Ripronat

INSTRUKCJA dotyczÄ cÄ a stosowania leku RIPRONAT (Ripronat)

SkÅ ad:

substancja czynna: mildronat;

1 ml roztworu zawiera 100 mg mildronatu;

1 ampuÅ\u0082ka (5 ml) roztworu zawiera 500 mg mildronatu;

substancja pomocnicza: woda do wstrzykiwaÅ\u0084.

PostaÄ leku. Roztwór do wstrzykiwaÅ\u0084.

GÅówne wÅ\aciwoÅ ci fizykochemiczne: przejrzysta bezbarwna ciecz.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Inne leki kardiologiczne. Kod ATC C01EB22.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Meldonium jest prekursorem karnityny, strukturalnym analogiem γ-butyrobetainy (GBB), w którym jeden atom węgla został zastąpiony atomem azotu.

Wpływ na biosyntezę karnityny.

Meldonium odwracalnie hamuje γ-butyrobetainę hydroksylazę, obniżając w ten sposób biosyntezę karnityny, a tym samym przeciwdziała transportowi długich łańcuchów kwasów tłuszczowych przez błony komórkowe, zapobiegając w ten sposób gromadzeniu się w komórkach silnych detergentów – aktywowanych form nieutlenionych kwasów tłuszczowych. W ten sposób zapobiega się uszkodzeniu błon komórkowych.

W warunkach niedokrwienia, przy zmniejszeniu stężenia karnityny, hamowana jest beta-oksydacja kwasów tłuszczowych oraz optymalizowane jest zużycie tlenu w komórkach, stymuluje się utlenianie glukozy oraz przywraca transport ATP z miejsc jego biosyntezy (mitochondria) do miejsc zużycia (cytozol). W istocie komórki są zaopatrzone w substancje odżywcze i tlen, a także optymalizowane jest zużycie tych substancji.

Z kolei przy wzroście biosyntezy prekursora karnityny, czyli GBB, aktywuje się syntaza NO, co prowadzi do poprawy właściwości reologicznych krwi oraz zmniejszenia oporu obwodowego naczyń.

Gdy stężenie meldonium maleje, biosynteza karnityny ponownie się nasila i stopniowo zwiększa się ilość kwasów tłuszczowych w komórkach.

Uważa się, że podstawą skuteczności działania meldonium jest zwiększenie tolerancji komórek na obciążenie (przy zmianie ilości kwasów tłuszczowych).

Funkcja mediatora w hipotetycznym układzie GBB-ergicznym.

Wysunięto hipotezę, że w organizmie istnieje układ przekazywania sygnałów neuronalnych – układ GBB-ergiczny, który zapewnia przekaz impulsu nerwowego między komórkami. Mediatorem tego układu jest ostatni prekursor karnityny – eter GBB. W wyniku działania GBB-esterazy mediator oddaje komórce elektron, przenosząc w ten sposób impuls elektryczny i przekształca się w GBB. Następnie zhydrolizowana forma GBB jest aktywnie transportowana do wątroby, nerek oraz jajników, gdzie przekształca się w karnitynę. W komórkach somatycznych w odpowiedzi na bodziec ponownie syntetyzowane są nowe cząsteczki GBB, zapewniając rozprzestrzenienie się sygnału.

Przy zmniejszeniu stężenia karnityny stymuluje się biosyntezę GBB, w wyniku czego zwiększa się stężenie eteru GBB.

Meldonium, jak wspomniano wcześniej, jest strukturalnym analogiem GBB i może pełnić funkcję „mediatora”. W przeciwieństwie do tego, hydroksylaza GBB „nie rozpoznaje” meldonium, dlatego stężenie karnityny nie wzrasta, a maleje. W ten sposób meldonium, zastępując „mediator” i sprzyjając wzrostowi stężenia GBB, prowadzi do rozwoju odpowiedniej reakcji organizmu. W rezultacie wzrasta ogólna aktywność metaboliczna również w innych układach, np. w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN).

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy.

