Ripronat

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO RIPRONAT (RIPRONAT)

Composizione:

principio attivo: mildronato;

1 ml di soluzione contiene mildronato diidrato 100 mg;

eccipiente: acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida, incolore.

Gruppo farmacoterapeutico

Altri farmaci cardiologici. Codice ATC C01EB22.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Mecanismo d'azione

Mildronato è un precursore della carnitina, un analogo strutturale della gamma-buiterobetaina (GBB), in cui un atomo di carbonio è sostituito da un atomo di azoto.

Effetto sulla biosintesi della carnitina

Mildronato, inibendo reversibilmente la gamma-buiterobetaina-idrossilasi, riduce la biosintesi della carnitina e pertanto ostacola il trasporto degli acidi grassi a catena lunga attraverso le membrane cellulari, impedendo così l'accumulo all'interno delle cellule di un potente detergente – le forme attivate di acidi grassi non ossidati. Di conseguenza, si previene il danno alle membrane cellulari.

Con la riduzione della concentrazione di carnitina in condizioni di ischemia, si rallenta la beta-ossidazione degli acidi grassi e si ottimizza il consumo di ossigeno nelle cellule, si stimola l'ossidazione del glucosio e si ripristina il trasporto dell'ATP dai luoghi della sua biosintesi (mitocondri) ai luoghi di consumo (citosol). In pratica, le cellule ricevono nutrienti e ossigeno in modo più efficiente e si ottimizza il consumo di queste sostanze.

D'altra parte, con l'aumento della biosintesi del precursore della carnitina, cioè della GBB, si attiva la NO-sintetasi, con conseguente miglioramento delle proprietà reologiche del sangue e riduzione della resistenza vascolare periferica.

Con la diminuzione della concentrazione di mildronato, la biosintesi della carnitina riprende e all'interno delle cellule aumenta gradualmente la quantità di acidi grassi.

Si ritiene che la base dell'efficacia di mildronato sia l'aumento della tolleranza cellulare allo stress (con il cambiamento della quantità di acidi grassi).

Funzione di mediatore nel sistema ipotetico GBB-ergico

È stata formulata l'ipotesi che nell'organismo esista un sistema di trasmissione dei segnali neuronali – il sistema GBB-ergico – che assicura la trasmissione dell'impulso nervoso tra le cellule. Il mediatore di questo sistema è l'ultimo precursore della carnitina – l'etere GBB. In seguito all'azione della GBB-esterasi, il mediatore cede un elettrone alla cellula, trasferendo così l'impulso elettrico, e si trasforma in GBB. La forma idrolizzata di GBB viene quindi trasportata attivamente nel fegato, nei reni e nelle ovaie, dove si trasforma in carnitina. Nelle cellule somatiche, in risposta a uno stimolo, vengono sintetizzate nuove molecole di GBB, garantendo la propagazione del segnale.

Con la riduzione della concentrazione di carnitina, viene stimolata la sintesi di GBB, con conseguente aumento della concentrazione di etere GBB.

Come già indicato, mildronato è un analogo strutturale della GBB e può svolgere la funzione di mediatore. Al contrario, la GBB-idrossilasi non riconosce mildronato, pertanto la concentrazione di carnitina non aumenta ma diminuisce. In questo modo, mildronato, sostituendo il mediatore e favorendo l'aumento della concentrazione di GBB, induce lo sviluppo della corrispondente reazione dell'organismo. Di conseguenza, aumenta l'attività metabolica generale anche in altri sistemi, ad esempio nel sistema nervoso centrale (SNC).

Effetto sul sistema cardiovascolare

Negli studi sugli animali è stato stabilito che mildronato ha un effetto positivo sull'attività contrattile del miocardio, possiede un'azione miocardio-protettiva (inclusa protezione contro catecolammine ed alcol), è in grado di prevenire le aritmie e ridurre l'estensione dell'infarto miocardico.

