Rosemid®

INSTRUKCJA dotycz¹ca stosowania leku Rosemid® (ROSEMIDE®)

Sk³ad:

substancja czynna: rysperydon (risperidone);

1 ml roztworu zawiera rysperydonu 1 mg;

substancje pomocnicze: kwas winny, kwas benzoesowy (E 210), wodorotlenek sodu, woda oczyszczona.

Postaæ leku. Roztwór doustny.

G³ówne cechy fizykochemiczne: klarowny, bezbarwny roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwpadaczkowe. Kod ATC N05A X08.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Risperidon to selektywny monoaminergiczny antagonist o unikalnych właściwościach. Wykazuje wysoką powinowactwo do serotonergicznych receptorów 5-HT2 i dopaminergicznych receptorów D2. Risperidon wiąże się również z receptorami α1-adrenergicznymi oraz, w mniejszym stopniu, z receptorami histaminowymi H1 i receptorami α2-adrenergicznymi. Risperidon nie wykazuje powinowactwa do receptorów cholinergicznych. Choć risperidon jest silnym antagonistą D2, co wiąże się z jego skutecznością wobec objawów pozytywnych schizofrenii, nie powoduje znaczącego hamowania aktywności ruchowej i rzadziej wywołuje katalipsję niż klasyczne neuroleptyki. Zrównoważony centralny antagonizm wobec serotoniny i dopaminy zmniejsza skłonność do występowania skutków ubocznych pozapiramidowych i poszerza zakres działania terapeutycznego leku, obejmując objawy negatywne i afektywne schizofrenii.

Farmakokinetyka.

Risperidon w postaci tabletów rozpraszanych w jamie ustnej oraz risperidon w postaci tabletów powlekanych są bioekwiwalentne do roztworu doustnego risperidonu.

Risperidon ulega metabolizmowi do 9-hydroksyrisperidonu, który wykazuje działanie farmakologiczne podobne do risperidonu.

Wchłanianie

Po doustnym podaniu risperidon jest całkowicie wchłaniany i osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 1–2 godzin, u pacjentów w wieku podeszłym – w ciągu 2–3 godzin. Biodostępność absolutna po doustnym stosowaniu risperidonu wynosi 70 % (CV=25 %). Biodostępność względna po doustnym przyjmowaniu form tabelkowanych risperidonu wynosi 94% (CV=10 %) w porównaniu z roztworem. Pokarm nie wpływa na wchłanianie leku, dlatego risperidon można przyjmować niezależnie od posiłku. Biodostępność absolutna wynosi 66 % u szybkich metabolizatorów i 82 % – u wolnych metabolizatorów.

Rozkład

Risperidon szybko rozprowadza się w organizmie. Objętość rozkładu wynosi 1−2 l/kg. W osoczu risperidon wiąże się z albuminą i kwasowym α1-glikoproteiną. Risperidon wiąże się z białkami osocza w 90 %, 9-hydroksyrisperidon – w 77 %. Stężenie równowagowe risperidonu w organizmie większości pacjentów osiągane jest w ciągu 1 dnia. Stężenie równowagowe 9-hydroksyrisperidonu osiągane jest w ciągu 4−5 dni.

Biotransformacja i wydalanie

Risperidon ulega metabolizmowi przez cytochrom CYP2D6 do 9-hydroksyrisperidonu, który wykazuje działanie farmakologiczne analogiczne do risperidonu. Risperidon i 9-hydroksyrisperidon tworzą aktywną frakcję przeciwpsychotyczną. Cytochrom CYP2D6 podlega polimorfizmowi genetycznemu. U szybkich metabolizatorów CYP2D6 risperidon szybko przekształca się w 9-hydroksyrisperidon, natomiast u wolnych metabolizatorów przekształca się znacznie wolniej. Choć stężenie risperidonu i 9-hydroksyrisperidonu u szybkich metabolizatorów jest niższe niż u wolnych metabolizatorów, farmakokinetyka risperidonu i 9-hydroksyrisperidonu łącznie (tj. aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej) po dawkach jednorazowych i wielokrotnych u szybkich i wolnych metabolizatorów cytochromu CYP2D6 jest podobna.

Inną drogą metabolizmu risperidonu jest N-dezalkilowanie. Badania in vitro na mikrosomach wątroby człowieka wykazały, że risperidon w klinicznie istotnych stężeniach nie hamuje znacząco metabolizmu leków metabolizowanych przez izoenzymy cytochromu P450, w tym CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 oraz CYP3A5. Po tygodniu od podania leku 70 % dawki wydala się z moczem, 14 % – z kałem. Stężenie risperidonu i 9-hydroksyrisperidonu w moczu wynosi 35−45 % przyjętej dawki. Pozostałą część stanowią metabolity nieaktywne. Po doustnym przyjęciu u chorych z psychotami okres półtrwania wynosi około 3 godziny. Okres półtrwania 9-hydroksyrisperidonu i aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej wynosi do 24 godzin, a u pacjentów w wieku podeszłym – do 34 godzin.

Liniowość

Stężenie risperidonu w osoczu jest proporcjonalne do dawki leku (w zakresie dawek terapeutycznych).

Pacjenci w wieku podeszłym oraz pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek i wątroby

W badaniu farmakokinetycznym po jednorazowym podaniu leku u pacjentów w wieku podeszłym wykazano, że u tych pacjentów stężenie aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej jest wyższe o 43 %, okres półtrwania jest dłuższy o 38 %, a klirens aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej obniżony o 30 %.