Badania na zwierzętach wykazały, że meldonium pozytywnie wpływa na kurczliwość mięśnia sercowego, wykazuje działanie miokardiochronne (w tym przeciw katecholaminom i alkoholowi), może zapobiegać zaburzeniom rytmu serca oraz zmniejszać obszar zawału mięśnia sercowego.

Choroba niedokrwienna serca (stabilna dławica wysiłkowa).

Analiza danych klinicznych dotyczących stosowania meldonium w leczeniu stabilnej dławicy wysiłkowej wykazała, że zmniejsza on częstość i nasilenie napadów dławicy, a także ilość stosowanego nitrogliceryny. Wykazuje wyraźne działanie przeciwarytmiczne u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (CNS) i ekstrasystolami komorowymi, mniejsze działanie obserwuje się u pacjentów z ekstrasystolami nadkomorowymi.

Szczególnie ważną cechą meldonium jest jego zdolność do zmniejszania zużycia tlenu w stanie spoczynku, co uznaje się za skuteczny kryterium terapii przeciwko dławicy w CNS.

Meldonium korzystnie wpływa na procesy miażdżycowe w naczyniach wieńcowych i obwodowych, zmniejszając ogólny poziom cholesterolu w osoczu krwi oraz indeks aterogenny.

Przewlekła niewydolność serca.

W stosunkowo wielu badaniach klinicznych analizowano rolę meldonium w leczeniu przewlekłej niewydolności serca spowodowanej CNS i zauważono jego zdolność do zwiększania tolerancji na obciążenie fizyczne oraz objętości pracy wykonywanej przez pacjentów z niewydolnością serca.

W oddzielnym badaniu przeprowadzonym w instytutach kardiologicznych w Łotwie i Tomsku oceniono skuteczność meldonium w przypadku niewydolności serca klasy funkcjonalnej NYHA I–III o średnim stopniu ciężkości. Pod wpływem terapii meldonium 59–78 % pacjentów, u których na początku zdiagnozowano niewydolność serca klasy II, zakwalifikowano do grupy klasy I. Stwierdzono, że stosowanie meldonium poprawia funkcję inotropową mięśnia sercowego i zwiększa tolerancję na obciążenie fizyczne, poprawia jakość życia pacjentów, nie powodując ciężkich działań niepożądanych.

W przypadku ciężkiej niewydolności serca meldonium należy stosować w połączeniu z innymi tradycyjnymi środkami terapii niewydolności serca.

Wpływ na OUN.

W eksperymentach na zwierzętach stwierdzono działanie antyhipoksyjne meldonium oraz wpływ na przepływ krwi w mózgu. Optymalizuje on przepływ objętościowy krwi w mózgu na rzecz ognisk niedokrwienienia, zwiększa odporność neuronów w warunkach hipoksji.

Meldonium wykazuje działanie stymulujące na OUN – zwiększa aktywność ruchową i wytrzymałość fizyczną, stymuluje reakcje behawioralne, a także działanie antystresowe – stymuluje układ sympatoadrenalowy, powoduje gromadzenie się katecholamin w mózgu i nadnerczach, chroni narządy wewnętrzne przed zmianami wywołanymi stresem.

Skuteczność w chorobach neurologicznych.

Udowodniono, że meldonium jest skutecznym środkiem w kompleksowym leczeniu ostrych i przewlekłych zaburzeń przepływu krwi w mózgu (udar niedokrwienny, przewlekła niewydolność przepływu krwi w mózgu). Normalizuje napięcie i oporność naczyń włosowatych i arterioł mózgowych, przywraca ich reaktywność.

Zbadano wpływ meldonium na proces rehabilitacji pacjentów z zaburzeniami neurologicznymi (po przebytych chorobach naczyń mózgowych, operacjach mózgu, urazach, przebytym zapaleniu mózgu kleszczowym).

Wyniki oceny aktywności terapeutycznej meldonium wskazują na jego zależne od dawki pozytywne działanie na wytrzymałość fizyczną i przywracanie niezależności funkcjonalnej w okresie rekonwalescencji.

Analiza zmian poszczególnych i sumarycznych funkcji intelektualnych po zastosowaniu meldonium wykazała pozytywny wpływ na proces regeneracji funkcji intelektualnych w okresie rekonwalescencji.

