Ripronat

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento RIPRONAT (RIPRONAT)

Composición:

principio activo: meldonio;

1 ml de solución contiene meldonio dihidrato 100 mg;

excipientes: agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Características físicas y químicas principales: solución transparente e incolora.

Grupo farmacoterapéutico

Otros medicamentos cardiológicos. Código ATC C01EB22.

Propiedades farmacodinámicas

Mecanismo de acción

La mildronato es un precursor de la carnitina, un análogo estructural de la gamma-butilbetaina (GBB), en el cual un átomo de carbono se sustituye por un átomo de nitrógeno.

Efecto sobre la biosíntesis de la carnitina

La mildronato inhibe reversiblemente la gamma-butilbetainahidroxilasa, reduciendo así la biosíntesis de carnitina y, por consiguiente, impidiendo el transporte de ácidos grasos de cadena larga a través de las membranas celulares. De esta manera, se evita la acumulación en las células de detergentes potentes, como las formas activadas de ácidos grasos no oxidados, previniendo así el daño a las membranas celulares.

Cuando disminuye la concentración de carnitina en condiciones de isquemia, se retrasa la beta-oxidación de los ácidos grasos y se optimiza el consumo de oxígeno en las células, estimulándose la oxidación de la glucosa y restableciéndose el transporte de ATP desde los lugares de su biosíntesis (mitocondrias) hacia los lugares de su consumo (citosol). En esencia, las células reciben nutrientes y oxígeno, y se optimiza el consumo de estas sustancias.

A su vez, al aumentar la biosíntesis del precursor de la carnitina, es decir, la GBB, se activa la óxido nítrico sintetasa (NO-sintetasa), mejorando así las propiedades reológicas de la sangre y disminuyendo la resistencia periférica vascular.

Cuando disminuye la concentración de mildronato, la biosíntesis de carnitina vuelve a intensificarse y gradualmente aumenta la cantidad de ácidos grasos en las células.

Se considera que la base de la eficacia de la mildronato es el aumento de la tolerancia a la carga celular (debido al cambio en la cantidad de ácidos grasos).

Función como mediador en el sistema hipotético GBB-érgico

Se ha propuesto la hipótesis de que en el organismo existe un sistema de transmisión de señales neuronales, el sistema GBB-érgico, que garantiza la transmisión del impulso nervioso entre células. El mediador de este sistema es el último precursor de la carnitina: el éter de GBB. Como resultado de la acción de la GBB-esterasa, el mediador transfiere un electrón a la célula, transportando así el impulso eléctrico, y se transforma en GBB. Posteriormente, la forma hidrolizada de GBB es transportada activamente al hígado, riñones y ovarios, donde se convierte en carnitina. En las células somáticas, en respuesta a un estímulo, se sintetizan nuevas moléculas de GBB, asegurando así la propagación de la señal.

Cuando disminuye la concentración de carnitina, se estimula la síntesis de GBB, aumentando así la concentración de éter de GBB.

Como se indicó anteriormente, la mildronato es un análogo estructural de la GBB y puede desempeñar la función de mediador. A diferencia de la GBB, la GBB-hidroxilasa no reconoce a la mildronato, por lo que la concentración de carnitina no aumenta, sino que disminuye. De esta manera, la mildronato, al sustituir al mediador y favorecer el aumento de la concentración de GBB, provoca el desarrollo de la respuesta correspondiente del organismo. Como resultado, aumenta la actividad metabólica general también en otros sistemas, por ejemplo, en el sistema nervioso central (SNC).

Efecto sobre el sistema cardiovascular

En estudios realizados en animales, se ha demostrado que la mildronato tiene un efecto positivo sobre la actividad contráctil del miocardio, posee acción miocardioprotectora (incluyendo frente a catecolaminas y alcohol), puede prevenir alteraciones del ritmo cardíaco y reducir el área de infarto de miocardio.

