Ripronat

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO RYPRONAT (RIPRONAT)

Composición:

Principio activo: meldonio;

1 ml de solución contiene 100 mg de meldonio;

1 ampolla (5 ml) de solución contiene 500 mg de meldonio;

Excipiente: agua para preparaciones inyectables.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Propiedades físico-químicas principales: líquido transparente e incoloro.

Grupo farmacoterapéutico.

Otros medicamentos cardiológicos. Código ATC C01EB22.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Mecanismo de acción.

La mildronato es un precursor de la carnitina, un análogo estructural de la gamma-butirobetaina (GBB), en la que un átomo de carbono está sustituido por un átomo de nitrógeno.

Efecto sobre la biosíntesis de la carnitina.

La mildronato, al inhibir reversiblemente la gamma-butirobetaina hidroxilasa, disminuye la biosíntesis de la carnitina y, por tanto, impide el transporte de ácidos grasos de cadena larga a través de las membranas celulares, evitando así la acumulación en las células de detergentes potentes, como las formas activadas de ácidos grasos no oxidados. De esta manera, se previene el daño a las membranas celulares.

Al reducirse la concentración de carnitina en condiciones de isquemia, se retarda la beta-oxidación de ácidos grasos y se optimiza el consumo de oxígeno en las células, se estimula la oxidación de la glucosa y se restablece el transporte de ATP desde los lugares de su biosíntesis (mitocondrias) hasta los lugares de consumo (citosol). En esencia, las células reciben nutrientes y oxígeno, además de optimizarse el consumo de estas sustancias.

A su vez, al aumentar la biosíntesis del precursor de la carnitina, es decir, la GBB, se activa la óxido nítrico sintetasa, mejorando así las propiedades reológicas de la sangre y reduciéndose la resistencia periférica vascular.

Cuando disminuye la concentración de mildronato, la biosíntesis de carnitina vuelve a intensificarse y gradualmente aumenta la cantidad de ácidos grasos en las células.

Se considera que la base de la eficacia de la mildronato es el aumento de la tolerancia a la carga celular (debido al cambio en la cantidad de ácidos grasos).

Función de mediador en el sistema hipotético GBB-érgico.

Se ha propuesto la hipótesis de que en el organismo existe un sistema de transmisión de señales neuronales —el sistema GBB-érgico— que garantiza la transmisión del impulso nervioso entre células. El mediador de este sistema es el último precursor de la carnitina: el éter de GBB. Como resultado de la acción de la GBB-esterasa, el mediador cede un electrón a la célula, transfiriendo así el impulso eléctrico, y se transforma en GBB. A continuación, la forma hidrolizada de GBB se transporta activamente al hígado, riñones y testículos, donde se convierte en carnitina. En las células somáticas, en respuesta a un estímulo, se sintetizan nuevas moléculas de GBB, asegurando así la propagación de la señal.

Al disminuir la concentración de carnitina, se estimula la síntesis de GBB, lo que provoca un aumento en la concentración de su éter.

La mildronato, como se indicó anteriormente, es un análogo estructural de la GBB y puede desempeñar funciones de «mediador». A diferencia de esto, la GBB-hidroxilasa «no reconoce» la mildronato, por lo que la concentración de carnitina no aumenta, sino que disminuye. De esta manera, la mildronato, al sustituir al «mediador» y favorecer el aumento de la concentración de GBB, provoca el desarrollo de la respuesta correspondiente del organismo. Como resultado, aumenta la actividad metabólica general también en otros sistemas, por ejemplo, en el sistema nervioso central (SNC).

Efecto sobre el sistema cardiovascular.

En estudios en animales se ha demostrado que la mildronato influye positivamente sobre la actividad contráctil del miocardio, posee acción miocardioprotectora (incluyendo frente a catecolaminas y alcohol), puede prevenir alteraciones del ritmo cardíaco y reducir el área de infarto de miocardio.

Enfermedad coronaria (angina estable de esfuerzo).