U dorosłych pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek wartość klirensu aktywnej frakcji wynosiła ~ 48 % wartości u dorosłych bez zaburzeń funkcji nerek. U dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek wartość klirensu wynosiła ~ 31 % wartości u dorosłych bez zaburzeń funkcji nerek. Okres półtrwania aktywnej frakcji wynosił 16,7 godziny u młodych dorosłych, 24,9 godziny u dorosłych z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek (czyli około 1,5 raza dłuższy niż u młodych dorosłych) oraz 28,8 godziny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (czyli około 1,7 raza dłuższy niż u młodych dorosłych). U pacjentów z niewydolnością wątroby obserwowano normalny poziom stężenia risperidonu w osoczu, ale średnia wartość frakcji wolnej risperidonu w osoczu była zwiększona o 37,1 %.

Po doustnym stosowaniu wartości klirensu i okresu półtrwania risperidonu oraz aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby istotnie nie różniły się od wartości u młodych zdrowych ochotników.

Dzieci

Farmakokinetyka risperidonu, 9-hydroksyrisperidonu oraz aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej u dzieci jest podobna do tej u dorosłych.

Płeć, pochodzenie rasowe i palenie tytoniu

Analiza populacyjna farmakokinetyki nie wykazała widocznego wpływu płci, wieku ani nawyku palenia tytoniu na farmakokinetykę risperidonu ani aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

• Leczenie schizofrenii;
• leczenie epizodów maniakalnych o umiarkowanym do ciężkiego nasilenia w zaburzeniach dwubiegunowych;
• krótkotrwałe leczenie (do 6 tygodni) nasilonej agresji u pacjentów z demencją Alzheimera o umiarkowanym do ciężkiego nasilenia, gdy istnieje zagrożenie dla siebie lub innych i brak odpowiedzi na nieliekowe metody leczenia (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne wskazania”);
• objawowe krótkoterminowe leczenie (do 6 tygodni) nasilonej agresji w zaburzeniach zachowania u dzieci od 5. roku życia oraz u młodzieży z poziomem rozwoju umysłowego poniżej średniego lub z upośledzeniem umysłowym, zdiagnozowanym zgodnie z kryteriami DSM-IV, u których nasilenie zachowania agresywnego lub innego zachowania destrukcyjnego wymaga leczenia farmakologicznego. Leczenie farmakologiczne powinno być nieodłączną częścią kompleksowego programu terapeutycznego obejmującego wsparcie psychologiczne i działania wychowawcze. Zaleca się, aby Rosemid® przepisywał specjalista z zakresu neurologii dziecięcej, psychiatrii dziecięcej i młodzieńczej lub lekarz mający doświadczenie w leczeniu zaburzeń zachowania u dzieci i młodzieży.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych preparatu.

Demencja oraz objawy choroby Parkinsona (sztywność, bradykinezja i zaburzenia postawy parkinsonowskiej).

Demencja oraz podejrzenie demencji z ciałami Lewego (oprócz objawów demencji, co najmniej dwa z następujących objawów: parkinsonizm, halucynacje wzrokowe, niestabilność chodu).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje farmakodynamiczne.

Leki wydłużające interwał QT.

Jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność przy stosowaniu rysperydonu z lekami wydłużającymi interwał QT, np. z lekami przeciwnatętniczymi (chinidyna, dysopyramid, prokainamid, propafenon, amiodaron, sotalol), trójpierścieniowymi lekami przeciwdrgawkowymi (amitryptylina), czteropierścieniowymi lekami przeciwdrgawkowymi (maprotylin), niektórymi lekami przeciwhistaminowymi, innymi lekami przeciwpsychotycznymi, niektórymi lekami przeciwmalarialnymi (chinina, meflochina), oraz z lekami powodującymi zaburzenia równowagi elektrolitowej (hipokaliemia, hipomagnezemia), bradykardię lub lekami hamującymi metabolizm wątrobowy rysperydonu. Powyższa lista jest orientacyjna i nie jest kompletna.

Środki działające na ośrodkowy układ nerwowy i alkohol

Rysperydon należy stosować z ostrożnością w połączeniu z innymi substancjami działającymi na ośrodkowy układ nerwowy, w tym z alkoholem, opioidami, lekami przeciwhistaminowymi oraz benzodiazepinami, ze względu na zwiększony ryzyko osłabienia świadomości.

Levodopa i agonisty dopaminy

Rysperydon może wykazywać działanie antagonistyczne wobec lewodopy i innych antagonistów dopaminy. Jeśli takie połączenie jest uznane za konieczne, szczególnie w terminalnym stadium choroby Parkinsona, należy stosować najniższe skuteczne dawki każdego z leków.

Leki z działaniem hipotensyjnym

W okresie pogwarancyjnym obserwowano przypadki klinicznie istotnej hipotensji przy jednoczesnym stosowaniu rysperydonu z lekami przeciwhypotensyjnymi.

Psychostymulanty

Stosowanie rysperydonu w połączeniu z psychostymulantami (np. z metylfenidatem) może spowodować wystąpienie objawów ekstrapiramidowych po skorygowaniu dawki jednego lub obu leków (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Paliperidon

Jednoczesne stosowanie rysperydonu doustnego z paliperidonom nie jest zalecane, ponieważ paliperidon jest aktywnym metabolitem rysperydonu, a ich kombinacja może prowadzić do dodatkowego wpływu aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej.

Interakcje farmakokinetyczne

Jedzenie nie wpływa na wchłanianie rysperydonu.

Rysperydon jest głównie metabolizowany przy udziale CYP2D6 i w mniejszym stopniu przy udziale CYP3A4. Rysperydon i jego aktywny metabolit 9-hydroksyrysperydon są substratami białka glikoproteinowego P (P-gp). Substancje modyfikujące aktywność CYP2D6 lub silne inhibitory lub induktory aktywności CYP3A4 i/lub P-gp mogą wpływać na farmakokinetykę aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej rysperydonu.