Malattia coronarica (angina stabile da sforzo)

L'analisi dei dati clinici sull'uso ciclico di mildronato nel trattamento dell'angina stabile da sforzo ha mostrato che riduce la frequenza e l'intensità degli attacchi di angina, nonché la quantità di nitroglicerina utilizzata. Esso manifesta un marcato effetto antiaritmico nei pazienti con malattia coronarica (MCS) ed extrasistoli ventricolari, mentre l'effetto è minore nei pazienti con extrasistoli sopraventricolari.

Particolarmente importante è la capacità di mildronato di ridurre il consumo di ossigeno a riposo, considerato un criterio efficace della terapia antianginosa nella MCS.

Mildronato ha un effetto benefico sui processi aterosclerotici nei vasi coronarici e periferici, riducendo il livello totale di colesterolo nel plasma sanguigno e l'indice di aterogenicità.

Insufficienza cardiaca cronica

In diversi studi clinici è stata analizzata la funzione di mildronato nel trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica causata da MCS, evidenziandone la capacità di aumentare la tolleranza allo sforzo fisico e il volume di lavoro svolto dai pazienti con insufficienza cardiaca.

In uno studio specifico condotto presso istituti di cardiologia in Lettonia e a Tomsk è stata verificata l'efficacia di mildronato nel caso di insufficienza cardiaca di classe funzionale NYHA I–III di gravità media. Sotto l'effetto della terapia con mildronato, dal 59 al 78% dei pazienti, inizialmente diagnosticati con insufficienza cardiaca di classe funzionale II, sono stati spostati nella classe funzionale I. È stato stabilito che l'uso di mildronato migliora la funzione inotropa del miocardio e aumenta la tolleranza allo sforzo fisico, migliorando la qualità della vita dei pazienti senza causare effetti collaterali gravi.

Nel caso di insufficienza cardiaca grave, mildronato deve essere utilizzato in combinazione con altri trattamenti tradizionali per l'insufficienza cardiaca.

Effetto sul SNC

Negli esperimenti sugli animali è stata dimostrata l'azione antipossica di mildronato e il suo effetto sulla circolazione cerebrale. Esso ottimizza la ridistribuzione del flusso ematico cerebrale a favore delle aree ischemiche e aumenta la resistenza dei neuroni in condizioni di ipossia.

Mildronato ha un'azione stimolante sul SNC – aumento dell'attività motoria e della resistenza fisica, stimolazione delle reazioni comportamentali, nonché un'azione anti-stress – stimolazione del sistema simpato-surrenale, accumulo di catecolammine nel cervello e nelle ghiandole surrenali, protezione degli organi interni dai cambiamenti indotti dallo stress.

Efficacia nelle malattie neurologiche.

È stato dimostrato che mildronato è un farmaco efficace nella terapia combinata dei disturbi acuti e cronici della circolazione cerebrale (ictus ischemico, insufficienza cronica della circolazione cerebrale). Normalizza il tono e la resistenza dei capillari e delle arteriole cerebrali, ripristinando la loro reattività.

È stato studiato l'effetto di mildronato sul processo di riabilitazione dei pazienti con disturbi neurologici (dopo malattie vascolari cerebrali, interventi chirurgici sul cervello, traumi, encefalite da zecche).

I risultati della verifica dell'attività terapeutica di mildronato indicano un effetto positivo dose-dipendente sulla resistenza fisica e sul recupero dell'indipendenza funzionale nel periodo di convalescenza.

L'analisi dei cambiamenti di singole e complessive funzioni intellettive dopo l'uso di mildronato ha evidenziato un effetto positivo sul processo di recupero delle funzioni intellettive nel periodo di recupero.

È stato stabilito che mildronato migliora la qualità della vita nel periodo di convalescenza (principalmente grazie al recupero della funzione fisica dell'organismo) e inoltre elimina i disturbi psicologici.

Mildronato ha un effetto positivo sulla funzione del sistema nervoso, riducendo i disturbi nei pazienti con deficit neurologico nel periodo di recupero.

Migliora lo stato neurologico generale dei pazienti (riduzione del danno ai nervi cerebrali e patologia dei riflessi, regressione delle paralisi, miglioramento della coordinazione motoria e delle funzioni vegetative).

Farmacocinetica

La farmacocinetica di mildronato è stata studiata in volontari sani dopo somministrazione endovenosa e orale.

