Rozister® Duo

INSTRUKCJA stosowania leku Rozister® Duo (ROZISTERDUO)

Skład:

substancje czynne: rosuwastatyna, ezetymiba;

1 tabletka powlekana filmowa zawiera:

5 mg rosuwastatyny (jako rosuwastatyny wapnia) i 10 mg ezetymiby

lub 10 mg rosuwastatyny (jako rosuwastatyny wapnia) i 10 mg ezetymiby,

lub 20 mg rosuwastatyny (jako rosuwastatyny wapnia) i 10 mg ezetymiby,

lub 40 mg rosuwastatyny (jako rosuwastatyny wapnia) i 10 mg ezetymiby;

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat; sodowa croscarmelozowa; powidon K-29/32; sodowy laurylosiarczan; celuloza mikryształowa 102; hydroksypropylometyloceluloza 2910; dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny; stearynian magnezu;

otoczka filmowa:

dawkowanie 5 mg/10 mg – OpadryYellow 02F220026: hydroksypropylometyloceluloza, dwutlenek tytanu (E171), polietylenoglikol (makrogol), tlenek żelaza żółty (E172), talk, tlenek żelaza czerwony (E172);

dawkowanie 10 mg/10 mg – OpadryBeige 02F270003: hydroksypropylometyloceluloza, tlenek żelaza żółty (E172), dwutlenek tytanu (E171), polietylenoglikol 4000 (makrogol), talk;

dawkowanie 20 mg/10 mg – VivacoatPC-2P-308: hydroksypropylometyloceluloza, dwutlenek tytanu (E171), talk, polietylenoglikol 4000 (makrogol), tlenek żelaza żółty (E172);

dawkowanie 40 mg/10 mg – OpadryWhiteOY-L-28900: laktoza monohydrat, hydroksypropylometyloceluloza, dwutlenek tytanu (E171), polietylenoglikol 4000 (makrogol).

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane filmowo.

Główne właściwości fizykochemiczne:

dawkowanie 5 mg/10 mg – jasnożółte, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane filmowo o średnicy około 10 mm z wygrawerowanym kodem «EL5» po jednej stronie;

dawkowanie 10 mg/10 mg – beżowe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane filmowo o średnicy około 10 mm z wygrawerowanym kodem «EL4» po jednej stronie;

dawkowanie 20 mg/10 mg – żółte, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane filmowo o średnicy około 10 mm z wygrawerowanym kodem «EL3» po jednej stronie;

dawkowanie 40 mg/10 mg – białe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane filmowo o średnicy około 10 mm z wygrawerowanym kodem «EL2» po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki hipolipidemiczne. Inhibitory HMG-CoA reduktazy w połączeniu z innymi środkami hipolipidemicznymi. Rosuwastatyna i ezetymiba.

Kod ATC C10BA06.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Lek zawiera ezetymib i rosuvastatynę – dwie substancje hipolipidemiczne o wzajemnie uzupełniających się mechanizmach działania. Lek zmniejsza podwyższone stężenia cholesterolu całkowitego (cholesterolu całkowitego), cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (cholesterolu LDL), apolipoproteiny B (apo B), trójglicerydów (TG) oraz cholesterolu nie-HDL, a także zwiększa stężenie cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (cholesterolu HDL) poprzez podwójne hamowanie wchłaniania i syntezy cholesterolu.

Rosuvastatyna

Mechanizm działania

Rosuvastatyna jest selektywnym inhibitorem konkurencyjnym HMG-CoA reduktazy, enzymu ograniczającego szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A w mevalonian, prekursor cholesterolu. Głównym miejscem działania rosuvastatyny jest wątroba, organ docelowy dla obniżenia stężenia cholesterolu.

Rosuvastatyna zwiększa liczbę wątrobowych receptorów lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) na powierzchni komórek, co zwiększa wychwyt i katabolizm LDL, oraz hamuje syntezę w wątrobie lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL), co prowadzi do zmniejszenia całkowitej liczby cząstek LDL i VLDL.

Właściwości farmakodynamiczne

Rosuvastatyna zmniejsza podwyższone stężenie cholesterolu LDL (cholesterolu LDL), cholesterolu całkowitego oraz trójglicerydów, nieco zwiększa stężenie cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (cholesterolu HDL). Ponadto zmniejsza stężenie apolipoproteiny B, cholesterolu nie-HDL, cholesterolu VLDL, trójglicerydów VLDL oraz nieco zwiększa stężenie apolipoproteiny A-I (patrz tabela 1). Rosuvastatyna zmniejsza również stosunek cholesterolu LDL do cholesterolu HDL, cholesterolu całkowitego do cholesterolu HDL, cholesterolu nie-HDL do cholesterolu HDL oraz stosunek apolipoproteiny B do apolipoproteiny A-I.

Tabela 1

Efekt zależny od dawki u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (typ IIa i IIb) (skorygowana średnia zmiana w % w stosunku do wartości wyjściowej)

Efekt terapeutyczny pojawia się w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia terapii rosuwastatyną, po 2 tygodniach leczenia efekt osiąga 90 % maksymalnie możliwej wartości. Maksymalny efekt zazwyczaj osiągany jest po 4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia i utrzymuje się dalej.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Rozuwastatyna wykazała skuteczność u dorosłych z hipercholesterolemią z lub bez hipertriglicerydemii niezależnie od rasy, płci czy wieku, a także u pacjentów z grup szczególnych, takich jak pacjenci z cukrzycą lub pacjenci z rodzinną hipercholesterolemią w wywiadzie.

Na podstawie połączonych danych badań fazy III rozuwastatyna skutecznie obniżała poziomy cholesterolu u większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (początkowy średni poziom cholesterolu LPNŻ około 4,8 mmol/l) do wartości docelowych określonych w uznanych wytycznych Europejskiego Towarzystwa Aterosklerozy (EAS; 1998); u około 80 % pacjentów przyjmujących lek w dawce 10 mg osiągnięto docelowe normatywne poziomy cholesterolu LPNŻ według EAS (< 3 mmol/l).

Ezetymiba

Mechanizm działania

Ezetymiba to przedstawiciel nowej klasy leków obniżających poziom lipidów, które selektywnie hamują jelitową absorpcję cholesterolu i pokrewnych fitosteroli roślinnych. Ezetymiba jest doustnie aktywna i ma mechanizm działania różny od innych klas leków obniżających poziom cholesterolu (np. statyn, wiązań kwasów żółciowych (żywic), kwasowych pochodnych fibratów i fitostanolów roślinnych). Celem molekularnym ezetymiby jest transporter steroli Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), odpowiedzialny za wchłanianie cholesterolu i fitosteroli w jelitach.

Ezetymiba lokalizuje się na szczotkowej obrączce jelita cienkiego i hamuje absorpcję cholesterolu, zmniejszając dostarczanie jelitowego cholesterolu do wątroby; statyny zmniejszają synteza cholesterolu w wątrobie, a razem te mechanizmy zapewniają dodatkowe obniżenie cholesterolu. Po 2-tygodniowym klinicznym zastosowaniu u 18 pacjentów z hipercholesterolemią ezetymiba obniżała absorpcję cholesterolu o 54 % w porównaniu z placebo.

Skutki farmakodynamiczne

Dostępne są informacje dotyczące przeprowadzenia serii badań przedklinicznych w celu określenia selektywności ezetymiby w zakresie hamowania absorpcji cholesterolu. Ezetymiba hamowała absorpcję [14C]-cholesterolu bez wpływu na absorpcję triglicerydów, kwasów tłuszczowych, kwasów żółciowych, progesteronu, etyniloestradolu lub rozpuszczalnych w tłuszczach witamin A i D.

W trakcie badania stwierdzono, że choroby układu sercowo-naczyniowego i śmiertelność zmieniają się proporcjonalnie do poziomu całkowitego cholesterolu i cholesterolu LPNŻ oraz odwrotnie proporcjonalnie do poziomu cholesterolu LPWŻ.

Stosowanie ezetymiby w połączeniu ze statynami wykazało skuteczność w zmniejszaniu ryzyka chorób sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego i ostrymi zespołem koronarnymi w wywiadzie.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Zgodnie z opublikowanymi danymi badań klinicznych, stosowanie ezetymiby, jako monoterapii lub w połączeniu ze statynami, znacząco obniża poziom całkowitego cholesterolu, cholesterolu LPNŻ, apolipoproteiny B (Apo B), triglicerydów i zwiększa poziom cholesterolu LPWŻ u pacjentów z hipercholesterolemią.

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i ezetymiby

Skuteczność kliniczna

Wiadomo, że celem 6-tygodniowego randomizowanego, podwójnie ślepego badania klinicznego z udziałem grup równoległych była ocena bezpieczeństwa i skuteczności stosowania ezetymiby (10 mg), dodanej do stałej terapii rozuwastatyną, w porównaniu ze stosowaniem stopniowo zwiększanych dawek rozuwastatyny od 5 do 10 mg lub od 10 do 20 mg (n = 440). Dane zbiorcze wykazały, że stosowanie ezetymiby dodanej do stałej terapii rozuwastatyną w dawce 5 mg lub 10 mg obniża poziom cholesterolu LPNŻ o 21 %. Natomiast podwojenie dawki rozuwastatyny do 10 mg lub 20 mg pozwoliło na obniżenie poziomu cholesterolu LPNŻ o 5,7 % (różnica między grupami 15,2 %, p < 0,001).

Odrębne stosowanie schematu ezetymiba plus rozuwastatyna w dawce 5 mg obniżało poziom cholesterolu LPNŻ bardziej niż stosowanie rozuwastatyny w dawce 10 mg (różnica 12,3 %, p < 0,001), a stosowanie schematu ezetymiba plus rozuwastatyna 10 mg obniżało poziom cholesterolu LPNŻ bardziej niż stosowanie rozuwastatyny w dawce 20 mg (różnica 17,5 %, p < 0,001).

