Ripronat

INSTRUKCJA dot. stosowania leku RIPRONAT

Skład:

substancja czynna: meldonium;

1 kapsułka twarda zawiera meldonium dihydrażu 500 mg;

substancje pomocnicze: skrobia prażelatynizowana, ditlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian wapnia;

kapsułka: dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza żółty (E 172), żelatyna.

Postać leku. Kapsułki twarde.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: twarde kapsułki żelatynowe, rozmiar № 0, czapka matowa czerwono-brązowa, korpus matowy żółty, zawierające proszek od białego do niemal białego.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki wpływające na układ sercowo-naczyniowy. Inne leki kardiologiczne. Meldonium. Kod ATC C01EB22.

Właściwości farmakodynamiczne

Farmakodynamika

Mechanizm działania

Meldonium jest prekursorem karnityny, strukturalnym analogiem gamma-butyrobetainy (GBB), w którym jeden atom węgla został zastąpiony atomem azotu. Działanie na organizm można wyjaśnić na dwa sposoby.

Wpływ na biosyntezę karnityny

Meldonium odwracalnie hamuje gamma-butyrobetainohydroksylazę, co prowadzi do obniżenia biosyntezy karnityny i tym samym przeszkadza transportowi długich łańcuchów kwasów tłuszczowych przez błony komórkowe, zapobiegając gromadzeniu się w komórkach silnych detergentów – aktywowanych form nieutlenionych kwasów tłuszczowych. W ten sposób zapobiega się uszkodzeniu błon komórkowych.

W warunkach niedokrwienia, przy obniżeniu stężenia karnityny, opóźnia się beta-utlenianie kwasów tłuszczowych, optymalizuje się zużycie tlenu w komórkach, stymuluje się utlenianie glukozy oraz przywraca transport ATP z miejsc jego biosyntezy (mitochondria) do miejsc zużycia (cytozol). W istocie komórki są zaopatrzone w substancje odżywcze i tlen, a także optymalizuje się zużycie tych substancji.

Z kolei przy zwiększeniu biosyntezy prekursora karnityny, czyli GBB, aktywuje się syntazę tlenku azotu (NO), co poprawia właściwości reologiczne krwi i zmniejsza opór obwodowy naczyń.

Gdy stężenie meldonium maleje, biosynteza karnityny ponownie się nasila i stopniowo zwiększa się ilość kwasów tłuszczowych w komórkach.

Uważa się, że podstawą skuteczności działania meldonium jest zwiększenie tolerancji komórek na obciążenie (przy zmianie ilości kwasów tłuszczowych).

Funkcja mediatora w hipotetycznym układzie GBB-ergicznym

Wysunięto hipotezę, że w organizmie istnieje system przekazywania sygnałów neuronalnych – układ GBB-ergiczny, który zapewnia przekazywanie impulsu nerwowego między komórkami. Mediatorem tego układu jest ostatni prekursor karnityny – eter GBB. W wyniku działania GBB-estrasy mediator oddaje komórce elektron, przenosząc w ten sposób impuls elektryczny i przekształca się w GBB. Następnie zhydrolizowana forma GBB jest aktywnie transportowana do wątroby, nerek i jajników, gdzie przekształca się w karnitynę. W komórkach somatycznych w odpowiedzi na bodziec ponownie syntetyzowane są nowe cząsteczki GBB, zapewniając rozprzestrzenienie się sygnału.

Przy zmniejszeniu stężenia karnityny stymuluje się synteza GBB, w wyniku czego zwiększa się stężenie eteru GBB.

Jak wspomniano wcześniej, meldonium jest strukturalnym analogiem GBB i może pełnić funkcję „mediatora”. W przeciwieństwie do tego, GBB-hydroksylaza „nie rozpoznaje” meldonium, dlatego stężenie karnityny nie wzrasta, a maleje. W ten sposób meldonium, zastępując „mediator” i sprzyjając wzrostowi stężenia GBB, prowadzi do rozwoju odpowiedniej reakcji organizmu. W rezultacie wzrasta ogólna aktywność metaboliczna również w innych układach, np. w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN).

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badania na zwierzętach wykazały, że meldonium pozytywnie wpływa na kurczliwość mięśnia sercowego, wykazuje działanie miokardiochronne (m.in. przeciwko katecholaminom i alkoholowi), może zapobiegać zaburzeniom rytmu serca, zmniejszać obszar zawału mięśnia sercowego.