Assorbimento

Dopo somministrazione endovenosa, la biodisponibilità di mildronato è del 100%. La concentrazione massima nel plasma sanguigno (Cmax) viene raggiunta immediatamente dopo l'iniezione. Dopo somministrazione endovenosa di dosi ripetute, Cmax raggiunge 25,5±3,63 mcg/ml.

Dopo somministrazione endovenosa, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) dopo somministrazione singola e ripetuta di mildronato differisce, indicando un possibile accumulo di mildronato nel plasma sanguigno.

Distribuzione

Mildronato si distribuisce rapidamente nei tessuti dal flusso sanguigno con alta affinità cardiaca. Mildronato e i suoi metaboliti attraversano parzialmente la barriera placentare. Negli studi sugli animali è stato stabilito che mildronato penetra nel latte delle femmine. Non è noto se mildronato penetri nel latte materno umano.

Biotrasformazione

Negli studi sul metabolismo sugli animali sperimentali è stato stabilito che mildronato viene principalmente metabolizzato nel fegato.

Eliminazione

L'escrezione renale ha un ruolo significativo nell'eliminazione di mildronato e dei suoi metaboliti dall'organismo. Dopo somministrazione endovenosa singola di dosi di mildronato di 250 mg, 500 mg e 1000 mg, la semivita di eliminazione iniziale di mildronato è di 5,56–6,55 ore, mentre la semivita finale di eliminazione è di 15,34 ore.

Gruppi particolari di pazienti

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani con alterazioni della funzionalità epatica e renale, nei quali aumenta la biodisponibilità, è necessario ridurre la dose di mildronato.

Alterazioni della funzionalità renale

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale, nei quali aumenta la biodisponibilità, è necessario ridurre la dose di mildronato. Esiste un'interazione tra il riassorbimento renale di mildronato o dei suoi metaboliti (ad esempio, 3-idrossimildronato) e la carnitina, con conseguente aumento della clearance renale della carnitina. Non vi è effetto diretto di mildronato, GBB o della combinazione mildronato/GBB sul sistema renina-angiotensina-aldosterone.

Alterazioni della funzionalità epatica

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, nei quali aumenta la biodisponibilità, è necessario ridurre la dose di mildronato. Negli studi sulla tossicità nei ratti con somministrazione di mildronato a dosi superiori a 100 mg/kg è stato osservato un colorito giallo del fegato e denaturazione dei grassi. Negli esami istopatologici sugli animali dopo somministrazione di alte dosi di mildronato (400 mg/kg e 1600 mg/kg) è stato osservato un accumulo di lipidi nelle cellule epatiche. Non sono stati osservati cambiamenti nei parametri di funzionalità epatica negli esseri umani dopo somministrazione di alte dosi di 400–800 mg. Non si può escludere la possibile infiltrazione di grassi nelle cellule epatiche.

Bambini

Non ci sono dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso di mildronato nei bambini di età inferiore ai 18 anni; pertanto, l'uso del medicinale in questa categoria di pazienti è controindicato.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Nella terapia complessa delle seguenti patologie:

• malattie del cuore e del sistema vascolare: angina stabile da sforzo, insufficienza cardiaca cronica (classe funzionale NYHA I–III), cardiomiopatia, disturbi funzionali dell’attività cardiaca e del sistema vascolare;
• disturbi ischemici cerebrali acuti e cronici della circolazione cerebrale;
• ridotta capacità lavorativa, affaticamento fisico e psico-emotivo;
• periodo di recupero dopo disturbi cerebrovascolari, traumi cranici ed encefalite.

Controindicazioni

• Ipersensibilità al meldonio o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale;
• aumento della pressione intracranica (in caso di alterato deflusso venoso, tumori intracranici);
• grave insufficienza epatica e/o renale (non ci sono dati sufficienti sulla sicurezza d’uso);
• gravidanza e/o allattamento;
• età pediatrica (non ci sono dati sulla sicurezza d’uso).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Il meldonio può essere utilizzato in associazione con nitrati a lunga durata d’azione e altri farmaci antianginosi per il trattamento dell’angina stabile da sforzo, con glicosidi cardiaci e diuretici per il trattamento dell’insufficienza cardiaca.