Enfermedad coronaria (angina estable de esfuerzo)

El análisis de datos clínicos sobre el uso cíclico de mildronato en el tratamiento de la angina estable de esfuerzo mostró que reduce la frecuencia e intensidad de los episodios de angina, así como la cantidad de nitroglicerina utilizada. Presenta un efecto antiarrítmico marcado en pacientes con enfermedad coronaria (EC) y extrasístoles ventriculares, aunque el efecto es menor en pacientes con extrasístoles supraventriculares.

Particularmente importante es la capacidad de la mildronato para reducir el consumo de oxígeno en reposo, lo que se considera un criterio eficaz de la terapia antianginosa en la EC.

La mildronato influye favorablemente sobre los procesos ateroscleróticos en las arterias coronarias y periféricas, reduciendo el nivel total de colesterol en el plasma sanguíneo y el índice de aterogenicidad.

Insuficiencia cardíaca crónica

En varios estudios clínicos se ha analizado el papel de la mildronato en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica secundaria a la EC, observándose su capacidad para aumentar la tolerancia al esfuerzo físico y el volumen de trabajo realizado por los pacientes con insuficiencia cardíaca.

En un estudio específico realizado en institutos cardiológicos de Letonia y Tomsk, se evaluó la eficacia de la mildronato en casos de insuficiencia cardíaca de grado medio de gravedad, clases funcionales NYHA I–III. Bajo la terapia con mildronato, entre el 59 % y el 78 % de los pacientes que inicialmente tenían insuficiencia cardíaca clase funcional II pasaron a la clase funcional I. Se ha demostrado que el uso de mildronato mejora la función inotrópica del miocardio, aumenta la tolerancia al esfuerzo físico, mejora la calidad de vida de los pacientes y no provoca efectos adversos graves.

En casos de insuficiencia cardíaca grave, la mildronato debe usarse en combinación con otros tratamientos convencionales para la insuficiencia cardíaca.

Efecto sobre el SNC

En experimentos con animales se ha demostrado la acción antihípoxica de la mildronato y su efecto sobre la circulación cerebral. Optimiza la redistribución del volumen del flujo sanguíneo cerebral a favor de las áreas isquémicas y aumenta la resistencia de las neuronas en condiciones de hipoxia.

La mildronato posee una acción estimulante sobre el SNC: incrementa la actividad motora y la resistencia física, estimula las respuestas conductuales y ejerce un efecto antiestrés: estimula el sistema simpato-adrenal, aumenta la acumulación de catecolaminas en el cerebro y en las glándulas suprarrenales, y protege los órganos internos frente a los cambios provocados por el estrés.

Eficacia en enfermedades neurológicas

Se ha demostrado que la mildronato es un agente eficaz en el tratamiento combinado de trastornos agudos y crónicos de la circulación cerebral (infarto isquémico, insuficiencia crónica de la circulación cerebral). Normaliza el tono y la resistencia de los capilares y arteriolas cerebrales y restaura su reactividad.

Se ha estudiado el efecto de la mildronato sobre el proceso de rehabilitación de pacientes con alteraciones neurológicas (tras enfermedades vasculares cerebrales, cirugías cerebrales, traumatismos o encefalitis por garrapatas).

Los resultados sobre la actividad terapéutica de la mildronato indican un efecto positivo dependiente de la dosis sobre la resistencia física y la recuperación de la independencia funcional durante la convalecencia.

Al analizar los cambios en funciones intelectuales individuales y totales tras la administración de mildronato, se observó un efecto positivo sobre el proceso de recuperación de las funciones intelectuales durante la convalecencia.

Se ha demostrado que la mildronato mejora la calidad de vida durante la convalecencia (principalmente gracias a la recuperación de la función física) y además elimina los trastornos psicológicos.

La mildronato ejerce un efecto positivo sobre la función del sistema nervioso, reduciendo las alteraciones en pacientes con déficit neurológico durante la recuperación.

Mejora el estado neurológico general de los pacientes (reducción del daño nervioso cerebral y de la patología refleja, regresión de las parálisis, mejoría de la coordinación motora y de las funciones vegetativas).

Farmacocinética

La farmacocinética de la mildronato se ha estudiado en voluntarios sanos tras su administración intravenosa y oral.

