Rosister® Duo
Ucraina
Indice
ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale ROZISTER® DUO (ROZISTERDUO)
Composizione:
Principi attivi: rosuvastatina, ezetimiba;
1 compressa rivestita con film contiene:
5 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina calcica) e 10 mg di ezetimiba
oppure 10 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina calcica) e 10 mg di ezetimiba,
oppure 20 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina calcica) e 10 mg di ezetimiba,
oppure 40 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina calcica) e 10 mg di ezetimiba;
Eccipienti: lattosio monoidrato; sodio croscarmellosa; povidone K-29/32; laurilsolfato sodico; cellulosa microcristallina 102; ipromellosa 2910; biossido di silicio colloidale anidro; stearato di magnesio;
Rivestimento film:
Dosaggio 5 mg/10 mg – OpadryYellow 02F220026: ipromellosa (idrossipropilmetilcellulosa), biossido di titanio (E171), polietilenglicole (macrogol), ossido di ferro giallo (E172), talco, ossido di ferro rosso (E172);
Dosaggio 10 mg/10 mg – OpadryBeige 02F270003: ipromellosa (idrossipropilmetilcellulosa), ossido di ferro giallo (E172), biossido di titanio (E171), polietilenglicole 4000 (macrogol), talco;
Dosaggio 20 mg/10 mg – VivacoatPC-2P-308: ipromellosa (idrossipropilmetilcellulosa), biossido di titanio (E171), talco, polietilenglicole 4000 (macrogol), ossido di ferro giallo (E172);
Dosaggio 40 mg/10 mg – OpadryWhiteOY-L-28900: lattosio monoidrato, ipromellosa (idrossipropilmetilcellulosa), biossido di titanio (E171), polietilenglicole 4000 (macrogol).
Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.
Principali caratteristiche fisico-chimiche:
Dosaggio 5 mg/10 mg – compresse di colore giallo chiaro, rotonde, biconvesse, rivestite con film, di diametro circa 10 mm, con incisione «EL5» su un lato;
Dosaggio 10 mg/10 mg – compresse di colore beige, rotonde, biconvesse, rivestite con film, di diametro circa 10 mm, con incisione «EL4» su un lato;
Dosaggio 20 mg/10 mg – compresse di colore giallo, rotonde, biconvesse, rivestite con film, di diametro circa 10 mm, con incisione «EL3» su un lato;
Dosaggio 40 mg/10 mg – compresse di colore bianco, rotonde, biconvesse, rivestite con film, di diametro circa 10 mm, con incisione «EL2» su un lato.
Gruppo farmacoterapeutico. Agenti ipolipemizzanti. Inibitori della HMG-CoA reduttasi in associazione con altri agenti ipolipemizzanti. Rosuvastatina ed ezetimiba.
Codice ATC C10BA06.
Proprietà farmacologiche.
Farmacodinamica.
Il medicinale contiene ezetimiba e rosuvastatina, due composti ipolipemizzanti con meccanismi d'azione complementari. Riduce i livelli elevati di colesterolo totale (colesterolo totale), colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (colesterolo LDL), apolipoproteina B (Apo B), trigliceridi (TG) e colesterolo non-HDL, e aumenta contemporaneamente il livello di colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (colesterolo HDL) attraverso una doppia inibizione dell'assorbimento e della sintesi del colesterolo.
Rosuvastatina
Meccanismo d'azione
La rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo dell’HMG-CoA reduttasi, l’enzima limitante che trasforma l’idrossimetilglutaril-CoA in mevalonato, precursore del colesterolo. Il principale sito d'azione della rosuvastatina è il fegato, l'organo bersaglio per la riduzione della concentrazione di colesterolo.
La rosuvastatina aumenta il numero di recettori epatici per le lipoproteine a bassa densità (LDL) sulla superficie cellulare, incrementando l'assorbimento e il catabolismo delle LDL, e inibisce la sintesi epatica delle lipoproteine a very bassa densità (VLDL), riducendo così il numero totale di particelle di LDL e VLDL.
Effetti farmacodinamici
La rosuvastatina riduce i livelli elevati di colesterolo LDL (colesterolo LDL), colesterolo totale e trigliceridi, aumentando leggermente il colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (colesterolo HDL). Riduce inoltre i livelli di apolipoproteina B, colesterolo non-HDL, colesterolo VLDL, trigliceridi VLDL e aumenta leggermente il livello di apolipoproteina A-I (vedere tabella 1). La rosuvastatina riduce anche il rapporto colesterolo LDL/colesterolo HDL, colesterolo totale/colesterolo HDL, colesterolo non-LDL/colesterolo HDL e il rapporto apolipoproteina B/apolipoproteina A-I.
Tabella 1
Effetto dose-dipendente in pazienti con ipercolesterolemia primaria (tipo IIa e IIb) (variazione media corretta in % rispetto al valore basale)
| Dose |
N |
Colesterolo LDL |
Colesterolo totale |
Colesterolo HDL |
Trigliceridi |
Colesterolo non-HDL |
Apo B |
Apo A-I |
| Placebo |
13 |
-7 |
-5 |
3 |
-3 |
-7 |
-3 |
0 |
| 5 mg |
17 |
-45 |
-33 |
13 |
-35 |
-44 |
-38 |
4 |
| 10 mg |
17 |
-52 |
-36 |
14 |
-10 |
-48 |
-42 |
4 |
| 20 mg |
17 |
-55 |
-40 |
8 |
-23 |
-51 |
-46 |
5 |
| 40 mg |
18 |
-63 |
-46 |
10 |
-28 |
-60 |
-54 |
0 |
L'effetto terapeutico si manifesta entro 1 settimana dall'inizio della terapia con rosuvastatina; dopo 2 settimane di trattamento, l'effetto raggiunge il 90% del massimo possibile. Il massimo effetto viene generalmente raggiunto entro 4 settimane dall'inizio del trattamento e si mantiene successivamente.
Efficacia clinica e sicurezza
La rosuvastatina ha dimostrato la sua efficacia in adulti con ipercolesterolemia con o senza ipertrigliceridemia, indipendentemente da razza, sesso o età, nonché in pazienti appartenenti a gruppi particolari, come pazienti con diabete mellito o con anamnesi di ipercolesterolemia familiare.
Dai dati aggregati degli studi di fase III, la rosuvastatina ha efficacemente ridotto i livelli di colesterolo nella maggior parte dei pazienti con ipercolesterolemia di tipo IIa e IIb (livello medio iniziale di colesterolo LDL circa 4,8 mmol/l) ai valori obiettivo stabiliti dalle linee guida riconosciute della European Atherosclerosis Society (EAS; 1998); circa l'80% dei pazienti trattati con 10 mg del farmaco ha raggiunto i livelli obiettivo raccomandati di colesterolo LDL secondo EAS (< 3 mmol/l).
Ezetimibe
Meccanismo d'azione
L'ezetimibe è un rappresentante di una nuova classe di agenti ipolipemizzanti che inibiscono selettivamente l'assorbimento intestinale del colesterolo e dei corrispondenti steroli vegetali. L'ezetimibe è attivo per via orale e ha un meccanismo d'azione diverso rispetto ad altre classi di farmaci ipocolesterolemizzanti (ad esempio statine, sequestranti degli acidi biliari (resine), derivati acidi dei fibrati e stanoli vegetali). Il bersaglio molecolare dell'ezetimibe è il trasportatore di steroli Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsabile dell'assorbimento di colesterolo e fitosteroli nell'intestino.
L'ezetimibe si localizza nel bordo a spazzola dell'intestino tenue e inibisce l'assorbimento del colesterolo, riducendo il trasporto intestinale di colesterolo al fegato; le statine riducono la sintesi epatica di colesterolo e, insieme, questi meccanismi determinano un ulteriore abbassamento del colesterolo. Dopo 2 settimane di uso clinico in 18 pazienti con ipercolesterolemia, l'ezetimibe ha ridotto l'assorbimento del colesterolo del 54% rispetto al placebo.
Effetti farmacodinamici
Sono disponibili dati riguardanti una serie di studi preclinici volti a determinare la selettività dell'ezetimibe nell'inibire l'assorbimento del colesterolo. L'ezetimibe ha inibito l'assorbimento di [14C]-colesterolo senza influire sull'assorbimento di trigliceridi, acidi grassi, acidi biliari, progesterone, etinilestradiolo o vitamine liposolubili A e D.
Gli studi hanno dimostrato che la malattia cardiovascolare e la mortalità sono direttamente proporzionali ai livelli di colesterolo totale e di colesterolo LDL e inversamente proporzionali ai livelli di colesterolo HDL.
L'associazione di ezetimibe con statine ha dimostrato efficacia nella riduzione del rischio di malattie cardiovascolari in pazienti con patologie cardiovascolari e con anamnesi di sindromi coronariche acute.
Efficacia clinica e sicurezza
Secondo i dati pubblicati degli studi clinici, l'uso di ezetimibe, come monoterapia o in combinazione con statine, riduce significativamente i livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B (Apo B), trigliceridi e aumenta i livelli di colesterolo HDL in pazienti con ipercolesterolemia.
Associazione di rosuvastatina ed ezetimibe
Efficacia clinica
È noto che l'obiettivo di uno studio clinico randomizzato in doppio cieco, con gruppi paralleli della durata di 6 settimane, era valutare la sicurezza e l'efficacia dell'aggiunta di ezetimibe (10 mg) a una terapia stabile con rosuvastatina, in confronto all'aumento graduale della dose di rosuvastatina da 5 a 10 mg o da 10 a 20 mg (n = 440). I dati aggregati hanno dimostrato che l'aggiunta di ezetimibe a una terapia stabile con rosuvastatina a dosi di 5 mg o 10 mg riduce il colesterolo LDL del 21%. Al contrario, il raddoppio della dose di rosuvastatina a 10 mg o 20 mg ha determinato una riduzione del colesterolo LDL del 5,7% (differenza tra gruppi 15,2%, p < 0,001).