Il meldonio può essere combinato con anticoagulanti, antiaggreganti, antiaritmici e altri farmaci che migliorano la microcircolazione.

Il meldonio può potenziare l’effetto di farmaci contenenti trinitrato di glicerile, nifedipina, beta-bloccanti e altri agenti ipotensivi e vasodilatatori periferici.

L’associazione di meldonio con lisinopril ha mostrato un effetto positivo della terapia combinata (vasodilatazione delle arterie principali, miglioramento della circolazione periferica e della qualità della vita, riduzione dello stress fisico e psichico).

L’uso concomitante di meldonio e preparati di ferro in pazienti con anemia da carenza di ferro ha migliorato il profilo degli acidi grassi nei globuli rossi.

L’uso del meldonio in combinazione con acido orotico per contrastare i danni provocati da ischemia/riperfusione determina un effetto farmacologico additivo.

Il meldonio aiuta a eliminare i cambiamenti patologici del cuore indotti dalla zidovudina (AZT) e agisce indirettamente sulle reazioni da stress ossidativo indotte dall’AZT, che portano a disfunzione mitocondriale. L’uso del meldonio in combinazione con AZT o altri farmaci per il trattamento dell’AIDS ha un effetto positivo nel trattamento della sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).

Nel test di perdita del riflesso dell’equilibrio indotta dall’etanolo, il meldonio ha ridotto la durata del sonno. Nel corso di convulsioni indotte da pentilentetrazolo, si è osservato un marcato effetto anticonvulsivante del meldonio. Al contrario, quando viene somministrato prima del meldonio l’alfa2-bloccante yohimbina alla dose di 2 mg/kg e l’inibitore della sintasi dell’ossido nitrico (NO-sintasi) N-(G)-nitro-L-arginina alla dose di 10 mg/kg, l’effetto anticonvulsivante del meldonio viene completamente bloccato.

Il sovradosaggio di meldonio può potenziare la cardiotoxicità indotta dal ciclofosfamide.

La carenza di carnitina indotta dall’uso di meldonio può potenziare la cardiotoxicità indotta dall’ifosfamide.

Il meldonio ha un’azione protettiva nei confronti della cardiotoxicità indotta dall’indinavir e della neurotossicità indotta dall’efavirenz.

Il medicinale non deve essere utilizzato in associazione con altri farmaci contenenti meldonio, poiché potrebbe aumentare il rischio di reazioni avverse.

Caratteristiche d'uso

L'esperienza pluriennale nel trattamento dell'infarto acuto del miocardio e della sindrome coronarica instabile nei reparti di cardiologia dimostra che il meldonio non è un farmaco di prima linea nel trattamento della sindrome coronarica acuta.

Il medicinale deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica e/o renale di grado lieve o moderato anamnestico. Durante il trattamento di tali pazienti, è necessario effettuare un monitoraggio della funzionalità epatica e/o renale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Gravidanza

Gli studi sugli animali non sono sufficienti per valutare l'effetto del meldonio sulla gravidanza, lo sviluppo dell'embrione/feto, il parto e lo sviluppo postnatale. Il rischio potenziale nell'uomo è sconosciuto. Il medicinale è controindicato durante la gravidanza.

Periodo di allattamento

I dati disponibili sugli animali indicano che il meldonio penetra nel latte delle femmine. Non è noto se il meldonio penetri nel latte materno umano. Non si può escludere un rischio per i neonati/lattanti; pertanto, il medicinale è controindicato durante l'allattamento.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di altri macchinari

Non sono stati condotti studi per valutare l'effetto del medicinale sulla capacità di guidare autoveicoli o di usare altri macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione

Il medicinale è destinato alla somministrazione endovenosa. Non è richiesta una preparazione specifica della soluzione prima dell’infusione.

A causa del possibile effetto stimolante, si raccomanda di somministrare il medicinale nella prima metà della giornata.

Adulti

Il medicinale deve essere somministrato alla dose di 500–1000 mg (5–10 ml) per via endovenosa in 1 o 2 somministrazioni.