Absorción

Tras la administración intravenosa, la biodisponibilidad de la mildronato es del 100 %. La concentración máxima en plasma (Cmax) se alcanza inmediatamente después de la administración. Tras la administración intravenosa de dosis múltiples, la Cmax alcanza 25,5 ± 3,63 mcg/ml.

Tras la administración intravenosa, el área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) tras la administración única y repetida de dosis de mildronato difiere, lo que indica una posible acumulación de mildronato en el plasma sanguíneo.

Distribución

La mildronato se distribuye rápidamente desde la circulación sanguínea hacia tejidos con alta afinidad cardíaca. La mildronato y sus metabolitos atraviesan parcialmente la barrera placentaria. En estudios con animales se ha demostrado que la mildronato penetra en la leche de las hembras. No se sabe si la mildronato penetra en la leche materna humana.

Biotransformación

En estudios sobre el metabolismo en animales experimentales, se ha demostrado que la mildronato se metaboliza principalmente en el hígado.

Eliminación

La excreción renal tiene un papel importante en la eliminación de la mildronato y sus metabolitos del organismo. Tras la administración intravenosa única de dosis de 250 mg, 500 mg y 1000 mg, la semivida de eliminación temprana de la mildronato es de 5,56–6,55 horas, y el período final de eliminación es de 15,34 horas.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada con alteraciones de la función hepática y renal, donde aumenta la biodisponibilidad, es necesario reducir la dosis de mildronato.

Alteraciones de la función renal

En pacientes con alteraciones de la función renal, donde aumenta la biodisponibilidad, es necesario reducir la dosis de mildronato. Existe una interacción entre la reabsorción renal de la mildronato o sus metabolitos (por ejemplo, 3-hidroximildronato) y la carnitina, lo que aumenta el aclaramiento renal de la carnitina. No existe un efecto directo de la mildronato, la GBB ni la combinación de mildronato/GBB sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Alteraciones de la función hepática

En pacientes con alteraciones de la función hepática, donde aumenta la biodisponibilidad, es necesario reducir la dosis de mildronato. En estudios de toxicidad en ratas con dosis superiores a 100 mg/kg se observó coloración amarilla del hígado y desnaturalización de grasas. En estudios histopatológicos en animales tras la administración de altas dosis de mildronato (400 mg/kg y 1600 mg/kg) se observó acumulación de lípidos en las células hepáticas. No se han observado cambios en los parámetros de función hepática en humanos tras la administración de dosis altas de 400–800 mg. No se puede descartar la posible infiltración de grasas en las células hepáticas.

Niños

No existen datos sobre la seguridad y eficacia del uso de mildronato en niños menores de 18 años, por lo que su uso en esta categoría de pacientes está contraindicado.

Características clínicas

Indicaciones

En terapia combinada para las siguientes enfermedades:

• Enfermedades del corazón y del sistema vascular: angina de pecho estable, insuficiencia cardíaca crónica (clase funcional NYHA I–III), cardiomiopatía, trastornos funcionales del corazón y del sistema vascular;
• Trastornos isquémicos agudos y crónicos de la circulación cerebral;
• Disminución de la capacidad de trabajo, sobrecarga física y psicoemocional;
• Durante el período de recuperación tras trastornos cerebrovasculares, traumatismos craneales y encefalitis.

Contraindicaciones

• Hipersensibilidad al mildronato o a cualquiera de los componentes del medicamento;
• Aumento de la presión intracraneal (en caso de alteración del drenaje venoso, tumores intracraneales);
• Insuficiencia hepática y/o renal grave (no existen datos suficientes sobre la seguridad de su uso);
• Embarazo y/o lactancia;
• Edad pediátrica (no existen datos sobre la seguridad de su uso).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El mildronato puede administrarse junto con nitratos de acción prolongada y otros fármacos antianginosos para el tratamiento de la angina de pecho estable, con glucósidos cardíacos y diuréticos para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.

El mildronato puede combinarse con anticoagulantes, antiagregantes, antiarrítmicos y otros fármacos que mejoren la microcirculación.

