Ripronat

INSTRUKCJA stosowania leku RIPRONAT (RIPRONAT)

Skład:

substancja czynna: meldonium;

1 ml roztworu zawiera meldonium dihydret 100 mg;

substancje pomocnicze: woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna

Inne leki kardiologiczne. Kod ATC C01EB22.

Właściwości farmakodynamiczne

Farmakodynamika

Mechanizm działania

Meldonium jest prekursorem karnityny, strukturalnym analogiem γ-butyrobetainy (GBB), w którym jeden atom węgla został zastąpiony atomem azotu.

Wpływ na biosyntezę karnityny

Meldonium odwracalnie hamuje γ-butyrobetainę hydroksylazę, co prowadzi do obniżenia biosyntezy karnityny i w ten sposób przeciwdziała transportowi długich łańcuchów kwasów tłuszczowych przez błony komórkowe, zapobiegając tym samym gromadzeniu się w komórkach silnych detergentów – aktywowanych form nieutlenionych kwasów tłuszczowych. W ten sposób zapobiega się uszkodzeniu błon komórkowych.

W warunkach niedokrwienia, przy zmniejszeniu stężenia karnityny, opóźniona zostaje beta-oksydacja kwasów tłuszczowych oraz optymalizowane jest zużycie tlenu w komórkach, stymuluje się utlenianie glukozy oraz przywraca transport ATP z miejsc jego biosyntezy (mitochondria) do miejsc zużycia (cytozol). Komórki są w istocie zaopatrzone w substancje odżywcze i tlen, a także optymalizowane jest zużycie tych substancji.

Z kolei przy wzroście biosyntezy prekursora karnityny, czyli GBB, aktywuje się syntaza tlenku azotu (NO), co prowadzi do poprawy właściwości reologicznych krwi i zmniejszenia oporu obwodowego naczyń.

Przy zmniejszeniu stężenia meldonium biosynteza karnityny ponownie się nasila i stopniowo zwiększa się ilość kwasów tłuszczowych w komórkach.

Uważa się, że podstawą skuteczności działania meldonium jest zwiększenie tolerancji komórek na obciążenie (przy zmianie ilości kwasów tłuszczowych).

Funkcja mediatora w hipotetycznym układzie GBB-ergicznym

Wysunięto hipotezę, że w organizmie istnieje układ przekazywania sygnałów nerwowych – układ GBB-ergicznym, który zapewnia przekazywanie impulsu nerwowego między komórkami. Mediatorem tego układu jest ostatni prekursor karnityny – eter GBB. W wyniku działania GBB-estrasy mediator oddaje komórce elektron, przenosząc w ten sposób impuls elektryczny i przekształca się w GBB. Następnie zhydrolizowana forma GBB jest aktywnie transportowana do wątroby, nerek i jąder, gdzie przekształca się w karnitynę. W komórkach somatycznych w odpowiedzi na bodźce ponownie syntetyzowane są nowe cząsteczki GBB, zapewniając rozprzestrzenianie się sygnału.

Przy zmniejszeniu stężenia karnityny stymuluje się biosyntezę GBB, w wyniku czego zwiększa się stężenie eteru GBB.

Jak wspomniano wcześniej, meldonium jest strukturalnym analogiem GBB i może pełnić funkcję mediatora. W przeciwieństwie do tego, GBB-hydroksylaza „nie rozpoznaje” meldonium, dlatego stężenie karnityny nie wzrasta, a maleje. W ten sposób meldonium, zastępując mediator i sprzyjając wzrostowi stężenia GBB, prowadzi do rozwoju odpowiedniej reakcji organizmu. W rezultacie wzrasta ogólna aktywność metaboliczna również w innych układach, np. w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN).

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badania na zwierzętach wykazały, że meldonium pozytywnie wpływa na kurczliwość mięśnia sercowego, wykazuje działanie miokardioochronne (m.in. przed działaniem katecholamin i alkoholu), może zapobiegać zaburzeniom rytmu serca, zmniejszać obszar zawału mięśnia sercowego.

Choroba wieńcowa serca (stabilna dławica wysiłkowa)

Analiza danych klinicznych dotyczących leczenia długotrwałego meldonium w przypadku stabilnej dławicy wysiłkowej wykazała, że zmniejsza ona częstotliwość i nasilenie napadów dławicy, a także ilość stosowanego nitrogliceryny. Meldonium wykazuje wyraźne działanie przeciwarytmiczne u chorych z chorobą wieńcową serca (CWS) i komorowymi ekstrasystolami, mniejsze działanie obserwuje się u pacjentów z nadkomorowymi ekstrasystolami.