El análisis de datos clínicos sobre el uso cíclico de mildronato en el tratamiento de la angina estable de esfuerzo muestra que reduce la frecuencia e intensidad de los episodios anginosos, así como la cantidad de nitroglicerina utilizada. Presenta un efecto antiarrítmico marcado en pacientes con enfermedad coronaria (EC) y extrasístoles ventriculares, mientras que el efecto es menor en pacientes con extrasístoles supraventriculares.

Particularmente importante es la capacidad de la mildronato para reducir el consumo de oxígeno en reposo, lo que se considera un criterio eficaz de la terapia antianginosa en la EC.

La mildronato influye favorablemente sobre los procesos ateroscleróticos en las arterias coronarias y periféricas, reduciendo el nivel total de colesterol en el plasma sanguíneo y el índice de aterogenicidad.

Insuficiencia cardíaca crónica.

En varios estudios clínicos se ha analizado el papel de la mildronato en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica debido a la EC, observándose su capacidad para aumentar la tolerancia al esfuerzo físico y al volumen de trabajo realizado por los pacientes con insuficiencia cardíaca.

En un estudio específico realizado en institutos cardiológicos de Letonia y Tomsk, se evaluó la eficacia de la mildronato en casos de insuficiencia cardíaca de clase funcional NYHA I–III de gravedad moderada. Bajo el efecto del tratamiento con mildronato, entre el 59 % y el 78 % de los pacientes que inicialmente tenían insuficiencia cardíaca de clase funcional II fueron reclasificados a la clase funcional I. Se ha demostrado que el uso de mildronato mejora la función inotrópica del miocardio, aumenta la tolerancia al esfuerzo físico y mejora la calidad de vida de los pacientes, sin provocar efectos adversos graves.

En casos de insuficiencia cardíaca grave, la mildronato debe utilizarse en combinación con otros tratamientos convencionales para la insuficiencia cardíaca.

Efecto sobre el SNC.

En experimentos con animales se ha demostrado la acción antihípoxica de la mildronato y su efecto sobre la circulación cerebral. Optimiza la redistribución del volumen del flujo sanguíneo cerebral a favor de las áreas isquémicas y aumenta la resistencia de las neuronas en condiciones de hipoxia.

La mildronato posee una acción estimulante sobre el SNC: aumenta la actividad motora y la resistencia física, estimula las reacciones conductuales y también ejerce una acción antiestrés: estimula el sistema simpaticoadrenal, acumula catecolaminas en el cerebro y glándulas suprarrenales, y protege los órganos internos frente a cambios provocados por el estrés.

Eficacia en enfermedades neurológicas.

Se ha demostrado que la mildronato es un agente eficaz en el tratamiento combinado de trastornos agudos y crónicos de la circulación cerebral (accidente cerebrovascular isquémico, insuficiencia crónica de la circulación cerebral). Normaliza el tono y la resistencia de los capilares y arteriolas cerebrales y restablece su reactividad.

Se ha estudiado el efecto de la mildronato sobre el proceso de rehabilitación de pacientes con trastornos neurológicos (tras enfermedades previas de los vasos sanguíneos cerebrales, cirugías cerebrales, traumatismos, encefalitis por garrapatas previa).

Los resultados de la evaluación de la actividad terapéutica de la mildronato indican su efecto positivo dependiente de la dosis sobre la resistencia física y la recuperación de la independencia funcional durante el período de recuperación.

Al analizar los cambios en funciones intelectuales individuales y totales tras la administración de mildronato, se observó un efecto positivo sobre el proceso de recuperación de funciones intelectuales durante la convalecencia.

Se ha demostrado que la mildronato mejora la calidad de vida durante la convalecencia (principalmente gracias a la recuperación de la función física del organismo), además de eliminar trastornos psicológicos.

La mildronato tiene un efecto positivo sobre la función del sistema nervioso, reduciendo los trastornos en pacientes con déficit neurológico durante el período de recuperación.

Mejora el estado neurológico general de los pacientes (reducción del daño a los nervios cerebrales y patología de reflejos, regresión de parálisis, mejoría de la coordinación motora y funciones vegetativas).

Farmacocinética.

La farmacocinética de la mildronato se ha estudiado en voluntarios sanos tras su administración intravenosa y oral.

Absorción.