Silne inhibitory CYP2D6

Przy jednoczesnym stosowaniu rysperydonu z silnym inhibitorem CYP2D6 może wzrosnąć stężenie rysperydonu we krwi, ale mniej niż stężenie aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej. Wyższe dawki silnego inhibitora CYP2D6 mogą zwiększać stężenie aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej rysperydonu (np. paroksetyny, patrz niżej). Oczekuje się, że inne inhibitory CYP2D6, takie jak chinidyna, mogą wpływać na stężenie rysperydonu we krwi w podobny sposób. Na początku jednoczesnego stosowania, a także w przypadku odstawienia paroksetyny, chinidyny lub innego silnego inhibitora CYP2D6, szczególnie w wysokich dawkach, lekarz powinien przejrzeć dawkę rysperydonu.

Inhibitory CYP3A4 i P-gp

Jednoczesne stosowanie rysperydonu z silnymi inhibitorami CYP3A4 i/lub P-gp może istotnie zwiększyć stężenie aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej rysperydonu we krwi. Na początku jednoczesnego stosowania, a także w przypadku odstawienia itrakonazolu lub innych silnych inhibitorów CYP3A4 i/lub P-gp, lekarz powinien przejrzeć dawkę rysperydonu.

Induktory CYP3A4 i P-gp

Jednoczesne stosowanie rysperydonu z silnymi induktorami CYP3A4 i/lub P-gp może zmniejszyć stężenie aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej rysperydonu we krwi. Na początku terapii, a także w przypadku odstawienia karbamazepiny lub innych silnych induktorów CYP3A4/P-gp, lekarz powinien przejrzeć dawkę rysperydonu. Efekt stosowania induktorów CYP3A4 zależy od czasu, maksymalny wpływ może być osiągnięty co najmniej po 2 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. W związku z tym po zakończeniu stosowania indukcja CYP3A4 może trwać co najmniej 2 tygodnie.

Leki o wysokim stopniu wiązania z białkami osocza krwi

Przy stosowaniu rysperydonu razem z innymi lekami, które w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza krwi, nie obserwowano klinicznie wyraźnego wypierania żadnego z leków z frakcji białkowej. Przy jednoczesnym stosowaniu z takim lekiem należy zapoznać się z instrukcją do stosowania medycznego w celu ustalenia drogi metabolizmu i konieczności korekty dawki.

Dzieci

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie na dorosłych pacjentach. Nie wiadomo, czy uzyskane wyniki mogą być stosowane u dzieci.

Jednoczesne stosowanie psychostymulantów (np. metylfenidatu) z rysperydonem u dzieci nie wpływało na farmakokinetykę i skuteczność rysperydonu.

Wpływ innych leków na farmakokinetykę rysperydonu

Leki przeciwbakteryjne

• Erytromycyna, umiarkowany inhibitor CYP3A4 i inhibitor P-gp, nie zmienia farmakokinetyki rysperydonu i aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej.
• Ryfampicyna, silny induktor CYP3A4 i induktor P-gp, obniża stężenie aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej we krwi.

Inhibitory cholinesterazy

• Donepezyl i galantamina, substraty CYP2D6 i CYP3A4, nie wykazują klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę rysperydonu i aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej.

Leki przeciwpadaczkowe

• Karbamazepina, silny induktor CYP3A4 i induktor P-gp, wykazała wpływ na obniżenie stężenia aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej rysperydonu we krwi. Analogiczny efekt może występować przy stosowaniu fenytoiny i fenobarbitalu, które są również induktorami wątrobowych enzymów CYP3A4 i P-gp.
• Topiramate umiarkowanie obniża biodostępność rysperydonu i nie wpływa na biodostępność aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej. Mało prawdopodobne, że ta interakcja może spowodować klinicznie istotny efekt.

Leki przeciwgrzybicze

• Itrakonazol, silny inhibitor CYP3A4 i inhibitor P-gp, w dawce 200 mg na dobę zwiększa stężenie aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej we krwi o około 70% przy jednoczesnym stosowaniu z rysperydonem w dawkach od 2 do 8 mg na dobę.
• Ketoconazol, silny inhibitor CYP3A4 i inhibitor P-gp, w dawce 200 mg na dobę zwiększa stężenie rysperydonu i zmniejsza stężenie 9-hydroksyrysperydonu we krwi.

Leki przeciwpsychotyczne

• Fenotiazyny mogą zwiększać stężenie rysperydonu we krwi, ale nie aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej.

Leki przeciwwirusowe

• Inhibitory proteazy: brak danych z badań; ponieważ rytonawir jest silnym inhibitorem CYP3A4 i słabym inhibitorem CYP2D6, rytonawir i inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem mogą zwiększyć stężenie aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej rysperydonu.

Blokery beta

• Niektóre blokery beta mogą zwiększać stężenie rysperydonu, ale nie wpływają na stężenie aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej we krwi.

Blokery kanałów wapniowych

• Werapamil, umiarkowany inhibitor CYP3A4 i inhibitor P-gp, zwiększa stężenie rysperydonu i aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej we krwi.

Leki stosowane w leczeniu chorób przewodu pokarmowego

• Antagoniści receptora H2: cyklosporyna i ranitydyna, słabe inhibitory CYP2D6 i CYP3A4, zwiększają biodostępność rysperydonu i minimalnie wpływają na biodostępność aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej.

