Rosister® Duo
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ROZISTER® DUO (ROZISTERDUO)
Composición:
Principios activos: rosuvastatina, ezetimiba;
Cada comprimido recubierto con película contiene:
5 mg de rosuvastatina (en forma de rosuvastatina cálcica) y 10 mg de ezetimiba
o 10 mg de rosuvastatina (en forma de rosuvastatina cálcica) y 10 mg de ezetimiba,
o 20 mg de rosuvastatina (en forma de rosuvastatina cálcica) y 10 mg de ezetimiba,
o 40 mg de rosuvastatina (en forma de rosuvastatina cálcica) y 10 mg de ezetimiba;
Excipientes: lactosa monohidrato; croscarmelosa sódica; povidona K-29/32; laurilsulfato sódico; celulosa microcristalina 102; hipromelosa 2910; dióxido de silicio coloidal anhidro; estearato de magnesio;
Recubrimiento de película:
Dosificación 5 mg/10 mg – OpadryYellow 02F220026: hipromelosa (hidroxipropilmetilcelulosa), dióxido de titanio (E171), polietilenglicol (macrogol), óxido de hierro amarillo (E172), talco, óxido de hierro rojo (E172);
Dosificación 10 mg/10 mg – OpadryBeige 02F270003: hipromelosa (hidroxipropilmetilcelulosa), óxido de hierro amarillo (E172), dióxido de titanio (E171), polietilenglicol 4000 (macrogol), talco;
Dosificación 20 mg/10 mg – VivacoatPC-2P-308: hipromelosa (hidroxipropilmetilcelulosa), dióxido de titanio (E171), talco, polietilenglicol 4000 (macrogol), óxido de hierro amarillo (E172);
Dosificación 40 mg/10 mg – OpadryWhiteOY-L-28900: lactosa monohidrato, hipromelosa (hidroxipropilmetilcelulosa), dióxido de titanio (E171), polietilenglicol 4000 (macrogol).
Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.
Propiedades fisicoquímicas principales:
Dosificación 5 mg/10 mg – comprimidos recubiertos con película, de color amarillo claro, redondos, biconvexos, de aproximadamente 10 mm de diámetro, con la inscripción «EL5» grabada en un lado;
Dosificación 10 mg/10 mg – comprimidos recubiertos con película, de color beige, redondos, biconvexos, de aproximadamente 10 mm de diámetro, con la inscripción «EL4» grabada en un lado;
Dosificación 20 mg/10 mg – comprimidos recubiertos con película, de color amarillo, redondos, biconvexos, de aproximadamente 10 mm de diámetro, con la inscripción «EL3» grabada en un lado;
Dosificación 40 mg/10 mg – comprimidos recubiertos con película, de color blanco, redondos, biconvexos, de aproximadamente 10 mm de diámetro, con la inscripción «EL2» grabada en un lado.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes hipolipemiantes. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa en combinación con otros agentes hipolipemiantes. Rosuvastatina y ezetimiba.
Código ATC C10BA06.
Propiedades farmacológicas.
Farmacodinámica.
El medicamento contiene ezetimiba y rosuvastatina, dos compuestos hipolipemiantes con mecanismos de acción complementarios. Reduce los niveles elevados de colesterol total (CT), colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), apolipoproteína B (Apo B), triglicéridos (TG) y colesterol no-HDL (C-no-HDL), así como aumenta el nivel de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) mediante una doble inhibición de la absorción y la síntesis del colesterol.
Rosuvastatina
Mecanismo de acción
La rosuvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, enzima limitante en la conversión de la hidroximetilglutaril-coenzima A en mevalonato, precursor del colesterol. El principal sitio de acción de la rosuvastatina es el hígado, órgano diana para la reducción de la concentración de colesterol.
La rosuvastatina aumenta el número de receptores hepáticos de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en la superficie celular, incrementando la captación y el catabolismo de LDL, e induce la inhibición de la síntesis hepática de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), reduciendo así el número total de partículas de LDL y VLDL.
Efectos farmacodinámicos
La rosuvastatina disminuye los niveles elevados de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), colesterol total y triglicéridos, y aumenta ligeramente el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (C-HDL). Asimismo, reduce los niveles de apolipoproteína B, colesterol no-HDL, colesterol de VLDL, triglicéridos de VLDL y aumenta ligeramente el nivel de apolipoproteína A-I (véase la tabla 1). La rosuvastatina también reduce las relaciones C-LDL/C-HDL, colesterol total/C-HDL, C-no-HDL/C-HDL y la relación apolipoproteína B/apolipoproteína A-I.
Tabla 1
Efecto dependiente de la dosis en pacientes con hipercolesterolemia primaria (tipos IIa y IIb) (cambio medio ajustado en % respecto al valor basal)
| Dosis |
N |
CT LDL |
CT total |
CT HDL |
TG |
CT no-HDL |
Apo B |
Apo A-I |
| Placebo |
13 |
-7 |
-5 |
3 |
-3 |
-7 |
-3 |
0 |
| 5 mg |
17 |
-45 |
-33 |
13 |
-35 |
-44 |
-38 |
4 |
| 10 mg |
17 |
-52 |
-36 |
14 |
-10 |
-48 |
-42 |
4 |
| 20 mg |
17 |
-55 |
-40 |
8 |
-23 |
-51 |
-46 |
5 |
| 40 mg |
18 |
-63 |
-46 |
10 |
-28 |
-60 |
-54 |
0 |
El efecto terapéutico se manifiesta durante la primera semana tras el inicio del tratamiento con rosuvastatina, y al cabo de 2 semanas de tratamiento se alcanza el 90 % del efecto máximo posible. El efecto máximo generalmente se alcanza a las 4 semanas tras el inicio del tratamiento y se mantiene posteriormente.
Eficacia clínica y seguridad
La rosuvastatina ha demostrado su eficacia en adultos con hipercolesterolemia con o sin hipertrigliceridemia, independientemente de la raza, el sexo o la edad, así como en pacientes de grupos especiales, tales como pacientes con diabetes o pacientes con antecedentes de hipercolesterolemia familiar.
Según datos combinados de estudios de fase III, la rosuvastatina redujo eficazmente los niveles de colesterol en la mayoría de los pacientes con hipercolesterolemia tipo IIa y IIb (nivel medio inicial de C-LDL aproximadamente 4,8 mmol/l) hasta alcanzar los valores objetivo establecidos por las guías reconocidas de la Sociedad Europea de Aterosclerosis (EAS; 1998); aproximadamente en el 80 % de los pacientes que recibieron el fármaco a una dosis de 10 mg se lograron alcanzar los niveles objetivo normativos de C-LDL según EAS (< 3 mmol/l).
Ezetimiba
Mecanismo de acción
La ezetimiba es un representante de una nueva clase de agentes hipolipemiantes que inhiben selectivamente la absorción intestinal del colesterol y de los fitosteroles vegetales. La ezetimiba es activa por vía oral y tiene un mecanismo de acción distinto al de otras clases de fármacos reductores del colesterol (por ejemplo, estatinas, secuestrantes de ácidos biliares (resinas), derivados ácidos de los fármacos fibratos y fitostanoles vegetales). El blanco molecular de la ezetimiba es el transportador de esteroles Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1), responsable de la absorción del colesterol y de los fitosteroles en el intestino.
La ezetimiba se localiza en el borde en cepillo del intestino delgado e inhibe la absorción del colesterol, reduciendo la entrega de colesterol intestinal al hígado; las estatinas reducen la síntesis de colesterol en el hígado, y juntos estos mecanismos proporcionan una reducción adicional del colesterol. Tras 2 semanas de uso clínico en 18 pacientes con hipercolesterolemia, la ezetimiba redujo la absorción del colesterol en un 54 % en comparación con placebo.
Efectos farmacodinámicos
La información disponible sobre una serie de estudios preclínicos realizados para determinar la selectividad de la ezetimiba respecto a la inhibición de la absorción del colesterol indica que la ezetimiba inhibe la absorción de [14C]-colesterol sin afectar la absorción de triglicéridos, ácidos grasos, ácidos biliares, progesterona, etinilestradiol o vitaminas liposolubles A y D.
Durante el estudio se determinó que la enfermedad cardiovascular y la mortalidad varían directamente con los niveles de colesterol total y de C-LDL e inversamente con los niveles de C-HDL.
La administración concomitante de ezetimiba con estatinas ha demostrado eficacia en la reducción del riesgo de enfermedades cardiovasculares en pacientes con enfermedad cardiovascular y antecedentes de síndromes coronarios agudos.
Eficacia clínica y seguridad
Según datos publicados de estudios clínicos, el uso de ezetimiba, ya sea como monoterapia o en combinación con estatinas, reduce significativamente el colesterol total, el C-LDL, la apolipoproteína B (Apo B), los triglicéridos y aumenta el nivel de C-HDL en pacientes con hipercolesterolemia.
Uso concomitante de rosuvastatina y ezetimiba
Eficacia clínica
Se sabe que un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos de 6 semanas tenía como objetivo evaluar la seguridad y eficacia del uso de ezetimiba (10 mg) añadida a la terapia establecida con rosuvastatina, en comparación con el uso de dosis crecientes de rosuvastatina de 5 a 10 mg o de 10 a 20 mg (n = 440). Los datos combinados demostraron que el uso de ezetimiba añadida a la terapia establecida con rosuvastatina a dosis de 5 mg o 10 mg redujo el nivel de colesterol-LDL en un 21 %. Por el contrario, el doblaje de la dosis de rosuvastatina a 10 mg o 20 mg permitió reducir el nivel de colesterol-LDL en un 5,7 % (diferencia entre grupos 15,2 %, p < 0,001).
La administración aislada del régimen de ezetimiba más rosuvastatina a dosis de 5 mg redujo el nivel de colesterol-LDL más que la administración de rosuvastatina a dosis de 10 mg (diferencia 12,3 %, p < 0,001), y el régimen de ezetimiba más rosuvastatina 10 mg redujo el nivel de colesterol-LDL más que la administración de rosuvastatina a dosis de 20 mg (diferencia 17,5 %, p < 0,001).