Tras la administración intravenosa, la biodisponibilidad de la mildronato es del 100 %. La concentración máxima en plasma (Cmáx) se alcanza inmediatamente tras la administración. Tras la administración intravenosa de dosis múltiples, la Cmáx alcanza 25,5 ± 3,63 μg/ml.

Tras la administración intravenosa, el área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) tras dosis únicas y repetidas difiere, lo que indica una posible acumulación de mildronato en el plasma sanguíneo.

Distribución.

La mildronato se distribuye rápidamente desde la circulación sanguínea a tejidos con alta afinidad cardiaca. La mildronato y sus metabolitos atraviesan parcialmente la barrera placentaria. En estudios con animales se ha demostrado que la mildronato penetra en la leche de las hembras. No se sabe si la mildronato penetra en la leche materna humana.

Biotransformación.

En estudios sobre el metabolismo en animales experimentales, se ha demostrado que la mildronato se metaboliza principalmente en el hígado.

Eliminación.

La excreción renal tiene importancia en la eliminación de la mildronato y sus metabolitos del organismo. Tras la administración intravenosa única de dosis de mildronato de 250 mg, 500 mg y 1000 mg, el período de semivida de eliminación temprana es de 5,56–6,55 horas, mientras que el período de semivida final de eliminación es de 15,34 horas.

Grupos especiales de pacientes.

Pacientes de edad avanzada.

En pacientes de edad avanzada con alteraciones de la función hepática y renal, en quienes aumenta la biodisponibilidad, es necesario reducir la dosis de mildronato.

Alteraciones de la función renal.

En pacientes con alteraciones de la función renal, en quienes aumenta la biodisponibilidad, es necesario reducir la dosis de mildronato. Existe una interacción entre la reabsorción renal de mildronato o sus metabolitos (por ejemplo, 3-hidroximildronato) y la carnitina, lo que provoca un aumento del aclaramiento renal de la carnitina. No existe un efecto directo de la mildronato, la GBB ni la combinación mildronato/GBB sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Alteraciones de la función hepática.

En pacientes con alteraciones de la función hepática, en quienes aumenta la biodisponibilidad, es necesario reducir la dosis de mildronato. En estudios de toxicidad en ratas con dosis superiores a 100 mg/kg se observó coloración amarilla del hígado y desnaturalización de grasas. En estudios histopatológicos en animales tras la administración de altas dosis de mildronato (400 mg/kg y 1600 mg/kg) se observó acumulación de lípidos en las células hepáticas. No se han observado cambios en los parámetros de función hepática en humanos tras la administración de dosis altas de 400–800 mg. No puede descartarse la posible infiltración de grasas en las células hepáticas.

Niños.

No existen datos sobre la seguridad y eficacia del uso de mildronato en niños menores de 18 años, por lo que su uso en esta categoría de pacientes está contraindicado.

Características clínicas.

Indicaciones.

En terapia compleja de las siguientes enfermedades:

• Enfermedades del corazón y del sistema vascular: angina de pecho estable, insuficiencia cardíaca crónica (clase funcional NYHA I–III), cardiomiopatía, trastornos funcionales del funcionamiento del corazón y del sistema vascular;
• Trastornos isquémicos agudos y crónicos de la circulación cerebral;
• Disminución de la capacidad de trabajo, sobreesfuerzo físico y psicoemocional;
• Durante el período de recuperación tras trastornos cerebrovasculares, traumatismos craneales y encefalitis.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al meldonio o a cualquiera de los componentes del medicamento;
• Aumento de la presión intracraneal (en caso de alteración del drenaje venoso, tumores intracraneales);
• Insuficiencia hepática y/o renal grave (no existen datos suficientes sobre la seguridad de su uso);
• Embarazo y/o período de lactancia;
• Edad pediátrica (no existen datos sobre la seguridad de su uso).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El meldonio puede administrarse conjuntamente con nitratos de acción prolongada y otros fármacos antianginosos para el tratamiento de la angina de pecho estable, con glucósidos cardíacos y diuréticos para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.

El meldonio puede combinarse con anticoagulantes, antiagregantes, antiarrítmicos y otros fármacos que mejoran la microcirculación.

