Ripronat

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale RIPRONAT (RIPRONAT)

Composizione:

principio attivo: meldonio;

1 ml di soluzione contiene 100 mg di meldonio;

1 fiala (5 ml) di soluzione contiene 500 mg di meldonio;

eccipiente: acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali proprietà fisico-chimiche: liquido trasparente incolore.

Gruppo farmacoterapeutico.

Altri farmaci cardiologici. Codice ATC C01EB22.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Meldonio è un precursore della carnitina, un analogo strutturale della gamma-butirobetaina (GBB), in cui un atomo di carbonio è sostituito da un atomo di azoto.

Influenza sulla biosintesi della carnitina.

Il meldonio, inibendo reversibilmente la gamma-butirobetaina-idrossilasi, riduce la biosintesi della carnitina e pertanto ostacola il trasporto degli acidi grassi a catena lunga attraverso le membrane cellulari, impedendo così l'accumulo all'interno delle cellule di un potente detergente – le forme attivate degli acidi grassi non ossidati. Di conseguenza, si previene il danno alle membrane cellulari.

Quando la concentrazione di carnitina si riduce in condizioni di ischemia, la beta-ossidazione degli acidi grassi viene rallentata e si ottimizza il consumo di ossigeno cellulare, viene stimolata l'ossidazione del glucosio e viene ripristinato il trasporto dell'ATP dai luoghi della sua biosintesi (mitocondri) ai luoghi di utilizzo (citosol). In sostanza, le cellule ricevono nutrienti e ossigeno in modo più efficiente e il consumo di queste sostanze viene ottimizzato.

D'altra parte, quando aumenta la biosintesi del precursore della carnitina, ovvero della GBB, viene attivata la NO-sintetasi, con conseguente miglioramento delle proprietà reologiche del sangue e riduzione della resistenza periferica vascolare.

Quando la concentrazione di meldonio diminuisce, la biosintesi della carnitina riprende e gradualmente aumenta la quantità di acidi grassi nelle cellule.

Si ritiene che il fondamento dell'efficacia del meldonio sia l'aumento della tolleranza cellulare allo stress metabolico (in seguito alla variazione della quantità di acidi grassi).

Funzione di mediatore nel sistema ipotetico GBB-ergico.

È stata formulata l'ipotesi che nell'organismo esista un sistema di trasmissione dei segnali neuronali – il sistema GBB-ergico – che assicura la trasmissione dell'impulso nervoso tra le cellule. Il mediatore di questo sistema è l'ultimo precursore della carnitina – l'etere di GBB. A seguito dell'azione della GBB-esterasi, il mediatore cede un elettrone alla cellula, trasferendo così l'impulso elettrico, e si trasforma in GBB. La forma idrolizzata di GBB viene quindi trasportata attivamente nel fegato, nei reni e nelle ovaie, dove viene convertita in carnitina. Nelle cellule somatiche, in risposta allo stimolo, vengono sintetizzate nuove molecole di GBB, garantendo così la propagazione del segnale.

Quando la concentrazione di carnitina diminuisce, viene stimolata la sintesi di GBB, con conseguente aumento della concentrazione di etere di GBB.

Come precedentemente indicato, il meldonio è un analogo strutturale della GBB e può svolgere la funzione di "mediatore". Al contrario, la GBB-idrossilasi "non riconosce" il meldonio, pertanto la concentrazione di carnitina non aumenta ma diminuisce. In tal modo, il meldonio, sostituendo il "mediatore" e favorendo l'aumento della concentrazione di GBB, induce lo sviluppo della corrispondente reazione dell'organismo. Di conseguenza, aumenta l'attività metabolica generale anche in altri sistemi, ad esempio nel sistema nervoso centrale (SNC).

Influenza sul sistema cardiovascolare.

Negli studi sugli animali è stato stabilito che il meldonio ha un effetto positivo sulla contrattilità del miocardio, possiede un'azione miocardioprotettiva (compresa quella contro catecolammine ed alcol), è in grado di prevenire le aritmie e ridurre l'estensione dell'infarto miocardico.

Malattia coronarica (angina stabile da sforzo).