Según datos publicados, un estudio aleatorizado de 6 semanas fue diseñado para estudiar la eficacia y seguridad del uso de rosuvastatina a dosis de 40 mg sola o en combinación con ezetimiba a dosis de 10 mg en pacientes con alto riesgo de enfermedad coronaria isquémica (n = 469). En el grupo que recibió rosuvastatina/ezetimiba, una proporción significativamente mayor de pacientes alcanzó el valor objetivo de colesterol-LDL según ATP III (< 100 mg/dl, 94,0 % frente al 79,1 %, p < 0,001) que en el grupo con monoterapia de rosuvastatina. El uso de rosuvastatina a dosis de 40 mg proporcionó una mejora eficaz del perfil lipídico aterogénico en esta población de alto riesgo.
En un estudio aleatorizado, abierto, de 12 semanas, se evaluó el nivel de reducción de LDL en cada grupo de tratamiento (rosuvastatina 10 mg/ezetimiba 10 mg, rosuvastatina 20 mg/ezetimiba 10 mg, simvastatina 40 mg/ezetimiba 10 mg, simvastatina 80 mg/ezetimiba 10 mg). En los grupos con combinaciones de dosis bajas de rosuvastatina, la reducción del nivel basal fue del 59,7 %, lo que superó significativamente el resultado en los grupos con combinaciones de dosis bajas de simvastatina (55,2 % (p < 0,05)). En el caso de las combinaciones con dosis altas de rosuvastatina, el nivel de colesterol-LDL se redujo en un 63,5 % en comparación con un 57,4 % con combinaciones de dosis altas de simvastatina (p < 0,001).
Pacientes pediátricos
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido el requisito de presentar los resultados de los estudios del uso del fármaco para reducir el colesterol en todas las subpoblaciones pediátricas (véase la sección «Posología y forma de administración» para obtener información sobre el uso en niños).
Farmacocinética
Terapia combinada con rosuvastatina y ezetimiba
La administración concomitante de 10 mg de rosuvastatina y 10 mg de ezetimiba en pacientes con hipercolesterolemia provocó un aumento del 1,2 veces del AUC de rosuvastatina. No se puede excluir una interacción farmacodinámica entre rosuvastatina y ezetimiba que podría provocar reacciones adversas.
Rosuvastatina
Absorción
La concentración máxima (Cmax) de rosuvastatina en plasma se alcanza aproximadamente a las 5 horas tras la administración oral. La biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 20 %.
Distribución
La rosuvastatina se metaboliza extensamente en el hígado, que es el centro principal de síntesis del colesterol y de eliminación del C-LDL. El volumen de distribución de la rosuvastatina es aproximadamente de 134 l. Aproximadamente el 90 % de la rosuvastatina se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina.
Metabolismo
El metabolismo de la rosuvastatina es limitado (aproximadamente el 10 %). Los estudios de metabolismo in vitro con hepatocitos humanos indican que la rosuvastatina es un sustrato muy débil para el metabolismo mediado por el citocromo P450. CYP2C9 fue la principal isoenzima implicada en el metabolismo, mientras que las isoenzimas 2C19, 3A4 y 2D6 participaron en menor grado. Los principales metabolitos identificados son el N-desmetil y la forma lactona. El metabolito N-desmetil es aproximadamente un 50 % menos activo que la rosuvastatina, y la forma lactona se considera clínicamente inactiva. Más del 90 % de la actividad farmacológica dirigida a la inhibición de la HMG-CoA reductasa circulante es proporcionada por la rosuvastatina.
Eliminación
Aproximadamente el 90 % de la dosis de rosuvastatina se elimina sin cambios en las heces (incluye el principio activo absorbido y no absorbido), y el resto se elimina por orina. Aproximadamente el 5 % se elimina sin cambios por orina. El periodo de semieliminación en plasma es de aproximadamente 19 horas. El periodo de semieliminación no aumenta con dosis más altas. El aclaramiento plasmático geométrico medio es de aproximadamente 50 l/h (coeficiente de variación 21,7 %). Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la captación hepática de rosuvastatina ocurre mediante el transportador de membrana OATP-C. Este transportador desempeña un papel importante en la eliminación de la rosuvastatina del hígado.
Linealidad/no linealidad
La exposición sistémica a la rosuvastatina aumenta proporcionalmente con la dosis. Tras la administración de varias dosis diarias, los parámetros farmacocinéticos no cambian.
Grupos especiales de pacientes
Edad y sexo
No hay un efecto clínicamente significativo de la edad o el sexo del paciente sobre la farmacocinética de la rosuvastatina en adultos. La farmacocinética de la rosuvastatina en niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigota fue similar a la de voluntarios adultos sanos.
Raza
Los estudios farmacocinéticos muestran un aumento aproximadamente dos veces mayor de la mediana del área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) y de la Cmax de rosuvastatina en representantes de la raza mongoloide (japoneses, chinos, filipinos, vietnamitas y coreanos) en comparación con pacientes de raza caucásica; en individuos indios se observó un aumento aproximadamente 1,3 veces mayor de la mediana de AUC y Cmax. El análisis farmacocinético poblacional no detectó diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética entre representantes de raza caucásica y negra.
Pacientes con insuficiencia renal
En un estudio con pacientes con diversos grados de alteración de la función renal, la enfermedad renal leve o moderada no afectó la concentración de rosuvastatina ni de su metabolito N-desmetil en plasma. En pacientes con alteración grave de la función renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), la concentración de rosuvastatina en plasma aumentó tres veces y la concentración de N-desmetil nueve veces en comparación con los valores correspondientes en voluntarios sanos. Las concentraciones de rosuvastatina en plasma en estado estable en pacientes sometidos a hemodiálisis fueron aproximadamente un 50 % más altas que en voluntarios sanos.
Pacientes con insuficiencia hepática
En un estudio con pacientes con diversos grados de alteración de la función hepática, no se observó un aumento de la exposición a rosuvastatina en pacientes con insuficiencia hepática con puntuaciones de 7 o menos según la clasificación de Child-Pugh. Sin embargo, se observó un aumento de la exposición sistémica de al menos dos veces en dos pacientes con puntuaciones de 8 y 9 en comparación con pacientes con puntuaciones más bajas según la clasificación de Child-Pugh. No existe experiencia en el uso en pacientes con puntuaciones de 9 o más según la clasificación de Child-Pugh.
Polimorfismo genético
La distribución de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluida la rosuvastatina, ocurre mediante las proteínas transportadoras OATP1B1 y BCRP. En pacientes con polimorfismo genético en SLCO1B1 (OATP1B1) y/o ABCG2 (BCRP) existe un riesgo de mayor exposición a rosuvastatina. Tipos específicos de polimorfismo SLCO1B1 c.521CC y ABCG2 c.421AA se asocian con una mayor exposición a rosuvastatina (AUC) en comparación con los genotipos SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. Esta genotipificación específica generalmente no se utiliza en la práctica clínica, pero se recomienda una dosis diaria más baja de rosuvastatina en pacientes en los que se identifiquen estos tipos de polimorfismo.
Niños
Dos estudios farmacocinéticos con rosuvastatina (en forma de comprimidos), en los que participaron pacientes de 10-17 o 6-17 años (214 pacientes en total) con hipercolesterolemia familiar heterocigota, mostraron que la exposición al fármaco en niños fue comparable a la de pacientes adultos. La exposición a rosuvastatina fue predecible según la dosis y la duración del tratamiento durante un período superior a 2 años.
Ezetimiba
Absorción
Tras la administración oral, la ezetimiba se absorbe rápidamente y se conjuga activamente formando el glucurónido fenólico farmacológicamente activo (ezetimiba-glucurónido).
En plasma, el valor medio de Cmax del ezetimiba-glucurónido se alcanza entre 1-2 horas, y el del ezetimiba entre 4-12 horas.
No es posible determinar la biodisponibilidad absoluta de ezetimiba, ya que este compuesto es insoluble en agua para inyección.
La ingesta simultánea de alimentos (con bajo o alto contenido graso) no afecta la biodisponibilidad oral de ezetimiba, incluyendo ezetimiba a dosis de 10 mg. La ezetimiba puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos.
Distribución
La ezetimiba y el ezetimiba-glucurónido se unen a las proteínas plasmáticas humanas en un 99,7 % y 88-92 %, respectivamente.
Metabolismo
El metabolismo de la ezetimiba ocurre en el intestino delgado y en el hígado mediante conjugación con glucurónido (reacción de fase II), seguido de excreción biliar. Se observó un mínimo metabolismo oxidativo (reacción de fase I) en todas las etapas de transformación. La ezetimiba y el ezetimiba-glucurónido son las principales sustancias detectadas en plasma, representando aproximadamente el 10-20 % y el 80-90 % del contenido total del fármaco en plasma, respectivamente. La ezetimiba y el ezetimiba-glucurónido se eliminan lentamente del plasma mediante recirculación enterohepática. El periodo de semieliminación de la ezetimiba y del ezetimiba-glucurónido es de aproximadamente 22 horas.
Eliminación
Tras la administración oral de 20 mg de 14C-ezetimiba a voluntarios, en plasma se detectó aproximadamente el 93 % del ezetimiba total de la radioactividad plasmática total. Aproximadamente el 78 % y el 11 % de la dosis radiactiva administrada se excretaron en heces y orina, respectivamente, durante 10 días. A las 48 horas no se detectaron niveles de radioactividad en plasma.
Grupos especiales de pacientes
Niños
La farmacocinética de la ezetimiba es similar en adultos y niños a partir de 6 años. No hay datos disponibles de estudios farmacocinéticos en niños menores de 6 años. La experiencia clínica con el uso de ezetimiba en niños y adultos incluyó pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, hipercolesterolemia familiar heterocigota y sitosterolemia.