El meldonio puede potenciar el efecto de los medicamentos que contienen nitroglicerina, nifedipino, betabloqueantes y otros agentes hipotensores y vasodilatadores periféricos.

Cuando se administra meldonio junto con lisinopril, se ha observado un efecto positivo de la terapia combinada (vasodilatación de las arterias principales, mejora de la circulación periférica y de la calidad de vida, reducción del estrés físico y psicológico).

Como resultado del uso simultáneo de meldonio y preparaciones de hierro en pacientes con anemia por deficiencia de hierro, se mejoró la composición de ácidos grasos en los eritrocitos.

Cuando se utiliza meldonio en combinación con ácido orótico para contrarrestar los daños provocados por isquemia/reperfusión, se observa un efecto farmacológico adicional.

El meldonio ayuda a eliminar los cambios patológicos en el corazón provocados por la azidotimidina (AZT) e influye indirectamente sobre las respuestas al estrés oxidativo inducidas por la AZT, que conducen a la disfunción mitocondrial. El uso de meldonio en combinación con AZT u otros medicamentos para el tratamiento del SIDA tiene un efecto positivo en el tratamiento del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).

En la prueba de pérdida del reflejo de equilibrio inducida por etanol, el meldonio redujo la duración del sueño. En convulsiones provocadas por pentilentetrazol, se ha demostrado un efecto anticonvulsivante marcado del meldonio. A su vez, cuando se administra previamente al tratamiento con meldonio el alfa2-bloqueante yohimbina en dosis de 2 mg/kg y el inhibidor de la óxido nítrico sintasa (NOS) N-(G)-nitro-L-arginina en dosis de 10 mg/kg, se bloquea completamente el efecto anticonvulsivante del meldonio.

La sobredosis de meldonio puede intensificar la cardiotoxicidad provocada por el ciclofosfamida.

La deficiencia de carnitina que se produce con el uso de meldonio puede intensificar la cardiotoxicidad provocada por el ifosfamida.

El meldonio tiene un efecto protector frente a la cardiotoxicidad provocada por indinavir y frente a la neurotoxicidad provocada por efavirenz.

No debe administrarse este medicamento junto con otros fármacos que contengan meldonio, ya que podría aumentar el riesgo de reacciones adversas.

Características de uso.

La experiencia acumulada durante muchos años en el tratamiento del infarto agudo de miocardio y de la angina inestable en unidades de cardiología muestra que el mildronato no es un medicamento de primera línea en el síndrome coronario agudo.

El medicamento debe administrarse con precaución a pacientes con antecedentes de alteraciones leves o moderadas de la función hepática y/o renal. Durante el tratamiento, se debe realizar un control de la función hepática y/o renal en estos pacientes.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

No hay suficientes estudios en animales para evaluar el efecto del mildronato sobre el embarazo, el desarrollo del embrión/feto, el parto y el desarrollo posparto. El riesgo potencial en humanos es desconocido. El medicamento está contraindicado durante el embarazo.

Lactancia.

Los datos disponibles en animales indican que el mildronato atraviesa la leche de las hembras. No se sabe si el mildronato pasa a la leche materna humana. No puede descartarse el riesgo para recién nacidos/lactantes; por lo tanto, el medicamento está contraindicado durante la lactancia.

Capacidad para influir en la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar otros mecanismos.

No se han realizado estudios para evaluar el efecto sobre la capacidad de conducir vehículos de motor o manejar otros mecanismos.

Vía de administración y dosis.

El medicamento está indicado para administración intravenosa. No se requiere una preparación especial de la solución antes de la administración.

Debido al posible efecto estimulante, se recomienda administrar el medicamento en la primera mitad del día.

Adultos.

El medicamento debe administrarse en una dosis de 500–1000 mg (5–10 ml) por vía intravenosa en 1 o 2 tomas.

La duración del tratamiento suele ser de 10–14 días, tras lo cual el tratamiento debe continuarse con la forma farmacéutica oral.

La duración del curso terapéutico es de 4–6 semanas. El curso puede repetirse 2–3 veces al año.

Pacientes de edad avanzada.