La durata del trattamento è generalmente di 10–14 giorni, dopo i quali il trattamento deve proseguire con una formulazione orale.

La durata del ciclo di trattamento è di 4–6 settimane. Il ciclo di trattamento può essere ripetuto 2–3 volte all’anno.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani con alterazioni della funzionalità epatica e/o renale potrebbe essere necessaria una riduzione della dose del medicinale.

Pazienti con alterazioni della funzionalità renale

Poiché il meldonio viene escreto dai reni, nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata deve essere somministrata una dose inferiore del medicinale.

Pazienti con alterazioni della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata deve essere somministrata una dose inferiore del medicinale.

Bambini

Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia dell’uso di meldonio nei bambini di età inferiore a 18 anni; pertanto, il medicinale è controindicato in questi pazienti.

Sovradosaggio

Sintomi

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. Il meldonio è poco tossico e non provoca reazioni avverse pericolose. In caso di pressione arteriosa ridotta, possono manifestarsi cefalea, vertigini, tachicardia e debolezza generale.

Trattamento

Terapia sintomatica. In caso di sovradosaggio grave, è necessario monitorare la funzionalità epatica e renale. L’emodialisi non ha un ruolo significativo nel trattamento del sovradosaggio da meldonio a causa del marcato legame con le proteine plasmatiche.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi e organi e per frequenza di insorgenza secondo MedDRA: comune (≥1/100 a <1/10), raro (≥1/10000 a <1/1000).

Dal sistema immunitario:

comune – reazioni allergiche*; raro – ipersensibilità, inclusi dermatite allergica, orticaria, angioedema, reazioni anafilattiche fino allo shock.

Dal sistema psichico:

raro – eccitazione, sensazione di paura, pensieri ossessivi, disturbi del sonno.

Dal sistema nervoso:

comune – cefalea*; raro – parestesia, tremore, ipoestesia, tinnito, vertigini, capogiri, alterazione della deambulazione, stato presincopale, sincope.

Dal cuore:

raro – alterazione del ritmo cardiaco, palpitazioni, tachicardia/sinus tachicardia, fibrillazione atriale, aritmia, sensazione di disagio al torace/dolore al torace.

Dai vasi sanguigni:

raro – aumento/diminuzione della pressione arteriosa, crisi ipertensiva, emorragia, pallore cutaneo.

Dall'apparato respiratorio, torace e mediastino:

comune – infezioni delle vie respiratorie; raro – infiammazione della gola, tosse, dispnea, apnea.

Dall'apparato gastrointestinale:

comune – dispepsia*; raro – disgeusia (gusto metallico in bocca), perdita di appetito, impulso al vomito, nausea, vomito, meteorismo, diarrea, dolore addominale, secchezza della bocca o ipersalivazione.

Dalla cute e tessuti sottocutanei:

raro – eruzioni cutanee, eruzioni generali/maculose/papulose, prurito.

Dall'apparato muscoloscheletrico e connettivo:

raro – dolore alla schiena, debolezza muscolare, crampi muscolari.

Dai reni e dai dotti urinari:

raro – poliuria.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione:

raro – debolezza generale, brividi, astenia, edema, edema del viso, edema delle gambe, sensazione di calore, sensazione di freddo, sudore freddo, reazioni nel sito di somministrazione, inclusi dolore nel sito di somministrazione.

Esami diagnostici:

comune – dislipidemia, aumento dei livelli della proteina C-reattiva; raro – alterazioni nell’elettrocardiogramma (ECG), accelerazione del battito cardiaco, eosinofilia*.

* Effetti indesiderati osservati in precedenti studi clinici non controllati.

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione di reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione

3 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, nell’imballaggio originale e in un luogo inaccessibile ai bambini. Non congelare.

Confezione

5 ml in una fiala, 5 fiale in un imballaggio blister, 2 imballaggi blister con foglietto illustrativo in una scatola di cartone.

Categoria di fornitura

Sotto prescrizione medica.

Produttore

Mefar Ilac San. A.S.

Indirizzo del produttore e sede operativa

Ramazanoglu Mah. Ensar Cad. No: 20, 34906 Kurtkoy – Pendik/Istanbul, Turkey.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.