L'associazione ezetimibe più rosuvastatina a dose di 5 mg ha ridotto il colesterolo LDL più della monoterapia con rosuvastatina a dose di 10 mg (differenza 12,3%, p < 0,001), mentre l'associazione ezetimibe più rosuvastatina a dose di 10 mg ha ridotto il colesterolo LDL più della monoterapia con rosuvastatina a dose di 20 mg (differenza 17,5%, p < 0,001).
Secondo dati pubblicati, uno studio randomizzato di 6 settimane è stato progettato per valutare l'efficacia e la sicurezza della rosuvastatina a dose di 40 mg, sia come monoterapia che in combinazione con ezetimibe a dose di 10 mg, in pazienti con alto rischio di malattia ischemica cardiaca (n = 469). Nel gruppo trattato con rosuvastatina/ezetimibe, una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha raggiunto il valore obiettivo di colesterolo LDL secondo ATP III (< 100 mg/dl, 94,0% contro 79,1%, p < 0,001) rispetto al gruppo in monoterapia con rosuvastatina. La somministrazione di rosuvastatina a dose di 40 mg ha garantito un miglioramento efficace del profilo lipidico aterogeno in questa popolazione ad alto rischio.
In uno studio randomizzato aperto della durata di 12 settimane, è stato valutato il livello di riduzione delle LDL in ciascun gruppo di trattamento (rosuvastatina 10 mg/ezetimibe 10 mg, rosuvastatina 20 mg/ezetimibe 10 mg, simvastatina 40 mg/ezetimibe 10 mg, simvastatina 80 mg/ezetimibe 10 mg). Nei gruppi con associazione a basse dosi di rosuvastatina, la riduzione del valore basale è stata del 59,7%, superando significativamente i risultati nei gruppi con associazione a basse dosi di simvastatina (55,2% (p < 0,05)). Con l'uso di associazioni ad alte dosi di rosuvastatina, il colesterolo LDL è diminuito del 63,5% rispetto al 57,4% con associazioni ad alte dosi di simvastatina (p < 0,001).
Pazienti pediatrici
L'Agenzia europea per i medicinali ha esentato l'obbligo di presentare i risultati degli studi sull'uso del medicinale per ridurre i livelli di colesterolo in tutte le sottopopolazioni pediatriche (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione» per informazioni sull'uso nei bambini).
Farmacocinetica
Terapia combinata con rosuvastatina ed ezetimibe
La somministrazione concomitante di 10 mg di rosuvastatina e 10 mg di ezetimibe in pazienti con ipercolesterolemia ha determinato un aumento dell'AUC di rosuvastatina di 1,2 volte. Non può essere esclusa un'interazione farmacodinamica tra rosuvastatina ed ezetimibe che potrebbe portare a reazioni avverse.
Rosuvastatina
Assorbimento
La concentrazione massima (Cmax) di rosuvastatina nel plasma si raggiunge circa 5 ore dopo l'assunzione orale. La biodisponibilità assoluta è di circa il 20%.
Distribuzione
La rosuvastatina viene ampiamente metabolizzata nel fegato, che è il principale sito di sintesi del colesterolo e di clearance del colesterolo LDL. Il volume di distribuzione della rosuvastatina è di circa 134 l. Circa il 90% della rosuvastatina è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina.
Metabolismo
Il metabolismo della rosuvastatina è limitato (circa il 10%). Studi in vitro sul metabolismo con epatociti umani indicano che la rosuvastatina è un substrato molto debole per il metabolismo mediato dal citocromo P450. L'isoenzima principale coinvolto è CYP2C9, mentre gli isoenzimi 2C19, 3A4 e 2D6 sono coinvolti in misura minore. I principali metaboliti identificati sono N-desmetil e la forma lattone. Il metabolita N-desmetil è circa il 50% meno attivo della rosuvastatina, mentre la forma lattone è considerata clinicamente inattiva. Oltre il 90% dell'attività farmacologica diretta all'inibizione della HMG-CoA reduttasi circolante è attribuibile alla rosuvastatina.
Eliminazione
Circa il 90% della dose di rosuvastatina viene eliminato in forma invariata con le feci (comprendente sia il principio attivo assorbito che non assorbito), mentre il resto viene eliminato con le urine. Circa il 5% viene escreto in forma invariata con le urine. L'emivita plasmatica è di circa 19 ore. L'emivita non aumenta con dosi più elevate. La clearance plasmatica geometrica media è di circa 50 l/ora (coefficiente di variazione 21,7%). Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, il trasporto epatico della rosuvastatina avviene tramite il trasportatore membranare OATP-C. Questo trasportatore svolge un ruolo importante nell'eliminazione della rosuvastatina dal fegato.
Linearità/non linearità
L'esposizione sistemica alla rosuvastatina aumenta proporzionalmente alla dose. Dopo somministrazione di più dosi giornaliere, i parametri farmacocinetici non cambiano.
Gruppi di pazienti particolari
Età e sesso
Non vi è alcun effetto clinicamente significativo dell'età o del sesso del paziente sulla farmacocinetica della rosuvastatina negli adulti. La farmacocinetica della rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è simile a quella osservata in volontari adulti.
Razza
Gli studi farmacocinetici mostrano un aumento di circa 2 volte della mediana dell'area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC) e della Cmax di rosuvastatina nei soggetti di razza mongoloide (giapponesi, cinesi, filippini, vietnamiti e coreani) rispetto ai pazienti di razza caucasica; negli indiani si osserva un aumento di circa 1,3 volte della mediana dell'AUC e della Cmax. L'analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato differenze clinicamente significative nella farmacocinetica tra soggetti di razza caucasica e negra.
Pazienti con insufficienza renale
In uno studio che ha coinvolto pazienti con diversi gradi di compromissione renale, una malattia renale di grado lieve o moderato non ha influenzato la concentrazione plasmatica di rosuvastatina o del suo metabolita N-desmetil. Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), la concentrazione plasmatica di rosuvastatina è aumentata di 3 volte e quella di N-desmetil di 9 volte rispetto ai valori osservati in volontari sani. Le concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina a regime stazionario nei pazienti sottoposti a emodialisi erano circa il 50% superiori rispetto a quelle nei volontari sani.
Pazienti con insufficienza epatica
In uno studio che ha coinvolto pazienti con diversi gradi di compromissione epatica, nei pazienti con insufficienza epatica con punteggio di Child-Pugh pari a 7 o inferiore non si è osservato un aumento dell'esposizione alla rosuvastatina. Tuttavia, un'esposizione sistemica aumentata di almeno due volte è stata osservata in due pazienti con punteggio di 8 e 9 rispetto ai pazienti con punteggi inferiori secondo la classificazione di Child-Pugh. Non vi è esperienza nell'uso del farmaco in pazienti con punteggio di Child-Pugh pari a 9 o superiore.
Polimorfismo genetico
La distribuzione degli inibitori della HMG-CoA reduttasi, inclusa la rosuvastatina, avviene tramite le proteine trasportatrici OATP1B1 e BCRP. Nei pazienti con polimorfismo genetico SLCO1B1 (OATP1B1) e/o ABCG2 (BCRP) esiste un rischio di maggiore esposizione alla rosuvastatina. Specifici polimorfismi SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA sono associati a un'esposizione maggiore alla rosuvastatina (AUC) rispetto ai genotipi SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. Questa tipizzazione genetica specifica non è generalmente utilizzata nella pratica clinica, ma si raccomanda una dose giornaliera inferiore di rosuvastatina nei pazienti in cui questi polimorfismi sono stati identificati.
Bambini
Due studi farmacocinetici con rosuvastatina (in forma di compresse) condotti su pazienti di età compresa tra 10-17 o 6-17 anni (214 pazienti in totale) con ipercolesterolemia familiare eterozigote hanno dimostrato che l'esposizione al farmaco nei bambini corrisponde a quella osservata negli adulti. L'esposizione alla rosuvastatina è risultata prevedibile in base alla dose e alla durata del trattamento per un periodo superiore ai 2 anni.
Ezetimibe
Assorbimento
Dopo somministrazione orale, l'ezetimibe viene rapidamente assorbito e coniugato attivamente, formando il glucuronide fenolico farmacologicamente attivo (ezetimibe-glucuronide).
Nel plasma, il valore medio di Cmax dell'ezetimibe-glucuronide viene raggiunto in 1-2 ore e quello dell'ezetimibe in 4-12 ore.
Non è possibile determinare la biodisponibilità assoluta dell'ezetimibe poiché questo composto non è solubile in acqua per iniezioni.
L'assunzione concomitante di cibo (a basso o alto contenuto di grassi) non influenza la biodisponibilità orale dell'ezetimibe, in particolare a dose di 10 mg. L'ezetimibe può essere assunto indipendentemente dai pasti.
Distribuzione
L'ezetimibe e l'ezetimibe-glucuronide sono legati alle proteine plasmatiche umane rispettivamente al 99,7% e all'88-92%.
Metabolismo
Il metabolismo dell'ezetimibe avviene nell'intestino tenue e nel fegato attraverso coniugazione glucuronidica (fase II) con successiva escrezione nella bile. Un minimo metabolismo ossidativo (fase I) è stato osservato in tutte le fasi della trasformazione. L'ezetimibe e l'ezetimibe-glucuronide sono le principali sostanze rilevate nel plasma e costituiscono rispettivamente circa il 10-20% e l'80-90% del contenuto totale del farmaco nel plasma. L'ezetimibe e l'ezetimibe-glucuronide vengono eliminati lentamente dal plasma attraverso la circolazione enteroepatica. L'emivita dell'ezetimibe e dell'ezetimibe-glucuronide è di circa 22 ore.
Eliminazione
Dopo somministrazione orale di 20 mg di 14C-ezetimibe a volontari, nel plasma è stato rilevato circa il 93% dell'ezetimibe totale rispetto all'attività radioattiva totale nel plasma. Circa il 78% e l'11% della dose radioattiva assunta sono stati eliminati rispettivamente con le feci e nelle urine entro 10 giorni. Dopo 48 ore, non sono stati rilevati livelli di radioattività misurabili nel plasma.