Zgodnie z opublikowanymi danymi, 6-tygodniowe randomizowane badanie miało na celu zbadanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania rozuwastatyny w dawce 40 mg zarówno oddzielnie, jak i w połączeniu z ezetymibą w dawce 10 mg u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju choroby niedokrwiennej serca (n = 469). W grupie otrzymującej rozuwastatynę/ezetymibę znacznie większa liczba pacjentów osiągnęła docelowy zgodnie z ATP III poziom cholesterolu LPNŻ (< 100 mg/dl, 94,0 % vs 79,1 %, p < 0,001) niż w grupie monoterapii rozuwastatyną. Stosowanie rozuwastatyny w dawce 40 mg zapewniło skuteczne poprawienie aterogennego profilu lipidowego u tej populacji z wysokim ryzykiem.

W randomizowanym, otwartym, 12-tygodniowym badaniu badano poziom obniżenia LPNŻ w każdej grupie leczenia (rozuwastatyna 10 mg/ezetymiba 10 mg, rozuwastatyna 20 mg/ezetymiba 10 mg, simwastatyna 40 mg/ezetymiba 10 mg, simwastatyna 80 mg/ezetymiba 10 mg). W grupach kombinacji z niskimi dawkami rozuwastatyny obniżenie poziomu wyjściowego wyniosło 59,7 %, co istotnie przewyższało wynik w grupach kombinacji z niskimi dawkami simwastatyny (55,2 % (p < 0,05)). W przypadku stosowania kombinacji z wysokimi dawkami rozuwastatyny poziom cholesterolu LPNŻ obniżał się o 63,5 % w porównaniu z 57,4 % przy stosowaniu kombinacji z wysokimi dawkami simwastatyny (p < 0,001).

Pacjenci w wieku dziecięcym

Europejska Agencja Leków odwołała obowiązek przedstawienia wyników badań dotyczących stosowania leku obniżającego poziom cholesterolu we wszystkich podgrupach pacjentów w wieku dziecięcym (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” w celu uzyskania informacji o stosowaniu u dzieci).

Farmakokinetyka .

Terapia kombinowana rozuwastatyną i ezetymibą

Jednoczesne stosowanie 10 mg rozuwastatyny i 10 mg ezetymiby u pacjentów z hipercholesterolemią doprowadziło do wzrostu AUC rozuwastatyny o 1,2 raza. Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między rozuwastatyną a ezetymibą, która może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych.

Rozuwastatyna

Wchłanianie

Maksymalne stężenie (Cmax) rozuwastatyny w osoczu osiągane jest około 5 godzin po doustnym przyjęciu. Biologiczna dostępność wynosi około 20 %.

Rozkład

Rozuwastatyna jest intensywnie przekształcana w wątrobie, która jest głównym centrum syntezy cholesterolu i klirensu cholesterolu LPNŻ. Objętość rozkładu rozuwastatyny wynosi około 134 l. Rozuwastatyna wiąże się z białkami osocza w około 90 %, głównie z albuminą.

Metabolizm

Metabolizm rozuwastatyny jest ograniczony (około 10 %). Badania metabolizmu in vitro z zastosowaniem hepatocytów ludzkich wskazują, że rozuwastatyna jest bardzo słabym substratem metabolizmu opartego na cytochromie P450. Głównym izoenzymem biorącym udział w metabolizmie był CYP2C9, podczas gdy izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6 brały udział w mniejszym stopniu. Głównymi zidentyfikowanymi metabolitami są N-dew-metylo i lakton. Metabolit N-dew-metylo jest około 50 % mniej aktywny niż rozuwastatyna, a forma laktonowa uznawana jest za klinicznie nieaktywną. Ponad 90 % aktywności farmakologicznej skierowanej na hamowanie krążącej HMG-CoA-reduktazy zapewnia rozuwastatyna.

Wydalanie

Około 90 % dawki rozuwastatyny wydalane jest w niezmienionej formie z kałem (składa się z zaabsorbowanej i niezaabsorbowanej substancji czynnej), a reszta z moczem. Około 5 % wydala się w niezmienionej formie z moczem. Okres półtrwania w osoczu wynosi około 19 godzin. Okres półtrwania nie zwiększa się przy wysokich dawkach. Średni geometryczny klirens z osocza wynosi około 50 l/h (współczynnik zmienności 21,7 %). Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, wychwyt rozuwastatyny przez wątrobę odbywa się za pośrednictwem transporterów błonowych OATP-C. Ten transporter odgrywa ważną rolę w wydalaniu rozuwastatyny z wątroby.

Liniowość/nieliniowość

Eksponencja systemowa rozuwastatyny zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Przy przyjmowaniu kilku dawek dziennych parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się.

Grupy specjalne pacjentów

Wiek i płeć

Nie ma klinicznie istotnego wpływu wieku lub płci pacjenta na farmakokinetykę rozuwastatyny u dorosłych. Farmakokinetyka rozuwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią była podobna do tej u dorosłych ochotników.

Rasa

Badania farmakokinetyczne wykazują około dwukrotny wzrost mediany pola pod krzywą „stężenie w osoczu – czas” (AUC) i Cmax rozuwastatyny u przedstawicieli rasy mongolskiej (Japończycy, Chińczycy, Filipińczycy, Wietnamczycy i Koreańczycy) w porównaniu z pacjentami rasy europejskiej; u Hindusów obserwuje się wzrost około 1,3 raza mediany AUC i Cmax. Analiza populacyjna farmakokinetyczna nie wykazała klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce między przedstawicielami rasy europejskiej i negroidalnej.

Pacjenci z niewydolnością nerek

W badaniu z udziałem pacjentów z różnym stopniem zaburzenia funkcji nerek choroba nerek lekkiego lub umiarkowanego stopnia nie wpływała na stężenie rozuwastatyny lub jej metabolitu N-dew-metylu w osoczu krwi. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) stężenie rozuwastatyny w osoczu zwiększało się trzykrotnie, a stężenie N-dew-metylu – dziewięciokrotnie w porównaniu z odpowiednimi wartościami u zdrowych ochotników. Stężenia rozuwastatyny w osoczu krwi w stanie stacjonarnym u pacjentów poddawanych hemodializę były około o 50 % wyższe niż u zdrowych ochotników.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

W badaniu z udziałem pacjentów z różnym stopniem zaburzenia funkcji wątroby przy niewydolności wątroby z wynikami 7 i mniej według klasyfikacji Childa-Pugha nie zaobserwowano zwiększenia ekspozycji na rozuwastatynę. Jednak zwiększenie ekspozycji systemowej co najmniej dwukrotne zaobserwowano u dwóch pacjentów z wynikami 8 i 9 w porównaniu z pacjentami z niższymi wynikami według klasyfikacji Childa-Pugha. Brakuje doświadczenia w stosowaniu pacjentom z wynikami 9 i więcej według klasyfikacji Childa-Pugha.

Polimorfizm genetyczny

Rozkład inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, w tym rozuwastatyny, odbywa się za pośrednictwem białek transporterowych OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z polimorfizmem genetycznym SLCO1B1 (OATP1B1) i/lub ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko zwiększonego wpływu rozuwastatyny. Odrębne typy polimorfizmu SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA są związane z wyższym wpływem rozuwastatyny (AUC) w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. To specyficzne genotypowanie zazwyczaj nie jest stosowane w praktyce klinicznej, ale pacjentom, u których wykryto te typy polimorfizmu, zaleca się niższą dawkę dzienną rozuwastatyny.

Dzieci

Dwa badania farmakokinetyczne rozuwastatyny (w postaci tabletek), w których wzięli udział pacjenci w wieku 10–17 lub 6–17 lat (łącznie 214 pacjentów) z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią, wykazały, że wpływ leku u dzieci odpowiada wpływowi leku u dorosłych pacjentów. Wpływ rozuwastatyny był przewidywalny zgodnie z dawką i długością przyjmowania przez ponad 2-letni okres czasu.

Ezetymiba

Wchłanianie

Po przyjęciu doustnie ezetymiba jest szybko wchłaniana i aktywnie ulega koniugacji z tworzeniem farmakologicznie aktywnego fenolowego glukuronidu (ezetymiba-glukuronid).

W osoczu krwi średnia wartość Cmax ezetymiby-glukuronidu osiągana jest po 1–2 godz., a ezetymiby – po 4–12 godz.

Nie można określić absolutnej biodostępności ezetymiby, ponieważ ten związek jest nierozpuszczalny w wodzie do wstrzykiwań.

Jednoczesne spożycie pokarmu (o niskiej lub wysokiej zawartości tłuszczu) nie wpływa na biodostępność doustną ezetymiby, w szczególności ezetymiby w dawce 10 mg. Ezetymibę można przyjmować niezależnie od spożycia pokarmu.

Rozkład

Ezetymiba i ezetymiba-glukuronid wiążą się z białkami osocza krwi człowieka w 99,7 % i 88–92 % odpowiednio.

Metabolizm

Metabolizm ezetymiby zachodzi w jelicie cienkim i wątrobie poprzez koniugację z glukuronidem (reakcja fazy II) z późniejszym wydaleniem z żółcią. Minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja fazy I) obserwowano na wszystkich etapach transformacji. Ezetymiba i ezetymiba-glukuronid są głównymi substancjami wykrywanymi w osoczu krwi i stanowią około 10–20 % i 80–90 % całkowitej zawartości leku w osoczu odpowiednio. Ezetymiba i ezetymiba-glukuronid powoli wydzielają się z osocza krwi w procesie krążenia jelitowo-wątrobowego. Okres półtrwania ezetymiby i ezetymiby-glukuronidu wynosi około 22 godziny.