Szczególnie ważną cechą meldonium jest zdolność do zmniejszania zużycia tlenu w stanie spoczynku, co uznaje się za skuteczny kryterium terapii przeciwko dławicy w CWS.

Meldonium korzystnie wpływa na procesy miażdżycowe w naczyniach wieńcowych i obwodowych, zmniejszając ogólny poziom cholesterolu w osoczu krwi oraz indeks aterogenny.

Przewlekła niewydolność serca

W wielu badaniach klinicznych analizowano rolę meldonium w leczeniu przewlekłej niewydolności serca wynikającej z CWS i zauważono jego zdolność do zwiększania tolerancji na obciążenie fizyczne oraz objętości pracy wykonywanej przez pacjentów z niewydolnością serca.

W oddzielnym badaniu przeprowadzonym w instytutach kardiologicznych w Łotwie i Tomsku oceniano skuteczność meldonium w przypadku niewydolności serca klasy funkcjonalnej NYHA I–III o średnim stopniu nasilenia. Pod wpływem terapii meldonium 59–78% pacjentów, u których na początku stwierdzono niewydolność serca klasy II, zakwalifikowano do grupy klasy I. Stwierdzono, że stosowanie meldonium poprawia funkcję inotropową mięśnia sercowego i zwiększa tolerancję na obciążenie fizyczne, poprawia jakość życia pacjentów, nie powodując ciężkich działań niepożądanych.

W przypadku ciężkiej niewydolności serca meldonium należy stosować w połączeniu z innymi tradycyjnymi środkami terapii niewydolności serca.

Wpływ na OUN

W badaniach na zwierzętach stwierdzono działanie antyhipoksyjne meldonium oraz wpływ na przepływ krwi mózgowej. Optymalizuje on ponowne rozmieszczenie objętości przepływu krwi mózgowej na rzecz ognisk niedokrwienia, zwiększa odporność neuronów w warunkach hipoksji.

Meldonium wykazuje działanie stymulujące na OUN – zwiększa aktywność ruchową i wytrzymałość fizyczną, stymuluje reakcje behawioralne, a także działanie antystresowe – stymuluje układ sympatoadrenalowy, powoduje gromadzenie się katecholamin w mózgu i nadnerczach, chroni narządy wewnętrzne przed zmianami spowodowanymi stresem.

Skuteczność w chorobach neurologicznych.

Udowodniono, że meldonium jest skutecznym środkiem w kompleksowym leczeniu ostrych i przewlekłych zaburzeń przepływu krwi mózgowej (udar niedokrwienny, przewlekła niewydolność przepływu krwi mózgowej). Normalizuje napięcie i oporność naczyń włosowatych i arteriołów mózgu, przywraca ich reaktywność.

Zbadano wpływ meldonium na proces rehabilitacji pacjentów z zaburzeniami neurologicznymi (po przebytych chorobach naczyń mózgowych, operacjach mózgu, urazach, przebytym kleszczowym zapaleniu mózgu).

Wyniki badania aktywności terapeutycznej meldonium wskazują na jego zależne od dawki pozytywne działanie na wytrzymałość fizyczną i przywracanie funkcjonalnej niezależności w okresie rekonwalescencji.

Analiza zmian indywidualnych i sumarycznych funkcji intelektualnych po zastosowaniu meldonium wykazała pozytywny wpływ na proces przywracania funkcji intelektualnych w okresie rekonwalescencji.

Stwierdzono, że meldonium poprawia jakość życia w okresie rekonwalescencji (głównie dzięki odnowie funkcji fizycznej organizmu), a ponadto usuwa zaburzenia psychiczne.

Meldonium wykazuje pozytywny wpływ na funkcję układu nerwowego, zmniejszając zaburzenia u pacjentów z deficytem neurologicznym w okresie rekonwalescencji.

Poprawia się ogólny stan neurologiczny pacjentów (zmniejszenie uszkodzenia nerwów mózgowych i patologii odruchów, regresja porażenia, poprawa koordynacji ruchów i funkcji wegetatywnych).

Farmakokinetyka

Farmakokinetykę meldonium badano u zdrowych ochotników po podaniu meldonium dożylnym i doustnym.