Gruppi di pazienti particolari
Bambini
La farmacocinetica dell'ezetimibe è la stessa negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 6 anni. Non sono disponibili dati farmacocinetici per bambini di età inferiore a 6 anni. L'esperienza clinica con ezetimibe in bambini e adulti ha incluso pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, ipercolesterolemia familiare eterozigote e sitosterolemia.
Pazienti anziani
Nei pazienti anziani (oltre i 65 anni), la concentrazione plasmatica totale di ezetimibe è circa il doppio rispetto ai pazienti più giovani (18-45 anni). La riduzione del colesterolo LDL e il profilo di sicurezza sono simili nei pazienti anziani e nei pazienti giovani che assumono ezetimibe. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani.
Pazienti con insufficienza epatica
Dopo una singola dose di 10 mg di ezetimibe, i valori medi dell'area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC) dell'ezetimibe totale sono risultati 1,7 volte superiori in pazienti con insufficienza epatica lieve (5-6 punti secondo Child-Pugh) rispetto ai volontari sani. In uno studio di 14 giorni con ezetimibe (10 mg al giorno) in pazienti con insufficienza epatica moderata (7-9 punti secondo Child-Pugh), l'AUC dell'ezetimibe totale è aumentata di circa 4 volte sia al primo che al 14° giorno rispetto ai volontari sani. Nei pazienti con insufficienza epatica lieve non è necessario alcun aggiustamento della dose. Poiché gli effetti di un aumento dell'esposizione all'ezetimibe nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (oltre 9 punti secondo Child-Pugh) non sono noti, l'ezetimibe non è raccomandato in questa categoria di pazienti (vedere la sezione «Precauzioni per l'uso»).
Pazienti con insufficienza renale
Dopo una singola dose di 10 mg di ezetimibe, nei pazienti con grave insufficienza renale (n = 8; clearance della creatinina ≤ 30 ml/min/1,73 m²) il valore medio dell'AUC dell'ezetimibe totale è aumentato di circa 1,5 volte rispetto ai volontari sani (n = 9). Questo risultato non è considerato clinicamente significativo. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale.
In questo studio, in un paziente (che aveva un trapianto renale e riceveva terapia multipla, inclusa ciclosporina) il livello di ezetimibe totale era 12 volte superiore.
Sesso
La concentrazione plasmatica di ezetimibe totale è leggermente più alta (circa il 20%) nelle donne rispetto agli uomini. La riduzione del colesterolo LDL e il profilo di sicurezza sono simili negli uomini e nelle donne che assumono ezetimibe. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose in base al sesso del paziente.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Prevenzione delle complicanze cardiovascolari
Come terapia sostitutiva per ridurre il rischio di complicanze cardiovascolari in pazienti con malattia coronarica (MCS) e sindrome coronarica acuta (SCA) in anamnesi, nei quali il controllo adeguato della malattia viene raggiunto con l'uso concomitante di rosuvastatina ed ezetimiba come farmaci monocomponente nelle stesse dosi previste nel farmaco combinato.
Ipercolesterolemia primaria/ipercolesterolemia familiare omozigote
Come terapia aggiuntiva alla dieta o ad altre misure non farmacologiche (ad esempio esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) nel trattamento di adulti con ipercolesterolemia primaria (familiare eterozigote e non familiare) o ipercolesterolemia familiare omozigote, nei quali il controllo adeguato della malattia viene raggiunto con l'uso concomitante di rosuvastatina ed ezetimiba come farmaci monocomponente nelle stesse dosi previste nel farmaco combinato.
Controindicazioni.
Il medicinale è controindicato in caso di:
- ipersensibilità ai principi attivi o a qualsiasi altro componente del medicinale;
- malattia epatica attiva, inclusi aumenti persistenti dei livelli sierici di transaminasi di etiologia sconosciuta e qualsiasi aumento dei livelli di transaminasi nel siero che superi di tre volte il limite superiore della norma (LSN) (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»);
- grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min);
- miopatia (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»);
- trattamento concomitante con ciclosporina (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
- uso concomitante della combinazione sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
- gravidanza e allattamento, nonché nelle donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi adeguati (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o in allattamento»).
Il medicinale nella formulazione da 40 mg/10 mg è controindicato nei pazienti con miopatia o con fattori di rischio per miopatia/rabdomiolisi, come: moderata compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 60 ml/min); ipotiroidismo; anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie; anamnesi di miotossicità indotta da altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi o da fibrati; abuso di alcol; condizioni che possono portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di rosuvastatina; appartenenza alla razza mongoloide; trattamento concomitante con fibrati (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.
L’uso concomitante è controindicato
Ciclosporina
L’uso concomitante del medicinale con ciclosporina è controindicato (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). Durante il trattamento concomitante di rosuvastatina e ciclosporina, i valori dell’AUC della rosuvastatina sono stati mediamente circa 7 volte superiori rispetto a quelli osservati in volontari sani (vedere tabella 2). L’uso concomitante non influenza la concentrazione plasmatica di ciclosporina.
L’uso concomitante non è raccomandato
Inibitori della proteasi
L’uso concomitante di inibitori della proteasi può aumentare significativamente l’esposizione sistemica alla rosuvastatina, sebbene il meccanismo esatto di questa interazione non sia noto (vedere tabella 2). Secondo dati pubblicati, in uno studio farmacocinetico, l’uso concomitante di rosuvastatina 10 mg e di un farmaco combinato contenente due inibitori della proteasi (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg) in volontari sani è stato associato a un aumento di circa tre volte dell’AUC a stato stazionario e di sette volte della Cmax della rosuvastatina, rispettivamente. L’uso concomitante di rosuvastatina e di alcuni farmaci combinati contenenti inibitori della proteasi è possibile solo dopo un’accurata correzione della dose di rosuvastatina, tenendo conto dell’aumento previsto dell’esposizione alla rosuvastatina (vedere i paragrafi «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Posologia e modo di somministrazione» e la tabella 2 nel paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Inibitori dei trasportatori
La rosuvastatina è substrato di alcuni trasportatori, tra cui il trasportatore epatico di uptake OATP1B1 e il trasportatore efflussivo BCRP. L’uso concomitante di rosuvastatina con medicinali che inibiscono questi trasportatori può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche e ad un incremento del rischio di miopatia (vedere i paragrafi «Posologia e modo di somministrazione», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e la tabella 2 nel paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Fibrati
L’uso concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil porta ad un aumento di circa 2 volte della Cmax e dell’AUC della rosuvastatina (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
Nonostante dati di studi specifici non indichino una significativa interazione farmacocinetica con fenofibrato, è possibile un’interazione farmacodinamica. Il gemfibrozil, il fenofibrato, altri fibrati e dosi lipidolitiche (≥ 1 g/giorno) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia quando assunti concomitantemente con inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono indurre miopatia anche quando assunti singolarmente. La dose da 40 mg/10 mg è controindicata in caso di trattamento concomitante con fibrati (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). A tali pazienti si deve iniziare il trattamento con una dose di 5 mg di rosuvastatina.
Nei pazienti che assumono ezetimiba e fenofibrato, esiste un rischio di sviluppare calcolosi biliare e malattia litiasica della colecisti (vedere i paragrafi «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati»).
In caso di sospetta malattia litiasica in un paziente che assume ezetimiba e fenofibrato, sono indicati esami ecografici della colecisti e tale terapia deve essere sospesa (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).
L’assunzione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil aumenta moderatamente la concentrazione di ezetimiba totale (circa 1,5–1,7 volte, rispettivamente). La terapia combinata con ezetimiba e altri fibrati non è stata studiata.
I fibrati possono aumentare l’escrezione biliare di colesterolo, favorendo la formazione di calcoli biliari. Negli studi preclinici su animali, ezetimiba ha aumentato il livello di colesterolo nella bile della colecisti, sebbene non in tutte le specie animali. Il rischio di formazione di calcoli legato all’uso di ezetimiba non può essere escluso.
Statinici
L’uso concomitante di ezetimiba con atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina o rosuvastatina non ha evidenziato interazioni farmacocinetiche clinicamente significative.
Ciclosporina
In uno studio su otto pazienti trapiantati di rene con clearance della creatinina > 50 ml/min che ricevevano dosi stabili di ciclosporina, una singola dose di 10 mg di ezetimiba ha determinato un aumento medio dell’AUC di ezetimiba totale di 3,4 volte (da 2,3 a 7,9 volte) rispetto ai valori nei volontari sani del gruppo di controllo che assumevano ezetimiba da solo, in un altro studio (n = 17). In un altro studio, in un paziente trapiantato di rene con grave insufficienza renale che assumeva ciclosporina e molti altri farmaci, l’esposizione a ezetimiba totale è stata 12 volte superiore rispetto ai partecipanti di controllo che assumevano solo ezetimiba. In uno studio incrociato a due periodi con 12 volontari sani, l’assunzione giornaliera di 20 mg di ezetimiba per 8 giorni e una dose singola di ciclosporina 100 mg al settimo giorno hanno determinato un aumento medio dell’AUC di ciclosporina del 15% (da una riduzione del 10% a un aumento del 51%) rispetto all’assunzione di sola ciclosporina 100 mg in dose singola. Non è stato condotto uno studio controllato sull’effetto di ezetimiba sull’esposizione a ciclosporina quando assunto concomitantemente in pazienti trapiantati di rene. Si deve procedere con cautela all’inizio dell’assunzione di ezetimiba con ciclosporina. Si deve monitorare la concentrazione di ciclosporina nei pazienti che assumono ezetimiba e ciclosporina (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
Acido fusidico
Il rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi, può aumentare con l’uso concomitante sistemico di acido fusidico con le statine. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamico o farmacocinetico) non è ancora noto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi casi letali) in pazienti che assumevano questa combinazione. Se il trattamento sistemico con acido fusidico è necessario, l’uso di rosuvastatina deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
Altre interazioni
Ezetimiba
L’assunzione concomitante di 10 mg di rosuvastatina e 10 mg di ezetimiba in pazienti con ipercolesterolemia ha determinato un aumento dell’AUC di rosuvastatina di 1,2 volte (vedere tabella 2). Non si può escludere un’interazione farmacodinamica tra rosuvastatina ed ezetimiba che potrebbe portare all’insorgenza di effetti indesiderati (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
Antiacidi
L’assunzione concomitante di antiacidi riduce il grado di assorbimento di ezetimiba, ma non ne influenza la biodisponibilità. Tale riduzione del grado di assorbimento non è considerata clinicamente significativa.