Pacientes de edad avanzada
En pacientes de edad avanzada (más de 65 años), la concentración de ezetimiba total en plasma es aproximadamente el doble que en pacientes más jóvenes (18-45 años). La reducción del C-LDL y el perfil de seguridad son aproximadamente similares en pacientes de edad avanzada y jóvenes que toman ezetimiba. Por lo tanto, no es necesaria la corrección de la dosis en pacientes de edad avanzada.
Pacientes con insuficiencia hepática
Tras una dosis única de 10 mg de ezetimiba, los valores medios del área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) de ezetimiba total fueron 1,7 veces más altos en pacientes con insuficiencia hepática leve (5-6 puntos según la escala de Child-Pugh) que en voluntarios sanos. En un estudio de 14 días con ezetimiba (10 mg diarios) en pacientes con insuficiencia hepática moderada (7-9 puntos según la escala de Child-Pugh), el valor de AUC de ezetimiba total aumentó aproximadamente 4 veces en el día 1 y en el día 14 en comparación con voluntarios sanos. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. Debido a que los efectos del aumento de la concentración de ezetimiba en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (más de 9 puntos según la escala de Child-Pugh) son desconocidos, no se recomienda el uso de ezetimiba en esta categoría de pacientes (véase la sección «Precauciones de uso»).
Pacientes con insuficiencia renal
Tras una dosis única de 10 mg de ezetimiba en pacientes con insuficiencia renal grave (n = 8; aclaramiento de creatinina ≤ 30 ml/min/1,73 m²), el valor medio de AUC de ezetimiba total aumentó aproximadamente 1,5 veces en comparación con voluntarios sanos (n = 9). Este resultado no se considera clínicamente significativo. No es necesaria la corrección de la dosis en pacientes con alteración de la función renal.
En este estudio, en un paciente (que tenía un trasplante renal y recibía terapia múltiple, incluyendo ciclosporina) el nivel de ezetimiba total fue 12 veces más alto.
Sexo
La concentración plasmática de ezetimiba total es ligeramente más alta (aproximadamente un 20 %) en mujeres que en hombres. La reducción del nivel de C-LDL y el perfil de seguridad son aproximadamente similares en hombres y mujeres que toman ezetimiba. Por lo tanto, no es necesaria la corrección de la dosis según el sexo del paciente.
Características clínicas.
Indicaciones.
Prevención de complicaciones cardiovasculares
Como terapia sustitutiva para reducir el riesgo de complicaciones cardiovasculares en pacientes con enfermedad coronaria (EC) e historia de síndrome coronario agudo (SCA), en quienes el control adecuado de la enfermedad se logra mediante la administración simultánea de rosuvastatina y ezetimiba como fármacos de componente único en las mismas dosis que las del medicamento combinado.
Hipercolesterolemia primaria / hipercolesterolemia familiar homocigota
Como terapia adyuvante a la dieta u otras medidas no farmacológicas (por ejemplo, ejercicio físico, pérdida de peso) para el tratamiento de pacientes adultos con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigota y no familiar) o hipercolesterolemia familiar homocigota, en quienes el control adecuado de la enfermedad se logra mediante la administración simultánea de rosuvastatina y ezetimiba como fármacos de componente único en las mismas dosis que las del medicamento combinado.
Contraindicaciones.
El medicamento está contraindicado en:
- hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los demás componentes del medicamento;
- enfermedad hepática activa, incluyendo elevaciones persistentes de las transaminasas séricas de etiología desconocida y cualquier elevación de las transaminasas séricas que supere tres veces el límite superior normal (LSN) (véase la sección «Precauciones y advertencias»);
- alteraciones graves de la función renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min);
- miopatía (véase la sección «Precauciones y advertencias»);
- tratamiento concomitante con ciclosporina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
- uso concomitante de la combinación sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
- embarazo y lactancia, así como en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos adecuados (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
El medicamento en la presentación de 40 mg/10 mg está contraindicado en pacientes con miopatía o con factores de riesgo de miopatía/ rabdomiólisis, tales como: alteración moderada de la función renal (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min); hipotiroidismo; antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias; antecedentes de miotoxicidad inducida por otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa o por fibratos; abuso de alcohol; estados que puedan provocar un aumento de la concentración de rosuvastatina en plasma; pertenencia a la raza mongoloide; tratamiento concomitante con fibratos (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones y advertencias»).
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
Uso concomitante contraindicado
Ciclosporina
El uso concomitante del medicamento con ciclosporina está contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»). Durante el tratamiento concomitante de rosuvastatina y ciclosporina, los valores del AUC de rosuvastatina fueron aproximadamente 7 veces más altos que los observados en voluntarios sanos (véase la tabla 2). El uso concomitante no afecta la concentración de ciclosporina en plasma.
Uso concomitante no recomendado
Inhibidores de la proteasa
La administración concomitante de inhibidores de la proteasa puede aumentar significativamente la exposición sistémica a rosuvastatina, aunque el mecanismo exacto de esta interacción es desconocido (véase la tabla 2). Según datos publicados, en un estudio farmacocinético, la administración concomitante de rosuvastatina 10 mg y un medicamento combinado que contiene dos inhibidores de la proteasa (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg) en voluntarios sanos se asoció con un aumento aproximado de 3 y 7 veces en los valores de AUC en equilibrio y Cmax de rosuvastatina, respectivamente. El uso concomitante de rosuvastatina y ciertos medicamentos combinados de inhibidores de la proteasa solo es posible tras un ajuste cuidadoso de la dosis de rosuvastatina, considerando el aumento esperado de su exposición (véanse las secciones «Precauciones y advertencias», «Posología y forma de administración», y la tabla 2 en la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Inhibidores de proteínas transportadoras
Rosuvastatina es sustrato de ciertas proteínas transportadoras, incluyendo el transportador hepático de captación OATP1B1 y el transportador de eflujo BCRP. La administración concomitante de rosuvastatina con medicamentos que inhiben estas proteínas transportadoras puede provocar un aumento de sus concentraciones en plasma y un mayor riesgo de miopatía (véanse las secciones «Posología y forma de administración», «Precauciones y advertencias», y la tabla 2 en la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Fibratos
La administración concomitante de rosuvastatina y gemfibrozilo duplica la Cmax y el AUC de rosuvastatina (véase la sección «Precauciones y advertencias»).
Aunque no se espera una interacción farmacocinética significativa con fenofibrato según datos de estudios específicos, es posible una interacción farmacodinámica. Gemfibrozilo, fenofibrato, otros fibratos y dosis hipolipemiantes (≥ 1 g/día) de niacina (ácido nicotínico) aumentan el riesgo de miopatía cuando se administran junto con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, posiblemente porque pueden causar miopatía cuando se toman por separado. La dosis de 40 mg/10 mg está contraindicada con el uso concomitante de fibratos (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones y advertencias»). A estos pacientes se les debe iniciar el tratamiento con una dosis de 5 mg de rosuvastatina.
En pacientes que toman ezetimiba y fenofibrato, existe riesgo de litiasis biliar y enfermedad por cálculos biliares (véanse las secciones «Precauciones y advertencias» y «Reacciones adversas»).
Ante sospecha de enfermedad por cálculos biliares en un paciente que toma ezetimiba y fenofibrato, se recomienda realizar estudios de la vesícula biliar y suspender dicho tratamiento (véase la sección «Reacciones adversas»).
La administración concomitante de fenofibrato o gemfibrozilo aumenta moderadamente la concentración total de ezetimiba (aproximadamente 1,5–1,7 veces, respectivamente). No se ha estudiado la terapia combinada de ezetimiba con otros fibratos.
Los fibratos pueden aumentar la excreción de colesterol en la bilis, lo que puede provocar litiasis biliar. En estudios preclínicos en animales, ezetimiba incrementó el nivel de colesterol en la bilis vesicular, aunque no en todas las especies animales. No puede descartarse el riesgo de formación de cálculos asociado al uso de ezetimiba.
Estatinas
No se han observado interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas al administrar ezetimiba con atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina o rosuvastatina.
Ciclosporina
En un estudio con ocho pacientes trasplantados renales con aclaramiento de creatinina > 50 ml/min que recibían dosis estables de ciclosporina, una dosis única de 10 mg de ezetimiba provocó un aumento promedio de 3,4 veces (rango de 2,3 a 7,9 veces) del AUC total de ezetimiba en comparación con el valor observado en voluntarios sanos del grupo control que recibieron ezetimiba por separado en otro estudio (n = 17). En otro estudio, en un paciente trasplantado renal con insuficiencia renal grave que recibía ciclosporina y múltiples medicamentos, la exposición al ezetimiba total fue 12 veces mayor que en participantes control que solo recibieron ezetimiba. En un estudio cruzado de dos periodos con 12 voluntarios sanos, la administración diaria de 20 mg de ezetimiba durante 8 días y una dosis única de ciclosporina de 100 mg el día 7 provocaron un aumento promedio del 15 % en el AUC de ciclosporina (rango de reducción del 10 % a aumento del 51 %) en comparación con la administración de ciclosporina 100 mg en dosis única. No se ha realizado un estudio controlado sobre el efecto de ezetimiba en la exposición a ciclosporina cuando se administra concomitantemente en pacientes trasplantados renales. Debe tenerse precaución al iniciar el tratamiento con ezetimiba junto con ciclosporina. Se debe monitorear la concentración de ciclosporina en pacientes que reciben ezetimiba y ciclosporina (véase la sección «Precauciones y advertencias»).
Ácido fusídico
El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, puede aumentar con la administración sistémica concomitante de ácido fusídico con estatinas. El mecanismo de esta interacción (farmacodinámico o farmacocinético) aún no se conoce. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo casos fatales) en pacientes que recibieron esta combinación. Si el tratamiento sistémico con ácido fusídico es necesario, el uso de rosuvastatina debe suspenderse durante todo el periodo de tratamiento con ácido fusídico (véase la sección «Precauciones y advertencias»).