Wydalanie

Po przyjęciu doustnie przez ochotników 20 mg 14C-ezetymiby w osoczu krwi wykryto około 93 % całkowitej ezetymiby z całkowitej radioaktywności osocza. Przybliżenie 78 % i 11 % przyjętej dawki radioaktywnej wydalono z kałem i moczem odpowiednio w ciągu 10 dni. Po 48 godzinach w osoczu krwi nie obserwowano poziomów radioaktywności, które można było określić.

Grupy specjalne pacjentów

Dzieci

Farmakokinetyka ezetymiby jest taka sama u dorosłych i dzieci w wieku od 6 lat. Dane farmakokinetyczne z udziałem dzieci poniżej 6 roku życia są niedostępne. Kliniczne doświadczenie stosowania ezetymiby dzieciom i dorosłym obejmowało pacjentów z homozigotyczną rodzinną hipercholesterolemią, heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią i sitosterolemią.

Pacjenci w wieku podeszłym

U pacjentów w wieku podeszłym (ponad 65 lat) stężenie całkowitej ezetymiby w osoczu krwi jest około dwukrotnie wyższe niż u młodszych pacjentów (18–45 lat). Obniżenie cholesterolu LPNŻ i profil bezpieczeństwa są przybliżenie takie same u pacjentów w wieku podeszłym i młodszych pacjentów przyjmujących ezetymibę. Dlatego nie ma potrzeby dostosowywania dawki dla pacjentów w wieku podeszłym.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Po jednorazowym przyjęciu 10 mg ezetymiby średnie wartości pola pod krzywą „stężenie w osoczu – czas” (AUC) całkowitej ezetymiby były 1,7 raza wyższe u pacjentów z niewydolnością wątroby lekkiego stopnia (5–6 punktów według skali Childa-Pugha) niż u zdrowych ochotników. W 14-dniowym badaniu stosowania ezetymiby (10 mg dziennie) u pacjentów z niewydolnością wątroby umiarkowanego stopnia (7–9 punktów według skali Childa-Pugha) wartości AUC całkowitej ezetymiby wzrastały około czterokrotnie w 1. i 14. dniu w porównaniu z tym wskaźnikiem u zdrowych ochotników. Pacjentom z niewydolnością wątroby lekkiego stopnia nie jest wymagana korekta dawki. Ponieważ efekty zwiększonego stężenia ezetymiby u pacjentów z niewydolnością wątroby umiarkowanego lub ciężkiego stopnia (powyżej 9 punktów według skali Childa-Pugha) są nieznane, ezetymiba nie jest zalecana do stosowania tej kategorii pacjentów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Pacjenci z niewydolnością nerek

Po jednorazowym przyjęciu 10 mg ezetymiby u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (n = 8; klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min/1,73 m2) średnia wartość AUC całkowitej ezetymiby wzrastała około 1,5 raza w porównaniu z tym wskaźnikiem u zdrowych ochotników (n = 9). Wynik ten nie jest uważany za klinicznie istotny. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki dla pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek.

W tym badaniu u jednego pacjenta (który miał przeszczep nerki i otrzymywał terapię wielolekową, w tym cyklosporynę) poziom całkowitej ezetymiby był wyższy 12 razy.

Płeć

Stężenie w osoczu całkowitej ezetymiby jest nieco wyższe (około 20 %) u kobiet niż u mężczyzn. Obniżenie poziomu cholesterolu LPNŻ i profil bezpieczeństwa są przybliżenie takie same u mężczyzn i kobiet przyjmujących ezetymibę. Dlatego nie ma potrzeby dostosowywania dawki w zależności od płci pacjenta.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Profilaktyka powikłań sercowo-naczyniowych

Jako terapia zastępcza w celu zmniejszenia ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (CNS) i ostrym zespołem wieńcowym (OZW) w wywiadzie, u których odpowiednie kontrolowanie choroby osiąga się poprzez jednoczesne stosowanie rosuvastatyny i ezetymiby jako leków pojedynczych w tych samych dawkach, co w leku kombinowanym.

Pierwotna hipercholesterolemia / homozigotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Jako terapia wspomagająca dietę lub inne niefarmakologiczne środki (np. ćwiczenia fizyczne, redukcja masy ciała) w leczeniu dorosłych pacjentów z pierwotną (heterozygotyczną rodzinną i nieryzyczną) hipercholesterolemią lub homozigotyczną hipercholesterolemią rodzinną, u których odpowiednie kontrolowanie choroby osiąga się poprzez jednoczesne stosowanie rosuvastatyny i ezetymiby jako leków pojedynczych w tych samych dawkach, co w leku kombinowanym.

Przeciwwskazania.

Lek jest przeciwwskazany w przypadku:

• podwyższonej wrażliwości na substancje czynne lub na jakikolwiek inny składnik leku;
• aktywnego schorzenia wątroby, w tym trwałego podwyższenia stężenia aminotransferaz surowicy o nieznanej etiologii oraz jakiegokolwiek podwyższenia stężenia aminotransferaz w surowicy przekraczającego trzykrotnie górną granicę normy (GGN) (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”);
• ciężkich zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min);
• miopatii (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”);
• jednoczesnego leczenia cyklosporyną (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”);
• jednoczesnego stosowania kombinacji sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”);
• ciąży i karmienia piersią, a także u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich środków antykoncepcyjnych (patrz punkt „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Lek w dawce 40 mg/10 mg jest przeciwwskazany u pacjentów z miopatią lub czynnikami ryzyka rozwoju miopatii/ rabdomiolizy, takimi jak: umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min); hipotyreozę; obecność dziedzicznych chorób mięśni w wywiadzie osobistym lub rodzinnym; wywiad miotoksyczności spowodowanej przez inne inhibitory HMG-CoA reduktazy lub fibraty; nadużywanie alkoholu; stany, które mogą prowadzić do podwyższenia stężenia rosuvastatyny w osoczu; przynależność do rasy mongolskiej; jednoczesne stosowanie fibratów (patrz punkty „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane

Cyklosporyna

Jednoczesne stosowanie leku z cyklosporyną jest przeciwwskazane (patrz punkt „Przeciwwskazania”). W okresie jednoczesnego stosowania rosuvastatyny i cyklosporyny wartość AUC rosuvastatyny była średnio około 7 razy wyższa niż u zdrowych ochotników (patrz tabela 2). Jednoczesne stosowanie nie wpływa na stężenie cyklosporyny w osoczu krwi.

Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane

Inhibitory proteazy

Jednoczesne stosowanie inhibitorów proteazy może znacznie zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową rosuvastatyny, choć dokładny mechanizm tej interakcji jest nieznany (patrz tabela 2). Zgodnie z opublikowanymi danymi, w badaniu farmakokinetycznym jednoczesne stosowanie rosuvastatyny 10 mg i leku kombinowanego zawierającego dwa inhibitory proteazy (atazanawir 300 mg/rytonawir 100 mg) u zdrowych ochotników wiązało się ze wzrostem średniego AUC i Cmax rosuvastatyny odpowiednio około trzykrotnie i siedmiokrotnie. Jednoczesne stosowanie rosuvastatyny i niektórych leków kombinowanych inhibitorów proteazy jest możliwe tylko po dokładnym dostosowaniu dawki rosuvastatyny z uwzględnieniem oczekiwanego zwiększenia ekspozycji na rosuvastatynę (patrz punkty „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”, „Sposób stosowania i dawki”, oraz tabela 2 w punkcie „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Inhibitory białek transportujących

Rosuvastatyna jest substratem niektórych białek transportujących, w tym wątrobowego białka transportującego OATP1B1 oraz efluksującego białka transportującego BCRP. Jednoczesne stosowanie rosuvastatyny z lekami, które hamują te białka transportujące, może prowadzić do podwyższenia stężenia rosuvastatyny w osoczu krwi i zwiększenia ryzyka miopatii (patrz punkty „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”, oraz tabela 2 w punkcie „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Fibraty

Jednoczesne stosowanie rosuvastatyny i gemfibrozylu prowadzi do podwojenia Cmax i AUC rosuvastatyny (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Na podstawie danych z badań specjalistycznych nie oczekuje się istotnej farmakokinetycznej interakcji z fenofibratem, jednak możliwa jest interakcja farmakodynamiczna. Gemfibrozyl, fenofibrat, inne fibraty oraz leczeniowe dawki (≥ 1 g/dobę) niacyny (kwasu nikotynowego) zwiększają ryzyko rozwoju miopatii przy jednoczesnym przyjmowaniu z inhibitorami HMG-CoA reduktazy, być może dlatego, że mogą powodować miopatię przy ich samodzielnym przyjmowaniu. Dawka 40 mg/10 mg jest przeciwwskazana przy jednoczesnym stosowaniu fibratów (patrz punkty „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Takim pacjentom należy rozpocząć terapię od dawki 5 mg rosuvastatyny.

U pacjentów przyjmujących ezetymibę i fenofibrat istnieje ryzyko rozwoju kamicy pęcherza żółciowego i choroby kamiennej pęcherza żółciowego (patrz punkty „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Reakcje niepożądane”).

W przypadku podejrzenia choroby kamiennej pęcherza żółciowego u pacjenta przyjmującego ezetymibę i fenofibrat, należy wykonać badania pęcherza żółciowego, a taką terapię należy przerwać (patrz punkt „Reakcje niepożądane”).

Równoległe przyjmowanie fenofibratu lub gemfibrozylu umiarkowanie zwiększa stężenie ogólnej ezetymiby (odpowiednio około 1,5–1,7 razy). Kombinowaną terapię ezetymibą i innymi fibratami nie badano.