Stwierdzono, że meldonium poprawia jakość życia w okresie rekonwalescencji (głównie dzięki odnowie funkcji fizycznych organizmu), a ponadto usuwa zaburzenia psychiczne.

Meldonium wykazuje pozytywny wpływ na funkcję układu nerwowego, zmniejszając zaburzenia u pacjentów z deficytem neurologicznym w okresie rekonwalescencji.

Poprawia się ogólny stan neurologiczny pacjentów (zmniejszenie uszkodzeń nerwów mózgowych i patologii odruchów, regresja porażenia, poprawa koordynacji ruchów i funkcji wegetatywnych).

Farmakokinetyka.

Farmakokinetykę meldonium badano u zdrowych ochotników po podaniu meldonium dożylnie i doustnie.

Absorpcja.

Po podaniu dożylnym biodostępność meldonium wynosi 100 %. Maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest natychmiast po podaniu. Po wielokrotnym podaniu dożylnym Cmax osiąga 25,5±3,63 μg/ml.

Po dożylnym podaniu pojedynczych i powtarzanych dawek pole pod krzywą stężenie-czas (AUC) różni się, co wskazuje na możliwe gromadzenie się meldonium w osoczu krwi.

Rozkład.

Meldonium szybko rozkłada się w tkankach z wysoką powinowactwem do serca. Meldonium i jego metabolity częściowo przenikają przez barierę łożyskową. Badania na zwierzętach wykazały, że meldonium przenika do mleka samic. Nie wiadomo, czy meldonium przenika do mleka kobiet karmiących.

Biotransformacja.

Badania metabolizmu przeprowadzone na zwierzętach doświadczalnych wykazały, że meldonium metabolizowany jest głównie w wątrobie.

Wydalanie.

Istotną rolę w wydalaniu meldonium i jego metabolitów z organizmu odgrywa wydalanie nerkowe. Po pojedynczym dożylnym podaniu dawek meldonium 250 mg, 500 mg i 1000 mg okres półtrwania wczesnego wydalania meldonium wynosi 5,56–6,55 godziny, a końcowy okres wydalania wynosi 15,34 godziny.

Grupy specjalne pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Pacjentom w podeszłym wieku z zaburzeniami funkcji wątroby i nerek, u których wzrasta biodostępność, należy zmniejszyć dawkę meldonium.

Zaburzenia funkcji nerek.

Pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek, u których wzrasta biodostęp游戏副本

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

W leczeniu skojarzonym następujących chorób:

• choroby serca i układu naczyniowego: stabilna dławica piersiowa, przewlekła niewydolność serca (klasa funkcjonalna NYHA I–III), kardiomiopatia, zaburzenia czynnościowe serca i układu naczyniowego;
• ostre i przewlekłe niedokrwienie mózgu;
• zmniejszona wydolność, przeciążenie fizyczne i psychoemocjonalne;
• okres rekonwalescencji po zaburzeniach mózgowo-naczyniowych, urazach głowy i zapaleniu mózgu.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na meldonium lub inne składniki leku;
• Podwyższone ciśnienie śródczaszkowe (przy zaburzeniu odpływu żylnego, guzach wewnątrzczaszkowych);
• Ciężka niewydolność wątroby i/lub nerek (brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania);
• Ciąża i/lub okres karmienia piersią;
• Wiek dziecięcy (brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Meldonium można stosować razem z nitratami o przedłużonym działaniu oraz innymi lekami przeciwdławicowymi w leczeniu stabilnej dławicy piersiowej, glikozydami nasercowymi i lekami moczopędnymi w leczeniu niewydolności serca.

Meldonium można łączyć z lekami przeciwzakrzepowymi, lekami przeciwpłytkowymi, lekami przeciwwybuchowymi oraz innymi lekami poprawiającymi mikrokrążenie.

Meldonium może nasilać działanie leków zawierających nitroglicerynę, nifedypinę, blokery β-adrenergiczne oraz inne leki obniżające ciśnienie i naczynia obwodowe.