Otras interacciones
Ezetimiba
La administración concomitante de 10 mg de rosuvastatina y 10 mg de ezetimiba en pacientes con hipercolesterolemia provocó un aumento del AUC de rosuvastatina en 1,2 veces (véase la tabla 2). No puede descartarse una interacción farmacodinámica entre rosuvastatina y ezetimiba que podría provocar reacciones adversas (véase la sección «Precauciones y advertencias»).
Antácidos
La administración concomitante de antácidos disminuye el grado de absorción de ezetimiba, pero no afecta su biodisponibilidad. Esta reducción en la absorción no se considera clínicamente significativa.
La administración concomitante de rosuvastatina y una suspensión de antácidos que contienen hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio provoca una reducción de aproximadamente el 50 % en la concentración de rosuvastatina en plasma. Este efecto fue menos pronunciado cuando los antácidos se administraron 2 horas después de la rosuvastatina. No se ha estudiado la relevancia clínica de esta interacción.
Anticoagulantes
La administración concomitante de ezetimiba (10 mg una vez al día) no tuvo un efecto significativo sobre la biodisponibilidad de la warfarina ni sobre el tiempo de protrombina en un estudio con 12 adultos sanos. Sin embargo, hubo notificaciones poscomercialización sobre aumento de la razón internacional normalizada (RIN) en pacientes a los que se añadió ezetimiba a la warfarina o fluindiona. Al añadir ezetimiba a warfarina, otro anticoagulante cumarínico o fluindiona, se debe realizar un monitoreo adecuado de la RIN (véase la sección «Precauciones y advertencias»).
Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, al iniciar el tratamiento con rosuvastatina o al aumentar su dosis en pacientes que toman simultáneamente antagonistas de la vitamina K (por ejemplo, warfarina u otro anticoagulante cumarínico), puede producirse un aumento de la RIN.
La suspensión del tratamiento con rosuvastatina o la reducción de su dosis puede provocar una disminución de la RIN. En tales casos, se recomienda un monitoreo adecuado de la RIN.
Eritromicina
Se sabe que la administración concomitante de rosuvastatina y eritromicina reduce el AUC de rosuvastatina en un 20 % y la Cmax en un 30 %. Esta interacción puede deberse al aumento de la peristalsis intestinal provocado por la eritromicina.
Enzimas del citocromo P450
Estudios in vitro e in vivo indican que rosuvastatina no es ni inhibidor ni inductor de las isoformas del sistema del citocromo P450. Además, rosuvastatina es un pobre sustrato de estas isoformas. Por lo tanto, no se esperan interacciones medicamentosas mediadas por el metabolismo del citocromo P450. No se observaron interacciones clínicamente significativas entre rosuvastatina y fluconazol (inhibidor de las isoformas CYP2C9 y CYP3A4) o ketoconazol (inhibidor de las isoformas CYP2A6 y CYP3A4).
Los resultados de estudios indican que ezetimiba no induce las enzimas del citocromo P450 que metabolizan el fármaco. No se han observado interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas entre ezetimiba y medicamentos metabolizados por los citocromos P450: 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, 3A4 – o por la N-acetiltransferasa.
En estudios clínicos de interacción, ezetimiba no afectó la farmacocinética de dapsona, dextrometorfano, digoxina, anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel), glipizida, tolbutamida o midazolam. La cimetidina no afectó la biodisponibilidad de ezetimiba cuando se administró conjuntamente.
Colestiramina
Cuando se administra conjuntamente con colestiramina, el valor medio del AUC total de ezetimiba (ezetimiba y ezetimiba-glucurónido) se reduce aproximadamente en un 55 %. Al añadir ezetimiba a colestiramina, la reducción progresiva del colesterol LDL puede ralentizarse (véase la sección «Posología y forma de administración»).
Digoxina
Según datos de estudios específicos, no se espera una interacción clínicamente significativa con digoxina.
Efecto de rosuvastatina sobre otros medicamentos concomitantes
Antagonistas de la vitamina K
Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, al iniciar el tratamiento o aumentar la dosis de rosuvastatina, el uso concomitante de antagonistas de la vitamina K (por ejemplo, warfarina u otro anticoagulante cumarínico) puede provocar un aumento de la razón internacional normalizada (RIN). La suspensión del tratamiento o la reducción de la dos游戏副本 rosuvastatina puede provocar una disminución de la RIN. En tales situaciones, se recomienda un control adecuado de la RIN.
Anticonceptivos orales / terapia de reemplazo hormonal (TRH)
La administración concomitante de rosuvastatina y anticonceptivos orales provocó un aumento del AUC de etinilestradiol y norgestrel del 26 % y 34 %, respectivamente. Este aumento en los niveles plasmáticos debe tenerse en cuenta al seleccionar la dosis de anticonceptivos orales. No hay datos sobre la farmacocinética de los fármacos en pacientes que toman rosuvastatina y TRH simultáneamente, por lo que no puede descartarse un efecto similar. Sin embargo, la combinación se ha utilizado ampliamente en mujeres durante estudios clínicos y fue bien tolerada.
Ticagrelor
Ticagrelor puede provocar insuficiencia renal y afectar la excreción renal de rosuvastatina, aumentando el riesgo de acumulación. En algunos casos, la administración conjunta de ticagrelor y rosuvastatina ha provocado deterioro de la función renal, aumento del nivel de creatinfosfocinasa (CPK) y rabdomiólisis. Se recomienda monitorear la función renal y el nivel de CPK cuando se administren ticagrelor y rosuvastatina simultáneamente.
Interacciones que requieren ajuste de la dosis de rosuvastatina
Cuando sea necesario el uso concomitante de medicamentos que aumentan la exposición a rosuvastatina, la dosis de esta última debe ajustarse. Si se espera un aumento de la exposición (AUC) de aproximadamente 2 veces o más, el tratamiento debe iniciarse con 5 mg de rosuvastatina una vez al día. La dosis diaria máxima de rosuvastatina debe ajustarse de modo que su exposición esperada no supere la observada con 40 mg de rosuvastatina al día sin medicamentos que interactúen con ella. Por ejemplo, al administrarse con gemfibrozilo, la dosis máxima de rosuvastatina será de 20 mg (aumento de 1,9 veces), y al administrarse con la combinación atazanavir/ritonavir, será de 10 mg de rosuvastatina (aumento de 3,1 veces).
Si un medicamento aumenta el AUC de rosuvastatina menos de 2 veces, no es necesario reducir la dosis inicial, pero debe tenerse precaución al aumentar la dosis del medicamento por encima de 20 mg.
Tabla 2
Efecto de medicamentos concomitantes sobre la exposición a rosuvastatina (AUC; en orden decreciente de magnitud) según datos publicados de estudios clínicos
| Aumento del AUC de rosuvastatina en 2 veces o más |
||
| Esquema de dosificación del medicamento que interactúa |
Esquema de dosificación de rosuvastatina |
Cambios en el AUC de rosuvastatina* |
| Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg) + voxilaprevir (100 mg) una vez al día durante 15 días |
10 mg, dosis única |
↑ 7,4 veces |
| Ciclosporina de 75 mg a 200 mg dos veces al día, durante 6 meses |
10 mg una vez al día, 10 días |
↑ 7,1 veces |
| Darolutamida 600 mg dos veces al día, 5 días |
5 mg, dosis única |
↑ 5,2 veces |
| Regorafenib 160 mg una vez al día durante 14 días |
5 mg, dosis única |
↑ 3,8 veces |
| Atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg una vez al día, 8 días |
10 mg, dosis única |
↑ 3,1 veces |
| Simeprevir 150 mg una vez al día, 7 días |
10 mg, dosis única |
↑ 2,8 veces |
| Velpatasvir 100 mg una vez al día |
Datos no disponibles |
↑ 2,7 veces |
| Ombeclavir 25 mg / paritaprevir 150 mg / ritonavir 100 mg una vez al día / dasabuvir 400 mg dos veces al día, 14 días |
5 mg, dosis única |
↑ 2,6 veces |
| Teriflunomida |
Datos no disponibles |
↑ 2,5 veces |
| Glecaprevir 200 mg / elbasvir 50 mg una vez al día, 11 días |
10 mg, dosis única |
↑ 2,3 veces |
| Glecaprevir 400 mg / pibrentasvir 120 mg una vez al día, 7 días |
5 mg una vez al día, 7 días |
↑ 2,2 veces |
| Lopinavir 400 mg / ritonavir 100 mg dos veces al día, 17 días |
20 mg una vez al día, 7 días |
↑ 2,1 veces |
| Capmatinib 400 mg dos veces al día |
10 mg, dosis única |
↑ 2,1 veces |
| Clopidogrel 300 mg dosis de carga, seguida de 75 mg tras 24 horas |
20 mg, dosis única |
↑ 2 veces |
| Fostamatinib 100 mg dos veces al día |
20 mg, dosis única |
↑ 2,0 veces |
| Febuxostat 120 mg una vez al día |
10 mg, dosis única |
↑ 1,9 veces |
| Gemfibrozil 600 mg dos veces al día, 7 días |
80 mg, dosis única |
↑ 1,9 veces |
| Aumento del AUC de rosuvastatina menor de 2 veces |
||
| Esquema de dosificación del medicamento que interactúa |
Esquema de dosificación de rosuvastatina |
Cambios en el AUC de rosuvastatina* |
| Elrombopag 75 mg una vez al día, 5 días |
10 mg, dosis única |
↑ 1,6 veces |
| Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg dos veces al día, 7 días |
10 mg una vez al día, 7 días |
↑ 1,5 veces |
| Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg dos veces al día, 11 días |
10 mg, dosis única |
↑ 1,4 veces |
| Dronedarona 400 mg dos veces al día |
Datos no disponibles |
↑ 1,4 veces |
| Itraconazol 200 mg una vez al día, 5 días |
10 mg, dosis única |
↑ 1,4 veces ** |
| Ezetimiba 10 mg una vez al día, 14 días |
10 mg una vez al día, 14 días |
↑ 1,2 veces ** |
| Disminución del AUC de rosuvastatina |
||
| Esquema de dosificación del medicamento que interactúa |
Esquema de dosificación de rosuvastatina |
Cambios en el AUC de rosuvastatina* |
| Eritromicina 500 mg cuatro veces al día, 7 días |
80 mg, dosis única |
↓ 20 % |
| Baicalina 50 mg tres veces al día, 14 días |
20 mg, dosis única |
↓ 47 % |
* Los datos expresados como un cambio en x veces representan la relación entre la administración de rosuvastatina en combinación y por separado. Los datos expresados como % de cambio representan la diferencia porcentual respecto a los valores obtenidos con la administración de rosuvastatina por separado.