Fibraty mogą zwiększać wydzielanie cholesterolu do żółci, co prowadzi do choroby kamiennej pęcherza żółciowego. W badaniach przedklinicznych na zwierzętach ezetymiba zwiększała poziom cholesterolu w żółci pęcherza żółciowego, ale nie u wszystkich gatunków zwierząt. Ryzyko powstawania kamieni związane z zastosowaniem ezetymiby nie może być wykluczone.

Statyny

Przy jednoczesnym stosowaniu ezetymiby z atorwastatyną, simwastatyną, prawastatyną, lowastatyną, flawastatyną lub rosuvastatyną nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych.

Cyklosporyna

W badaniu z udziałem ośmiu pacjentów po przeszczepie nerki z kliresem kreatyniny > 50 ml/min, którzy otrzymywali stabilne dawki cyklosporyny, pojedyncza dawka 10 mg ezetymiby spowodowała 3,4-krotne (od 2,3 do 7,9 razy) zwiększenie średniego AUC ogólnej ezetymiby w porównaniu z odpowiednią wartością u zdrowych uczestników grupy kontrolnej przyjmujących ezetymibę oddzielnie w innym badaniu (n = 17). W innym badaniu u pacjenta po przeszczepie nerki z ciężką niewydolnością nerek, który przyjmował cyklosporynę i wiele innych leków, ekspozycja ogólnej ezetymiby była 12 razy wyższa niż u uczestników kontrolnych przyjmujących tylko ezetymibę. W badaniu krzyżowym z dwoma okresami, w którym wzięło udział 12 zdrowych ochotników, codzienne stosowanie 20 mg ezetymiby przez 8 dni oraz jednorazowe przyjęcie cyklosporyny w dawce 100 mg w 7. dniu spowodowało zwiększenie AUC cyklosporyny średnio o 15% (w zakresie od zmniejszenia o 10% do zwiększenia o 51%) w porównaniu z samodzielnym stosowaniem cyklosporyny w dawce 100 mg jednorazowo. Badania kontrolowanego wpływu ezetymiby przy jednoczesnym stosowaniu z cyklosporyną na ekspozycję cyklosporyny u pacjentów po przeszczepie nerki nie przeprowadzono. Należy zachować ostrożność przy rozpoczynaniu stosowania ezetymiby z cyklosporyną. Należy kontrolować stężenie cyklosporyny u pacjentów przyjmujących ezetymibę i cyklosporynę (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Kwas fusydowy

Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może wzrosnąć w wyniku jednoczesnego stosowania kwasu fusydowego z statynami. Mechanizm tej interakcji (farmakodynamiczny lub farmakokinetyczny) jest obecnie nieznany. Były doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym śmiertelnych) u pacjentów przyjmujących tę kombinację. Jeśli konieczne jest leczenie systemowe kwasem fusydowym, należy przerwać stosowanie rosuvastatyny na cały okres leczenia kwasem fusydowym (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Inne interakcje

Ezetymiba

Jednoczesne stosowanie 10 mg rosuvastatyny i 0 mg ezetymiby u pacjentów z hipercholesterolemią prowadziło do 1,2-krotnego wzrostu AUC rosuvastatyny (patrz tabela 2). Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między rosuvastatyną a ezetymibą, która może prowadzić do wystąpienia reakcji niepożądanych (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Środki przeciwwymiotne

Jednoczesne przyjmowanie środków przeciwwymiotnych zmniejsza stopień absorpcji ezetymiby, ale nie wpływa na jej biodostępność. Takie zmniejszenie stopnia absorpcji nie jest uważane za klinicznie istotne.

Jednoczesne stosowanie rosuvastatyny i zawiesiny przeciwwymotnej zawierającej wodorotlenek glinu i wodorotlenek magnezu prowadzi do zmniejszenia stężenia rosuvastatyny w osoczu krwi o około 50%. Ten efekt był mniej wyrażony w przypadku stosowania środków przeciwwymotnych 2 godziny po przyjęciu rosuvastatyny. Kliniczna istotność tej interakcji nie była badana.

Antykoagulenty

Jednoczesne stosowanie ezetymiby (10 mg raz na dobę) nie miało istotnego wpływu na biodostępność warfaryny i czas protrombinowy w badaniu z udziałem 12 zdrowych dorosłych mężczyzn. Jednak po rejestracji były doniesienia o zwiększeniu międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR) u pacjentów, którym dodano ezetymibę do warfaryny lub fluindionu. Przy dodawaniu ezetymiby do warfaryny, innego antykoagulanta kumarynowego lub fluindionu należy odpowiednio monitorować INR (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, na początku stosowania rosuvastatyny lub przy zwiększeniu jej dawki u pacjentów jednoczesnie przyjmujących antykoagulenty witaminy K (np. warfarynę lub inny antykoagulant kumarynowy), możliwe jest zwiększenie INR.

Przestanie stosowania rosuvastatyny lub zmniejszenie jej dawki może prowadzić do zmniejszenia INR. W takich przypadkach zalecane jest odpowiednie monitorowanie INR.

Erytromycyna

Wiadomo, że jednoczesne stosowanie rosuvastatyny i erytromycyny zmniejsza AUC rosuvastatyny o 20%, a Cmax o 30%. Taka interakcja może być spowodowana zwiększeniem perystaltyki jelit spowodowanym działaniem erytromycyny.

Enzymy cytochromu P450

Badania in vitro i in vivo wskazują, że rosuvastatyna nie jest ani inhibitorem, ani induktorem izoenzymów układu cytochromu P450. Ponadto rosuvastatyna jest słabym substratem dla tych izoenzymów. W związku z tym interakcje lekowe poprzez metabolizm pośredniczony cytochromem P450 nie są oczekiwane. Nie obserwowano klinicznie istotnej interakcji między rosuvastatyną a flukenazolem (inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4) ani ketokonazolem (inhibitorem izoenzymów CYP2A6 i CYP3A4).

Wyniki badań wskazują, że ezetymiba nie indukuje enzymów cytochromu P450 metabolizujących lek. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych między ezetymibą a lekami metabolizowanymi przez cytochromy P450: 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, 3A4 – lub N-acetylotransferazę.

W badaniach klinicznych dotyczących interakcji, przy jednoczesnym stosowaniu ezetymiba nie wpływała na farmakokinetykę dapsonu, dekstrometorfanu, digoksyny, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu), glipezydu, tolbutamidu ani midazolamu. Współprzyjmowany z ezetymibą cyklosporyna nie wpływała na biodostępność ezetymiby.

Cholestyramina

Przy jednoczesnym stosowaniu z cholestyraminą średnie AUC ogólnej ezetymiby (ezetymiba i ezetymib-glikuronid) zmniejszało się o około 55%. Przy dodawaniu ezetymiby do cholestyraminy powolne obniżenie cholesterolu LPNŻ może być spowolnione (patrz punkt „Sposób stosowania i dawki”).

Digoksyna

Na podstawie danych z badań specjalistycznych nie oczekuje się klinicznie istotnej interakcji z digoksyną.

Wpływ rosuvastatyny na współstosowane leki

Antagoniści witaminy K

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, na początku leczenia lub przy zwiększeniu dawki rosuvastatyny jednoczesne stosowanie antagonistów witaminy K (np. warfaryny lub innego antykoagulanta kumarynowego) może prowadzić do zwiększenia międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR). Przestanie stosowania lub zmniejszenie dawki rosuvastatyny może prowadzić do zmniejszenia INR. W takich sytuacjach zalecane jest odpowiednie monitorowanie INR.

Środki antykoncepcyjne doustne / terapia hormonalna zastępcza (THZ)

Jednoczesne stosowanie rosuvastatyny i środków antykoncepcyjnych doustnych prowadziło do zwiększenia AUC etynyloestradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26% i 34%. Takie zwiększenie stężenia w osoczu krwi należy uwzględnić przy doborze dawki środków antykoncepcyjnych doustnych. Brak danych dotyczących farmakokinetyki leków u pacjentów jednoczesnie przyjmujących rosuvastatynę i THZ, dlatego nie można wykluczyć podobnego efektu. Jednak kombinacja była szeroko stosowana u kobiet w ramach badań klinicznych i była dobrze tolerowana.

Tikagrelor

Tikagrelor może powodować niewydolność nerek i wpływać na wydalanie rosuvastatyny z nerkami, zwiększając ryzyko jej gromadzenia się. W niektórych przypadkach jednoczesne przyjmowanie tikagreloru i rosuvastatyny prowadziło do pogorszenia funkcji nerek, podwyższenia stężenia kreatynofosfokinazy (CK) i rabdomiolizy. Zaleca się kontrolę funkcji nerek i stężenia CK przy jednoczesnym stosowaniu tikagreloru i rosuvastatyny.

Interakcje wymagające korekty dawki rosuvastatyny

W razie potrzeby jednoczesnego stosowania leków zwiększających ekspozycję rosuvastatyny, dawkę tej ostatniej należy skorygować. Jeśli oczekuje się zwiększenia ekspozycji (AUC) o około 2 razy lub więcej, leczenie należy rozpocząć od dawki 5 mg rosuvastatyny raz dziennie. Maksymalna dzienna dawka rosuvastatyny powinna być dostosowana tak, aby jej oczekiwana ekspozycja nie przekraczała ekspozycji przyjmowanej przy dawce 40 mg rosuvastatyny dziennie bez stosowania leków oddziałujących z rosuvastatyną. Na przykład przy stosowaniu z gemfibrozylem maksymalna dawka rosuvastatyny wynosi 20 mg (1,9-krotne zwiększenie), a przy stosowaniu z kombinacją atazanawir/rytonawir — 10 mg rosuvastatyny (3,1-krotne zwiększenie).

Jeśli lek zwiększa AUC rosuvastatyny mniej niż 2 razy, początkową dawkę nie trzeba zmniejszać, ale należy zachować ostrożność przy zwiększaniu dawki leku powyżej 20 mg.