L’uso concomitante di rosuvastatina e di una sospensione antiacida contenente idrossido di alluminio e idrossido di magnesio determina una riduzione della concentrazione plasmatica di rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto è meno pronunciato se gli antiacidi vengono assunti 2 ore dopo la rosuvastatina. La rilevanza clinica di questa interazione non è stata studiata.
Anticoagulanti
L’uso concomitante di ezetimiba (10 mg una volta al giorno) non ha avuto un effetto significativo sulla biodisponibilità della warfarina e sul tempo di protrombina in uno studio su 12 adulti sani maschi. Tuttavia, sono stati riportati post-commercializzazione casi di aumento del rapporto internazionalizzato normalizzato (RIN) in pazienti a cui ezetimiba è stato aggiunto alla warfarina o al fluindione. Quando ezetimiba viene aggiunto alla warfarina, ad un altro anticoagulante cumarinico o al fluindione, è necessario effettuare un adeguato monitoraggio del RIN (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
Come con l’uso di altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, all’inizio del trattamento con rosuvastatina o all’aumento della sua dose in pazienti che assumono contemporaneamente antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarina o un altro anticoagulante cumarinico), è possibile un aumento del RIN.
L’interruzione del trattamento con rosuvastatina o la riduzione della sua dose può portare a una diminuzione del RIN. In tali casi è consigliabile un adeguato monitoraggio del RIN.
Eritromicina
È noto che l’uso concomitante di rosuvastatina ed eritromicina riduce l’AUC di rosuvastatina del 20% e la Cmax del 30%. Tale interazione può essere dovuta all’aumento della peristalsi intestinale indotta dall’eritromicina.
Enzimi del citocromo P450
Studi in vitro e in vivo indicano che la rosuvastatina non è né un inibitore né un induttore degli isoenzimi del sistema del citocromo P450. Inoltre, la rosuvastatina è un povero substrato per questi isoenzimi. Pertanto, interazioni farmacologiche dovute al metabolismo mediato dal citocromo P450 non sono attese. Non è stata osservata un’interazione clinicamente significativa tra rosuvastatina e fluconazolo (inibitore degli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4) o chetoconazolo (inibitore degli isoenzimi CYP2A6 e CYP3A4).
I risultati degli studi indicano che ezetimiba non induce gli enzimi del citocromo P450 che metabolizzano il farmaco. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative tra ezetimiba e medicinali metabolizzati dai citocromi P450: 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, 3A4 – o dalla N-acetiltransferasi.
Negli studi clinici di interazione, ezetimiba non ha influenzato la farmacocinetica di dapsona, destrometorfano, digossina, contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel), glipizide, tolbutamide o midazolam. L’assunzione concomitante di cimetidina non ha influenzato la biodisponibilità di ezetimiba.
Collestiramina
Nell’uso combinato con colestiramina, il valore medio dell’AUC di ezetimiba totale (ezetimiba ed ezetimiba-glucuronide) si riduce di circa il 55%. Quando ezetimiba viene aggiunta alla colestiramina, la riduzione graduale del colesterolo LDL può essere rallentata (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»).
Digossina
Alla luce dei dati degli studi specifici, non è attesa un’interazione clinicamente significativa con digossina.
Effetto della rosuvastatina su altri medicinali concomitanti
Antagonisti della vitamina K
Come con l’uso di altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, all’inizio del trattamento o all’aumento della dose di rosuvastatina, l’uso concomitante di antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarina o un altro anticoagulante cumarinico) può portare ad un aumento del rapporto internazionalizzato normalizzato (RIN). L’interruzione del trattamento o la riduzione della dose di rosuvastatina può portare a una diminuzione del RIN. In tali situazioni è consigliabile un adeguato monitoraggio del RIN.
Contraccettivi orali/terapia ormonale sostitutiva (TOS)
L’uso concomitante di rosuvastatina e contraccettivi orali ha determinato un aumento dell’AUC di etinilestradiolo e norgestrel rispettivamente del 26% e del 34%. Tale aumento dei livelli plasmatici deve essere considerato nella scelta della dose dei contraccettivi orali. Non ci sono dati sulla farmacocinetica dei farmaci in pazienti che assumono concomitantemente rosuvastatina e TOS, quindi un effetto simile non può essere escluso. Tuttavia, la combinazione è stata ampiamente utilizzata in donne negli studi clinici ed è stata ben tollerata.
Ticagrelor
Ticagrelor può causare insufficienza renale e influenzare l’escrezione renale di rosuvastatina, aumentando il rischio di accumulo. In alcuni casi, l’assunzione concomitante di ticagrelor e rosuvastatina ha portato a riduzione della funzionalità renale, aumento del livello di creatinfosfocinasi (CPK) e rabdomiolisi. Si raccomanda di monitorare la funzionalità renale e il livello di CPK quando ticagrelor e rosuvastatina vengono assunti concomitantemente.
Interazioni che richiedono aggiustamento della dose di rosuvastatina
Se necessario, quando si utilizzano medicinali che aumentano l’esposizione alla rosuvastatina, la dose di quest’ultima deve essere aggiustata. Se si prevede un aumento dell’esposizione (AUC) di circa 2 volte o superiore, il trattamento deve iniziare con 5 mg di rosuvastatina una volta al giorno. La dose massima giornaliera di rosuvastatina deve essere regolata in modo che l’esposizione prevista non superi quella ottenuta con 40 mg di rosuvastatina al giorno senza l’uso di medicinali che interagiscono con la rosuvastatina. Ad esempio, quando usata con gemfibrozil, la dose massima di rosuvastatina sarà di 20 mg (aumento di 1,9 volte), e quando usata con la combinazione atazanavir/ritonavir, sarà di 10 mg di rosuvastatina (aumento di 3,1 volte).
Se un medicinale aumenta l’AUC di rosuvastatina di meno di 2 volte, non è necessario ridurre la dose iniziale, ma si deve procedere con cautela nell’aumentare la dose del medicinale oltre i 20 mg.
Tabella 2
Effetto dei medicinali concomitanti sull’esposizione alla rosuvastatina (AUC; in ordine decrescente di entità) secondo dati pubblicati di studi clinici
| Aumento dell’AUC di rosuvastatina di 2 volte o più |
||
| Regime di dosaggio del farmaco interagente |
Regime di dosaggio della rosuvastatina |
Variazione dell’AUC della rosuvastatina* |
| Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg) + voxilaprevir (100 mg) una volta al giorno per 15 giorni |
10 mg, dose singola |
↑ 7,4 volte |
| Ciclosporina da 75 mg a 200 mg due volte al giorno, per 6 mesi |
10 mg una volta al giorno, per 10 giorni |
↑ 7,1 volte |
| Darolutamide 600 mg due volte al giorno, per 5 giorni |
5 mg, dose singola |
↑ 5,2 volte |
| Regorafenib 160 mg una volta al giorno, per 14 giorni |
5 mg, dose singola |
↑ 3,8 volte |
| Atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg una volta al giorno, per 8 giorni |
10 mg, dose singola |
↑ 3,1 volte |
| Simeprevir 150 mg una volta al giorno, per 7 giorni |
10 mg, dose singola |
↑ 2,8 volte |
| Velpatasvir 100 mg una volta al giorno |
10 mg, dose singola |
↑ 2,7 volte |
| Omavitavir 25 mg / paritaprevir 150 mg / ritonavir 100 mg una volta al giorno / dasabuvir 400 mg due volte al giorno, per 14 giorni |
5 mg, dose singola |
↑ 2,6 volte |
| Teriflunomide |
Dati non disponibili |
↑ 2,5 volte |
| Glecaprevir 200 mg / elbasvir 50 mg una volta al giorno, per 11 giorni |
10 mg, dose singola |
↑ 2,3 volte |
| Glecaprevir 400 mg / pibrentasvir 120 mg una volta al giorno, per 7 giorni |
5 mg una volta al giorno, per 7 giorni |
↑ 2,2 volte |
| Lopinavir 400 mg / ritonavir 100 mg due volte al giorno, per 17 giorni |
20 mg una volta al giorno, per 7 giorni |
↑ 2,1 volte |
| Capmatinib 400 mg due volte al giorno |
10 mg, dose singola |
↑ 2,1 volte |
| Clopidogrel 300 mg dose di carico, seguita da 75 mg dopo 24 ore |
20 mg, dose singola |
↑ 2 volte |
| Fostamatinib 100 mg due volte al giorno |
20 mg, dose singola |
↑ 2,0 volte |
| Febuxostat 120 mg una volta al giorno |
10 mg, dose singola |
↑ 1,9 volte |
| Acido gemfibrozil 600 mg due volte al giorno, per 7 giorni |
80 mg, dose singola |
↑ 1,9 volte |
| Aumento dell’AUC di rosuvastatina inferiore a 2 volte |
||
| Regime di dosaggio del farmaco interagente |
Regime di dosaggio della rosuvastatina |
Variazione dell’AUC della rosuvastatina* |
| Eltopag 75 mg una volta al giorno, per 5 giorni |
10 mg, dose singola |
↑ 1,6 volte |
| Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg due volte al giorno, per 7 giorni |
10 mg una volta al giorno, per 7 giorni |
↑ 1,5 volte |
| Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg due volte al giorno, per 11 giorni |
10 mg, dose singola |
↑ 1,4 volte |
| Dronedarone 400 mg due volte al giorno |
Dati non disponibili |
↑ 1,4 volte |
| Itraconazolo 200 mg una volta al giorno, per 5 giorni |
10 mg, dose singola |
↑ 1,4 volte ** |
| Ezetimibe 10 mg una volta al giorno, per 14 giorni |
10 mg una volta al giorno, per 14 giorni |
↑ 1,2 volte ** |
| Diminuzione dell’AUC della rosuvastatina |
||
| Regime di dosaggio del farmaco interagente |
Regime di dosaggio della rosuvastatina |
Variazione dell’AUC della rosuvastatina* |
| Eritromicina 500 mg quattro volte al giorno, per 7 giorni |
80 mg, dose singola |
↓ 20 % |
| Baicalina 50 mg tre volte al giorno, per 14 giorni |
20 mg, dose singola |
↓ 47 % |
* I dati riportati come variazione di x volte rappresentano il rapporto tra l'uso di rosuvastatina in associazione e l'uso separato. I dati espressi in percentuale di variazione rappresentano la differenza percentuale rispetto ai valori ottenuti con l'uso della rosuvastatina da sola.