Absorpcja

Po wstrzyknięciu dożylnym biodostępność meldonium wynosi 100%. Maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest natychmiast po podaniu. Po wielokrotnym podaniu dożylnym Cmax osiąga 25,5±3,63 μg/ml.

Po podaniu dożylnym pole pod krzywą stężenie-czas (AUC) po pojedynczym i powtarzalnym podaniu dawek meldonium różni się, co wskazuje na możliwą akumulację meldonium w osoczu krwi.

Rozkład

Meldonium szybko rozkłada się z krwiobiegu w tkankach o wysokiej powinowactwie do serca. Meldonium i jego metabolity częściowo przechodzą przez barierę łożyskową. Badania na zwierzętach wykazały, że meldonium przenika do mleka samic. Nie wiadomo, czy meldonium przenika do mleka kobiet.

Biotransformacja

Badania metabolizmu na zwierzętach doświadczalnych wykazały, że meldonium metabolizuje się głównie w wątrobie.

Wydalanie

Wydalanie meldonium i jego metabolitów z organizmu ma znaczenie nerkowe. Po pojedynczym dożylnym podaniu dawek meldonium 250 mg, 500 mg i 1000 mg, okres półtrwania wczesnego wydalania meldonium wynosi 5,56–6,55 godziny, końcowy okres wydalania wynosi 15,34 godziny.

Osobliwe grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Pacjentom w podeszłym wieku z zaburzeniami funkcji wątroby i nerek, u których wzrasta biodostępność, należy zmniejszyć dawkę meldonium.

Zaburzenia funkcji nerek

Pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek, u których wzrasta biodostępność, należy zmniejszyć dawkę meldonium. Istnieje interakcja między nerkową resorpcją meldonium lub jego metabolitów (np. 3-hydroksymeldonium) a karnityną, w wyniku czego zwiększa się nerkowy klirens karnityny. Brak bezpośredni wpływu meldonium, GBB oraz kombinacji meldonium/GBB na układ renina-angiotensyna-aldosteron.

Zaburzenia funkcji wątroby

Pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby, u których wzrasta biodostępność, należy zmniejszyć dawkę meldonium. W badaniach toksyczności na szczurach po podaniu meldonium w dawce powyżej 100 mg/kg stwierdzono żółte zabarwienie wątroby i denaturację tłuszczów. W badaniach histopatologicznych na zwierzętach po podaniu dużych dawek meldonium (400 mg/kg i 1600 mg/kg) stwierdzono gromadzenie lipidów w komórkach wątroby. Zmiany wskaźników funkcji wątroby u ludzi po podaniu dużych dawek 400–800 mg nie obserwowano. Nie można wykluczyć możliwej infiltracji tłuszczowej komórek wątroby.

Dzieci

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania meldonium u dzieci poniżej 18 roku życia, dlatego stosowanie leku u tej kategorii pacjentów jest przeciwwskazane.

Właściwości kliniczne

Wskazania

W leczeniu wspomagającym następujących chorób:

• choroby serca i układu naczyniowego: stabilna dławica wysiłkowa, przewlekła niewydolność serca (klasa czynnościowa NYHA I–IIІ), kardiomiopatia, czynnościowe zaburzenia działania serca i układu naczyniowego;
• ostre i przewlekłe niedokrwienne zaburzenia krążenia mózgowego;
• zmniejszona wydolność, przeciążenie fizyczne i psychoemocjonalne;
• okres rekonwalescencji po zaburzeniach naczyniowo-mózgowych, urazach głowy i zapaleniu mózgu.

Przeciwwskazania

• Podwyższona wrażliwość na meldonium lub na inne składniki leku;
• podwyższone ciśnienie wewnątrzczaszkowe (przy zaburzeniach odpływu żylnego, przy guzach wewnątrzczaszkowych);
• ciężka niewydolność wątroby i/lub nerek (brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania);
• ciąża i/lub okres laktacji;
• wiek dziecięcy (brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania).

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji

Meldonium można stosować razem z nitratami o przedłużonym działaniu oraz innymi lekami przeciwdławiczymi w leczeniu stabilnej dławicy wysiłkowej, glikozydami nasercowymi i lekami moczopętnymi w leczeniu niewydolności serca.