Tabela 2

Wpływ współstosowanych leków na ekspozycję rosuvastatyny (AUC; w kolejności malejącej wartości) według opublikowanych danych badań klinicznych

* Dane przedstawione jako zmiana w x razy to stosunek wyników stosowania rosuwastatyny w kombinacji do stosowania rosuwastatyny oddzielnie. Dane przedstawione jako zmiana w procentach to różnica procentowa w odniesieniu do wyników przy stosowaniu rosuwastatyny oddzielnie.

Zwiększenie oznaczone strzałką ↑, zmniejszenie ↓.

** Przeprowadzono kilka badań interakcji z różnymi dawkami rosuwastatyny; w tabeli przedstawiono najbardziej istotne stosunki.

Leki/kombinacje, które nie wykazywały klinicznie istotnego wpływu na AUC rosuwastatyny przy współrzędnej aplikacji: aleglitazar 0,3 mg, 7 dni; fenofibrat 67 mg, 7 dni 3 razy na dobę; flukenazol 200 mg, 11 dni 1 raz na dobę; fosamprinawir 700 mg / rytonawir 100 mg, 8 dni 2 razy na dobę; ketokonazol 200 mg, 7 dni 2 razy na dobę; ryfampycyna 450 mg, 7 dni 1 raz na dobę; sylimaryna 140 mg, 5 dni 3 razy na dobę.

W badaniach klinicznych interakcji leków ezetymiba w leczeniu skojarzonym nie wpływała na farmakokinetykę dapsonu, dekstrometorfanu, cyfostyny, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynistrodiolu i lewonorgestrelu), glipezydu, tolbutamidu ani midazolamu. Cymetydyna w leczeniu skojarzonym z ezetymibą nie wpływała na biodostępność ezetymibu.

Dzieci

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie na dorosłych. Zakres interakcji u dzieci jest nieznany.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Zgłaszano kilka przypadków wystąpienia miastenii gravis wywołanej stosowaniem statyn lub nasilenia istniejącej miastenii gravis lub postaci okularnej miastenii (patrz dział „Działania niepożądane”). W przypadku pogorszenia się objawów należy przerwać stosowanie leku Rozister® Duo. Zgłaszano nawroty miastenii po ponownym stosowaniu tej samej lub innej statyny.

Wpływ na nerki

Białkomocz, wykryty w badaniu za pomocą pasków testowych, głównie o pochodzeniu kanalikowym, obserwowano u pacjentów leczonych wyższymi dawkami rosuwastatyny, w szczególności 40 mg, i w większości przypadków był on tymczasowy lub przerywany. Białkomocz nie był zapowiedzią ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz dział „Działania niepożądane”). Częstość zgłoszeń poważnych zjawisk ze strony nerek w badaniach pozarejestrowych była wyższa przy stosowaniu dawki rosuwastatyny 40 mg. U pacjentów przyjmujących rosuwastatynę w dawce 40 mg należy regularnie kontrolować funkcję nerek.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Zaburzenia ze strony mięśni szkieletowych, takie jak mialgia, miopatia i rzadziej rabdomioliza, obserwowano u pacjentów przyjmujących rosuwastatynę w dowolnych dawkach, szczególnie powyżej 20 mg. Zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy przy stosowaniu ezetymibu. Większość pacjentów, u których rozwinęła się rabdomioliza, przyjmowała statyny równocześnie z ezetymibem. Jednakże przypadki rabdomiolizy zgłaszano bardzo rzadko przy monoterapii ezetymibem i bardzo rzadko w przypadku stosowania ezetymibu z innymi lekami, z którymi wiąże się ryzyko wystąpienia rabdomiolizy.

W przypadku podejrzenia miopatii, objawiającej się osłabieniem mięśni i wzrostem stężenia kreatynofosfokinazy (CK) powyżej 10-krotnej wartości górnej granicy normy (WGN), należy natychmiast przerwać przyjmowanie ezetymibu, jakichkolwiek statyn lub innych leków stosowanych równocześnie. Pacjenci rozpoczynający terapię lekiem powinni być poinformowani o ryzyku wystąpienia miopatii i powinni natychmiast zgłaszać pojawienie się jakichkolwiek bóli mięśni, wrażliwości lub osłabienia (patrz dział „Działania niepożądane”).

W międzynarodowym badaniu IMPROVE-IT 18144 pacjentów z chorobą wieńcową i zespolemetabolicznym w wywiadzie zostało losowo przydzielonych do otrzymywania leku zawierającego ezetymib/symwastatyna w dawce 10/40 mg na dobę (n = 9067) lub symwastatyny w dawce 40 mg na dobę (n = 9077). W trakcie dalszego obserwowania o średniej długości 6 lat częstość wystąpienia miopatii wynosiła 0,2% przy stosowaniu kombinacji ezetymib/symwastatyna i 0,1% przy stosowaniu symwastatyny. Miopatię definiowano jako osłabienie mięśni lub ból mięśni o nieznanej etiologii ze stężeniem kinazy kreatynowej w surowicy krwi ≥ 10-krotnie wyższym niż WGN lub ze stężeniem kinazy kreatynowej przy dwóch kolejnych badaniach ≥ 5 do < 10-krotnie wyższym niż WGN. Częstość wystąpienia rabdomiolizy wynosiła 0,1% przy stosowaniu kombinacji ezetymib/symwastatyna i 0,2% przy stosowaniu symwastatyny. Ostra rabdomioliza definiowana była jako osłabienie mięśni lub ból mięśni o nieznanej etiologii ze stężeniem kinazy kreatynowej w surowicy krwi ≥ 10-krotnie wyższym niż WGN przy potwierdzeniu uszkodzenia nerek, ≥ 5 do < 10-krotnie wyższym niż WGN przy potwierdzeniu uszkodzenia nerek w dwóch kolejnych przypadkach lub ze stężeniem kinazy kreatynowej ≥ 10000 j/l bez objawów uszkodzenia nerek (patrz dział „Działania niepożądane”).

Zgodnie z opublikowanymi danymi z badań klinicznych z udziałem ponad 9000 pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, którzy zostali losowo przydzieleni do otrzymywania kombinacji ezetymibu 10 mg ze statyną 20 mg na dobę (n = 4650) lub placebo (n = 4620) (średni okres obserwacji 4,9 roku), liczba przypadków miopatii wynosiła 0,2% przy stosowaniu ezetymibu w kombinacji z symwastatyną i 0,1% przy stosowaniu placebo (patrz dział „Działania niepożądane”).

Poziom kinazy kreatynowej

Poziom kinazy kreatynowej (KK) nie powinien być oznaczany po znaczących obciążeniach fizycznych lub w przypadku istnienia alternatywnych przyczyn podwyższenia KK, które mogą utrudniać interpretację wyników. Jeśli początkowe stężenia KK są znacząco podwyższone (> 5-krotnie wyższe niż WGN), należy powtórzyć badanie w ciągu 5–7 dni, aby potwierdzić wyniki. Jeśli wyniki powtórnego badania potwierdzają, że początkowa wartość KK przekracza więcej niż 5-krotnie WGN, nie należy rozpoczynać stosowania leku.

Przed rozpoczęciem leczenia

Lek, podobnie jak inne inhibitory HMG-CoA reduktazy, należy stosować ostrożnie u pacjentów z predyspozycją do miopatii/rabdomiolizy. Do czynników takiego ryzyka należą:

• zaburzenia funkcji nerek;
• niedoczynność tarczycy;
• obecność w wywiadzie osobistym lub rodzinnym chorób mięśni dziedzicznych;
• obecność w wywiadzie miotoksyczności na tle stosowania innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy lub fibratów;
• nadużywanie alkoholu;
• wiek > 70 lat;
• sytuacje, które mogą prowadzić do podwyższenia stężenia leku w osoczu krwi (patrz działy „Farmakokinetyka”, „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Sposób stosowania i dawki”);
• jednoczesne stosowanie fibratów.

U takich pacjentów należy ocenić ryzyko związane z leczeniem w porównaniu do oczekiwanej korzyści; zaleca się również monitorowanie kliniczne. Jeśli początkowe stężenia KK są znacząco podwyższone (> 5-krotnie wyższe niż WGN), nie należy rozpoczynać leczenia.

W okresie terapii

Pacjentów należy poprosić o natychmiastowe zgłaszanie bólu mięśni, osłabienia lub skurczów o nieznanej etiologii, szczególnie jeśli towarzyszą im niedyspozycja lub gorączka. U takich pacjentów należy oznaczyć stężenie CK. Stosowanie leku należy przerwać, jeśli stężenie CK jest znacząco podwyższone (> 5-krotnie wyższe niż WGN) lub jeśli objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują codzienny dyskomfort (nawet jeśli stężenie CK przekracza 5-krotnie lub mniej WGN). Po ustąpieniu objawów i powrocie stężenia CK do normy można wznowić terapię lekiem lub alternatywnym inhibitorem HMG-CoA reduktazy w najniższej dawce i pod ścisłym nadzorem. Regularne monitorowanie stężenia CK u pacjentów bezobjawowych nie jest konieczne. Bardzo rzadko zgłaszano przypadki immunoo pośredniczonej miopatii nekrotycznej (IMN) podczas lub po terapii statynami, w tym rosuwastatyną. Objawami klinicznymi IMN są osłabienie mięśni proksymalnych i podwyższone stężenie kinazy kreatynowej w surowicy krwi, które utrzymuje się nawet po przerwaniu stosowania statyn.