L'aumento è indicato dal simbolo ↑, la diminuzione da ↓.
** Sono stati condotti diversi studi sull'interazione con diverse dosi di rosuvastatina; nella tabella è riportato il rapporto più significativo.
Farmaci/associazioni che non hanno avuto un effetto clinicamente rilevante sull'AUC della rosuvastatina in caso di somministrazione concomitante: aleglitazar 0,3 mg, per 7 giorni; fenofibrato 67 mg, per 7 giorni 3 volte al giorno; fluconazolo 200 mg, per 11 giorni 1 volta al giorno; fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg, per 8 giorni 2 volte al giorno; ketoconazolo 200 mg, per 7 giorni 2 volte al giorno; rifampicina 450 mg, per 7 giorni 1 volta al giorno; silimarina 140 mg, per 5 giorni 3 volte al giorno.
Negli studi clinici sulle interazioni farmacologiche, l'ezetimiba in terapia combinata non ha influenzato la farmacocinetica della dapsona, della destrometorfana, della digossina, dei contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel), della glipizide, della tolbutamide o del midazolam. Il cimetidina in terapia combinata con ezetimiba non ha influenzato la biodisponibilità dell'ezetimiba.
Bambini
Gli studi sull'interazione sono stati condotti solo su adulti. Il grado di interazione nei bambini non è noto.
Caratteristiche particolari di impiego.
Sono stati segnalati diversi casi di miastenia grave indotta dall'uso di statine o di peggioramento di una miastenia grave preesistente o della sua forma oculare (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In caso di aggravamento dei sintomi, l'uso del medicinale Rosister® Duo deve essere interrotto. Sono stati riportati casi di recidiva della miastenia alla ripresa dell'assunzione di una statina.
Effetto sui reni
Proteinuria, rilevata con strisce reattive, prevalentemente di origine tubulare, è stata osservata in pazienti trattati con dosi elevate di rosuvastatina, in particolare 40 mg, ed è stata nella maggior parte dei casi temporanea o intermittente. La proteinuria non è stata un segno premonitore di malattia renale acuta o progressiva (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). La frequenza di segnalazioni di eventi gravi a carico dei reni negli studi post-commercializzazione è maggiore con la dose di rosuvastatina da 40 mg. Nei pazienti che assumono rosuvastatina alla dose di 40 mg, la funzionalità renale deve essere controllata regolarmente.
Effetto sui muscoli scheletrici
Sono stati osservati disturbi a carico del muscolo scheletrico, come mialgia, miopatia e raramente rabdomiolisi, in pazienti che assumevano rosuvastatina a qualsiasi dose, specialmente superiore a 20 mg. Sono state riportate segnalazioni di casi di miopatia e rabdomiolisi con l'uso di ezetimiba. La maggior parte dei pazienti nei quali si è sviluppata rabdomiolisi assumeva statine in associazione con ezetimiba. Tuttavia, sono state riportate molto raramente segnalazioni di rabdomiolisi con monoterapia di ezetimiba e molto raramente con l'uso di ezetimiba in combinazione con altri medicinali associati al rischio di rabdomiolisi.
In caso di sospetto di miopatia, caratterizzata da debolezza muscolare e aumento dei livelli di creatinfosfochinasi (CPK) superiore a 10 volte il valore normale massimo (VNM), l'assunzione di ezetimiba, di qualsiasi statina o di altri medicinali assunti contemporaneamente deve essere immediatamente interrotta. I pazienti che iniziano la terapia devono essere informati del rischio di sviluppare miopatia e devono immediatamente segnalare l'insorgenza di qualsiasi dolore, sensibilità o debolezza muscolare (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).
Nello studio internazionale IMPROVE-IT, 18144 pazienti con malattia coronarica e storia di sindrome coronarica acuta sono stati randomizzati per ricevere un medicinale contenente ezetimiba/simvastatina 10/40 mg al giorno (n = 9067) o simvastatina 40 mg al giorno (n = 9077). Durante il follow-up medio di 6 anni, l'incidenza di miopatia è stata dello 0,2% con la combinazione ezetimiba/simvastatina e dello 0,1% con simvastatina. La miopatia è stata definita come debolezza o dolore muscolare di origine sconosciuta con livelli di creatinchinasi nel siero ≥ 10 volte superiori al VNM, oppure con livelli di creatinchinasi in due determinazioni consecutive compresi tra ≥ 5 e < 10 volte il VNM. L'incidenza di rabdomiolisi è stata dello 0,1% con la combinazione ezetimiba/simvastatina e dello 0,2% con simvastatina. La rabdomiolisi acuta è stata definita come debolezza o dolore muscolare di origine sconosciuta con livelli di creatinchinasi nel siero ≥ 10 volte superiori al VNM con conferma di danno renale, oppure con livelli compresi tra ≥ 5 e < 10 volte il VNM con conferma di danno renale in due occasioni consecutive, oppure con livelli di creatinchinasi ≥ 10000 U/l senza segni di danno renale (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).
Secondo dati pubblicati, in studi clinici che hanno coinvolto oltre 9000 pazienti con insufficienza renale cronica, randomizzati per ricevere ezetimiba 10 mg in combinazione con una statina 20 mg al giorno (n = 4650) o placebo (n = 4620) (periodo medio di osservazione 4,9 anni), l'incidenza di miopatia è stata dello 0,2% con ezetimiba in combinazione con simvastatina e dello 0,1% con placebo (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).
Livello di creatinchinasi
Il livello di creatinchinasi (CK) non deve essere misurato dopo un intenso sforzo fisico o in presenza di cause alternative di aumento della CK che potrebbero complicare l'interpretazione dei risultati. Se i livelli iniziali di CK sono significativamente elevati (> 5 volte il VNM), è necessario ripetere il test entro 5-7 giorni per confermare i risultati. Se il test di ripetizione conferma che il valore iniziale di CK supera di oltre 5 volte il VNM, non si deve iniziare il trattamento con il medicinale.
Prima dell'inizio del trattamento
Il medicinale, come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, deve essere somministrato con cautela ai pazienti con predisposizione a miopatia/rabdomiolisi. Tra i fattori di rischio rientrano:
- alterazione della funzionalità renale;
- ipotiroidismo;
- anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
- anamnesi di miotossicità con altre statine o fibrati;
- abuso di alcol;
- età > 70 anni;
- situazioni che possono portare a un aumento dei livelli del medicinale nel plasma (vedere le sezioni «Farmacocinetica», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Modalità di somministrazione e posologia»);
- assunzione concomitante di fibrati.
In questi pazienti, il rischio associato al trattamento deve essere valutato in relazione al beneficio atteso; si raccomanda anche un monitoraggio clinico. Se i livelli iniziali di CK sono significativamente elevati (> 5 volte il VNM), il trattamento non deve essere iniziato.
Durante il trattamento
I pazienti devono essere invitati a segnalare immediatamente dolore muscolare, debolezza o crampi di origine sconosciuta, specialmente se accompagnati da malessere o febbre. In questi pazienti, i livelli di CK devono essere misurati. L'uso del medicinale deve essere interrotto se i livelli di CK sono significativamente elevati (> 5 volte il VNM) o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano (anche se i livelli di CK sono ≤ 5 volte il VNM). In caso di scomparsa dei sintomi e normalizzazione dei livelli di CK, è possibile riprendere il trattamento con il medicinale o con un altro inibitore dell'HMG-CoA reduttasi alla dose più bassa e sotto stretta supervisione. Non è necessario un monitoraggio regolare dei livelli di CK in pazienti asintomatici. Sono stati riportati molto raramente casi di miopatia necrotizzante immune-mediata (IMNM) durante o dopo il trattamento con statine, inclusa rosuvastatina. I segni clinici di IMNM includono debolezza dei muscoli prossimali e aumento persistente dei livelli di creatinchinasi nel siero anche dopo l'interruzione della statina.
Negli studi clinici non sono emerse evidenze di un aumento dell'effetto sul muscolo scheletrico in un piccolo numero di pazienti che assumevano rosuvastatina e medicinali concomitanti. Tuttavia, un aumento dell'incidenza di miositi e miopatie è stato osservato in pazienti che assumevano altre statine in combinazione con derivati dell'acido fibrico, inclusi gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori della proteasi e antibiotici macrolidi. Il gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando somministrato in associazione con alcuni inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Pertanto, l'uso del medicinale in combinazione con gemfibrozil non è raccomandato. Il beneficio derivante da ulteriori riduzioni dei livelli lipidici con l'uso del medicinale in combinazione con fibrati deve essere attentamente valutato rispetto ai potenziali rischi associati a tali combinazioni. La dose di rosuvastatina da 40 mg è controindicata con l'uso concomitante di fibrati (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).
Il medicinale non deve essere somministrato a pazienti con condizioni acute e gravi che indicano miopatia o rischio di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (come setticemia, ipotensione, intervento chirurgico maggiore, trauma, gravi alterazioni metaboliche, endocrine ed elettrolitiche o crisi convulsive non controllate).
Acido fusidico
Il medicinale non deve essere somministrato contemporaneamente all'acido fusidico né nei 7 giorni successivi all'interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti per i quali l'uso sistemico di acido fusidico è considerato necessario, il trattamento con statine deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono state riportate segnalazioni di casi di rabdomiolisi (inclusi quelli fatali) in pazienti che assumevano acido fusidico e statine in combinazione.