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) i trójpierścieniowe leki przeciwdrgawkowe

• Fluoksetyna, silny inhibitor CYP2D6, zwiększa stężenie rysperydonu we krwi, ale mniej niż stężenie aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej.
• Paroksetyna, silny inhibitor CYP2D6, zwiększa stężenie rysperydonu we krwi, ale (w dawce do 20 mg na dobę) mniej niż stężenie aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej. Jednak wyższe dawki paroksetyny mogą zwiększyć stężenie aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej.
• Trójpierścieniowe leki przeciwdrgawkowe mogą zwiększać stężenie rysperydonu we krwi, ale nie aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej. Amitryptyna nie wpływa na farmakokinetykę rysperydonu i aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej.
• Sertalina, słaby inhibitor CYP2D6, i fluwoksamina, słaby inhibitor CYP3A4, w dawkach do 100 mg na dobę nie powodują klinicznie istotnych zmian stężenia aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej rysperydonu. Jednak dawki sertaliny lub fluwoksaminy przekraczające 100 mg na dobę mogą zwiększyć stężenie aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej rysperydonu.

Wpływ rysperydonu na farmakokinetykę innych leków

Leki przeciwpadaczkowe

• Rysperydon nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę walproinianu ani topiramatu.

Leki przeciwpsychotyczne

• Arypiprazol, substrat CYP2D6 i CYP3A4: doustne lub wstrzykowe postacie leku rysperydonu nie wpływają na farmakokinetykę aripiprazolu i jego aktywnego metabolitu dehydroarypiprazolu.

Glikozydy naparstnicy

• Rysperydon nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę cyfotoksyny.

Lit

• Rysperydon nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę litu.

Jednoczesne stosowanie rysperydonu z furosemidem

Patrz sekcja „Szczególne wskazania” w odniesieniu do zwiększonego ryzyka śmiertelności u pacjentów w podeszłym wieku z demencją przy jednoczesnym stosowaniu z furosemidem.

Szczególne środki ostrożności.

Pacjenci starsi z demencją

Zwiększony poziom śmiertelności

W metaanalizie 17 kontrolowanych badań leków atypowych przeciwpsychotycznych, w tym rysperydonu, u pacjentów starszych z demencją obserwowano zwiększoną śmiertelność w porównaniu z grupą placebo. W badaniu z rysperydonem u pacjentów z demencją częstość zgonów wynosiła 4,0% w porównaniu do 3,1% w grupie placebo. Stosunek szans (95% przedział ufności) wynosił 1,21 (0,7; 2,1). Średnia wieku pacjentów, którzy zmarli, wynosiła 86 lat (zakres – 67–100 lat).

Dane z dwóch dużych badań obserwacyjnych wskazują, że u osób starszych z demencją leczonych lekami przeciwpsychotycznymi klasycznymi (typowymi) ryzyko śmiertelności było nieco wyższe niż u pacjentów nie przyjmujących leków przeciwpsychotycznych. Na podstawie dostępnych danych nie można dokładnie określić poziomu tego ryzyka, a przyczyna zwiększonego ryzyka jest nieznana.

Stosowanie współbieżne z furosemidem

W przebiegu badania placebo-kontrolowanego u pacjentów starszych z demencją zwiększoną śmiertelność obserwowano przy jednoczesnym stosowaniu rysperydonu i furosemidu (7,3%; średni wiek – 89 lat, zakres – 75–97 lat) w porównaniu z pacjentami leczonymi wyłącznie rysperydonem (3,1%; średni wiek – 84 lata, zakres – 70–96 lat) lub wyłącznie furosemidem (4,1%; średni wiek – 80 lat, zakres – 67–90 lat).

Zwiększenie śmiertelności u pacjentów leczonych jednocześnie rysperydonem i furosemidem obserwowano w dwóch spośród czterech badań klinicznych. U pacjentów stosujących rysperydon w połączeniu z innymi diuretykami nie zaobserwowano zwiększonego poziomu śmiertelności.

Mechanizmy patofizjologiczne wyjaśniające ten fakt nie zostały ustalone. Przyczyna śmierci również nie była jednolita. Należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu leku w takich przypadkach oraz należy ocenić ryzyko i korzyści z tej kombinacji lub kombinacji z innymi potencjalnymi diuretykami przed przepisaniem leku. U pacjentów przyjmujących rysperydon wraz z innymi diuretykami nie obserwowano zwiększonego poziomu śmiertelności. Niezależnie od leczenia odwodnienie było wspólnym czynnikiem ryzyka śmiertelności i należy go starannie kontrolować u pacjentów z demencją.

Cerebrowaskularne reakcje niepożądane (CVRN)

W przebiegu placebo-kontrolowanych badań klinicznych u pacjentów z demencją leczonych rysperydonem obserwowano wyższy poziom (około trzykrotnie) występowania cerebrowaskularnych skutków niepożądanych (udarów mózgu i przemijających ataków niedokrwienia mózgu) zakończonych śmiercią w porównaniu z grupą placebo (średni wiek – 85 lat; zakres – 73–97 lat).

Połączone dane sześciu badań placebo-kontrolowanych z udziałem pacjentów starszych z demencją (w wieku powyżej 65 lat) wykazały wystąpienie zaburzeń cerebrowaskularnych (ciężkich i nieciężkich, łącznie) u 3,3% (33/1009) pacjentów leczonych rysperydonem w porównaniu do 1,2% (8/712) pacjentów przyjmujących placebo. Stosunek ryzyka między grupą rysperydonu a placebo (stosunek szans; 95% przedział ufności) wynosił 2,96 (1,34; 7,50). Mechanizm zwiększonego ryzyka jest nieznany. Nie można wykluczyć zwiększonego ryzyka CVRN dla innych leków przeciwpsychotycznych lub innych grup pacjentów. Rysperydon należy stosować z ostrożnością u pacjentów z czynnikami ryzyka udaru mózgu.