Meldonium można łączyć z lekami przeciwkrzepliwymi, lekami przeciwpłytkowymi, lekami przeciwarytmicznymi oraz innymi lekami poprawiającymi mikrokrążenie.

Meldonium może nasilać działanie leków zawierających nitroglicerynę, nifedypinę, beta-blokery oraz inne leki obniżające ciśnienie i naczynia obwodowe naczynia rozszerzające.

Podczas jednoczesnego stosowania meldonium z lizynoprylem stwierdzono pozytywne działanie terapii skojarzonej (rozkrzewienie naczyń głównych, poprawa krążenia obwodowego i jakości życia, zmniejszenie stresu psychicznego i fizycznego).

W wyniku jednoczesnego stosowania leków żelaza i meldonium u pacjentów z anemią spowodowaną niedoborem żelaza poprawiał się skład kwasów tłuszczowych w erytrocytach.

Podczas stosowania meldonium w połączeniu z kwasem orotowym obserwuje się dodatkowy efekt farmakologiczny w usuwaniu uszkodzeń spowodowanych niedokrwieniem/repersyfuzją.

Meldonium pomaga usuwać patologiczne zmiany serca spowodowane azidotymidyną (AZT) oraz pośrednio wpływa na reakcje stresu oksydacyjnego spowodowane AZT, prowadzące do dysfunkcji mitochondriów. Stosowanie meldonium w połączeniu z AZT lub innymi lekami w leczeniu AIDS ma pozytywny wpływ na leczenie nabytego zespołu immunodeficytowego (AIDS).

W teście utraty refleksu równowagi spowodowanej etanolem meldonium skracał czas snu. Podczas drgawek spowodowanych pentylentetrazolem stwierdzono wyraźne działanie przeciwdrgawkowe meldonium. Z kolei jednoczesne stosowanie przed terapią meldonium alfa2-blokera adrenergicznego johimbinu w dawce 2 mg/kg oraz inhibitora syntazy tlenku azotu (NO-syntazy) N-(G)-nitro-L-argininy w dawce 10 mg/kg całkowicie blokuje działanie przeciwdrgawkowe meldonium.

Przedawkowanie meldonium może nasilić kardiotoxyczność spowodowaną cyklofosfamidem.

Niedobór karnityny powstający podczas stosowania meldonium może nasilić kardiotoxyczność spowodowaną ifosfamidem.

Meldonium wykazuje działanie ochronne w przypadku kardiotoxyczności spowodowanej indynawirem oraz neurotoksyczności spowodowanej efawirenzem.

Nie należy stosować leku razem z innymi preparatami zawierającymi meldonium, ponieważ może wzrosnąć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Właściwości użycia

Wieloletnie doświadczenie leczenia ostrych zawałów mięśnia sercowego oraz niestabilnej choroby wieńcowej w oddziałach kardiologicznych wskazuje, że meldonium nie jest lekiem pierwszego rzutu w ostrym zespole wieńcowym.

Środek leczniczy należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby i/lub nerek o lekkim lub średnim nasileniu w wywiadzie. W trakcie leczenia pacjentów należy kontrolować funkcje wątroby i/lub nerek.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża

Nie przeprowadzono wystarczających badań na zwierzętach w celu oceny wpływu meldonium na ciążę, rozwój embrionu/łona, poród oraz rozwój poporodowy. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane. Środek leczniczy jest przeciwwskazany w okresie ciąży.

Okres karmienia piersią

Dostępne dane z badań na zwierzętach wskazują na przenikanie meldonium do mleka samic. Nie wiadomo, czy meldonium przenika do ludzkiego mleka matki. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/dzieci, dlatego środek leczniczy jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią.

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami lub obsługiwanie maszyn

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ na zdolność do kierowania pojazdami lub obsługiwanie maszyn.

Sposób stosowania i dawki

Lek jest przeznaczony do stosowania dożylnego. Nie wymaga specjalnego przygotowania roztworu przed podaniem.

Ze względu na możliwy efekt stymulujący, lek zaleca się stosować w pierwszej połowie dnia.

Dorośli

Lek stosuje się w dawce 500–1000 mg (5–10 ml) dożylnie, w 1 lub 2 dawkach.

Czas trwania leczenia zwykle wynosi 10–14 dni, po czym leczenie należy kontynuować w postaci doustnej.

Całkowity czas trwania cyklu leczenia wynosi 4–6 tygodni. Cykl leczenia można powtarzać 2–3 razy w roku.