W badaniach klinicznych nie uzyskano dowodów na zwiększenie wpływu na mięśnie szkieletowe u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rosuwastatynę i leki współlekające. Jednakże zauważono zwiększenie częstości miozytu i miopatii u pacjentów przyjmujących inne inhibitory HMG-CoA reduktazy w połączeniu z pochodnymi kwasu fibrowego, w tym gemfibrozylem, cyklosporyną, kwasem nikotynowym, lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli, inhibitorami proteazy i antybiotykami z grupy makrolidów. Gemfibrozyl zwiększa ryzyko miopatii przy jednoczesnym stosowaniu z niektórymi inhibitorami HMG-CoA. Dlatego stosowanie leku w kombinacji z gemfibrozylem nie jest zalecane. Korzyść wynikająca z dalszej modyfikacji poziomu lipidów przy stosowaniu leku w kombinacji z fibratami powinna być starannie ważona w porównaniu z potencjalnymi ryzykami związanymi ze stosowaniem takich kombinacji. Dawka rosuwastatyny 40 mg jest przeciwwskazana przy jednoczesnym stosowaniu fibratów (patrz działy „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Działania niepożądane”).

Leku nie należy stosować pacjentom z ostrymi, poważnymi stanami, które wskazują na miopatię lub możliwość rozwoju niewydolności nerek w wyniku rabdomiolizy (takimi jak sepsa, hipotensja, znaczne zabiegi chirurgiczne, urazy, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne i zaburzenia elektrolitowe lub niekontrolowane napady).

Kwas fusydowy

Leku nie należy stosować jednocześnie z kwasem fusydownym ani w ciągu 7 dni po przerwaniu leczenia kwasem fusydownym. Pacjentom, u których stosowanie kwasu fusydowego uznaje się za konieczne, należy przerwać leczenie statynami na cały okres leczenia kwasem fusydownym. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym śmiertelne) u pacjentów, którzy otrzymywali kwas fusydowy i statyny w kombinacji.

Pacjent powinien natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli odczuwa objawy takie jak osłabienie mięśni, ból lub wiotkość. Terapię statynami można wznowić po 7 dniach od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego.

W wyjątkowych przypadkach, gdy konieczne jest długotrwałe stosowanie kwasu fusydowego, np. w celu leczenia ciężkich infekcji, jednoczesne stosowanie leku i kwasu fusydowego jest możliwe tylko pod ścisłym nadzorem medycznym.

Wpływ na wątrobę

Tak jak inne inhibitory HMG-CoA reduktazy, rosuwastatynę należy stosować ostrożnie u pacjentów nadużywających alkoholu i/lub mających w wywiadzie choroby wątroby.

Stosowanie leku w dawce 40 mg/10 mg jest przeciwwskazane pacjentom nadużywającym alkoholu.

Zaleca się sprawdzenie biochemicznych wskaźników funkcji wątroby przed rozpoczęciem leczenia i po 3 miesiącach od jego rozpoczęcia. Stosowanie leku należy przerwać lub zmniejszyć dawkę, jeśli stężenie transaminaz w surowicy krwi przekracza więcej niż 3-krotnie górną granicę normy. Częstość zgłoszeń poważnych zjawisk ze strony wątroby (głównie podwyższone stężenie transaminaz wątrobowych) w okresie pozarejestrowym była wyższa przy stosowaniu dawki 40 mg.

U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołem nerczycowym należy najpierw wyleczyć chorobę podstawową, zanim rozpocznie się terapię lekiem.

Znane są rzadkie przypadki śmiertelne lub nieśmiertelne niewydolności wątroby u pacjentów przyjmujących statyny, w tym rosuwastatynę.

W badaniach u pacjentów przyjmujących kombinację statyny z ezetymibem obserwowano stopniowe podwyższenie stężenia transaminaz (≥ 3-krotnie wyższe niż WGN). Należy wykonać próby funkcji wątroby na początku terapii lekiem i zgodnie z zaleceniami dotyczącymi statyn (patrz działy „Farmakokinetyka”, „Przeciwwskazania” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Rasa

W badaniach farmakokinetycznych zaobserwowano wzrost ekspozycji systemowej na lek u pacjentów rasy mongolskiej w porównaniu z Europejczykami (patrz działy „Przeciwwskazania” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Inhibitory proteazy

Zwiększoną ekspozycję systemową na rosuwastatynę obserwowano u osób przyjmujących rosuwastatynę równocześnie z różnymi inhibitorami proteazy w połączeniu z rytonawirem. Należy wziąć pod uwagę zarówno korzyści wynikające ze zmniejszenia poziomu lipidów za pomocą rosuwastatyny u pacjentów zakażonych HIV, którzy otrzymują inhibitory proteazy, jak i możliwość zwiększenia stężenia rosuwastatyny w osoczu krwi na początku terapii i przy zwiększaniu dawki rosuwastatyny u pacjentów otrzymujących inhibitory proteazy. Jednoczesne stosowanie leku z inhibitorami proteazy nie jest zalecane, dopóki dawka rosuwastatyny nie zostanie skorygowana (patrz działy „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Choroba płuc międzybłonkowa

Pojedyncze przypadki choroby płuc międzybłonkowej zarejestrowano przy stosowaniu niektórych statyn, szczególnie przy długotrwałej terapii (patrz dział „Działania niepożądane”). Objawami zaburzeń są duszność, kaszel nieproduktywny i pogorszenie stanu ogólnego (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). Jeśli podejrzewa się rozwój choroby płuc międzybłonkowej u pacjenta, należy przerwać stosowanie statyn.

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że statyny zwiększają poziom glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą powodować hiper- glikemię na tyle nasiloną, że będzie wymagała leczenia. Jednak zmniejszenie ryzyka zaburzeń naczyniowych przy stosowaniu statyn przewyższa to zagrożenie, i dlatego nie powinno być podstawą do przerwania terapii statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (poziom glukozy na czczo 5,6–6,9 mmol/l, wskaźnik masy ciała (BMI) > 30 kg/m², podwyższone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze) należy objąć kontrolą kliniczną i biochemiczną zgodnie z obowiązującymi wytycznymi.

Zgodnie z opublikowanymi danymi w badaniach ogólna częstość cukrzycy wynosiła 2,8% w grupie przyjmującej rosuwastatynę i 2,3% w grupie placebo, głównie u pacjentów ze stężeniem glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l.

Fibraty

Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności jednoczesnego stosowania ezetymibu z fibratami. W przypadku podejrzenia kamicy pęcherza żółciowego u pacjenta przyjmującego rosuwastatynę/ezetymib i fenofibrat, wskazane są badania pęcherza żółciowego i wstrzymanie takiej terapii (patrz działy „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Działania niepożądane”).

Antykoagulants

Przy dodawaniu leku do warfaryny, innego antykoagulanta z grupy kumaryn lub fluindionu należy odpowiednio monitorować INR.

Dzieci w wieku od 10 do 17 lat

Wpływ rosuwastatyny na liniowy wzrost (wzrost), masę ciała, BMI (wskaźnik masy ciała) i rozwój cech płci wtórnych według skali Tannera u dzieci w wieku 10–17 lat oceniano tylko przez okres jednego roku. Po 52 tygodniach leczenia badawczego nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie płciowe (patrz dział „Farmakodynamika”). Doświadczenie z badań klinicznych stosowania leku u dzieci i młodzieży jest ograniczone, a długoterminowe skutki stosowania rosuwastatyny (> 1 roku) na dojrzewanie płciowe są nieznane.

Na podstawie wyników badań klinicznych u dzieci i młodzieży przyjmujących rosuwastatynę przez 52 tygodnie, podwyższenie stężenia CK > 10-krotnie wyższego niż WGN oraz objawy ze strony mięśni po obciążeniu fizycznym lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowano częściej niż u dorosłych (patrz dział „Działania niepożądane”).

Ciężkie skórne działania niepożądane

Przy stosowaniu rosuwastatyny zgłaszano ciężkie skórne działania niepożądane, w tym zespół Stevensa-Johnsona i lekową reakcję z eozynofilią i objawami systemowymi (zespoł DRESS), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do śmierci. Przepisując lek, należy poinformować pacjenta o objawach i objawach ciężkich reakcji skórnych i dokładnie monitorować jego stan. W przypadku pojawienia się objawów wskazujących na te reakcje, należy natychmiast przerwać stosowanie leku i rozważyć leczenie alternatywne.

Jeśli u pacjenta rozwinęła się taka poważna reakcja, jak zespół Stevensa-Johnsona lub lekowa reakcja z eozynofilią i objawami systemowymi (zespoł DRESS) podczas stosowania leku, leczenie należy natychmiast przerwać i nigdy więcej nie stosować tego leku.

Lek zawiera laktozę. Pacjentom z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym deficytem laktozy lub zaburzeniem wchłaniania glukozy-galaktozy nie należy stosować tego leku.

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, czyli jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Lek jest przeciwwskazany w okresie ciąży i karmienia piersią (patrz dział „Przeciwwskazania”).

Okres ciąży

Kobietom w wieku rozrodczym należy stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne.

Ponieważ cholesterol i inne produkty biosyntezy cholesterolu są istotne dla rozwoju płodu, potencjalne ryzyko hamowania HMG-CoA reduktazy przewyższa możliwą korzyść z zastosowania leku w okresie ciąży. W niektórych badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczność reprodukcyjną. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania leku, leczenie należy natychmiast przerwać.

Nie ma danych klinicznych dotyczących stosowania ezetymibu w okresie ciąży. Badania na zwierzętach z zastosowaniem ezetymibu jako monoterapii nie wykazały dowodów bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój wewnątrzmaciczny, poród lub rozwój poporodowy.

Okres karmienia piersią

Leku nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Rosuwastatyna przenika do mleka matki u szczurów. Brak danych dotyczących przenikania rosuwastatyny do mleka matki u ludzi.