El aumento se indica con el símbolo ↑, la disminución con ↓.
** Se realizaron varios estudios de interacción con diferentes dosis de rosuvastatina; en la tabla se presenta la relación más significativa.
Medicamentos/combinaciones que no tuvieron un efecto clínicamente relevante sobre el AUC de rosuvastatina cuando se administraron concomitantemente: aleglitazar 0,3 mg, durante 7 días; fenofibrato 67 mg, durante 7 días 3 veces al día; fluconazol 200 mg, durante 11 días 1 vez al día; fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg, durante 8 días 2 veces al día; ketoconazol 200 mg, durante 7 días 2 veces al día; rifampicina 450 mg, durante 7 días 1 vez al día; silimarina 140 mg, durante 5 días 3 veces al día.
En estudios clínicos de interacción medicamentosa, ezetimiba, cuando se administró en terapia combinada, no afectó la farmacocinética de dapsona, dextrometorfano, digoxina, anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel), glipizida, tolbutamida ni midazolam. La cimetidina, cuando se administró conjuntamente con ezetimiba, no afectó la biodisponibilidad de ezetimiba.
Niños
Los estudios de interacción se realizaron únicamente con participación de adultos. El grado de interacción en niños es desconocido.
Características de uso.
Se han notificado varios casos de miastenia grave provocada por el uso de estatinas, así como empeoramiento de una miastenia grave ya existente o de la forma ocular de miastenia (véase la sección «Reacciones adversas»). En caso de empeoramiento de los síntomas, se debe suspender el uso del medicamento Rosister® Duo. Se han notificado recurrencias de miastenia al reiniciar el uso de una u otra estatina.
Efecto sobre los riñones
Proteinuria detectada mediante tira reactiva, principalmente de origen tubular, se ha observado en pacientes tratados con dosis más altas de rosuvastatina, especialmente 40 mg, y en la mayoría de los casos fue temporal o intermitente. La proteinuria no fue precursora de enfermedad renal aguda o progresiva (véase la sección «Reacciones adversas»). La frecuencia de notificación de eventos graves renales en estudios poscomercialización es mayor con la dosis de rosuvastatina de 40 mg. En pacientes que toman rosuvastatina a la dosis de 40 mg, se debe realizar un seguimiento regular de la función renal.
Efecto sobre la musculatura esquelética
Alteraciones en la musculatura esquelética, como mialgia, miopatía y, raramente, rabdomiólisis, se han observado en pacientes que toman rosuvastatina en cualquier dosis, especialmente superiores a 20 mg. Se han notificado casos de miopatía y rabdomiólisis con el uso de ezetimiba. La mayoría de los pacientes que desarrollaron rabdomiólisis estaban tomando estatinas junto con ezetimiba. Sin embargo, se han notificado muy raramente casos de rabdomiólisis con monoterapia de ezetimiba y muy raramente con el uso de ezetimiba combinado con otros medicamentos asociados con riesgo de rabdomiólisis.
Si se sospecha miopatía, caracterizada por debilidad muscular y aumento de la creatinfosfocinasa (CK) superior a 10 veces el LSN, se debe suspender inmediatamente el uso de ezetimiba, cualquier estatina u otros medicamentos concomitantes. Los pacientes que comienzan el tratamiento deben informarse sobre el riesgo de miopatía y deben notificar inmediatamente cualquier dolor, sensibilidad o debilidad muscular (véase la sección «Reacciones adversas»).
En el estudio internacional IMPROVE-IT, 18144 pacientes con enfermedad coronaria y síndrome coronario agudo en anamnesis fueron aleatorizados para recibir un medicamento que contiene ezetimiba/simvastatina 10/40 mg/día (n = 9067) o simvastatina 40 mg/día (n = 9077). Durante un seguimiento medio de 6 años, la frecuencia de miopatía fue del 0,2 % con la combinación ezetimiba/simvastatina y del 0,1 % con simvastatina. La miopatía se definió como debilidad o dolor muscular de etiología desconocida con niveles de creatincinasa en suero ≥ 10 veces el LSN, o con niveles de creatincinasa ≥ 5 y < 10 veces el LSN en dos mediciones consecutivas. La frecuencia de rabdomiólisis fue del 0,1 % con la combinación ezetimiba/simvastatina y del 0,2 % con simvastatina. La rabdomiólisis aguda se definió como debilidad o dolor muscular de etiología desconocida con niveles de creatincinasa en suero ≥ 10 veces el LSN con confirmación de afectación renal, ≥ 5 y < 10 veces el LSN con confirmación de afectación renal en dos ocasiones consecutivas, o con niveles de creatincinasa ≥ 10000 U/l sin signos de afectación renal (véase la sección «Reacciones adversas»).
Según datos publicados de estudios clínicos con más de 9000 pacientes con insuficiencia renal crónica aleatorizados para recibir combinación de ezetimiba 10 mg con estatina 20 mg/día (n = 4650) o placebo (n = 4620) (periodo medio de seguimiento 4,9 años), la incidencia de miopatía fue del 0,2 % con ezetimiba combinado con simvastatina y del 0,1 % con placebo (véase la sección «Reacciones adversas»).
Niveles de creatincinasa
No se debe medir el nivel de creatincinasa (CK) tras ejercicio físico intenso o en presencia de causas alternativas de aumento de CK que puedan dificultar la interpretación de los resultados. Si los niveles iniciales de CK están significativamente elevados (> 5 veces el LSN), se debe repetir el análisis en 5-7 días para confirmar los resultados. Si el análisis repetido confirma que el valor inicial de CK supera más de 5 veces el LSN, no se debe iniciar el tratamiento.
Antes de iniciar el tratamiento
El medicamento, como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, debe administrarse con precaución en pacientes con predisposición a miopatía/rabdomiólisis. Entre los factores de riesgo se incluyen:
- alteración de la función renal;
- hipotiroidismo;
- antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias;
- antecedentes de miotoxicidad con otras estatinas o fibratos;
- abuso de alcohol;
- edad > 70 años;
- situaciones que puedan provocar aumento de los niveles del medicamento en plasma (véanse las secciones «Farmacocinética», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Posología y forma de administración»);
- uso concomitante de fibratos.
En estos pacientes, se debe evaluar el riesgo asociado al tratamiento comparándolo con el beneficio esperado; también se recomienda monitoreo clínico. No se debe iniciar el tratamiento si los niveles iniciales de CK están significativamente elevados (> 5 veces el LSN).
Durante el tratamiento
Los pacientes deben informar inmediatamente sobre cualquier dolor, debilidad o calambres musculares de etiología desconocida, especialmente si se acompañan de malestar general o fiebre. En estos pacientes, se deben medir los niveles de CK. El tratamiento debe suspenderse si los niveles de CK están significativamente elevados (> 5 veces el LSN) o si los síntomas musculares son graves y causan molestias diarias (incluso si los niveles de CK superan hasta 5 veces el LSN). Si los síntomas desaparecen y los niveles de CK regresan a la normalidad, puede reiniciarse el tratamiento con el medicamento o con un inhibidor alternativo de la HMG-CoA reductasa en la dosis más baja y bajo estricta vigilancia. No es necesario realizar monitoreo rutinario de niveles de CK en pacientes asintomáticos. Muy raramente se han notificado casos de miopatía necrotizante inmunomediada (IMNM) durante o después del tratamiento con estatinas, incluyendo rosuvastatina. Las manifestaciones clínicas de IMNM incluyen debilidad muscular proximal y elevación persistente de la creatincinasa en suero, incluso tras la suspensión de la estatina.
Durante estudios clínicos no se obtuvieron pruebas de un mayor efecto sobre la musculatura esquelética en un pequeño número de pacientes que tomaron rosuvastatina junto con otros medicamentos. Sin embargo, se ha observado un aumento en la frecuencia de miositis y miopatía en pacientes que tomaron otras estatinas junto con derivados del ácido fibrico, incluyendo gemfibrozilo, ciclosporina, ácido nicotínico, antifúngicos azólicos, inhibidores de proteasas y antibióticos macrólidos. El gemfibrozilo aumenta el riesgo de miopatía cuando se usa concomitantemente con ciertos inhibidores de la HMG-CoA. Por tanto, no se recomienda el uso del medicamento en combinación con gemfibrozilo. El beneficio adicional en la modificación del perfil lipídico con el uso del medicamento en combinación con fibratos debe sopesarse cuidadosamente frente a los riesgos potenciales asociados con estas combinaciones. La dosis de rosuvastatina de 40 mg está contraindicada con el uso concomitante de fibratos (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).
El medicamento no debe usarse en pacientes con estados agudos y graves que indiquen miopatía o riesgo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis (como sepsis, hipotensión, intervención quirúrgica importante, trauma, trastornos metabólicos, endocrinos o electrolíticos graves o convulsiones no controladas).
Ácido fusídico
El medicamento no debe usarse simultáneamente con ácido fusídico ni durante los 7 días posteriores a la suspensión del tratamiento con ácido fusídico. En pacientes en quienes se considere necesario el uso sistémico de ácido fusídico, se debe suspender el tratamiento con estatinas durante todo el periodo de tratamiento con ácido fusídico. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo fatales) en pacientes que recibieron ácido fusídico y estatinas en combinación.
El paciente debe acudir inmediatamente al médico si experimenta síntomas como debilidad, dolor o flacidez muscular. El tratamiento con estatinas puede reiniciarse 7 días después de la última dosis de ácido fusídico.