Pacjenci w podeszłym wieku

Pacjentom w podeszłym wieku z zaburzeniami funkcji wątroby i/lub nerek może być wymagane zmniejszenie dawki leku.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Ze względu na to, że meldonium jest wydzielane przez nerki, pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek o lekkim i umiarkowanym stopniu ciężkości należy stosować mniejszą dawkę leku.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby o lekkim i umiarkowanym stopniu ciężkości należy stosować mniejszą dawkę leku.

Dzieci

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania meldonium u dzieci w wieku do 18 lat, dlatego lek jest przeciwwskazany u tych pacjentów.

Przedawkowanie

Objawy

Nie odnotowano przypadków przedawkowania. Meldonium jest małotoksyczne i nie powoduje groźnych dla życia reakcji niepożądanych. Przy obniżonym ciśnieniu tętniczym możliwe są ból głowy, zawroty głowy, tachykardia, osłabienie ogólnie.

Leczenie

Terapia objawowa. W przypadku ciężkiego przedawkowania należy kontrolować funkcje wątroby i nerek. Hemodializa nie ma istotnego znaczenia w przypadku przedawkowania meldonium ze względu na silne wiązanie się z białkami krwi.

Działania niepożądane

Działania niepożądane sklasyfikowano według układów narządów i częstości występowania według MedDRA: często (≥1/100 do <1/10), rzadko (≥1/10000 do <1/1000).

Ze strony układu odpornościowego:

często – reakcje alergiczne*; rzadko – nadwrażliwość, w tym zapalenie alergiczne skóry, pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy, reakcje anafilaktyczne aż do wstrząsu.

Ze strony psychiki:

rzadko – pobudzenie, uczucie lęku, myśli natrętne, zaburzenia snu.

Ze strony układu nerwowego:

często – ból głowy*; rzadko – parestezje, drżenie, hipestezja, szum w uszach, zawroty głowy, zawroty, zaburzenia chodu, stan przedomdleniowy, omdlenie.

Ze strony serca:

rzadko – zaburzenia rytmu serca, uczucie przyspieszonego bicia serca, tachykardia/sinusowa tachykardia, migotanie przedsionków, arytmia, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej/ból w klatce piersiowej.

Ze strony naczyń:

rzadko – podwyższenie/spadek ciśnienia tętniczego, kryz hipertensyjny, zaczerwienienie, bladość skóry.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy opłucnowej:

często – infekcje dróg oddechowych; rzadko – zapalenie gardła, kaszel, duszność, bezdech.

Ze strony przewodu pokarmowego:

często – wzdęcia*; rzadko – dysgezja (metaliczny smak w ustach), utrata apetytu, dolegliwości wymiotne, nudności, wymioty, wzdęcia, biegunka, bóle brzucha, suchość w ustach lub nadmierna ślinotliwość.

Ze strony skóry i tkanek podskórnych:

rzadko – wysypka, ogólna/wysypka makularna/papularna, świąd.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej:

rzadko – ból pleców, osłabienie mięśni, skurcze mięśni.

Ze strony nerek i dróg moczowych:

rzadko – polakiuria.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania:

rzadko – ogólne osłabienie, dreszcze, astenia, obrzęk, obrzęk twarzy, obrzęk nóg, uczucie gorąca, uczucie zimna, zimny pot, reakcje w miejscu podania, w tym ból w miejscu podania.

Badania:

często – dyslipidemia, podwyższenie stężenia białka C-reaktywnego; rzadko – odchylenia w elektrokardiogramie (EKG), przyspieszone bicie serca, eozynofilia*.

* Działania niepożądane obserwowane w poprzednich niekontrolowanych badaniach klinicznych.

Zgłaszanie podejrzanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności

3 lata.

Warunki przechowywania

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu, w miejscu niedostępnym dla dzieci. Nie zamrażać.

Opakowanie

5 ml w ampułce, 5 ampułek w opakowaniu konturowym blisterowym, 2 opakowania konturowe blisterowe razem z instrukcją dla zastosowania medycznego w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania

Na receptę.

Producent

Mefar Ilac San. A.S.

Miejsce produkcji i adres działalności

Ramazanoglu Mah. Ensar Cad. No: 20, 34906 Kurtkoy – Pendik/Istanbul, Turkey.

Wnioskodawca

WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.