El mildronato puede potenciar el efecto de los medicamentos que contienen nitroglicerina, nifedipino, betabloqueantes y otros fármacos hipotensores y vasodilatadores periféricos.

Al administrar mildronato conjuntamente con lisinopril, se ha observado un efecto positivo de la terapia combinada (vasodilatación de las arterias principales, mejoría de la circulación periférica y de la calidad de vida, reducción del estrés físico y psíquico).

En pacientes con anemia por deficiencia de hierro, la administración conjunta de mildronato y preparados de hierro mejoró la composición de ácidos grasos en los eritrocitos.

Cuando se administra mildronato en combinación con ácido orótico para contrarrestar los daños provocados por isquemia/reperfusión, se observa un efecto farmacológico adicional.

El mildronato ayuda a revertir los cambios patológicos en el corazón provocados por la zidovudina (AZT) y modula indirectamente las respuestas al estrés oxidativo inducidas por AZT, que conducen a disfunción mitocondrial. La administración de mildronato en combinación con AZT u otros fármacos para el tratamiento del SIDA tiene un efecto positivo en el tratamiento del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).

En la prueba de pérdida del reflejo de equilibrio inducida por etanol, el mildronato redujo la duración del sueño. En convulsiones provocadas por pentilentetrazol, se ha demostrado un marcado efecto anticonvulsivante del mildronato. A su vez, la administración previa al tratamiento con mildronato del alfa2-bloqueante yohimbina a una dosis de 2 mg/kg y del inhibidor de la óxido nítrico sintasa (NOS) N-(G)-nitro-L-arginina a una dosis de 10 mg/kg bloquea completamente el efecto anticonvulsivante del mildronato.

La sobredosis de mildronato puede potenciar la cardiotoxicidad provocada por el ciclofosfamida.

La deficiencia de carnitina inducida por el uso de mildronato puede potenciar la cardiotoxicidad provocada por la ifosfamida.

El mildronato tiene un efecto protector frente a la cardiotoxicidad provocada por indinavir y frente a la neurotoxicidad provocada por efavirenz.

No se debe administrar este medicamento junto con otros productos que contengan mildronato, ya que podría aumentar el riesgo de reacciones adversas.

Características de uso

La experiencia acumulada durante muchos años en el tratamiento del infarto agudo de miocardio y la angina inestable en unidades de cardiología demuestra que el mildronato no es un medicamento de primera línea en el síndrome coronario agudo.

El medicamento debe administrarse con precaución a pacientes con alteraciones de la función hepática y/o renal de grado leve o moderado en la historia clínica. Durante el tratamiento, se debe realizar un control de las funciones hepática y/o renal en estos pacientes.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo

No existen estudios suficientes en animales para evaluar el efecto del mildronato sobre el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto y el desarrollo postnatal. El riesgo potencial para el ser humano es desconocido. El medicamento está contraindicado durante el embarazo.

Periodo de lactancia

Los datos disponibles en animales indican que el mildronato penetra en la leche de las hembras. No se sabe si el mildronato pasa a la leche materna humana. No puede descartarse el riesgo para recién nacidos/lactantes, por lo tanto, el medicamento está contraindicado durante la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor u operar otros mecanismos

No se han realizado estudios para evaluar el efecto sobre la capacidad para conducir vehículos de motor u operar otros mecanismos.

Vía de administración y dosis

El medicamento está indicado para administración intravenosa. No se requiere preparación especial de la solución antes de la administración.

Debido al posible efecto estimulante, se recomienda administrar el medicamento en la primera mitad del día.

Adultos

El medicamento debe administrarse en una dosis de 500–1000 mg (5–10 ml) por vía intravenosa, en una o dos tomas.

La duración del tratamiento suele ser de 10–14 días, tras lo cual se debe continuar el tratamiento con la forma farmacéutica oral.

La duración del curso terapéutico es de 4–6 semanas. El curso puede repetirse 2–3 veces al año.

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada con alteraciones de la función hepática y/o renal puede ser necesaria una reducción de la dosis del medicamento.