Ryzyko cerebrowaskularnych skutków niepożądanych jest znacznie wyższe u pacjentów z demencją mieszaną lub naczyniową w porównaniu z demencją Alzheimera. Dlatego pacjentom z innymi typami demencji niż demencja Alzheimera nie należy przepisywać leczenia rysperydonem. Należy dokładnie rozważyć wszystkie ryzyka i korzyści związane z przepisaniem rysperydonu pacjentom starszym z demencją, szczególnie ryzyko udaru mózgu.

Pacjentów i osoby opiekujące się nimi należy poinstruować, aby natychmiast zgłaszać objawy możliwych zaburzeń cerebrowaskularnych, takie jak nagła słabość, odrętwienie twarzy, rąk lub nóg, zaburzenia mowy i widzenia. Należy niezwłocznie rozważyć wszystkie możliwe opcje leczenia, w tym przerwanie terapii rysperydonem.

W przypadku trwałej agresji u pacjentów z chorobą Alzheimera w stopniu od umiarkowanego do ciężkiego rysperydon należy stosować wyłącznie krótkoterminowo jako uzupełnienie do środków nielikarskich, które okazały się nieskuteczne lub mało skuteczne, pod warunkiem braku potencjalnego zagrożenia dla siebie lub innych.

Podczas leczenia należy regularnie oceniać stan pacjentów i przeglądać konieczność dalszej terapii.

Ortostatyczna hipotensja

Z powodu aktywności α1-adrenolitycznej rysperydonu, szczególnie na początku leczenia, może występować ortostatyczna hipotensja. W okresie postmarketingowym klinicznie istotna hipotensja obserwowana była przy jednoczesnym stosowaniu rysperydonu i leków przeciwhypertensyjnych. Rysperydon należy stosować z ostrożnością u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego (takimi jak niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, zaburzenia przewodnictwa, odwodnienie, hipowolemia lub choroby naczyniowe mózgu). W tych przypadkach dawkę należy stopniowo dostosować (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawka”). W przypadku wystąpienia hipotensji należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki.

Leukopenia, neutropenia, agranulocytoza

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych, w tym rysperydonu, obserwowano przypadki leukopenii, neutropenii i agranulocytozy. W okresie postmarketingowym agranulocytoza obserwowana była bardzo rzadko (< 1/10 000 pacjentów).

Pacjentów z wyraźnym zmniejszeniem liczby białych krwinek w wywiadzie lub z lekami wywołaną leukopenią/neutropenią należy starannie monitorować przez pierwsze kilka miesięcy leczenia i przerwać stosowanie rysperydonu w przypadku pojawienia się objawów istotnego zmniejszenia liczby białych krwinek i braku innych przyczyn takiego spadku.

Pacjentów z klinicznie istotną neutropenią należy monitorować pod kątem wystąpienia gorączki i innych objawów infekcji i leczyć odpowiednio po wykryciu objawów. W przypadku ciężkiej neutropenii (< 1 × 10⁹/l) leczenie rysperydonem należy przerwać i monitorować liczbę białych krwinek do czasu ich odbudowy.

Pląsawica późna/objawy ekstrapiramidowe

Podczas stosowania leków działających jako antagoniści receptorów dopaminergicznych obserwowano występowanie pląsawicy późnej, charakteryzującej się mimowolnymi ruchami rytmicznymi (głównie języka i/lub twarzy). Występowanie objawów ekstrapiramidowych jest czynnikiem ryzyka rozwoju pląsawicy późnej. Jeśli wystąpią objawy i objawy pląsawicy późnej, należy rozważyć odstawienie wszystkich leków przeciwpsychotycznych.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu psychostymulantów (np. metylfenydatu) i rysperydonu, ponieważ przy dostosowaniu dawki jednego lub obu leków mogą wystąpić objawy ekstrapiramidowe. Zaleca się stopniowe odstawienie psychostymulantów (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Podczas stosowania klasycznych leków neuroleptycznych rzadko obserwowano przypadki wystąpienia złośliwego zespołu neuroleptycznego, charakteryzującego się hipertermią, sztywnością mięśni, niestabilnością funkcji autonomicznych, zaburzeniem świadomości i podwyższeniem stężenia kreatynofosfokinazy. Dodatkowe objawy obejmują mioglobinurię (rabdomiolizę) i ostre niewydolność nerek. W przypadku rozwoju złośliwego zespołu neuroleptycznego należy odstawić wszystkie leki przeciwpsychotyczne, w tym rysperydon.

Choroba Parkinsona i demencja z ciałami Lewego

Lekarze powinni rozważyć ryzyko związane z zastosowaniem leków przeciwpsychotycznych, w tym rysperydonu, u pacjentów z chorobą Parkinsona lub demencją z ciałami Lewego (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Stosowanie rysperydonu może nasilić przebieg choroby Parkinsona. Pacjenci z którąkolwiek z tych chorób mogą mieć zwiększone ryzyko złośliwego zespołu neuroleptycznego oraz zwiększoną wrażliwość na leki przeciwpsychotyczne (np. dezorientację, stępienie czucia bólu, niestabilność postawy z częstymi upadkami w dodatku do objawów ekstrapiramidowych).

Hyperglikemia i cukrzyca

Podczas leczenia rysperydonem zgłaszano przypadki rozwoju hyperglikemii, cukrzycy i nasilenia istniejącej już cukrzycy.