En pacientes de edad avanzada con alteraciones de la función hepática y/o renal puede ser necesaria una reducción de la dosis del medicamento.

Pacientes con alteraciones de la función renal.

Dado que el mildronato se elimina por los riñones, en pacientes con alteraciones de la función renal de leve a moderada debe administrarse una dosis menor del medicamento.

Pacientes con alteraciones de la función hepática.

En pacientes con alteraciones de la función hepática de leve a moderada debe administrarse una dosis menor del medicamento.

Niños.

No existen datos sobre la seguridad y eficacia del uso de mildronato en niños menores de 18 años; por lo tanto, el medicamento está contraindicado en estos pacientes.

Sobredosis.

Síntomas.

No se han notificado casos de sobredosis. El mildronato es poco tóxico y no provoca reacciones adversas graves. En caso de presión arterial baja, pueden presentarse cefalea, mareo, taquicardia y debilidad general.

Tratamiento.

Tratamiento sintomático. En caso de sobredosis grave, debe controlarse la función hepática y renal. La hemodiálisis no es significativa en la sobredosis de mildronato debido al marcado enlazamiento a las proteínas plasmáticas.

Reacciones adversas.

Los efectos adversos se han clasificado según los sistemas orgánicos y la frecuencia de aparición según MedDRA: frecuentes (≥1/100 a <1/10), raros (≥1/10000 a <1/1000).

Del sistema inmunitario:

frecuentes – reacciones alérgicas*; raros – hipersensibilidad, incluyendo dermatitis alérgica, urticaria, angioedema, reacciones anafilácticas hasta el shock.

Del sistema psíquico:

raros – excitación, sensación de miedo, pensamientos obsesivos, trastornos del sueño.

Del sistema nervioso:

frecuentes – cefalea*; raros – parestesia, temblor, hipestesia, acúfeno, vértigo, mareo, alteración de la marcha, estado presincopal, síncope.

Del corazón:

raros – alteración del ritmo cardíaco, palpitaciones, taquicardia/taquicardia sinusal, fibrilación auricular, arritmia, sensación de malestar en el pecho/dolor en el pecho.

De los vasos sanguíneos:

raros – aumento/disminución de la presión arterial, crisis hipertensiva, hiperemia, palidez cutánea.

Del aparato respiratorio, tórax y mediastino:

frecuentes – infecciones de las vías respiratorias; raros – inflamación de la garganta, tos, disnea, apnea.

Del tubo digestivo:

frecuentes – dispepsia*; raros – disgeusia (sabor metálico en la boca), pérdida de apetito, náuseas, vómitos, meteorismo, diarrea, dolor abdominal, sequedad bucal o hipersialorrea.

De la piel y tejidos subcutáneos:

raros – erupciones cutáneas, erupciones generalizadas/maculariformes/papulares, prurito.

Del sistema musculoesquelético y tejido conjuntivo:

raros – dolor de espalda, debilidad muscular, espasmos musculares.

De los riñones y las vías urinarias:

raros – polaquiuria.

Trastornos generales y reacciones en el sitio de administración:

raros – debilidad general, escalofríos, astenia, edema, edema facial, edema de piernas, sensación de calor, sensación de frío, sudor frío, reacciones en el sitio de administración, incluyendo dolor en el sitio de administración.

Estudios:

frecuentes – dislipidemia, aumento del nivel de proteína C reactiva; raros – alteraciones en el electrocardiograma (ECG), taquicardia, eosinofilia*.

* Efectos adversos observados en estudios clínicos previos no controlados.

Notificación de reacciones adversas sospechadas.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 ºC, en un lugar inaccesible para los niños. No congelar.

Envase.

5 ml en ampolla de vidrio; 5 ampollas en envase blíster; 2 envases blíster en caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.

K.O. Rompharm Company S.R.L. /
S.C. Rompharm Company S.R.L.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ciudad Otopeni, calle Eroilor № 1A, 075100, distrito Ilfov, Rumanía /
Otopeni city, Eroilor str. № 1A, 075100, jud. Ilfov, Romania.

Titular del registro.

WORLD MEDICINE, LLC, Ucrania /
WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.