tratamiento con rosuvastatina, a los niños y adolescentes debe prescribírseles una dieta estándar reductora de colesterol, que deben seguir durante todo el tratamiento.

Las tabletas de 40 mg no están indicadas para uso pediátrico.

Hipercolesterolemia familiar homocigota

La dosis máxima recomendada para niños de 6 a 17 años con hipercolesterolemia familiar homocigota es de 20 mg una vez al día.

La dosis inicial recomendada es de 5 a 10 mg una vez al día, dependiendo de la edad, el peso corporal y el uso previo de estatinas. El aumento hasta la dosis máxima de 20 mg una vez al día debe realizarse considerando la respuesta individual del niño al tratamiento y la tolerabilidad del fármaco, siguiendo las recomendaciones sobre el tratamiento pediátrico (ver sección «Instrucciones especiales de uso»). Antes de iniciar el tratamiento con rosuvastatina, a los niños y adolescentes debe prescribírseles una dieta estándar reductora de colesterol, que deben seguir durante todo el tratamiento.

La experiencia con dosis superiores a 20 mg en esta población es limitada.

Las tabletas de 40 mg no deben administrarse a niños.

Niños menores de 6 años

No se han estudiado la seguridad ni la eficacia del fármaco en niños menores de 6 años. Por lo tanto, no se recomienda el uso de rosuvastatina en niños menores de 6 años.

Sobredosis.

No existe un tratamiento específico para la sobredosis. El tratamiento es sintomático y se recomienda terapia de soporte. Es necesario realizar control de la función hepática y de los niveles de CPK. Es poco probable que la hemodiálisis sea eficaz.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas observadas con la administración de rosuvastatina suelen ser leves y temporales. Las reacciones adversas se indican a continuación según su frecuencia: frecuentes (> 1/100, < 1/10); poco frecuentes (> 1/1 000, < 1/100); raras (> 1/10 000, < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000); frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Del sistema sanguíneo y linfático: raras: trombocitopenia.

Del sistema inmunitario: raras: reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema.

Del sistema endocrino: frecuentes: diabetes mellitus^1.

Alteraciones psiquiátricas: frecuencia desconocida: depresión.

Del sistema nervioso: frecuentes: cefalea, mareo; muy raras: polineuropatía, pérdida de memoria; frecuencia desconocida: neuropatía periférica, trastornos del sueño (incluyendo insomnio y pesadillas nocturnas), miastenia grave.

De los órganos de la visión: frecuencia desconocida: miastenia ocular.

Del aparato respiratorio, tórax y mediastino: frecuencia desconocida: tos, disnea.

Del tubo digestivo: frecuentes: estreñimiento, náuseas, dolor abdominal; raras: pancreatitis; frecuencia desconocida: diarrea.

Del sistema hepatobiliar: raras: aumento de los niveles de transaminasas hepáticas; muy raras: ictericia, hepatitis.

De la piel y del tejido subcutáneo: poco frecuentes: prurito, erupción cutánea y urticaria; frecuencia desconocida: síndrome de Stevens-Johnson, eosinofilia inducida por fármacos con síntomas sistémicos (síndrome DRESS).

Del aparato locomotor y tejido conjuntivo: frecuentes: mialgia; raras: miopatía (incluyendo miositis) y rabdomiólisis, síndrome tipo lúpico, rotura muscular; muy raras: artralgia; frecuencia desconocida: alteraciones en los tendones, a veces complicadas con roturas, miopatía necrotizante inmunitariamente mediada.

Del sistema reproductivo y glándulas mamarias: muy raras: ginecomastia.

De los riñones y del sistema urinario: muy raras: hematuria.

Trastornos generales: frecuentes: astenia; frecuencia desconocida: edema.

Como ocurre con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la frecuencia de reacciones adversas depende de la dosis.

^1La frecuencia depende de la presencia de factores de riesgo (glucemia en ayunas ≥ 5,6 mmol/l, índice de masa corporal > 30 kg/m², aumento de los niveles de triglicéridos, hipertensión en la historia clínica).

Efecto sobre los riñones

En pacientes que tomaron rosuvastatina se han observado casos de proteinuria, principalmente de origen tubular (detectada mediante tira reactiva). Cambios en el contenido de proteína en orina, de «ausente» o «trazas» a «++» o más, se registraron en menos del 1 % de los pacientes que recibieron el fármaco en dosis de 10 mg y 20 mg, y en aproximadamente el 3 % de los pacientes que recibieron la dosis de 40 mg. Un ligero aumento en la frecuencia de casos con elevación de proteína en orina de «ausente» o «trazas» a «+» se observó con la dosis de 20 mg. En la mayoría de los casos, la intensidad de la proteinuria disminuyó o desapareció espontáneamente con la continuación del tratamiento. El análisis de los datos de estudios clínicos y de la vigilancia poscomercialización no ha identificado hasta la fecha una relación causal entre la proteinuria y enfermedad renal aguda o progresiva.

En pacientes que tomaron rosuvastatina, se observó hematuria con baja frecuencia.

Efecto sobre el músculo esquelético

Se han observado alteraciones en el músculo esquelético, tales como mialgia, miopatía (incluyendo miositis) y, raramente, rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda, con cualquier dosis de rosuvastatina, especialmente con dosis > 20 mg. Con el uso de rosuvastatina, así como con otras estatinas, se han notificado casos raros de rabdomiólisis, que en ocasiones se asociaron con insuficiencia renal.

En pacientes que tomaron rosuvastatina se observó un aumento dependiente de la dosis en los niveles de CK; en la mayoría de los casos, este fenómeno fue leve, asintomático y temporal. Si los niveles de CK están elevados (> 5 × límite superior normal (LSN)), el tratamiento debe suspenderse (ver sección «Instrucciones de uso»).

Efecto sobre el hígado

Como ocurre con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, en un pequeño número de pacientes que tomaron rosuvastatina se observó un aumento dependiente de la dosis de los niveles de transaminasas; en la mayoría de los casos, este fenómeno fue leve, asintomático y temporal.

Durante el uso de algunas estatinas se han observado los siguientes eventos adversos:

Alteración de la función sexual.

Casos aislados de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente con tratamiento prolongado (ver sección «Instrucciones de uso»).

La frecuencia de notificación de rabdomiólisis, alteraciones graves en los riñones y en el hígado (principalmente aumento de la actividad de las transaminasas hepáticas) es mayor con la administración del medicamento a la dosis de 40 mg.

Población pediátrica

En un estudio clínico de 52 semanas con participación de niños y adolescentes, se observó con mayor frecuencia un aumento del nivel de creatina quinasa >10 veces por encima del LSN y síntomas musculares tras esfuerzo físico o actividad física intensa, en comparación con adultos (ver sección «Instrucciones de uso»). Sin embargo, el perfil de seguridad de la rosuvastatina en niños y adolescentes fue similar al de los adultos.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de farmacovigilancia en la dirección: https://aisf.dec.gov.ua

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en lugar fuera del alcance y de la vista de los niños, en el envase original, a una temperatura no superior a 30 °C.

Envase. 10 comprimidos por blíster, 3 ó 6 blísteres por caja de cartón (comprimidos de 5 y 10 mg); 3 blísteres por caja de cartón (comprimidos de 20 y 40 mg).

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Apotex Inc. / Apotex Inc.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

150 Signet Drive, Toronto, Ontario, Canadá, M9L 1T9 /
150 Signet Drive, Toronto, Ontario, Canada, M9L 1T9.

4100 Weston Road, Weston, Ontario, Canadá, M9L 2Y6 /
4100 Weston Road, Weston, Ontario, Canada, M9L 2Y6.