Il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico se manifesta sintomi come debolezza muscolare, dolore o affaticamento. Il trattamento con statine può essere ripreso 7 giorni dopo l'assunzione dell'ultima dose di acido fusidico.
In casi eccezionali, quando è necessario un uso sistemico prolungato di acido fusidico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, l'uso concomitante del medicinale e dell'acido fusidico è possibile solo sotto stretto controllo medico.
Effetto sul fegato
Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, rosuvastatina deve essere usata con cautela in pazienti con abuso di alcol e/o con anamnesi di malattie epatiche.
L'uso del medicinale alla dose di 40 mg/10 mg è controindicato in pazienti con abuso di alcol.
Si raccomanda di controllare i parametri biochimici della funzionalità epatica prima dell'inizio del trattamento e dopo 3 mesi. L'uso del medicinale deve essere interrotto o la dose ridotta se i livelli di transaminasi nel siero superano di oltre tre volte il limite superiore della norma. La frequenza di segnalazioni di eventi epatici gravi (principalmente aumento delle transaminasi epatiche) nel periodo post-marketing è stata maggiore con la dose da 40 mg.
Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria a ipotiroidismo o sindrome nefrotica, la malattia di base deve essere trattata prima di iniziare la terapia con il medicinale.
Sono noti casi rari, fatali o non fatali, di insufficienza epatica in pazienti che assumevano statine, inclusa rosuvastatina.
Negli studi con pazienti che assumevano una combinazione di statina ed ezetimiba, è stato osservato un aumento progressivo dei livelli di transaminasi (≥ 3 volte il VNM). È necessario eseguire test di funzionalità epatica all'inizio del trattamento con il medicinale e secondo le raccomandazioni relative alla statina (vedere le sezioni «Farmacocinetica», «Controindicazioni» e «Modalità di somministrazione e posologia»).
Razza
Negli studi di farmacocinetica è stata osservata una maggiore esposizione sistemica al medicinale nei pazienti di razza mongoloide rispetto ai caucasici (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Modalità di somministrazione e posologia»).
Inibitori della proteasi
È stata osservata una maggiore esposizione sistemica a rosuvastatina in soggetti che assumevano rosuvastatina in associazione con diversi inibitori della proteasi in combinazione con ritonavir. È necessario considerare sia il beneficio derivante dalla riduzione dei livelli lipidici con rosuvastatina in pazienti con HIV in trattamento con inibitori della proteasi, sia il rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina all'inizio del trattamento e all'aumento della dose di rosuvastatina in pazienti che assumono inibitori della proteasi. L'uso concomitante del medicinale con inibitori della proteasi non è raccomandato finché la dose di rosuvastatina non sarà stata adeguatamente aggiustata (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Modalità di somministrazione e posologia»).
Malattia polmonare interstiziale
Sono stati riportati singoli casi di malattia polmonare interstiziale con l'uso di alcune statine, specialmente in caso di terapia prolungata (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). I sintomi includono dispnea, tosse non produttiva e peggioramento delle condizioni generali (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato una malattia polmonare interstiziale, l'uso delle statine deve essere interrotto.
Diabete mellito
Alcuni dati indicano che le statine possono aumentare i livelli di glucosio nel sangue e in alcuni pazienti a rischio elevato di sviluppare diabete mellito possono indurre iperglicemia tale da richiedere trattamento. Tuttavia, il beneficio derivante dalla riduzione del rischio di eventi vascolari con l'uso delle statine supera questo rischio, che pertanto non deve essere motivo di interruzione della terapia con statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6-6,9 mmol/l, indice di massa corporea (IMC) > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione arteriosa) devono essere sottoposti a controllo clinico e biochimico secondo le linee guida vigenti.
Secondo dati pubblicati, negli studi la frequenza complessiva di diabete mellito è stata del 2,8% nel gruppo rosuvastatina e del 2,3% nel gruppo placebo, prevalentemente in pazienti con glicemia a digiuno compresa tra 5,6 e 6,9 mmol/l.
Fibrati
Non sono stati condotti studi sulla sicurezza ed efficacia dell'uso concomitante di ezetimiba con fibrati. In caso di sospetto di calcolosi biliare in un paziente che assume rosuvastatina/ezetimiba e fenofibrato, sono indicati esami ecografici della colecisti e la sospensione di tale terapia (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).
Anticoagulanti
Quando si aggiunge il medicinale al warfarin, ad altri anticoagulanti cumarinici o al fluindione, è necessario monitorare adeguatamente il rapporto normalizzato internazionale (INR).
Bambini e adolescenti tra 10 e 17 anni
L'effetto di rosuvastatina sulla crescita lineare (altezza), massa corporea, indice di massa corporea (IMC) e sviluppo delle caratteristiche sessuali secondarie secondo la scala di Tanner in bambini e adolescenti tra 10 e 17 anni è stato valutato solo per un anno. Dopo 52 settimane di trattamento, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, massa corporea, IMC o maturazione sessuale (vedere la sezione «Farmacodinamica»). L'esperienza clinica con il medicinale in bambini e adolescenti è limitata e gli effetti a lungo termine dell'uso di rosuvastatina (> 1 anno) sulla maturazione sessuale sono sconosciuti.
Negli studi clinici in bambini e adolescenti che hanno assunto rosuvastatina per 52 settimane, l'aumento dei livelli di CK > 10 volte il VNM e sintomi muscolari dopo sforzo fisico o attività fisica intensa sono stati osservati più frequentemente rispetto agli adulti (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).
Reazioni cutanee indesiderate gravi
Con l'uso di rosuvastatina sono state riportate reazioni cutanee indesiderate gravi, inclusi il sindrome di Stevens-Johnson e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), che possono essere potenzialmente letali o causare esiti fatali. Quando si prescrive il medicinale, il paziente deve essere informato sui segni e sintomi di reazioni cutanee gravi e deve essere attentamente monitorato. In caso di comparsa di segni e sintomi che indicano queste reazioni, l'uso del medicinale deve essere immediatamente interrotto e deve essere considerato un trattamento alternativo.
Se un paziente sviluppa una reazione grave come il sindrome di Stevens-Johnson o la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) durante il trattamento con il medicinale, la terapia deve essere immediatamente interrotta e il medicinale non deve più essere usato in futuro.
Il medicinale contiene lattosio. I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Il medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.
Uso durante la gravidanza o l'allattamento.
Il medicinale è controindicato durante la gravidanza e l'allattamento (vedere la sezione «Controindicazioni»).
Gravidanza
Alle donne in età fertile deve essere raccomandato l'uso di metodi contraccettivi adeguati.
Poiché il colesterolo e altri prodotti della biosintesi del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo fetale, il potenziale rischio dell'inibizione dell'HMG-CoA reduttasi supera il possibile beneficio dell'uso del medicinale durante la gravidanza. Alcuni studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva. Se una paziente dovesse rimanere incinta durante il trattamento, la terapia deve essere immediatamente interrotta.
Non esistono dati clinici sull'uso di ezetimiba durante la gravidanza. Studi sugli animali con ezetimiba come monoterapia non hanno evidenziato prove di effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale, il parto o lo sviluppo postnatale.
Allattamento
Il medicinale non deve essere somministrato durante l'allattamento. Rosuvastatina penetra nel latte materno nei ratti. Non esistono dati sulla penetrazione di rosuvastatina nel latte materno umano.
Poiché un altro medicinale di questa classe penetra nel latte materno umano e considerando che gli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi possono causare gravi reazioni avverse nei neonati, alle donne che necessitano di trattamento con rosuvastatina deve essere raccomandato di non allattare.
Studi hanno dimostrato che ezetimiba penetra nel latte materno nei ratti. Non esistono dati sulla penetrazione di ezetimiba nel latte materno umano.
Fertilità
Non esistono dati sull'effetto di ezetimiba sulla fertilità umana. Ezetimiba non influenza la funzione riproduttiva di maschi e femmine di ratto; rosuvastatina, a dosi elevate, ha effetti tossici su scimmie e cani.
Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Non sono stati condotti studi sull'effetto di rosuvastatina o ezetimiba sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, nella guida di veicoli e nell'uso di macchinari si deve considerare che durante il trattamento può verificarsi vertigine.
Modalità e posologia di somministrazione.
Prima dell’inizio del trattamento, al paziente deve essere prescritta una dieta standard ipocolesterolemizzante, da mantenere anche durante la terapia.
La dose raccomandata è di 1 compressa al giorno, da assumere per via orale indipendentemente dai pasti.
Prima del passaggio al medicinale, lo stato del paziente deve essere stabilizzato con dosi costanti dei singoli componenti somministrati contemporaneamente. La dose del medicinale deve essere basata sulle dosi dei singoli componenti della combinazione al momento del passaggio.
Il medicinale non è adatto per la terapia iniziale. All’inizio del trattamento o quando è necessario modificare la dose di uno qualsiasi dei principi attivi della combinazione fissa per qualsiasi motivo (ad esempio diagnosi recente di una malattia, cambiamento dello stato del paziente o interazioni tra medicinali), i singoli componenti devono essere nuovamente somministrati separatamente per determinare la dose appropriata.
Il medicinale deve essere assunto almeno 2 ore prima o almeno 4 ore dopo l’assunzione di sequestranti degli acidi biliari (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Informazioni aggiuntive per gruppi specifici di pazienti
Pazienti anziani
Nei pazienti di età superiore a 70 anni si raccomanda una dose iniziale di rosuvastatina di 5 mg (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). Non è richiesta alcuna ulteriore aggiustamento della dose.
Pazienti con compromissione della funzionalità renale
Nei pazienti con lieve compromissione della funzionalità renale non è necessario alcun aggiustamento della dose. La dose iniziale raccomandata nei pazienti con compromissione renale di grado moderato (clearance della creatinina < 60 ml/min) è di 5 mg di rosuvastatina. L’uso del medicinale nella formulazione da 40 mg/10 mg è controindicato nei pazienti con compromissione renale di grado moderato. Il medicinale è controindicato in qualsiasi dose nei pazienti con grave compromissione renale (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Controindicazioni»).