Pacientes con alteraciones de la función renal

Dado que la meldonina se elimina por los riñones, los pacientes con alteraciones de la función renal de leve a moderada deben recibir una dosis reducida del medicamento.

Pacientes con alteraciones de la función hepática

Los pacientes con alteraciones de la función hepática de leve a moderada deben recibir una dosis reducida del medicamento.

Niños

No existen datos sobre la seguridad y eficacia del uso de meldonina en niños menores de 18 años; por lo tanto, el medicamento está contraindicado en estos pacientes.

Sobredosis

Síntomas

No se han notificado casos de sobredosis. La meldonina es poco tóxica y no provoca reacciones adversas graves. En caso de presión arterial baja, pueden presentarse cefalea, mareo, taquicardia y debilidad general.

Tratamiento

Terapia sintomática. En caso de sobredosis grave, debe controlarse la función hepática y renal. La hemodiálisis no tiene un valor significativo en la sobredosis de meldonina debido al marcado enlazamiento a las proteínas plasmáticas.

Reacciones adversas

Los efectos adversos se han clasificado según los sistemas orgánicos y la frecuencia de aparición MedDRA: frecuentes (≥1/100 a <1/10), raros (≥1/10000 a <1/1000).

Del sistema inmunitario:

frecuentes – reacciones alérgicas*; raros – hipersensibilidad, incluyendo dermatitis alérgica, urticaria, angioedema, reacciones anafilácticas hasta shock anafiláctico.

Del sistema psíquico:

raros – excitación, sensación de miedo, ideas obsesivas, trastornos del sueño.

Del sistema nervioso:

frecuentes – cefalea*; raros – parestesias, temblor, hipestesia, acúfenos, vértigo, mareo, alteración de la marcha, estado presincopal, síncope.

Del corazón:

raros – alteración del ritmo cardíaco, palpitaciones, taquicardia/sinus taquicardia, fibrilación auricular, arritmia, sensación de malestar en el pecho/dolor en el pecho.

De los vasos sanguíneos:

raros – aumento/disminución de la presión arterial, crisis hipertensiva, hiperemia, palidez de la piel.

De los órganos respiratorios, tórax y mediastino:

frecuentes – infecciones de las vías respiratorias; raros – inflamación de la garganta, tos, disnea, apnea.

Del tracto gastrointestinal:

frecuentes – dispepsia*; raros – disgeusia (sabor metálico en la boca), pérdida de apetito, náuseas, náuseas, vómitos, meteorismo, diarrea, dolor abdominal, sequedad bucal o hipersialorrea.

De la piel y tejidos subcutáneos:

raros – erupciones cutáneas, erupciones generalizadas/macular o papulares, prurito.

Del sistema musculoesquelético y tejido conjuntivo:

raros – dolor de espalda, debilidad muscular, espasmos musculares.

De los riñones y las vías urinarias:

raros – polaquiuria.

Alteraciones generales y reacciones en el sitio de administración:

raros – debilidad generalizada, escalofríos, astenia, edema, edema facial, edema de las piernas, sensación de calor, sensación de frío, sudor frío, reacciones en el sitio de administración, incluyendo dolor en el sitio de administración.

Estudios:

frecuentes – dislipidemia, aumento del nivel de proteína C reactiva; raros – alteraciones en el electrocardiograma (ECG), taquicardia, eosinofilia*.

* Efectos adversos observados en estudios clínicos previos no controlados.

Notificación de reacciones adversas sospechadas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con la vigilancia de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información sobre Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez

3 años.

Condiciones de almacenamiento

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C, en el envase original y en un lugar fuera del alcance de los niños. No congelar.

Envase

5 ml por ampolla, 5 ampollas por envase blíster, 2 envases blíster con el prospecto en caja de cartón.

Categoría de dispensación

Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante

Mefar Ilac San. A.Ş./
Mefar Ilac San. A.S.

Dirección del fabricante y lugar de actividad

Ramazanoglu Mah. Ensar Cad. No: 20, 34906 Kurtkoy – Pendik/Istanbul, Turkey.

Solicitante

WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.