En casos excepcionales, cuando sea necesario un uso sistémico prolongado de ácido fusídico, por ejemplo para tratar infecciones graves, el uso simultáneo del medicamento y ácido fusídico solo es posible bajo estricta vigilancia médica.
Efecto sobre el hígado
Como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, rosuvastatina debe usarse con precaución en pacientes con abuso de alcohol y/o antecedentes de enfermedad hepática.
El uso del medicamento en dosis de 40 mg/10 mg está contraindicado en pacientes con abuso de alcohol.
Se recomienda evaluar los parámetros bioquímicos de función hepática antes de iniciar el tratamiento y a los 3 meses después. El uso del medicamento debe suspenderse o reducirse la dosis si los niveles de transaminasas en suero superan más de tres veces el límite superior normal. La frecuencia de notificación de eventos graves hepáticos (principalmente aumento de transaminasas hepáticas) en el periodo poscomercialización fue mayor con la dosis de 40 mg.
En pacientes con hipercolesterolemia secundaria a hipotiroidismo o síndrome nefrótico, se debe tratar primero la enfermedad de base antes de iniciar el tratamiento con el medicamento.
Se han notificado casos raros, fatales y no fatales, de insuficiencia hepática en pacientes que toman estatinas, incluyendo rosuvastatina.
En estudios con pacientes que tomaron combinación de estatina con ezetimiba, se observó un aumento gradual de los niveles de transaminasas (≥ 3 veces el LSN). Se deben realizar pruebas funcionales hepáticas al inicio del tratamiento y según las recomendaciones para estatinas (véanse las secciones «Farmacocinética», «Contraindicaciones» y «Posología y forma de administración»).
Raza
En estudios de farmacocinética se observó un aumento en la exposición sistémica del medicamento en pacientes de raza mongoloide comparado con europeos (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Posología y forma de administración»).
Inhibidores de proteasas
Se ha observado una exposición sistémica aumentada de rosuvastatina en personas que usaron rosuvastatina junto con diferentes inhibidores de proteasas en combinación con ritonavir. Debe considerarse tanto el beneficio del descenso de lípides con rosuvastatina en pacientes con VIH que reciben inhibidores de proteasas, como el riesgo potencial de aumento de concentraciones de rosuvastatina en plasma al iniciar el tratamiento o al aumentar la dosis en pacientes que reciben inhibidores de proteasas. No se recomienda el uso concomitante del medicamento con inhibidores de proteasas hasta que la dosis de rosuvastatina se haya ajustado (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Posología y forma de administración»).
Enfermedad pulmonar intersticial
Se han notificado casos aislados de enfermedad pulmonar intersticial con el uso de algunas estatinas, especialmente con terapia prolongada (véase la sección «Reacciones adversas»). Los síntomas incluyen disnea, tos no productiva y empeoramiento del estado general (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha que un paciente ha desarrollado enfermedad pulmonar intersticial, se debe suspender el uso de estatinas.
Diabetes mellitus
Algunas evidencias indican que las estatinas aumentan los niveles de glucosa en sangre y pueden provocar hiperglucemia en algunos pacientes con alto riesgo de diabetes mellitus que requiera tratamiento. Sin embargo, la reducción del riesgo de eventos vasculares con estatinas supera esta amenaza, por lo que no debe ser motivo para suspender el tratamiento. Los pacientes en grupo de riesgo (glucosa en ayunas 5,6-6,9 mmol/l, índice de masa corporal (IMC) > 30 kg/m², niveles elevados de triglicéridos, hipertensión arterial) deben ser controlados clínica y bioquímicamente según las guías vigentes.
Según datos publicados, en estudios la frecuencia general de diabetes mellitus fue del 2,8 % en el grupo que tomó rosuvastatina y del 2,3 % en el grupo placebo, principalmente en pacientes con glucosa en ayunas entre 5,6 y 6,9 mmol/l.
Fibratos
No se han realizado estudios sobre la seguridad y eficacia del uso concomitante de ezetimiba con fibratos. En pacientes que toman rosuvastatina/ezetimiba y fenofibrato y se sospecha litiasis biliar, se recomiendan estudios de la vesícula biliar y suspensión de dicho tratamiento (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).
Anticoagulantes
Al añadir el medicamento a warfarina, otro anticoagulante cumarínico o fluindiona, se debe realizar un monitoreo adecuado de la INR.
Niños de 10 a 17 años
El efecto de rosuvastatina sobre el crecimiento lineal (estatura), masa corporal, IMC (índice de masa corporal) y desarrollo de características sexuales secundarias según la escala de Tanner en niños de 10 a 17 años solo se evaluó durante un año. Tras 52 semanas de tratamiento, no se observó ningún efecto sobre el crecimiento, masa corporal, IMC ni maduración sexual (véase la sección «Farmacodinámica»). La experiencia clínica con el uso del medicamento en niños y adolescentes es limitada, y los efectos a largo plazo del uso de rosuvastatina (> 1 año) sobre la maduración sexual son desconocidos.
En estudios clínicos con niños y adolescentes que tomaron rosuvastatina durante 52 semanas, se observó con mayor frecuencia aumento de CK > 10 veces el LSN y síntomas musculares tras ejercicio físico o actividad física aumentada en comparación con adultos (véase la sección «Reacciones adversas»).
Reacciones adversas cutáneas graves
Con el uso de rosuvastatina se han notificado reacciones adversas cutáneas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson y la reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS), que pueden poner en riesgo la vida o causar resultado fatal. Al prescribir el medicamento, se debe informar al paciente sobre los signos y síntomas de reacciones cutáneas graves y observar cuidadosamente su estado. En caso de aparición de signos y síntomas que sugieran estas reacciones, se debe suspender inmediatamente el medicamento y considerar un tratamiento alternativo.
Si un paciente desarrolla una reacción grave como el síndrome de Stevens-Johnson o reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS) durante el uso del medicamento, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente y no debe volver a usarse este medicamento.
El medicamento contiene lactosa. No debe administrarse a pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.
El medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
El medicamento está contraindicado durante el embarazo y la lactancia (véase la sección «Contraindicaciones»).
Embarazo
Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos adecuados.
Dado que el colesterol y otros productos de la biosíntesis del colesterol son esenciales para el desarrollo fetal, el riesgo potencial de la inhibición de la HMG-CoA reductasa supera el beneficio posible del uso del medicamento durante el embarazo. Algunos estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. Si una paciente queda embarazada durante el tratamiento, se debe suspender inmediatamente.
No existen datos clínicos sobre el uso de ezetimiba durante el embarazo. Estudios en animales con ezetimiba como monoterapia no mostraron evidencia de efectos perjudiciales directos o indirectos sobre el embarazo, desarrollo embrionario, parto o desarrollo posnatal.
Lactancia
El medicamento no debe usarse durante la lactancia. Rosuvastatina penetra en la leche materna de ratas. No existen datos sobre la penetración de rosuvastatina en la leche materna humana.
Dado que otro medicamento de esta clase penetra en la leche materna humana y considerando que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa pueden causar reacciones adversas graves en lactantes, se debe recomendar a las mujeres que requieran tratamiento con rosuvastatina que eviten la lactancia.
Estudios han demostrado que ezetimiba penetra en la leche materna de ratas. No existen datos sobre la penetración de ezetimiba en la leche materna humana.
Fertilidad
No existen datos sobre el efecto de ezetimiba sobre la fertilidad humana. Ezetimiba no afecta la función reproductiva de machos y hembras de ratas; rosuvastatina, en dosis altas, tiene efectos tóxicos en monos y perros.
Capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.
No se han realizado estudios sobre el efecto de rosuvastatina o ezetimiba sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, al conducir vehículos o manejar maquinaria, debe tenerse en cuenta que durante el tratamiento puede presentarse mareo.
Vía de administración y dosis.
Antes de iniciar el tratamiento, al paciente se le debe prescribir una dieta estándar reductora del colesterol, que debe seguirse durante todo el período de tratamiento.
La dosis diaria recomendada es de 1 comprimido, que se toma por vía oral independientemente de la ingestión de alimentos.
Antes de pasar al medicamento, el estado del paciente debe controlarse con dosis estables de los componentes individuales cuando se usan simultáneamente. La dosis del medicamento debe basarse en las dosis de los componentes individuales de la combinación en el momento del cambio.
El medicamento no es adecuado para el tratamiento inicial. Al inicio del uso o cuando sea necesario un cambio en la dosis de cualquiera de los principios activos de la combinación fija por cualquier motivo (por ejemplo, enfermedad recién diagnosticada, cambio en el estado del paciente o interacción con medicamentos), deben administrarse nuevamente los componentes individuales para determinar la dosis adecuada.
El medicamento debe tomarse al menos 2 horas antes o al menos 4 horas después de la administración de secuestrantes de ácidos biliares (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Información adicional sobre grupos especiales de población
Pacientes de edad avanzada
Se recomienda una dosis inicial de rosuvastatina de 5 mg en pacientes mayores de 70 años (ver sección «Precauciones de uso»). No se requiere ajuste adicional de la dosis.
Pacientes con alteración de la función renal
En pacientes con alteración leve de la función renal no se requiere ajuste de la dosis. La dosis inicial recomendada en pacientes con alteración moderada de la función renal (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min) es de 5 mg de rosuvastatina. El uso del medicamento en la presentación de 40 mg/10 mg está contraindicado en pacientes con alteración moderada de la función renal. Está contraindicado el uso del medicamento en cualquier dosis en pacientes con alteración grave de la función renal (ver secciones «Farmacocinética» y «Contraindicaciones»).
Pacientes con alteración de la función hepática
En pacientes con insuficiencia hepática leve (5-6 puntos según la escala Child-Pugh) no se requiere ajuste de la dosis. El medicamento no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática moderada (7-9 puntos según la escala Child-Pugh) o grave (más de 9 puntos según la escala Child-Pugh) (ver secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).
El medicamento está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática aguda (ver sección «Contraindicaciones»).