Ponieważ inny lek tej samej klasy przenika do mleka matki u ludzi i biorąc pod uwagę, że inhibitory HMG-CoA reduktazy mogą powodować poważne niepożądane reakcje u niemowląt, kobietom wymagającym leczenia rosuwastatyną należy zalecić zaprzestanie karmienia piersią.

Badania wykazały, że ezetymib przenika do mleka matki u szczurów. Brak danych dotyczących przenikania ezetymibu do mleka matki u ludzi.

Plodność

Brak danych dotyczących wpływu ezetymibu na płodność człowieka. Ezetymib nie wpływa na funkcję rozrodczą samców i samic szczurów, rosuwastatyna w dawkach wysokich ma toksyczny wpływ na małpy i psy.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań wpływu rosuwastatyny lub ezetymibu na zdolność prowadzenia samochodu i innych urządzeń mechanicznych. Jednak przy prowadzeniu samochodu i innych urządzeń mechanicznych należy wziąć pod uwagę, że w trakcie leczenia może wystąpić zawroty głowy.

Sposób stosowania i dawki

Przed rozpoczęciem leczenia pacjent powinien otrzymać standardową dietę obniżającą poziom cholesterolu, której należy przestrzegać również w trakcie leczenia.

Zalecana dawka dobowa to 1 tabletka, którą przyjmuje się niezależnie od posiłku, drogą doustną.

Przed przejściem na lek pacjent powinien być kontrolowany przy stabilnych dawkach poszczególnych składników stosowanych jednocześnie. Dawka leku powinna opierać się na dawkach poszczególnych składników kombinacji w momencie przejścia.

Lek nie nadaje się do wstępnego leczenia. Na początku stosowania lub jeśli z jakiegokolwiek powodu (np. nowo zdiagnozowana choroba, zmiana stanu pacjenta lub interakcje leków) konieczna jest zmiana dawki któregokolwiek składnika stałej kombinacji, należy ponownie zastosować poszczególne składniki w celu ustalenia odpowiedniej dawki.

Lek należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed lub co najmniej 4 godziny po przyjęciu sekwesterantów kwasów żółciowych (zob. sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Dodatkowe informacje dotyczące specjalnych grup pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Pacjentom powyżej 70 roku życia zaleca się początkową dawkę rosuwastatyny 5 mg (zob. sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dodatkowa korekta dawki nie jest wymagana.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek

U pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji nerek nie ma potrzeby korekty dawki. Zalecaną dawką początkową dla pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min) jest 5 mg rosuwastatyny. Stosowanie leku w dawce 40 mg/10 mg jest przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek. Stosowanie leku jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek we wszystkich dawkach (zob. sekcje „Farmakokinetyka” i „Przeciwwskazania”).

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby

U pacjentów z niewydolnością wątroby o lekkim nasileniu (5–6 punktów według skali Childa-Pugh) korekta dawki nie jest wymagana. Lek nie jest zalecany pacjentom z umiarkowaną (7–9 punktów według skali Childa-Pugh) lub ciężką (powyżej 9 punktów według skali Childa-Pugh) niewydolnością wątroby (zob. sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Lek jest przeciwwskazany pacjentom z ostrym schorzeniem wątroby (zob. sekcja „Przeciwwskazania”).

Rasa

U pacjentów rasy mongolskiej obserwowano zwiększoną ekspozycję ogólnoustrojową na lek (zob. sekcje „Farmakokinetyka”, „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Zalecaną dawką początkową rosuwastatyny dla pacjentów pochodzenia azjatyckiego jest 5 mg. Dawka 40 mg/10 mg jest przeciwwskazana pacjentom rasy mongolskiej (zob. sekcja „Przeciwwskazania”).

Polimorfizm genetyczny

Wiadomo, że niektóre typy polimorfizmu genetycznego mogą prowadzić do zwiększenia ekspozycji na rosuwastatynę. Pacjentom z takimi typami polimorfizmu zaleca się zmniejszenie dawki dobowej rosuwastatyny.

Dawkowanie u pacjentów z predyspozycją do rozwoju miopatii

Zalecaną dawką początkową rosuwastatyny u pacjentów z predyspozycją do rozwoju miopatii jest 5 mg (zob. sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Stosowanie leku w dawce 40 mg/10 mg jest przeciwwskazane pacjentom z predyspozycją do rozwoju miopatii (zob. sekcja „Przeciwwskazania”).

Leczenie towarzyszące

Rozuwastatyna jest substratem różnych białek transportowych (np. OATP1B1 i BCRP). Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu rosuwastatyny z niektórymi lekami, które mogą zwiększać stężenie rosuwastatyny w osoczu poprzez interakcje z tymi białkami transportowymi (np. cyklosporyna i niektóre inhibitory proteazy, w tym kombinacje rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i/lub tipranawirem, zob. sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Należy rozważyć leczenie alternatywne i, jeśli konieczne, tymczasowo przerwać terapię lekiem. W sytuacjach, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków z lekiem, należy dokładnie ocenić korzyści i ryzyko towarzyszącego stosowania oraz starannie dobrać dawkę rosuwastatyny (zob. sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania tabletek rosuwastatyna/ezetymiby u dzieci (do 18 roku życia) nie zostały ustalone, dlatego nie zaleca się stosowania leku w tej grupie wiekowej.

Przedawkowanie

W przypadku przedawkowania zaleca się leczenie wspierające i terapię objawową.

Rosuwastatyna

Wymagana jest kontrola funkcji wątroby i poziomu CK. Hemodializa ma niewielką skuteczność.

Ezetymib

W badaniach klinicznych stosowanie ezetymibu w dawce 50 mg/dobę przez 14 dni u 15 zdrowych ochotników lub w dawce 40 mg/dobę przez 56 dni u 18 pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią było ogólnie dobrze tolerowane. U zwierząt nie zaobserwowano efektów toksycznych po podaniu jednorazowych doustnych dawek ezetymibu: 5 000 mg/kg u szczurów i myszy oraz 3 000 mg/kg u psów.

Zgłaszano pojedyncze przypadki przedawkowania ezetymibu, w większości przypadków nie powodujące niepożądanych zjawisk. Zarejestrowane działania niepożądane nie miały istotnego wpływu.

Efekty niepożądane

Niepożądane reakcje obserwowane podczas stosowania rosuwastatyny są zazwyczaj łagodne i przejściowe.

Dostępne dane wskazują, że w trakcie prowadzenia kontrolowanych badań klinicznych mniej niż 4% pacjentów stosujących rosuwastatynę wycofało się z badania z powodu niepożądanych reakcji.

W tabeli 3 przedstawiono efekty niepożądane związane ze stosowaniem rosuwastatyny, ustalone na podstawie danych z badań klinicznych i badań pozarejestrowych.

W badaniach klinicznych trwających do 112 tygodni 2396 pacjentów otrzymywało ezetymib jako lek pojedynczy w dawce 10 mg na dobę, 11 308 pacjentów – w kombinacji ze statyną, a 185 pacjentów – w kombinacji z fenofibratem. Efekty niepożądane były zazwyczaj łagodne i miały charakter przejściowy. W grupach otrzymujących ezetymib i placebo ogólna częstość występowania działań niepożądanych była podobna. Podobnie częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych była porównywalna w obu grupach.

Efekty niepożądane związane z ezetymibem występowały częściej u pacjentów otrzymujących ezetymib (N = 2396) niż u pacjentów otrzymujących placebo (N = 1159), a także u pacjentów otrzymujących terapię kombinowaną ezetymibem ze statynami (N = 11 308) niż u tych, którzy otrzymywali monoterapię statyną (N = 9361). Dane o efektach niepożądanych z okresu po rejestracji, związane z ezetymibem, pochodzą z doniesień dotyczących stosowania ezetymibu samodzielnego lub w połączeniu ze statynami.

Działania niepożądane sklasyfikowano według układów narządów i częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 – < 1/10); nieczęsto (≥ 1/1000 – < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 – < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana częstość (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Tabela 3

Efekty niepożądane na podstawie danych z badań klinicznych i badań pozarejestrowych

1 Częstość występuje w zależności od obecności czynników ryzyka (stężenie glukozy na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², podwyższony poziom trójglicerydów, wywiad nadciśnienia tętniczego).

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, częstość działań niepożądanych po podaniu rosuwastatyny zależy zazwyczaj od dawki.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Wpływ na nerki

U pacjentów stosujących rosuwastatynę obserwowano przypadki proteinurii, głównie pochodzenia kanalikowego (określonej za pomocą pasków testowych). Zmiany stężenia białka w moczu od braku lub śladów do ++ lub więcej odnotowano po pewnym czasie u < 1 % pacjentów przyjmujących lek w dawkach 10 mg i 20 mg oraz u około 3 % pacjentów przy dawce 40 mg. Niewielki wzrost częstości przypadków podwyższenia stężenia białka w moczu od braku lub śladów do + obserwowano przy dawce 20 mg. W większości przypadków nasilenie proteinurii zmniejszało się lub ustępowało spontanicznie przy kontynuowaniu leczenia.

Na podstawie danych badań klinicznych i obserwacji pogwarancyjnych do chwili obecnej nie stwierdzono związku przyczynowo-skutkowego między proteinurią a ostrą lub postępującą chorobą nerek.

U pacjentów stosujących rosuwastatynę obserwowano hematurię, a dane badań klinicznych wskazują na jej niską częstość.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Zmiany ze strony mięśni szkieletowych, takie jak mialgia, miopatia (w tym mięszyt) oraz rzadko rabdomioliza z ostrą niewydolnością nerek lub bez niej, obserwowano przy stosowaniu dowolnych dawek rosuwastatyny, szczególnie przy dawkach > 20 mg. U pacjentów przyjmujących rosuwastatynę obserwowano zależny od dawki wzrost stężenia CK; w większości przypadków zjawisko to było łagodne, bezobjawowe i przejściowe. W przypadku wzrostu stężenia CK (> 5-krotnie wyższe od GGN) leczenie należy przerwać (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Wpływ na wątrobę

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rosuwastatynę obserwowano zależny od dawki wzrost stężenia transaminaz; w większości przypadków zjawisko to było łagodne, bezobjawowe i przejściowe.