Pazienti con compromissione della funzionalità epatica
Nei pazienti con insufficienza epatica lieve (5-6 punti secondo la scala di Child-Pugh) non è necessario alcun aggiustamento della dose. Il medicinale non è raccomandato nei pazienti con insufficienza epatica moderata (7-9 punti secondo la scala di Child-Pugh) o grave (oltre 9 punti secondo la scala di Child-Pugh) (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).
Il medicinale è controindicato nei pazienti con malattia epatica acuta (vedere la sezione «Controindicazioni»).
Razza
Nei pazienti di razza mongoloide è stata osservata una maggiore esposizione sistemica al medicinale (vedere le sezioni «Farmacocinetica», «Controindicazioni», «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). La dose iniziale raccomandata di rosuvastatina nei pazienti di origine asiatica è di 5 mg. La dose da 40 mg/10 mg è controindicata nei pazienti di razza mongoloide (vedere la sezione «Controindicazioni»).
Polimorfismo genetico
È noto che specifici tipi di polimorfismo genetico possono portare ad un aumento dell’esposizione alla rosuvastatina. Nei pazienti con tali tipi di polimorfismo si raccomanda una riduzione della dose giornaliera di rosuvastatina.
Posologia nei pazienti con predisposizione allo sviluppo di miopatia
La dose iniziale raccomandata di rosuvastatina nei pazienti con predisposizione allo sviluppo di miopatia è di 5 mg (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). L’uso del medicinale nella dose da 40 mg/10 mg è controindicato nei pazienti con predisposizione allo sviluppo di miopatia (vedere la sezione «Controindicazioni»).
Terapia concomitante
La rosuvastatina è substrato di diversi trasportatori proteici (ad esempio OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa rabdomiolisi) aumenta con l’uso concomitante di rosuvastatina con determinati medicinali in grado di aumentare le concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina attraverso interazioni con questi trasportatori (ad esempio ciclosporina e alcuni inibitori della proteasi, comprese le associazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir; vedere le sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si deve considerare un trattamento alternativo e, se necessario, sospendere temporaneamente la terapia con il medicinale. Nelle situazioni in cui non è possibile evitare l’uso concomitante di questi medicinali con il medicinale, si devono valutare attentamente i benefici e i rischi dell’associazione e si deve scegliere con attenzione la dose di rosuvastatina (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Popolazione pediatrica.
L’efficacia e la sicurezza dell’uso di compresse di rosuvastatina/ezetimibe nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state ancora stabilite; pertanto, l’uso del medicinale non è raccomandato in questa fascia di età.
Sovradosaggio.
In caso di sovradosaggio, si raccomanda un trattamento di supporto e una terapia sintomatica.
Rosuvastatina
È necessario monitorare la funzionalità epatica e i livelli di CPK. L’efficacia dell’emodialisi è improbabile.
Ezetimibe
Negli studi clinici, l’ezetimibe somministrato a una dose di 50 mg/giorno per 14 giorni a 15 volontari sani o a una dose di 40 mg/giorno per 56 giorni a 18 pazienti con ipercolesterolemia primaria è stato generalmente ben tollerato. Negli animali non sono stati osservati effetti tossici dopo somministrazione orale singola di dosi di 5.000 mg/kg di ezetimibe in ratti e topi e di 3.000 mg/kg in cani.
Sono stati riportati alcuni casi di sovradosaggio con ezetimibe; nella maggior parte dei casi non hanno causato effetti indesiderati. Le reazioni avverse osservate non hanno avuto conseguenze significative.
Effetti indesiderati
Le reazioni avverse osservate con l'uso di rosuvastatina sono generalmente lievi e transitorie.
Dai dati disponibili, durante studi clinici controllati meno del 4% dei pazienti trattati con rosuvastatina ha interrotto lo studio a causa di reazioni avverse.
Nella Tabella 3 sono riportate le reazioni avverse associate all'uso di rosuvastatina, identificate sulla base dei dati degli studi clinici e post-marketing.
Negli studi clinici della durata fino a 112 settimane, 2.396 pazienti hanno ricevuto ezetimibe in monoterapia alla dose di 10 mg al giorno, 11.308 in associazione con una statina e 185 in associazione con fenofibrato. Le reazioni avverse sono state generalmente di lieve entità e di carattere transitorio. Nei gruppi trattati con ezetimibe e con placebo, la frequenza complessiva degli effetti indesiderati è stata simile. Analogamente, la frequenza di interruzione del trattamento a causa di reazioni avverse è stata confrontabile nei due gruppi.
Le reazioni avverse associate all'ezetimibe si sono verificate con maggiore frequenza nei pazienti trattati con ezetimibe (N = 2.396) rispetto a quelli trattati con placebo (N = 1.159), così come nei pazienti trattati con associazione di ezetimibe e statine (N = 11.308) rispetto a quelli trattati con statine in monoterapia (N = 9.361). Le reazioni avverse post-marketing associate all'ezetimibe derivano da segnalazioni relative all'uso di ezetimibe da solo o in associazione con statine.
Le reazioni avverse sono classificate per sistemi e organi e per frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).
Tabella 3
Effetti indesiderati sulla base dei dati degli studi clinici e post-marketing
| Apparato |
Reazioni avverse |
Frequenza |
|
| Rosuvastatina |
Ezetimiba |
||
| Emolinfopoietico |
Trombocitopenia |
Raramente |
Sconosciuta |
| Immunitario |
Reazioni di ipersensibilità, inclusa angioedema |
Raramente |
|
| Reazioni di ipersensibilità, inclusi rash, orticaria e reazioni anafilattiche |
|
Sconosciuta |
|
| Endocrino |
Diabete mellito1 |
Comune |
|
| Metabolismo e nutrizione |
Diminuzione dell'appetito |
|
Non comune |
| Psichiatrico |
Depressione |
Sconosciuta |
Sconosciuta |
| Occhio |
Miastenia oculare |
Sconosciuta |
|
| Nervoso |
Cefalea |
Comune |
Comune |
| Vertigini |
Comune |
Sconosciuta |
|
| Polineuropatia |
Molto raramente |
|
|
| Perdita di memoria |
Molto raramente |
|
|
| Neuropatia periferica |
Sconosciuta |
|
|
| Disturbi del sonno (inclusi insonnia e incubi notturni) |
Sconosciuta |
|
|
| Parastesia |
|
Non comune |
|
| Miastenia grave |
Sconosciuta |
|
|
| Vascolare |
Pallore, ipertensione arteriosa |
|
Non comune |
| Respiratorio, torace e mediastino |
Tosse |
Sconosciuta |
Non comune |
| Dispnea |
Sconosciuta |
Sconosciuta |
|
| Gastrointestinale |
Stipsi |
Comune |
Sconosciuta |
| Nausea |
Comune |
Non comune |
|
| Dolore addominale |
Comune |
Comune |
|
| Pancreatite |
Raramente |
Sconosciuta |
|
| Diarrea |
Sconosciuta |
Comune |
|
| Secchezza orale |
|
Non comune |
|
| Gastrite |
|
Non comune |
|
| Flatulenza |
|
Comune |
|
| Dismotilità, malattia da reflusso gastroesofageo |
|
Non comune |
|
| Biliare |
Aumento degli enzimi epatici transaminasi |
Raramente |
|
| Ictericia |
Molto raramente |
|
|
| Epatite |
Molto raramente |
Sconosciuta |
|
| Calcolosi biliare |
|
Sconosciuta |
|
| Colangite |
|
Sconosciuta |
|
| Pelle e tessuto sottocutaneo |
Prurito |
Non comune |
Non comune |
| Maculopapulare |
Non comune |
Non comune |
|
| Orticaria |
Non comune |
Non comune |
|
| Sindrome di Stevens-Johnson |
Sconosciuta |
|
|
| Eritema multiforme |
|
Sconosciuta |
|
| Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) |
Sconosciuta |
|
|
| Muscolo-scheletrico e connettivo |
Mialgia |
Comune |
Comune |
| Miopatia (incluso miosite) |
Raramente |
Sconosciuta |
|
| Rabdomiolisi |
Raramente |
Sconosciuta |
|
| Artralgia |
Molto raramente |
Non comune |
|
| Miopatia necrotizzante immune mediata |
Sconosciuta |
|
|
| Alterazioni tendinee, talvolta complicate da rotture |
Sconosciuta |
|
|
| Dolore alla schiena |
|
Non comune |
|
| Debolezza muscolare |
|
Non comune |
|
| Dolore agli arti |
|
Non comune |
|
| Spasmo muscolare, dolore al collo |
|
Non comune |
|
| Sindrome lupus-simile |
Raramente |
|
|
| Rottura muscolare |
Raramente |
|
|
| Renale e urinario |
Ematuria |
Molto raramente |
|
| Genitale e mammario |
Ginecomastia |
Molto raramente |
|
| Disturbi generali |
Astenia |
Comune |
Non comune |
| Edema |
Sconosciuta |
|
|
| Edema periferico |
|
Non comune |
|
| Stanchezza |
|
Comune |
|
| Dolore al petto, dolore |
|
Non comune |
|
| Dati degli studi |
Aumento di ALT e/o AST |
|
Comune |
| Aumento della CPK nel siero, aumento della gamma-glutamil transferasi, alterazioni dei test di funzionalità epatica |
|
Non comune |
|
1 La frequenza dipende dalla presenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione arteriosa anamnestica).
Come per l'uso di altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, la frequenza delle reazioni avverse all'assunzione di rosuvastatina è generalmente dose-dipendente.
Descrizione di singole reazioni avverse
Effetto sui reni
Nei pazienti che assumevano rosuvastatina sono stati osservati casi di proteinuria, prevalentemente di origine tubulare (rilevata con strisce reattive). Variazioni del contenuto proteico nell'urina, da assente o tracce a ++ o superiori, sono state registrate in seguito nel < 1 % dei pazienti che assumevano il medicinale alle dosi di 10 mg e 20 mg e in circa il 3 % dei pazienti che assumevano la dose di 40 mg. Un lieve aumento della frequenza di casi di aumento della proteina nell'urina da assente o tracce a + è stato osservato con la dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, l'intensità della proteinuria diminuiva o scompariva spontaneamente continuando il trattamento.