Raza
En pacientes de raza mongoloide se ha observado una exposición sistémica aumentada al medicamento (ver secciones «Farmacocinética», «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). La dosis inicial recomendada de rosuvastatina en pacientes de origen asiático es de 5 mg. La dosis de 40 mg/10 mg está contraindicada en pacientes de raza mongoloide (ver sección «Contraindicaciones»).
Polimorfismo genético
Se sabe que ciertos tipos de polimorfismo genético pueden provocar un aumento en la exposición a la rosuvastatina. En pacientes con estos tipos de polimorfismo se recomienda reducir la dosis diaria de rosuvastatina.
Dosificación en pacientes con predisposición al desarrollo de miopatía
La dosis inicial recomendada de rosuvastatina en pacientes con predisposición al desarrollo de miopatía es de 5 mg (ver sección «Precauciones de uso»). El uso del medicamento en la presentación de 40 mg/10 mg está contraindicado en pacientes con predisposición al desarrollo de miopatía (ver sección «Contraindicaciones»).
Tratamiento concomitante
La rosuvastatina es sustrato de diversas proteínas de transporte (por ejemplo, OATP1B1 y BCRP). El riesgo de miopatía (incluyendo rabdomiólisis) aumenta con la administración concomitante de rosuvastatina con ciertos medicamentos que pueden elevar las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina mediante interacción con estas proteínas de transporte (por ejemplo, ciclosporina y ciertos inhibidores de la proteasa, incluyendo combinaciones de ritonavir con atazanavir, lopinavir y/o tipranavir; ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se debe considerar un tratamiento alternativo y, si es necesario, suspender temporalmente el tratamiento con el medicamento. En situaciones donde no se pueda evitar la administración concomitante de estos medicamentos con el producto, se debe evaluar cuidadosamente la relación beneficio-riesgo y ajustar adecuadamente la dosis de rosuvastatina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Niños.
La seguridad y eficacia del uso de los comprimidos de rosuvastatina/ezetimiba en niños (menores de 18 años) aún no han sido establecidas, por lo tanto, no se recomienda su uso en este grupo de edad.
Sobredosis.
En caso de sobredosis, se recomienda terapia de soporte y tratamiento sintomático.
Rosuvastatina
Se requiere control de la función hepática y de los niveles de CPK. Es poco probable que la hemodiálisis sea eficaz.
Ezetimiba
En estudios clínicos, la administración de ezetimiba a una dosis de 50 mg/día durante 14 días en 15 voluntarios sanos o de 40 mg/día durante 56 días en 18 pacientes con hipercolesterolemia primaria fue generalmente bien tolerada. En animales no se observaron efectos tóxicos tras la administración oral única de dosis de 5 000 mg/kg de ezetimiba en ratas y ratones y de 3 000 mg/kg en perros.
Se han notificado algunos casos de sobredosis con ezetimiba, en su mayoría sin consecuencias adversas. Las reacciones adversas registradas no tuvieron un impacto significativo.
Reacciones adversas
Las reacciones adversas observadas con la administración de rosuvastatina suelen ser leves y temporales.
La información disponible indica que, durante los estudios clínicos controlados, menos del 4 % de los pacientes que recibieron rosuvastatina abandonaron el estudio debido a reacciones adversas.
En la tabla 3 se presentan las reacciones adversas asociadas con el uso de rosuvastatina, identificadas a partir de datos de estudios clínicos y estudios poscomercialización.
En estudios clínicos de hasta 112 semanas de duración, 2 396 pacientes recibieron ezetimiba sola a una dosis de 10 mg al día, 11 308 pacientes la recibieron en combinación con una estatina y 185 pacientes en combinación con fenofibrato. Las reacciones adversas fueron generalmente de intensidad leve y de carácter temporal. La frecuencia total de efectos adversos fue similar en los grupos tratados con ezetimiba y con placebo. Asimismo, la frecuencia de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas fue comparable en ambos grupos.
Las reacciones adversas asociadas con ezetimiba se observaron con mayor frecuencia en pacientes que recibieron ezetimiba (N = 2396) en comparación con aquellos que recibieron placebo (N = 1159), así como en pacientes que recibieron ezetimiba en combinación con estatinas (N = 11308) en comparación con aquellos que recibieron monoterapia con estatinas (N = 9361). Las reacciones adversas poscomercialización relacionadas con ezetimiba se obtuvieron a partir de informes sobre el uso de ezetimiba sola o en combinación con estatinas.
Las reacciones adversas se clasifican por sistemas orgánicos y frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 − < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 − < 1/100); raras (≥ 1/10000 − < 1/1000); muy raras (< 1/10000); y desconocidas (no se puede estimar a partir de los datos disponibles).
Tabla 3
Efectos adversos basados en datos de estudios clínicos y estudios poscomercialización
| Sistema de órganos |
Reacciones adversas |
Frecuencia |
|
| Rosuvastatina |
Ezetimiba |
||
| Sistema sanguíneo y linfático |
Trombocitopenia |
Rara |
No conocida |
| Sistema inmune |
Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema |
Rara |
|
| Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo erupción, urticaria y reacciones anafilácticas |
|
No conocida |
|
| Sistema endocrino |
Diabetes mellitus1 |
Frecuente |
|
| Trastornos del metabolismo y nutrición |
Disminución del apetito |
|
Infrecuente |
| Alteraciones psiquiátricas |
Depresión |
No conocida |
No conocida |
| Alteraciones oculares |
Miastenia ocular |
No conocida |
|
| Sistema nervioso |
Cefalea |
Frecuente |
Frecuente |
| Vertigo |
Frecuente |
No conocido |
|
| Polineuropatía |
Muy raro |
|
|
| Pérdida de memoria |
Muy raro |
|
|
| Neuropatía periférica |
No conocido |
|
|
| Alteraciones del sueño (incluyendo insomnio y pesadillas) |
No conocido |
|
|
| Parastesia |
|
Infrecuente |
|
| Miastenia gravis |
No conocido |
|
|
| Sistema vascular |
Arores, hipertensión arterial |
|
Infrecuente |
| Sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino |
Tos |
No conocido |
Infrecuente |
| Disnea |
No conocido |
No conocido |
|
| Tracto gastrointestinal |
Estreñimiento |
Frecuente |
No conocido |
| Náuseas |
Frecuente |
Infrecuente |
|
| Dolor abdominal |
Frecuente |
Frecuente |
|
| Pancreatitis |
Rara |
No conocida |
|
| Diarrea |
No conocida |
Frecuente |
|
| Sequedad bucal |
|
Infrecuente |
|
| Gastritis |
|
Infrecuente |
|
| Flatulencia |
|
Frecuente |
|
| Dispepsia, enfermedad por reflujo gastroesofágico |
|
Infrecuente |
|
| Sistema biliar |
Aumento de las transaminasas hepáticas |
Rara |
|
| Ictericia |
Muy rara |
|
|
| Hepatitis |
Muy rara |
No conocida |
|
| Enfermedad por cálculos biliares |
|
No conocida |
|
| Colecistitis |
|
No conocida |
|
| Piel y tejidos subcutáneos |
Prurito |
Infrecuente |
Infrecuente |
| Erupción |
Infrecuente |
Infrecuente |
|
| Urticaria |
Infrecuente |
Infrecuente |
|
| Síndrome de Stevens-Johnson |
No conocido |
|
|
| Eritema multiforme |
|
No conocido |
|
| Reacción adversa a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS) |
No conocido |
|
|
| Músculos y tejidos conectivos |
Mialgia |
Frecuente |
Frecuente |
| Miopatía (incluyendo miositis) |
Rara |
No conocida |
|
| Rabdomiólisis |
Rara |
No conocida |
|
| Artralgia |
Muy rara |
Infrecuente |
|
| Miopatía necrotizante inmunitaria |
No conocido |
|
|
| Alteraciones tendinosas, a veces complicadas con roturas |
No conocido |
|
|
| Dolor de espalda |
|
Infrecuente |
|
| Debilidad muscular |
|
Infrecuente |
|
| Dolor en extremidades |
|
Infrecuente |
|
| Espasmo muscular, dolor de cuello |
|
Infrecuente |
|
| Síndrome lúpico |
Rara |
|
|
| Rotura muscular |
Rara |
|
|
| Riñón y sistema urinario |
Hematuria |
Muy rara |
|
| Órganos reproductores y glándulas mamarias |
Ginecomastia |
Muy rara |
|
| Alteraciones generales |
Astenia |
Frecuente |
Infrecuente |
| Edema |
No conocido |
|
|
| Edema periférico |
|
Infrecuente |
|
| Cansancio |
|
Frecuente |
|
| Dolor torácico, dolor |
|
Infrecuente |
|
| Datos de estudios |
Aumento de ALT y/o AST |
|
Frecuente |
| Aumento de CPK en suero, aumento de la gamma-glutamil transferasa, alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas |
|
Infrecuente |
|
1 La frecuencia depende de la presencia de factores de riesgo (glucosa en ayunas ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m², niveles elevados de triglicéridos, hipertensión arterial en anamnesis).
Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la frecuencia de reacciones adversas tras la administración de rosuvastatina depende generalmente de la dosis.
Descripción de reacciones adversas individuales
Efecto sobre los riñones
En pacientes que recibieron rosuvastatina se han observado casos de proteinuria, principalmente de origen tubular (determinado mediante tiras reactivas). Cambios en el contenido de proteína en la orina, desde ausencia o rastros hasta ++ o más, se registraron posteriormente en < 1 % de los pacientes que recibieron el medicamento en dosis de 10 mg y 20 mg, y aproximadamente en el 3 % de los pacientes con una dosis de 40 mg. Un ligero aumento en la frecuencia de casos de aumento de proteína en la orina, de ausencia o rastros a +, se observó con la dosis de 20 mg. En la mayoría de los casos, la intensidad de la proteinuria disminuyó o desapareció espontáneamente con la continuación del tratamiento.
Según datos de estudios clínicos y observaciones poscomercialización, hasta la fecha no se ha demostrado una relación causal entre la proteinuria y enfermedad renal aguda o progresiva.