W niektórych przypadkach zgłaszano wcześniejszą nadmierną masę ciała, która mogła być czynnikiem wyzwalającym. W związku z tym bardzo rzadko zgłaszano przypadki kwasicy ketonowej i rzadko rozwój śpiączki cukrzycowej. Zaleca się odpowiedni monitoring kliniczny zgodnie z zaleceniami dotyczącymi stosowania leków przeciwpsychotycznych. Pacjentów przyjmujących jakiejkolwiek leki przeciwpsychotyczne atypowe, w tym rysperydon, należy monitorować pod kątem wystąpienia objawów hyperglikemii (np. polipragia, poliuria, polifagia i osłabienie), a pacjentów z cukrzycą należy regularnie badać pod kątem pogorszenia kontroli poziomu glukozy.

Zwiększenie masy ciała

Podczas stosowania rysperydonu zgłaszano przypadki istotnego przyrostu masy ciała. Zalecany jest monitoring masy ciała.

Hiperprolaktynemia

Hiperprolaktynemia jest częstym skutkiem niepożądany przy leczeniu rysperydonem. Pacjentom z istniejącymi skutkami niepożądanymi, które mogą zależeć od poziomu prolaktyny w osoczu (np. z ginekomastią, zaburzeniami menstruacyjnymi, anowulacją, zaburzeniami płodności, obniżonym libido, dysfunkcją erekcyjną i galaktoreją), zalecany jest monitoring poziomu prolaktyny.

Badania na kulturach tkankowych wskazują, że wzrost komórek w guzach piersi może być stymulowany przez prolaktynę. Chociaż dotychczas nie stwierdzono jednoznacznego związku z klinicznymi i epidemiologicznymi badaniami dotyczącymi stosowania leków przeciwpsychotycznych, zaleca się ostrożne przepisywanie rysperydonu pacjentom z odpowiednią patologią w wywiadzie. Rysperydon należy stosować z ostrożnością u pacjentów z hiperprolaktynemią i u pacjentów z guzami zależnymi od prolaktyny.

Wydluzenie odcinka QT

W okresie postmarketingowym wydłużenie odcinka QT obserwowano bardzo rzadko. Jak i inne leki przeciwpsychotyczne, rysperydon należy stosować z ostrożnością u pacjentów z znanymi chorobami układu sercowo-naczyniowego, wydłużeniem odcinka QT w wywiadzie rodzinnym, bradykardią lub zaburzeniami gospodarki wodno-elektrolitowej (hipokaliemia, hipomagnezemia), ponieważ może to zwiększyć ryzyko wpływu arytmogennego. Przy jednoczesnym stosowaniu rysperydonu z innymi lekami wydłużającymi odcinek QT należy również zachować ostrożność.

Drżenie

Rysperydon należy stosować z ostrożnością u pacjentów z drżeniem lub innymi stanami, które potencjalnie obniżają próg drgawkowy, w wywiadzie.

Przepięcie

Istnieje możliwość wystąpienia przepięcia podczas leczenia rysperydonem z powodu jego działania blokującego α-adrenergiczne.

Regulacja temperatury ciała

Leki przeciwpsychotyczne mogą zaburzać zdolność organizmu do obniżania podstawowej temperatury ciała. Zaleca się odpowiednią opiekę nad pacjentami, którym przepisano rysperydon, jeśli będą narażeni na warunki mogące powodować podwyższenie podstawowej temperatury ciała, takie jak intensywne ćwiczenia fizyczne, wpływ wysokich temperatur otoczenia, terapia towarzysząca lekami o działaniu antycholinergicznym lub wpływ odwodnienia.

Działanie przeciwwymiotne

W badaniach przedklinicznych właściwości rysperydonu zaobserwowano działanie przeciwwymiotne. Ta właściwość może maskować objawy przedawkowania niektórych leków lub takich stanów jak zespół Reya, zespół obturacji jelitowej czy guzy mózgu.

Zaburzenia funkcji wątroby i nerek

U pacjentów z zaburzoną funkcją nerek obserwuje się zmniejszoną zdolność do wydalania aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej w porównaniu z dorosłymi pacjentami z prawidłową funkcją nerek. U pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby obserwuje się zwiększenie stężenia wolnej frakcji rysperydonu w osoczu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawka”).

Zakrzepica żylna i zatorowość płucna

Opisano przypadki zakrzepicy żylnej i zatorowości płucnej podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych. Ponieważ pacjenci leczeni lekami przeciwpsychotycznymi często mają nabyte czynniki ryzyka zakrzepicy żylnej i zatorowości płucnej, wszystkie możliwe czynniki rozwoju zakrzepicy należy zidentyfikować przed i w trakcie leczenia rysperydonem oraz podjąć odpowiednie środki zapobiegawcze.

Intraoperacyjny zespół atonii tęczówki (IAT)

Podczas operacji usuwania zaćmy obserwowano intraoperacyjny zespół atonii tęczówki u pacjentów leczonych antagonistami receptorów α1-adrenergicznych, w tym rysperydonem.

IAT może zwiększać ryzyko powikłań operacji oka podczas i po zabiegu chirurgicznym. Należy poinformować chirurga okulisty o stosowaniu leków przeciwpsychotycznych w przeszłości lub w czasie operacji. Potencjalne korzyści z odstawienia leków o działaniu blokującym α1 przed operacją nie zostały ustalone; należy rozważyć ryzyko odstawienia leczenia lekami przeciwpsychotycznymi.

Dzieci

Przed przepisaniem rysperydonu dzieciom lub nastolatkom z zaburzeniami zachowania należy dokładnie rozważyć stosunek ryzyka do korzyści, ocenić przyczyny fizyczne i społeczne zachowania agresywnego, takie jak bodźce bólowe lub nieadekwatna reakcja na środowisko.