Sulla base dei dati degli studi clinici e delle osservazioni post-marketing, attualmente non è stato dimostrato un rapporto di causalità tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva.
Ematuria è stata osservata in pazienti che assumevano rosuvastatina e i dati degli studi clinici indicano una bassa frequenza.
Effetto sul muscolo scheletrico
Sono stati osservati alterazioni del muscolo scheletrico, come mialgia, miopatia (incluso miosite) e raramente rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta, con qualsiasi dose di rosuvastatina, in particolare con dosi > 20 mg. Nei pazienti che assumevano rosuvastatina si è osservato un aumento dose-dipendente dei livelli di CPK; nella maggior parte dei casi il fenomeno era lieve, asintomatico e transitorio. Se i livelli di CPK sono elevati (> 5 volte il LSN), il trattamento deve essere interrotto (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).
Effetto sul fegato
Come per l'uso di altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, in un numero ridotto di pazienti che assumevano rosuvastatina si è osservato un aumento dose-dipendente dei livelli di transaminasi; nella maggior parte dei casi il fenomeno era lieve, asintomatico e transitorio.
Reazioni avverse osservate con l'uso di alcuni statini:
- disfunzione sessuale;
- casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, specialmente con terapia a lungo termine (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).
Rabdomiolisi, gravi alterazioni della funzione renale e epatica (principalmente aumento delle transaminasi epatiche) sono state osservate più frequentemente con l'uso del medicinale alla dose di 40 mg.
Assunzione concomitante di ezetimiba e fenofibrato
Disturbi gastrointestinali: dolore addominale (frequente).
È noto che in uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha coinvolto pazienti con iperlipidemia mista, 625 pazienti hanno ricevuto il trattamento per 12 settimane e 576 pazienti per 1 anno. In questo studio, 172 pazienti che assumevano ezetimiba e fenofibrato hanno completato il trattamento di 12 settimane e 230 pazienti che assumevano ezetimiba e fenofibrato (inclusi 109 che avevano ricevuto solo ezetimiba nelle prime 12 settimane) hanno completato 1 anno di trattamento. Questo studio non aveva come obiettivo il confronto tra i gruppi di trattamento riguardo a eventi avversi rari. Tuttavia, la frequenza di insorgenza (IC 95 %) di aumenti clinicamente rilevanti delle transaminasi sieriche (> 3 volte il LSN) è stata del 4,5 % (1,9; 8,8) e del 2,7 % (1,2; 5,4) rispettivamente con monoterapia di fenofibrato e con l'associazione di ezetimiba e fenofibrato, tenendo conto dell'effetto del trattamento. Per quanto riguarda i tassi di colecistectomia, questi sono stati rispettivamente dello 0,6 % (0,0; 3,1) e dell'1,7 % (0,6; 4,0) con monoterapia di fenofibrato e con l'associazione di ezetimiba e fenofibrato.
Pazienti con CAD e storia di SCA
Nello studio IMPROVE-IT, a cui hanno partecipato 18144 pazienti, che ricevevano trattamento con la combinazione ezetimiba/simvastatina 10 mg/40 mg (n = 9067; di cui il 6 % ha avuto la dose aumentata a 10 mg/80 mg) o simvastatina 40 mg (n = 9077; di cui il 27 % ha avuto la dose aumentata da 10 mg/40 mg a 80 mg), i profili di sicurezza sono stati simili durante un periodo medio di osservazione successivo di 6 anni. Le percentuali di interruzione per eventi avversi sono state del 10,6 % nei pazienti trattati con ezetimiba/simvastatina e del 10,1 % nei pazienti trattati con simvastatina. La frequenza di insorgenza di miopatia è stata dello 0,2 % con ezetimiba/simvastatina e dello 0,1 % con simvastatina. La miopatia è stata definita come debolezza o dolore muscolare di etiologia sconosciuta con livelli di creatinchinasi nel siero ≥ 10 volte superiori al LSN, oppure con livelli di creatinchinasi in due controlli consecutivi da ≥ 5 a < 10 volte superiori al LSN. La frequenza di insorgenza di rabdomiolisi è stata dello 0,1 % con ezetimiba/simvastatina e dello 0,2 % con simvastatina. La rabdomiolisi è stata definita come debolezza o dolore muscolare di etiologia sconosciuta con livelli di creatinchinasi nel siero ≥ 10 volte superiori al LSN in presenza di segni di danno renale, o da ≥ 5 a < 10 volte superiori al LSN in presenza di segni di danno renale in due casi consecutivi, oppure con livelli di creatinchinasi ≥ 10000 U/l in assenza di segni di danno renale. La frequenza di insorgenza di aumenti consecutivi dei livelli di transaminasi (≥ 3 volte il LSN) è stata del 2,5 % con ezetimiba/simvastatina e del 2,3 % con simvastatina (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). Sono stati riportati eventi avversi legati alla colecisti nel 3,1 % dei pazienti trattati con ezetimiba/simvastatina e nel 3,5 % dei pazienti trattati con simvastatina. La frequenza di ricoveri per colecistectomia è stata dell'1,5 % in entrambi i gruppi di trattamento. Il cancro (definito come qualsiasi neoplasia maligna) è stato diagnosticato rispettivamente nel 9,4 % e nel 9,5 % dei pazienti durante lo studio.
Pazienti con insufficienza renale cronica
Durante lo studio SHARP, che ha coinvolto oltre 9000 pazienti che assumevano 10 mg/20 mg di ezetimiba/simvastatina al giorno (n = 4650) o placebo (n = 4620), i profili di sicurezza sono stati mediamente comparabili durante un periodo di osservazione di 4,9 anni. In questo studio sono stati registrati solo eventi avversi gravi e interruzioni del trattamento per qualsiasi evento avverso. Il numero di interruzioni del trattamento per eventi avversi è stato comparabile (10,4 % nei pazienti che assumevano ezetimiba/simvastatina, 9,8 % nei pazienti che assumevano placebo). Il numero di casi di miopatia/rabdomiolisi è stato dello 0,2 % nei pazienti che assumevano ezetimiba/simvastatina e dello 0,1 % nei pazienti che assumevano placebo. L'aumento consecutivo dei livelli di transaminasi (3 volte o più superiore al LSN) si è verificato nello 0,7 % dei pazienti che assumevano ezetimiba/simvastatina, rispetto allo 0,6 % dei pazienti che assumevano placebo. Durante lo studio non sono stati osservati aumenti statisticamente significativi nella frequenza di eventi avversi predeterminati, inclusi cancro (9,4 % con ezetimiba in associazione a simvastatina e 9,5 % con placebo), epatite, colecistectomia o complicanze della malattia da calcoli biliari o pancreatite.
Parametri degli esami di laboratorio
Negli studi clinici controllati di monoterapia con ezetimiba, l'aumento clinicamente significativo delle transaminasi sieriche (ALT e/o AST ≥ 3 volte il LSN) è stato simile con ezetimiba (0,5 %) e con placebo (0,3 %). Negli studi di terapia combinata, l'aumento è stato nella maggior parte dei casi asintomatico e non associato a colestasi. La frequenza di comparsa è stata dell'1,3 % nei pazienti che assumevano concomitantemente ezetimiba e statina e dello 0,4 % nei pazienti che assumevano solo statina. I parametri si sono normalizzati dopo l'interruzione del trattamento o continuando la terapia (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). È noto che negli studi clinici, nei pazienti che assumevano monoterapia con ezetimiba, l'aumento della CPK > 10 volte il LSN è stato registrato in 4 su 1674 (0,2 %) e in 1 su 786 (0,1 %) pazienti del gruppo placebo. Lo stesso aumento della CPK è stato registrato in 1 su 917 (0,1 %) pazienti che assumevano concomitantemente ezetimiba e statina e in 4 su 929 (0,4 %) pazienti che assumevano solo statina. Non sono stati registrati aumenti di miopatia o rabdomiolisi associati al trattamento con ezetimiba, rispetto ai gruppi di controllo (placebo o monoterapia con statina) (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).
Bambini
Sicurezza ed efficacia del medicinale nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono attualmente stabilite.
Rosuvastatina
Nei bambini e negli adolescenti che assumevano rosuvastatina, dopo sforzo fisico o attività fisica intensa, aumenti della CPK > 10 volte il LSN e sintomi muscolari sono stati osservati più frequentemente rispetto agli adulti (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Tuttavia, il profilo di sicurezza della rosuvastatina nei bambini, negli adolescenti e negli adulti è simile.
Ezetimiba
Bambini di età compresa tra 6 e 17 anni
Secondo dati pubblicati in uno studio che ha coinvolto bambini di età compresa tra 6 e 10 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote o non familiare (n = 138), aumenti dei livelli di ALT e/o AST (≥ 3 volte il LSN in modo consecutivo) sono stati osservati nell'1,1 % (1 partecipante) dei pazienti del gruppo ezetimiba rispetto allo 0 % nel gruppo placebo. Non sono stati registrati casi di aumento della CPK (≥ 10 volte il LSN). Non sono stati registrati casi di miopatia.
In uno studio separato che ha coinvolto bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n = 248), aumenti dei livelli di ALT e/o AST (≥ 3 volte il LSN in modo consecutivo) sono stati osservati nel 3 % (4 pazienti) dei partecipanti del gruppo ezetimiba/simvastatina rispetto al 2 % (2 pazienti) dei partecipanti del gruppo monoterapia con simvastatina; i tassi di aumento della CPK (≥ 10 volte il LSN) sono stati rispettivamente del 2 % (2 pazienti) e dello 0 %. Non sono stati registrati casi di miopatia.
In questo studio non sono state confrontate reazioni avverse rare al medicinale.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato per la Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.
Periodo di validità. 3 anni.
Condizioni di conservazione.
Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 30 °C.
Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.
Confezionamento.
10 compresse in blister; 3 blister in confezione.
Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.
Produttore. ELPEN PHARMACEUTICAL CO. INC.
Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.
Marathonos Avenue 95, Pikermi, 190 09, Grecia.