Podczas jednoczesnego stosowania meldonium z lizynoprylem stwierdzono pozytywne działanie terapii skojarzonej (rozkurcz naczyń głównych, poprawa krążenia obwodowego i jakości życia, zmniejszenie stresu psychicznego i fizycznego).

W wyniku jednoczesnego stosowania leków żelaza i meldonium u pacjentów z anemią spowodowaną niedoborem żelaza poprawił się profil kwasów tłuszczowych w erytrocytach.

Podczas stosowania meldonium w połączeniu z kwasem orotowym w celu wyeliminowania uszkodzeń spowodowanych niedokrwieniem/rewaskularyzacją obserwuje się dodatkowy efekt farmakologiczny.

Meldonium pomaga wyeliminować zmiany patologiczne serca spowodowane azidotymydyną (AZT) oraz pośrednio wpływa na reakcje stresu oksydacyjnego wywołane AZT, prowadzące do dysfunkcji mitochondriów. Stosowanie meldonium w połączeniu z AZT lub innymi lekami w leczeniu AIDS ma pozytywny wpływ w terapii nabytego zespołu immunodeficytowego (AIDS).

W teście utraty refleksu równowagi spowodowanej etanolem, meldonium skracał czas snu. Podczas drgawek wywołanych pentylentetrazolem stwierdzono wyraźne działanie przeciwdrgawkowe meldonium. Z kolei przy stosowaniu przed terapią meldonium blokera α2-adrenergicznego jochiminy w dawce 2 mg/kg oraz inhibitora syntazy tlenku azotu (NO) N-(G)-nitro-L-argininy w dawce 10 mg/kg, działanie przeciwdrgawkowe meldonium było całkowicie blokowane.

Przedawkowanie meldonium może nasilić kardiotoxyczność spowodowaną cyklofosfamidem.

Niedobór karnityny, który powstaje podczas stosowania meldonium, może nasilić kardiotoxyczność spowodowaną ifosfamidem.

Meldonium wykazuje działanie ochronne w przypadku kardiotoxyczności spowodowanej indynawirem oraz neurotoksyczności spowodowanej efawirenzem.

Nie należy stosować leku razem z innymi lekami zawierającymi meldonium, ponieważ może wzrosnąć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Długotrwałe doświadczenie leczenia ostrych zawałów mięśnia sercowego i niestabilnej dławicy piersiowej w oddziałach kardiologicznych wskazuje, że meldonium nie jest lekiem pierwszego rzutu w ostrym syndromie wieńcowym.

Środek leczniczy należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby i/lub nerek w wywiadzie, o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu. W trakcie leczenia pacjentom tym należy kontrolować funkcje wątroby i/lub nerek.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Nie przeprowadzono wystarczających badań na zwierzętach w celu oceny wpływu meldonium na przebieg ciąży, rozwój embrionu/płodu, poród oraz rozwój poporodowy. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane. Środek leczniczy jest przeciwwskazany w okresie ciąży.

Okres karmienia piersią.

Dostępne dane z badań na zwierzętach wskazują na przechodzenie meldonium do mleka samic. Nie wiadomo, czy meldonium przechodzi do mleka kobiet. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/niemowląt, dlatego środek leczniczy jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Nie przeprowadzono badań mających na celu ocenę wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Sposób stosowania i dawki

Lek przeznaczony jest do dożylnej aplikacji. Nie wymaga specjalnego przygotowania roztworu przed podaniem.

Ze względu na możliwy efekt stymulujący zaleca się stosowanie leku w pierwszej połowie dnia.

Dorośli

Lek stosuje się w dawce 500–1000 mg (5–10 ml) dożylnie, w 1 lub 2 dawkach.

Czas trwania leczenia wynosi zazwyczaj 10–14 dni, po czym leczenie należy kontynuować w postaci doustnej.

Całkowity czas trwania cyklu leczenia wynosi 4–6 tygodni. Cykl leczenia można powtarzać 2–3 razy w ciągu roku.

Pacjenci w podeszłym wieku

Pacjentom w podeszłym wieku z zaburzeniami funkcji wątroby i/lub nerek może być wymagane zmniejszenie dawki leku.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Ze względu na to, że meldonium jest wydalane z moczem, pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek o lekkim i średnim stopniu ciężkości należy stosować mniejszą dawkę leku.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby o lekkim i średnim stopniu ciężkości należy stosować mniejszą dawkę leku.