L'analisi dei dati clinici sull'uso ciclico di meldonio nel trattamento dell'angina stabile da sforzo ha mostrato che riduce la frequenza e l'intensità degli attacchi anginosi e la quantità di nitroglicerina utilizzata. Dimostra un'efficace azione antiaritmica nei pazienti con malattia coronarica (MCS) e extrasistoli ventricolari, mentre l'effetto è minore nei pazienti con extrasistoli sopraventricolari.

Particolarmente importante è la capacità del meldonio di ridurre il consumo di ossigeno a riposo, considerato un criterio efficace della terapia antianginosa nella MCS.

Il meldonio esercita un effetto favorevole sui processi aterosclerotici nei vasi coronarici e periferici, riducendo il livello totale di colesterolo nel plasma e l'indice di aterogenicità.

Insufficienza cardiaca cronica.

In diversi studi clinici è stata analizzata la funzione del meldonio nel trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica conseguente a MCS, evidenziandone la capacità di aumentare la tolleranza allo sforzo fisico e il volume di lavoro svolto dai pazienti con insufficienza cardiaca.

In uno studio specifico condotto presso istituti cardiologici della Lettonia e di Tomsk è stata verificata l'efficacia del meldonio nell'insufficienza cardiaca di classe funzionale NYHA I–III di gravità media. Sotto l'effetto della terapia con meldonio, il 59–78% dei pazienti, inizialmente diagnosticati con insufficienza cardiaca di classe funzionale II, è stato spostato nella classe funzionale I. È stato stabilito che l'uso di meldonio migliora la funzione inotropa del miocardio, aumenta la tolleranza allo sforzo fisico, migliora la qualità della vita dei pazienti e non provoca effetti collaterali gravi.

Nel caso di insufficienza cardiaca grave, il meldonio deve essere utilizzato in combinazione con altri trattamenti convenzionali per l'insufficienza cardiaca.

Influenza sul SNC.

Negli esperimenti sugli animali è stata dimostrata l'azione antipossica del meldonio e il suo effetto sulla circolazione cerebrale. Ottimizza la ridistribuzione del flusso ematico cerebrale a favore delle aree ischemiche e aumenta la resistenza dei neuroni in condizioni di ipossia.

Al meldonio è propria un'azione stimolante sul SNC – aumento dell'attività motoria e della resistenza fisica, stimolazione delle reazioni comportamentali, nonché un'azione anti-stress – stimolazione del sistema simpato-surrenale, accumulo di catecolammine nel cervello e nelle ghiandole surrenali, protezione degli organi interni dai cambiamenti indotti dallo stress.

Efficacia nelle malattie neurologiche.

È stato dimostrato che il meldonio è un agente efficace nella terapia complessa dei disturbi acuti e cronici della circolazione cerebrale (ictus ischemico, insufficienza cronica della circolazione cerebrale). Normalizza il tono e la resistenza dei capillari e delle arteriole cerebrali, ripristinando la loro reattività.

È stato studiato l'effetto del meldonio sul processo di riabilitazione dei pazienti con deficit neurologici (dopo malattie vascolari cerebrali, interventi neurochirurgici, traumi, encefalite da zecca).

I risultati della verifica dell'attività terapeutica del meldonio indicano un effetto positivo dose-dipendente sulla resistenza fisica e sul recupero dell'indipendenza funzionale durante il periodo di convalescenza.

L'analisi dei cambiamenti di singole e complessive funzioni intellettive dopo l'uso di meldonio ha evidenziato un effetto positivo sul processo di recupero delle funzioni intellettive durante la convalescenza.

È stato stabilito che il meldonio migliora la qualità della vita nel periodo di convalescenza (principalmente grazie al recupero della funzione fisica dell'organismo) e inoltre elimina i disturbi psicologici.

Al meldonio è propria un'azione positiva sulla funzione del sistema nervoso, con riduzione dei deficit neurologici durante il periodo di recupero.

Migliora lo stato neurologico generale dei pazienti (riduzione del danno ai nervi cerebrali e alla patologia dei riflessi, regressione delle paralisi, miglioramento della coordinazione motoria e delle funzioni vegetative).

Farmacocinetica.

La farmacocinetica del meldonio è stata studiata in volontari sani dopo somministrazione endovenosa e orale.

Assorbimento.