Działanie uspokajające rysperydonu należy starannie monitorować u pacjentów pediatrycznych ze względu na możliwe skutki dla zdolności do nauki. Zmiana czasu podawania rysperydonu może poprawić wpływ sedyacji na zdolność dzieci i nastolatków do koncentracji uwagi.

Stosowanie rysperydonu wiąże się ze umiarkowanym przyrostem masy ciała i wskaźnika masy ciała (BMI). Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się pomiar początkowej masy ciała i regularny monitoring masy ciała w trakcie leczenia. Zmiany wzrostu w długoterminowych, otwartych, rozszerzonych badaniach były w granicach oczekiwanych norm dla wieku. Wpływ długoterminowego leczenia rysperydonem na dojrzewanie płciowe i wzrost nie został wystarczająco przebadany.

Ze względu na potencjalne skutki długotrwałej hiperprolaktynemii na wzrost i dojrzewanie płciowe u dzieci i nastolatków, należy rozważyć konieczność regularnego klinicznego monitorowania statusu endokrynologicznego pacjenta, w tym pomiaru wzrostu, masy ciała, kontroli dojrzewania płciowego, cyklu menstruacyjnego i innych zjawisk zależnych od prolaktyny.

Wyniki małego badania postmarketingowego obserwacyjnego wykazały, że pacjenci w wieku 8–16 lat, którzy otrzymywali rysperydon, byli średnio o 3,0–4,8 cm wyżsi niż ci, którzy otrzymywali inne leki przeciwpsychotyczne. Dane z tego badania są niewystarczające, aby określić, czy rysperydon wpływa na ostateczny wzrost w dorosłości, czy wyniki pomiarów bezpośrednio zależą od wpływu rysperydonu na wzrost kości, czy choroba ma wpływ na wzrost kości, czy jest to wynik lepszego kontroli choroby i jako rezultat – zarejestrowano większy wzrost.

W trakcie leczenia rysperydonem należy regularnie monitorować występowanie objawów ekstrapiramidowych i innych zaburzeń ruchu.

Wskazówki dotyczące dawkowania dla dzieci – patrz sekcja „Sposób stosowania i dawka”.

Składniki pomocnicze

Ten lek zawiera 1 mmol sodu na 1 ml roztworu doustnego. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu u pacjentów stosujących dietę kontrolowaną pod względem sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża

Nie przeprowadzono kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Choć badania na zwierzętach nie wykazały wpływu teratogennego, obserwowano inne objawy toksyczności reprodukcyjnej. Potencjalne ryzyko dla ludzi jest nieznane.

U noworodków, których matki stosowały leki przeciwpsychotyczne (w tym rysperydon) w trzecim trymestrze ciąży, istnieje ryzyko wystąpienia odwracalnych objawów ekstrapiramidowych i/lub zespołu odstawienia leku. Objawy te obejmują niepokój, nietypowo zwiększony lub obniżony napięcie mięśniowe, drżenie, senność, zaburzenia oddychania lub trudności z karmieniem. Te powikłania mogą mieć różny stopień ciężkości. Dlatego należy starannie monitorować stan noworodków.

Rysperydon nie jest zalecany w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków konieczności życiowej. Jeśli konieczne jest przerwanie leczenia rysperydonem w czasie ciąży, nie należy tego robić nagle.

Karmienie piersią

W badaniach na zwierzętach rysperydon i 9-hydroksyrysperydon wydzielają się w mleku matki. Istnieją obserwacje, że rysperydon i 9-hydroksyrysperydon mogą również wydzielać się w mleko ludzkie. Brak danych dotyczących reakcji niepożądanych u niemowląt karmionych piersią. Dlatego należy rozważyć korzyści z karmienia piersią i potencjalne ryzyko dla dziecka.

Fertylność

Jak i inne leki będące antagonistami receptorów dopaminowych D2, rysperydon zwiększa poziom prolaktyny.

Hiperprolaktynemia może hamować wydzielanie hormonu uwalniającego gonadotropiny w podwzgórzu, co prowadzi do zmniejszenia wydzielania gonadotropin przez przysadkę. Może to negatywnie wpływać na funkcję rozrodczą zarówno u kobiet, jak i mężczyzn z powodu zaburzeń sterydogenezy gonadalnej.

W badaniach przedklinicznych nie zaobserwowano odpowiednich efektów.

Sposób wpływania na zdolność reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub innych mechanizmów

Rysperydon może mieć mały lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów z powodu potencjalnego wpływu na układ nerwowy i narządy wzroku (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W trakcie leczenia zaleca się unikanie prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami, dopóki nie stanie się znana indywidualna wrażliwość pacjenta na lek.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie
Schizofrenia

Odmładzcy

Rosemid® można stosować jeden lub dwa razy na dobę.

Leczenie należy rozpocząć od dawki 2 mg na dobę, następnego dnia dawkę można zwiększyć do 4 mg. Następnie dawkę można utrzymywać bez zmian lub, w razie potrzeby, kontynuować indywidualną korektę dawki.

Zalecana dawka dla większości pacjentów wynosi 4–6 mg na dobę. Niektórzy pacjenci mogą wymagać stopniowego zwiększania dawki lub obniżonej dawki początkowej i utrzymującej.

Dawki przekraczające 10 mg rysperydonu na dobę nie wykazały wyższej skuteczności w porównaniu z niższymi dawkami, mogą jednak powodować wystąpienie objawów ekstrapiramidowych.

Bezpieczeństwo dawek powyżej 16 mg na dobę nie zostało zbadane.

Pacjenci w wieku podeszłym (od 65 roku życia).

Zalecaną dawką początkową jest 0,5 mg dwa razy na dobę. W razie potrzeby dawkę można zwiększyć do 1–2 mg dwa razy na dobę, zwiększając o 0,5 mg dwa razy na dobę.