Działania niepożądane obserwowane przy stosowaniu niektórych statyn:

• zaburzenia seksualne;
• rzadkie przypadki choroby śródmiążowej płuc, szczególnie przy długotrwałej terapii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Rabdomioliza, poważne zaburzenia funkcji nerek i wątroby (głównie polegające na podwyższeniu stężenia transaminaz wątrobowych) obserwowano częściej przy stosowaniu leku w dawce 40 mg.

Stosowanie ezetymibu i fenofibratu w połączeniu

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: ból brzucha (często).

Wiadomo, że w wieloośrodkowym, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z mieszanką hiperlipidemii 625 pacjentów otrzymywało leczenie przez 12 tygodni, a 576 pacjentów – przez 1 rok. W tym badaniu 172 pacjentów otrzymujących ezetymib i fenofibrat ukończyło 12-tygodniową terapię, a 230 pacjentów otrzymujących ezetymib i fenofibrat (w tym 109 pacjentów, którzy otrzymywali tylko ezetymib przez pierwsze 12 tygodni) ukończyło 1 rok terapii. Celem tego badania nie było porównanie grup leczonych pod względem rzadkich niepożądanych zjawisk. Jednak częstość występowania (95 % CI) klinicznie istotnych wzrostów stężenia transaminaz osocza (> 3-krotnie wyższe od GGN) wynosiła 4,5 % (1,9; 8,8) i 2,7 % (1,2; 5,4) odpowiednio przy monoterapii fenofibratem i stosowaniu ezetymibu z fenofibratem z uwzględnieniem wpływu leczenia. Wskaźniki cholecystektomii wynosiły odpowiednio 0,6 % (0,0; 3,1) i 1,7 % (0,6; 4,0) przy monoterapii fenofibratem i stosowaniu ezetymibu z fenofibratem.

Pacjenci z chorobą wieńcową i zespolem metabolicznym w wywiadzie

W badaniu IMPROVE-IT, w którym wzięło udział 18144 pacjentów, którzy otrzymywali leczenie kombinacją ezetymib/symwastatyna w dawce 10 mg/40 mg (n = 9067; u których u 6 % dawkę leku ezetymib/symwastatyna zwiększono do 10 mg/80 mg) lub symwastatyną w dawce 40 mg (n = 9077; u których u 27 % dawkę leku ezetymib/symwastatyna 10 mg/40 mg zwiększono do 80 mg), profile bezpieczeństwa były podobne w okresie średnio 6-letniej obserwacji. Odsetek przypadków wycofania z powodu niepożądanych zjawisk wyniósł 10,6 % u pacjentów leczonych lekiem ezetymib/symwastatyna i 10,1 % u pacjentów leczonych symwastatyną. Częstość występowania miopatii wyniosła 0,2 % przy stosowaniu ezetymibu/symwastatyny i 0,1 % przy stosowaniu symwastatyny. Miopatia była definiowana jako osłabienie lub ból mięśni o nieznanej etiologii ze stężeniem kinazy kreatynowej w osoczu ≥ 10-krotnie wyższym od GGN lub ze stężeniem kinazy kreatynowej przy dwóch kolejnych badaniach od ≥ 5 do < 10-krotnie wyższym od GGN. Częstość występowania rabdomiolizy wyniosła 0,1 % przy stosowaniu ezetymibu/symwastatyny i 0,2 % przy stosowaniu symwastatyny. Rabdomioliza była definiowana jako osłabienie lub ból mięśni o nieznanej etiologii ze stężeniem kinazy kreatynowej w osoczu ≥ 10-krotnie wyższym od GGN w obecności objawów uszkodzenia nerek, od ≥ 5 do < 10-krotnie wyższym od GGN przy objawach uszkodzenia nerek w dwóch kolejnych badaniach lub ze stężeniem kinazy kreatynowej ≥ 10000 U/l bez objawów uszkodzenia nerek. Częstość występowania kolejnych wzrostów stężenia transaminaz (≥ 3-krotnie wyższe od GGN) wyniosła 2,5 % przy stosowaniu leku ezetymib/symwastatyna i 2,3 % przy stosowaniu symwastatyny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Zgłaszano, że zaburzenia związane z pęcherzem żółciowym wystąpiły u 3,1 % pacjentów otrzymujących ezetymib/symwastatynę i u 3,5 % pacjentów otrzymujących symwastatynę. Częstość przypadków hospitalizacji z powodu cholecystektomii wyniosła 1,5 % w obu grupach leczonych. Rak (określany jako dowolne nowotwory złośliwe) został zdiagnozowany podczas badania odpowiednio u 9,4 % i 9,5 % pacjentów.

Pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek

W trakcie badania SHARP z udziałem ponad 9000 pacjentów, którzy otrzymywali 10 mg/20 mg ezetymibu/symwastatyny dziennie (n = 4650) lub placebo (n = 4620), profile bezpieczeństwa były średnio porównywalne w okresie obserwacji trwającym 4,9 roku. W trakcie tego badania rejestrowano tylko poważne niepożądane zjawiska oraz przerwanie leczenia z powodu jakichkolwiek niepożądanych zjawisk. Liczba przerwań leczenia z powodu niepożądanych zjawisk była porównywalna (10,4 % u pacjentów otrzymujących ezetymib/symwastatynę, 9,8 % u pacjentów otrzymujących placebo). Liczba przypadków miopatii/rabdomiolizy wyniosła 0,2 % u pacjentów otrzymujących ezetymib/symwastatynę i 0,1 % u pacjentów otrzymujących placebo. Kolejne podwyższenie stężenia transaminaz (≥ 3-krotnie wyższe od GGN) wystąpiło u 0,7 % pacjentów otrzymujących ezetymib/symwastatynę w porównaniu do 0,6 % pacjentów otrzymujących placebo. W trakcie badania nie odnotowano statystycznie istotnych wzrostów częstości wcześniej ustalonych niepożądanych zjawisk, w tym raka (9,4 % przy stosowaniu ezetymibu w połączeniu z symwastatyną i 9,5 % przy stosowaniu placebo), zapalenia wątroby, cholecystektomii ani powikłań kamicy żółciowej czy zapalenia trzustki.

Wskaźniki badań laboratoryjnych

W kontrolowanych badaniach klinicznych monoterapii ezetymibem klinicznie istotne podwyższenie stężenia transaminaz osocza (ALAT i/lub ASAT ≥ 3-krotnie wyższe od GGN) było podobne przy stosowaniu ezetymibu (0,5 %) i placebo (0,3 %). W badaniach terapii skojarzonej wzrost stężenia był w większości przypadków bezobjawowy i nie wiązał się z cholestazą. Częstość występowania wyniosła 1,3 % u pacjentów stosujących ezetymib i statynę jednocześnie oraz 0,4 % u pacjentów przyjmujących tylko statynę. Wartości normalizowały się po przerwaniu leczenia lub przy kontynuowaniu terapii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Wiadomo, że w trakcie badań klinicznych u pacjentów otrzymujących monoterapię ezetymibem wzrost CK > 10-krotnie od GGN odnotowano u 4 z 1674 (0,2 %) i u 1 z 786 (0,1 %) pacjentów z grupy placebo. Takie samo zwiększenie CK odnotowano u 1 z 917 (0,1 %) pacjentów stosujących ezetymib i statynę jednocześnie oraz u 4 z 929 (0,4 %) pacjentów przyjmujących tylko statynę. Nie odnotowano zwiększenia częstości miopatii lub rabdomiolizy związanych z leczeniem ezetymibem w porównaniu z grupami kontrolnymi (placebo lub monoterapia statyną) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci (do 18 roku życia) nie zostały ustalone.

Rosuwastatyna

U dzieci i młodzieży przyjmujących rosuwastatynę po obciążeniu fizycznym lub zwiększonej aktywności fizycznej częściej niż u dorosłych obserwowano wzrost CK > 10-krotnie od GGN oraz objawy ze strony mięśni (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Profil bezpieczeństwa rosuwastatyny u dzieci, młodzieży i dorosłych jest podobny.

Ezetymib

Dzieci w wieku od 6 do 17 lat

Na podstawie opublikowanych danych z badania, w którym wzięły udział dzieci w wieku od 6 do 10 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub nieprzyrodzoną (n = 138), wzrost stężenia ALAT i/lub ASAT (≥ 3-krotnie wyższe od GGN kolejno) obserwowano u 1,1 % (1 uczestnik) pacjentów z grupy ezetymibu w porównaniu do 0 % w grupie placebo. Nie odnotowano przypadków wzrostu stężenia CK (≥ 10-krotnie wyższe od GGN). Nie odnotowano przypadków miopatii.

W oddzielnym badaniu, w którym wzięły udział dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n = 248), wzrost stężenia ALAT i/lub ASAT (≥ 3-krotnie wyższe od GGN kolejno) obserwowano u 3 % (4 pacjentów) uczestników grupy stosującej ezetymib/symwastatynę w porównaniu do 2 % (2 pacjentów) uczestników grupy monoterapii symwastatyną; wskaźniki wzrostu stężenia CK (≥ 10-krotnie wyższe od GGN) wyniosły odpowiednio 2 % (2 pacjenci) i 0 %. Nie odnotowano przypadków miopatii.

W tym badaniu nie porównywano rzadkich działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blisterze; po 3 blistery w opakowaniu.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. ELPEN PHARMACEUTICAL CO. INC.

Siedziba producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Marathonos Avenue 95, Pikermi, 190 09, Grecja.