Dopo somministrazione endovenosa, la biodisponibilità del meldonio è del 100%. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta immediatamente dopo l'iniezione. Dopo somministrazione endovenosa di dosi ripetute, Cmax raggiunge 25,5±3,63 µg/ml.

Dopo somministrazione endovenosa, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) dopo somministrazione singola e ripetuta di meldonio differisce, indicando un possibile accumulo del farmaco nel plasma.

Distribuzione.

Il meldonio si distribuisce rapidamente dai vasi sanguigni ai tessuti con alta affinità cardiaca. Il meldonio e i suoi metaboliti attraversano parzialmente la barriera placentare. Studi sugli animali hanno dimostrato che il meldonio penetra nel latte delle femmine. Non è noto se il meldonio penetri nel latte materno umano.

Biotrasformazione.

Negli studi sul metabolismo effettuati su animali sperimentali è stato stabilito che il meldonio viene principalmente metabolizzato nel fegato.

Eliminazione.

L'eliminazione renale ha un ruolo significativo nell'eliminazione del meldonio e dei suoi metaboliti dall'organismo. Dopo somministrazione endovenosa singola di dosi di meldonio di 250 mg, 500 mg e 1000 mg, la semivita iniziale di eliminazione del meldonio è di 5,56–6,55 ore, mentre la semivita finale di eliminazione è di 15,34 ore.

Gruppi di pazienti particolari.

Pazienti anziani.

Nei pazienti anziani con alterazioni della funzionalità epatica e renale, in cui aumenta la biodisponibilità, è necessario ridurre la dose di meldonio.

Alterazioni della funzionalità renale.

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale, in cui aumenta la biodisponibilità, è necessario ridurre la dose di meldonio. Esiste un'interazione tra il riassorbimento renale di meldonio o dei suoi metaboliti (ad esempio, 3-idrossimeldonio) e la carnitina, con conseguente aumento della clearance renale della carnitina. Non vi è alcun effetto diretto di meldonio, GBB o della combinazione meldonio/GBB sul sistema renina-angiotensina-aldosterone.

Alterazioni della funzionalità epatica.

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, in cui aumenta la biodisponibilità, è necessario ridurre la dose di meldonio. Negli studi di tossicità su ratti, dopo somministrazione di meldonio in dosi superiori a 100 mg/kg, è stato osservato un colorito giallo del fegato e denaturazione dei grassi. Negli esami istopatologici sugli animali, dopo somministrazione di alte dosi di meldonio (400 mg/kg e 1600 mg/kg), è stato osservato un accumulo di lipidi nelle cellule epatiche. Non sono stati osservati cambiamenti nei parametri di funzionalità epatica negli esseri umani dopo somministrazione di alte dosi (400–800 mg). Non si può escludere la possibile infiltrazione lipidica nelle cellule epatiche.

Bambini.

Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso di meldonio nei bambini di età inferiore ai 18 anni; pertanto, l'uso del medicinale in questa categoria di pazienti è controindicato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Nella terapia complessa delle seguenti malattie:

• malattie del cuore e del sistema vascolare: angina stabile da sforzo, insufficienza cardiaca cronica (classe funzionale NYHA I–III), cardiomiopatia, disturbi funzionali dell'attività cardiaca e del sistema vascolare;
• disturbi ischemici acuti e cronici della circolazione cerebrale;
• ridotta capacità lavorativa, affaticamento fisico e psico-emotivo;
• nel periodo di convalescenza dopo disturbi cerebrovascolari, traumi cranici ed encefalite.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al meldonio o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale;
• Aumento della pressione intracranica (in caso di alterato deflusso venoso, tumori intracranici);
• Grave insufficienza epatica e/o renale (non ci sono dati sufficienti sulla sicurezza d'uso);
• Gravidanza e/o allattamento al seno;
• Età pediatrica (non ci sono dati sulla sicurezza d'uso).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il meldonio può essere utilizzato in associazione con nitrati a rilascio prolungato e altri farmaci antianginosi per il trattamento dell'angina stabile da sforzo, con glicosidi cardiaci e diuretici per il trattamento dell'insufficienza cardiaca.

Il meldonio può essere combinato con anticoagulanti, antiaggreganti, antiaritmici e altri farmaci che migliorano la microcircolazione.