Dzieci

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania meldonium u dzieci w wieku do 18 lat, dlatego lek jest przeciwwskazany u tych pacjentów.

Przedawkowanie

Objawy

Nie odnotowano przypadków przedawkowania. Meldonium charakteryzuje się niską toksycznością i nie wywołuje groźnych dla życia reakcji niepożądanych. Przy obniżonym ciśnieniu tętniczym możliwe są ból głowy, zawroty głowy, tachykardia, osłabienie ogólne.

Leczenie

Terapia objawowa. W przypadku ciężkiego przedawkowania należy kontrolować funkcje wątroby i nerek. Hemodializa nie ma istotnego znaczenia w leczeniu przedawkowania meldonium ze względu na silne wiązanie się z białkami osocza.

Działania niepożądane.

Działania niepożądane sklasyfikowano według układów narządów i częstości występowania według MedDRA: często (≥1/100 do <1/10), rzadko (≥1/10000 do <1/1000).

Ze strony układu odpornościowego:

często – reakcje alergiczne*; rzadko – podwyższona wrażliwość, w tym zapalenie skóry alergiczne, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, reakcje anafilaktyczne aż do szoku.

Ze strony psychiki:

rzadko – pobudzenie, uczucie strachu, myśli natrętne, zaburzenia snu.

Ze strony układu nerwowego:

często – ból głowy*; rzadko – parestezje, drżenie, hypestezja, szum w uszach, zawroty głowy, zawroty głowy, zaburzenia chodu, stan przedomdleniowy, omdlenie.

Ze strony serca:

rzadko – zaburzenia rytmu serca, uczucie przyspieszonego bicia serca, tachykardia/sinusowa tachykardia, migotanie przedsionków, arytmia, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej/ból w klatce piersiowej.

Ze strony układu naczyniowego:

rzadko – podwyższenie/spadek ciśnienia tętniczego, kryzys nadciśnieniowy, zaczerwienienie, bladość skóry.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy międzyłojowej:

często – infekcje dróg oddechowych; rzadko – zapalenie gardła, kaszel, duszność, apneę.

Ze strony przewodu pokarmowego:

często – dyspepsja*; rzadko – dysgezja (metaliczny smak w ustach), utrata apetytu, odruchy wymiotne, nudności, wymioty, wzdęcia, biegunka, bóle brzucha, suchość w ustach lub nadmierna ślinotliwość.

Ze strony skóry i tkanek podskórnych:

rzadko – wysypka, ogólna/wysypka makularna/papularna, swędzenie.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej:

rzadko – ból pleców, osłabienie mięśni, skurcze mięśni.

Ze strony nerek i dróg moczowych:

rzadko – polakiuria.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania:

rzadko – osłabienie ogólne, dreszcze, astenia, obrzęk, obrzęk twarzy, obrzęk nóg, uczucie gorąca, uczucie zimna, zimny pot, reakcje w miejscu podania, w tym ból w miejscu podania.

Badania:

często – dyslipidemia, podwyższenie stężenia białka C-reaktywnego; rzadko – odchylenia w zapisie EKG, przyspieszone bicie serca, eozynofilia*.

* Działania niepożądane obserwowane w poprzednich niekontrolowanych badaniach klinicznych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowi przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w miejscu niedostępnym dla dzieci. Nie zamrażać.

Opakowanie.

5 ml w ampułce szklanej; 5 ampułek w blistrze; 2 blistery w pudełku tekturowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

K.O. Rompharm Company S.R.L. /
S.C. Rompharm Company S.R.L.

Miejsce produkcji i adres siedziby prowadzonej działalności.

miasto Otopeni, ul. Eroilor nr 1A, 075100, okręg Ilfov, Rumunia /
Otopeni city, Eroilor str. nr 1A, 075100, jud. Ilfov, Romania.

Wnioskodawca.

Sp. z o.o. „WORLD MEDICINE”, Ukraina /
WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.