Se ha observado hematuria en pacientes que recibieron rosuvastatina, y los datos de estudios clínicos indican su baja frecuencia.
Efecto sobre la musculatura esquelética
Cambios en la musculatura esquelética, tales como mialgia, miopatía (incluyendo miositis) y raramente rabdomiólisis, con insuficiencia renal aguda o sin ella, se han observado tras la administración de cualquier dosis de rosuvastatina, especialmente con dosis > 20 mg. En pacientes que recibieron rosuvastatina se observó un aumento dependiente de la dosis en los niveles de CPK; en la mayoría de los casos el fenómeno fue leve, asintomático y temporal. Si los niveles de CPK están elevados (> 5 veces por encima del LSN), el tratamiento debe interrumpirse (ver sección «Instrucciones de uso»).
Efecto sobre el hígado
Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, en un pequeño número de pacientes que recibieron rosuvastatina se observó un aumento dependiente de la dosis en los niveles de transaminasas; en la mayoría de los casos el fenómeno fue leve, asintomático y temporal.
Reacciones adversas observadas tras la administración de algunas estatinas:
- disfunción sexual;
- casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente con terapia a largo plazo (ver sección «Instrucciones de uso»).
Rabdomiólisis, alteraciones graves de la función renal y hepática (principalmente aumento de transaminasas hepáticas) se han observado con mayor frecuencia con el uso del medicamento en dosis de 40 mg.
Administración concomitante de ezetimiba y fenofibrato
Alteraciones del tracto gastrointestinal: dolor abdominal (frecuente).
Se sabe que en un estudio clínico multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, que incluyó pacientes con hiperlipidemia mixta, 625 pacientes recibieron tratamiento durante 12 semanas y 576 pacientes durante 1 año. En este estudio, 172 pacientes que recibieron ezetimiba y fenofibrato completaron el tratamiento de 12 semanas, y 230 pacientes que recibieron ezetimiba y fenofibrato (incluyendo 109 que recibieron solo ezetimiba durante las primeras 12 semanas) completaron 1 año de tratamiento. Este estudio no tenía como objetivo comparar los grupos de tratamiento respecto a eventos adversos infrecuentes. Sin embargo, la frecuencia de aparición (IC del 95 %) de aumentos clínicamente importantes de transaminasas séricas (> 3 veces por encima del LSN) fue del 4,5 % (1,9; 8,8) y del 2,7 % (1,2; 5,4) con monoterapia de fenofibrato y con la combinación de ezetimiba y fenofibrato, respectivamente, considerando el efecto del tratamiento. En cuanto a los índices de colecistectomía, fueron del 0,6 % (0,0; 3,1) y del 1,7 % (0,6; 4,0) con monoterapia de fenofibrato y con la combinación de ezetimiba y fenofibrato, respectivamente.
Pacientes con AEC y ECV en anamnesis
En el estudio IMPROVE-IT, que incluyó a 18144 pacientes que recibieron tratamiento con la combinación ezetimiba/simvastatina 10 mg/40 mg (n = 9067; de los cuales en el 6 % la dosis del medicamento ezetimiba/simvastatina se aumentó a 10 mg/80 mg) o simvastatina 40 mg (n = 9077; de los cuales en el 27 % la dosis del medicamento ezetimiba/simvastatina 10 mg/40 mg se aumentó a 80 mg), los perfiles de seguridad fueron similares durante un período medio de seguimiento de 6 años. Los porcentajes de abandono debido a eventos adversos fueron del 10,6 % en pacientes que recibieron ezetimiba/simvastatina y del 10,1 % en pacientes que recibieron simvastatina. La frecuencia de aparición de miopatía fue del 0,2 % con ezetimiba/simvastatina y del 0,1 % con simvastatina. La miopatía se definió como debilidad o dolor muscular de etiología desconocida con niveles de creatincinasa en suero ≥ 10 veces por encima del LSN, o con niveles de creatincinasa en dos mediciones sucesivas entre ≥ 5 y < 10 veces por encima del LSN. La frecuencia de aparición de rabdomiólisis fue del 0,1 % con ezetimiba/simvastatina y del 0,2 % con simvastatina. La rabdomiólisis se definió como debilidad o dolor muscular de etiología desconocida con niveles de creatincinasa en suero ≥ 10 veces por encima del LSN en presencia de signos de daño renal, entre ≥ 5 y < 10 veces por encima del LSN en presencia de signos de daño renal en dos casos consecutivos, o con niveles de creatincinasa ≥ 10000 U/l en ausencia de signos de daño renal. La frecuencia de aumentos sucesivos de transaminasas (≥ 3 veces por encima del LSN) fue del 2,5 % con ezetimiba/simvastatina y del 2,3 % con simvastatina (ver sección «Instrucciones de uso»). Se informó que eventos adversos relacionados con la vesícula biliar ocurrieron en el 3,1 % de los pacientes que recibieron ezetimiba/simvastatina y en el 3,5 % de los pacientes que recibieron simvastatina. La frecuencia de hospitalizaciones por colecistectomía fue del 1,5 % en ambos grupos de tratamiento. El cáncer (definido como cualquier neoplasia maligna) se diagnosticó durante el estudio en el 9,4 % y el 9,5 % de los pacientes, respectivamente.
Pacientes con insuficiencia renal crónica
Durante el estudio SHARP, que incluyó a más de 9000 pacientes que recibieron 10 mg/20 mg de ezetimiba/simvastatina al día (n = 4650) o placebo (n = 4620), los perfiles de seguridad fueron comparables en promedio durante un período de observación de 4,9 años. En este estudio se registraron únicamente eventos adversos graves y la interrupción del tratamiento por cualquier evento adverso. El número de interrupciones del tratamiento por eventos adversos fue comparable (10,4 % en pacientes que recibieron ezetimiba/simvastatina, 9,8 % en pacientes que recibieron placebo). La cantidad de casos de miopatía/rabdomiólisis fue del 0,2 % en pacientes que recibieron ezetimiba/simvastatina y del 0,1 % en pacientes que recibieron placebo. El aumento sucesivo de transaminasas (3 veces o más por encima del LSN) ocurrió en el 0,7 % de los pacientes que recibieron ezetimiba/simvastatina, en comparación con el 0,6 % de los pacientes que recibieron placebo. Durante el estudio no hubo aumentos estadísticamente significativos en la frecuencia de eventos adversos predefinidos, incluyendo cáncer (9,4 % con ezetimiba en combinación con simvastatina y 9,5 % con placebo), hepatitis, colecistectomía o complicaciones de la enfermedad por cálculos biliares o pancreatitis.
Indicadores de pruebas de laboratorio
En estudios clínicos controlados de monoterapia con ezetimiba, el aumento clínicamente significativo de transaminasas séricas (ALT y/o AST ≥ 3 veces por encima del LSN) fue similar con ezetimiba (0,5 %) y con placebo (0,3 %). En estudios de terapia combinada, el aumento fue en su mayoría asintomático y no estuvo relacionado con colestasis. La frecuencia de aparición fue del 1,3 % en pacientes que recibieron ezetimiba y estatina concomitantemente y del 0,4 % en pacientes que recibieron solo estatina. Los indicadores se normalizaron tras la interrupción del tratamiento o con la continuación de la terapia (ver sección «Instrucciones de uso»). Se sabe que durante estudios clínicos en pacientes que recibieron monoterapia con ezetimiba, el aumento de CPK > 10 veces por encima del LSN se registró en 4 de 1674 (0,2 %) y en 1 de 786 (0,1 %) pacientes del grupo placebo. El mismo aumento de CPK se registró en 1 de 917 (0,1 %) pacientes que recibieron ezetimiba y estatina concomitantemente y en 4 de 929 (0,4 %) pacientes que recibieron solo estatina. No se registró aumento de miopatía o rabdomiólisis asociado con el tratamiento con ezetimiba en comparación con los grupos control (placebo o monoterapia con estatina) (ver sección «Instrucciones de uso»).
Niños
La seguridad y eficacia del uso del medicamento en niños (menores de 18 años) aún no han sido establecidas.
Rosuvastatina
En niños y adolescentes que recibieron rosuvastatina, tras esfuerzo físico o actividad física elevada, el aumento de CPK > 10 veces por encima del LSN y síntomas musculares se observaron con mayor frecuencia en comparación con adultos (ver sección «Reacciones adversas»). Sin embargo, el perfil de seguridad de la rosuvastatina en niños, adolescentes y adultos es similar.
Ezetimiba
Niños de 6 a 17 años
Según datos publicados en un estudio que incluyó niños de 6 a 10 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota o no familiar (n = 138), el aumento de niveles de ALT y/o AST (≥ 3 veces por encima del LSN de forma consecutiva) se observó en el 1,1 % (1 participante) de los pacientes del grupo ezetimiba en comparación con el 0 % en el grupo placebo. No se registraron casos de aumento de CPK (≥ 10 veces por encima del LSN). No se registraron casos de miopatía.
En un estudio independiente que incluyó niños de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota (n = 248), el aumento de niveles de ALT y/o AST (≥ 3 veces por encima del LSN de forma consecutiva) se observó en el 3 % (4 pacientes) de los participantes del grupo ezetimiba/simvastatina en comparación con el 2 % (2 pacientes) en el grupo de monoterapia con simvastatina; los índices de aumento de CPK (≥ 10 veces por encima del LSN) fueron del 2 % (2 pacientes) y 0 %, respectivamente. No se registraron casos de miopatía.
En este estudio no se compararon reacciones adversas raras al medicamento.
Notificación de reacciones adversas sospechosas
La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.
Período de validez. 3 años.
Condiciones de almacenamiento.
Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 °C.
Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.
Envase.
10 comprimidos por blíster; 3 blísteres por caja.
Categoría de dispensación. Bajo receta médica.
Fabricante. ELPEN PHARMACEUTICAL CO. INC.
Ubicación del fabricante y dirección del lugar de actividad.
Avenida Maratonos 95, Pikermi, 190 09, Grecia.