Il meldonio può potenziare l'effetto di farmaci contenenti nitroglicerina, nifedipina, beta-bloccanti e altri agenti ipotensivi e vasodilatatori periferici.

Nell'uso concomitante di meldonio con lisinopril è stata osservata un'azione positiva della terapia combinata (vasodilatazione delle arterie principali, miglioramento della circolazione periferica e della qualità della vita, riduzione dello stress psichico e fisico).

Nel risultato dell'uso concomitante di preparati di ferro e meldonio in pazienti con anemia da carenza di ferro, si è osservato un miglioramento della composizione degli acidi grassi negli eritrociti.

Nell'uso del meldonio in combinazione con acido orotico per contrastare i danni indotti da ischemia/riperfusione, si osserva un effetto farmacologico addizionale.

Il meldonio aiuta a rimuovere le alterazioni patologiche del cuore indotte dalla zidovudina (AZT) e influenza indirettamente le reazioni da stress ossidativo indotte dall’AZT, che portano a disfunzione mitocondriale. L'uso del meldonio in combinazione con AZT o altri farmaci per il trattamento dell'AIDS ha un effetto positivo nel trattamento della sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).

Nel test sulla perdita del riflesso di equilibrio indotta dall'etanolo, il meldonio ha ridotto la durata del sonno. Durante le convulsioni indotte da pentilentetrazolo, è stata osservata una marcata azione anticonvulsivante del meldonio. A sua volta, l'uso prima della terapia con meldonio di un alfa2-bloccante (ioimbina) alla dose di 2 mg/kg e di un inibitore della sintasi dell'ossido di azoto (NO sintasi) N-(G)-nitro-L-arginina alla dose di 10 mg/kg blocca completamente l'azione anticonvulsivante del meldonio.

Il sovradosaggio di meldonio può potenziare la cardiotoxicità indotta dal ciclofosfamide.

La carenza di carnitina indotta dall'uso di meldonio può potenziare la cardiotoxicità indotta dall'ifosfamide.

Il meldonio esercita un'azione protettiva nei confronti della cardiotoxicità indotta dall'indinavir e della neurotossicità indotta dall'efavirenz.

Il medicinale non deve essere usato in associazione con altri farmaci contenenti meldonio, poiché potrebbe aumentare il rischio di reazioni avverse.

Caratteristiche d'uso.

L'esperienza pluriennale nel trattamento dell'infarto acuto del miocardio e della sindrome coronarica instabile nei reparti di cardiologia dimostra che il meldonio non è un farmaco di prima linea nel trattamento della sindrome coronarica acuta.

Il medicinale deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica e/o renale di grado lieve o moderato in anamnesi. Durante il trattamento di tali pazienti, è necessario effettuare un monitoraggio della funzionalità epatica e/o renale.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

Gli studi sugli animali non sono sufficienti per valutare l'effetto del meldonio sulla gravidanza, lo sviluppo dell'embrione/feto, il parto e lo sviluppo postnatale. Il rischio potenziale per l'uomo è sconosciuto. Il medicinale è controindicato durante la gravidanza.

Periodo di allattamento.

I dati disponibili sugli animali indicano che il meldonio penetra nel latte delle femmine. Non è noto se il meldonio passi nel latte materno umano. Non si può escludere un rischio per i neonati/i lattanti; pertanto, il medicinale è controindicato durante l’allattamento.

Capacità di influire sulla velocità delle reazioni nel guidare autoveicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati effettuati studi per valutare l'effetto sulla capacità di guidare autoveicoli o utilizzare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il medicinale è destinato all'uso endovenoso. Non è richiesta una preparazione speciale della soluzione prima dell'infusione.

A causa dell'eventuale effetto stimolante, si raccomanda di somministrare il medicinale nella prima metà della giornata.

Adulti.

Il medicinale deve essere somministrato alla dose di 500–1000 mg (5–10 ml) per via endovenosa in 1 o 2 somministrazioni.

La durata del trattamento è generalmente di 10–14 giorni, dopo di che il trattamento deve essere proseguito con una formulazione orale.

La durata del ciclo di trattamento è di 4–6 settimane. Il ciclo di trattamento può essere ripetuto 2–3 volte all'anno.