Dzieci.

Nie zaleca się stosowania leku u dzieci (do 18 roku życia).

Epizody maniakalne w zaburzeniach dwubiegunowych

Odmładzcy

Zalecaną dawką początkową rysperydonu jest 2 mg jeden raz na dobę. Dawkę można indywidualnie zwiększać, dodając 1 mg/ dobę nie częściej niż co 24 godziny. Zalecany zakres dawek to od 1 do 6 mg na dobę. Stosowanie rysperydonu w dawce powyżej 6 mg na dobę u pacjentów z epizodami maniakalnymi nie zostało zbadane.

Jak w przypadku innych form leczenia objawowego, długotrwałe stosowanie rysperydonu należy okresowo przeglądać i korygować w trakcie całej terapii.

Pacjenci w wieku podeszłym (od 65 roku życia).

Zalecaną dawką początkową jest 0,5 mg dwa razy na dobę. W razie potrzeby dawkę można zwiększyć do 1–2 mg dwa razy na dobę, zwiększając o 0,5 mg dwa razy na dobę. Ponieważ doświadczenie w stosowaniu u pacjentów w wieku podeszłym jest ograniczone, zaleca się ostrożność przy stosowaniu.

Dzieci.

Nie zaleca się stosowania leku u dzieci (do 18 roku życia).

Krótkoterminowa terapia wyrażonej agresji u pacjentów z demencją typu Alzheimera

Zalecaną dawką początkową jest 0,25 mg dwa razy na dobę. W razie potrzeby dawkę można zwiększać, podnosząc dawkę o 0,25 mg dwa razy na dobę nie częściej niż co drugi dzień. Dla większości pacjentów optymalna dawka to 0,5 mg dwa razy na dobę. Jednak u niektórych pacjentów skuteczną dawką jest 1 mg dwa razy na dobę.

Rosemid® nie należy stosować dłużej niż przez 6 tygodni pacjentom z wyrażoną agresją w przebiegu choroby Alzheimera. Jak w przypadku innych form leczenia objawowego, stosowanie Rosemid® należy okresowo przeglądać i korygować w trakcie całej terapii.

Leczenie objawowe krótkoterminowe (do 6 tygodni) wyrażonej agresji w zaburzeniach zachowania

Dzieci i nastolatkowie w wieku od 5 do 18 lat

Pacjenci o masie ciała ≥ 50 kg

Zalecaną dawką początkową jest 0,5 mg jeden raz na dobę. W razie potrzeby dawkę należy korygować, dodając 0,5 mg jeden raz na dobę nie częściej niż co drugi dzień. Optymalna dawka dla większości pacjentów to 1 mg jeden raz na dobę. Jednak u niektórych pacjentów do osiągnięcia pozytywnego efektu wystarcza nie więcej niż 0,5 mg jeden raz na dobę, podczas gdy inni mogą wymagać 1,5 mg jeden raz na dobę.

Pacjenci o masie ciała < 50 kg

Zalecaną dawką początkową jest 0,25 mg jeden raz na dobę. W razie potrzeby dawkę można korygować, dodając 0,25 mg jeden raz na dobę nie częściej niż co drugi dzień. Optymalna dawka dla większości pacjentów to 0,5 mg jeden raz na dobę. Jednak u niektórych pacjentów wystarcza nie więcej niż 0,25 mg jeden raz na dobę do osiągnięcia pozytywnego efektu, podczas gdy inni mogą wymagać 0,75 mg jeden raz na dobę.

Jak w przypadku innych form leczenia objawowego, stosowanie Rosemid® należy okresowo przeglądać i korygować w trakcie całej terapii.

Dzieci.

Nie zaleca się stosowania leku u dzieci w wieku do 5 lat.

Pacjenci z chorobami wątroby i nerek.

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek aktywna frakcja antypsychotyczna jest wydalana wolniej niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby stężenie wolnej frakcji rysperydonu we krwi wzrasta.

Niezależnie od wskazania, pacjentom tym należy przepisać połowę dawki początkowej i utrzymującej, a titrowanie dawki powinno być wolniejsze.

Rosemid® należy stosować z ostrożnością u tej grupy pacjentów.

Sposób stosowania

Rosemid® przeznaczony jest do doustnego stosowania. Przyjmowanie pokarmu nie wpływa na wchłanianie Rosemid®.

Na zakończenie leczenia zaleca się stopniowe odstawienie leku. Po nagłym zaprzestaniu przyjmowania wysokich dawek leków antypsychotycznych obserwowano pojedyncze przypadki ostrych objawów odstawienia, w tym nudności, wymioty, potliwość i bezsenność (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Mogą również wystąpić nawroty objawów psychicznych, a także zgłaszano przypadki wystąpienia mimowolnych ruchów (np. akatyzja, dystonia i dyskinezja).

Przejście z terapii innymi lekami antypsychotycznymi.

Jeśli jest to klinicznie uzasadnione, zaleca się stopniowe zakończenie poprzedniej terapii innymi lekami podczas leczenia Rosemid®. W przypadku przejścia z terapii lekami antypsychotycznymi w formie „depot”, leczenie Rosemid® zaleca się rozpocząć zamiast następnej zaplanowanej iniekcji. Należy okresowo oceniać potrzebę kontynuacji terapii lekami przeciwparkinsonowymi.

Roztwór Rosemid® jest niekompatybilny z większością rodzajów herbaty, w tym z herbatą czarną.

Sposób stosowania roztworu doustnego

Dawkowanie należy wykonywać za pomocą strzykawki dawkującej dołączanej do opakowania.