Pazienti anziani.

Nei pazienti anziani con alterazioni della funzionalità epatica e/o renale potrebbe essere necessaria una riduzione della dose del medicinale.

Pazienti con alterazioni della funzionalità renale.

Poiché il meldonio viene escreto dai reni, nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata si deve somministrare una dose inferiore del medicinale.

Pazienti con alterazioni della funzionalità epatica.

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata si deve somministrare una dose inferiore del medicinale.

Bambini.

Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso di meldonio nei bambini di età inferiore a 18 anni; pertanto, il medicinale è controindicato in questi pazienti.

Sovradosaggio.

Sintomi.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. Il meldonio è poco tossico e non provoca reazioni avverse pericolose. In caso di pressione arteriosa ridotta, possono manifestarsi cefalea, vertigini, tachicardia e debolezza generale.

Trattamento.

Terapia sintomatica. In caso di sovradosaggio grave, è necessario monitorare la funzionalità epatica e renale. L'emodialisi non ha un'importanza significativa nel sovradosaggio di meldonio a causa del marcato legame con le proteine plasmatiche.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono classificati secondo i sistemi organici e la frequenza di insorgenza MedDRA: comune (≥1/100 a <1/10), raro (≥1/10000 a <1/1000).

Dal sistema immunitario:

comune – reazioni allergiche*; raro – ipersensibilità, inclusi dermatite allergica, orticaria, angioedema, reazioni anafilattiche fino allo shock.

Dal sistema psichico:

rares – eccitazione, sensazione di paura, pensieri ossessivi, disturbi del sonno.

Dal sistema nervoso:

comune – cefalea*; raro – parestesia, tremore, ipoestesia, acufene, vertigine, capogiri, alterazione della deambulazione, stato pre-sincopale, sincope.

Dal cuore:

rares – alterazione del ritmo cardiaco, palpitazioni, tachicardia/tachicardia sinusale, fibrillazione atriale, aritmia, sensazione di disagio al torace/dolore al torace.

Dai vasi:

rares – aumento/diminuzione della pressione arteriosa, crisi ipertensiva, emorragia, pallore cutaneo.

Dagli organi respiratori, torace e mediastino:

comune – infezioni delle vie respiratorie; raro – infiammazione della gola, tosse, dispnea, apnea.

Dall'apparato gastrointestinale:

comune – dispepsia*; raro – disgeusia (sapore metallico in bocca), perdita di appetito, impulso al vomito, nausea, vomito, meteorismo, diarrea, dolore addominale, secchezza orale o ipersalivazione.

Dalla cute e tessuti sottocutanei:

rares – eruzioni cutanee, eruzioni generali/maculose/papulari, prurito.

Dall'apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo:

rares – dolore alla schiena, debolezza muscolare, crampi muscolari.

Dai reni e vie urinarie:

rares – poliuria.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione:

rares – debolezza generale, brividi, astenia, edema, edema facciale, edema delle gambe, sensazione di calore, sensazione di freddo, sudore freddo, reazioni nel sito di somministrazione, compreso dolore nel sito di somministrazione.

Esami diagnostici:

comune – dislipidemia, aumento dei livelli di proteina C reattiva; raro – alterazioni nell’elettrocardiogramma (ECG), accelerazione del battito cardiaco, eosinofilia*.

* Effetti indesiderati osservati in precedenti studi clinici non controllati.

Segnalazione di reazioni avverse sospette.

La segnalazione di reazioni avverse sospette dopo la registrazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di effettuare il monitoraggio del rapporto beneficio/rischio nell’uso di questo medicinale. I professionisti medici e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 25 ºC, in un luogo inaccessibile ai bambini. Non congelare.

Confezionamento.

5 ml in una fiala di vetro; 5 fiale in un imballaggio alveolato; 2 imballaggi alveolati in una scatola di cartone.

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

K.O. Rompharm Company S.R.L. /
S.C. Rompharm Company S.R.L.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

città Otopeni, str. Eroilor n. 1A, 075100, giud. Ilfov, Romania /
Otopeni city, Eroilor str. n. 1A, 075100, jud. Ilfov, Romania.

Richiedente.

S.R.L. «WORLD MEDICINE», Ucraina /
WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.