Choroba wieńcowa serca (stabilna dławica piersiowa wysiłkowa)

Analiza danych klinicznych dotyczących cyklicznego stosowania meldonium w leczeniu stabilnej dławicy piersiowej wysiłkowej wykazała, że zmniejsza on częstość i nasilenie napadów dławicy, a także ilość stosowanego nitrogliceryny. Wykazuje wyraźne działanie antyarytmiczne u chorych z chorobą wieńcową serca (CHS) i ekstrasystolami komorowymi, mniejsze działanie obserwuje się u pacjentów z ekstrasystolami nadkomorowymi.

Szczególnie ważną cechą meldonium jest zdolność do zmniejszania zużycia tlenu w stanie spoczynku, co uznaje się za skuteczny kryterium terapii antydziewiczej CHS.

Meldonium korzystnie wpływa na procesy miażdżycowe w naczyniach wieńcowych i obwodowych, zmniejszając ogólny poziom cholesterolu w osoczu krwi oraz indeks aterogenny.

Przewlekła niewydolność serca

W stosunkowo licznych badaniach klinicznych analizowano rolę meldonium w leczeniu przewlekłej niewydolności serca wynikającej z CHS i zauważono jego zdolność do zwiększania tolerancji na obciążenie fizyczne oraz objętości pracy wykonywanej przez pacjentów z niewydolnością serca.

W oddzielnym badaniu przeprowadzonym w instytutach kardiologicznych w Łotwie i Tomsku oceniano skuteczność meldonium w przypadku niewydolności serca klasy funkcjonalnej NYHA I–III o średnim stopniu ciężkości. Pod wpływem terapii meldonium 59–78 % pacjentów, u których na początku stwierdzono niewydolność serca klasy II, zostało zakwalifikowanych do grupy klasy I. Stwierdzono, że stosowanie meldonium poprawia funkcję inotropową mięśnia sercowego, zwiększa tolerancję na obciążenie fizyczne, poprawia jakość życia pacjentów, nie powodując przy tym ciężkich działań niepożądanych. Zaznaczono jednak, że meldonium może powodować nieznaczne hipotensję. Inne możliwe działania niepożądane meldonium – reakcje alergiczne skóry, ból głowy, uczucie dyskomfortu w nadbrzuszu.

W przypadku ciężkiej niewydolności serca meldonium należy stosować w połączeniu z innymi tradycyjnymi środkami terapii niewydolności serca.

Wpływ na OUN

W eksperymentach na zwierzętach stwierdzono działanie antyhipoksyjne meldonium oraz wpływ na przepływ krwi w mózgu. Optymalizuje on ponowne rozmieszczenie objętości przepływu krwi w mózgu na rzecz ognisk niedokrwienia, zwiększa odporność neuronów w warunkach hipoksji.

Meldonium charakteryzuje się działaniem pobudzającym na OUN – zwiększenie aktywności ruchowej i wytrzymałości fizycznej, stymulacja reakcji behawioralnych, a także działanie antystresowe – stymulacja układu sympatoadrenergicznego, gromadzenie katecholamin w mózgu i nadnerczach, ochrona narządów wewnętrznych przed zmianami wywołanymi stresem.

Skuteczność w chorobach neurologicznych

Udowodniono, że meldonium jest skutecznym środkiem w kompleksowym leczeniu ostrych i przewlekłych zaburzeń przepływu krwi w mózgu (udar niedokrwienny, przewlekła niewydolność przepływu krwi w mózgu). Normalizuje napięcie i oporność naczyń włosowatych i tętniczek mózgowych, przywraca ich reaktywność.

Zbadano wpływ meldonium na proces rehabilitacji pacjentów z zaburzeniami neurologicznymi (po przebytych chorobach naczyń mózgowych, operacjach mózgu, urazach, przebytym zapaleniu mózgu kleszczowym).

Wyniki oceny aktywności terapeutycznej meldonium świadczą o jego zależnym od dawki pozytywnym wpływie na wytrzymałość fizyczną i przywracanie niezależności funkcjonalnej w okresie rekonwalescencji.

Analiza zmian pojedynczych i sumarycznych funkcji intelektualnych po zastosowaniu leku wykazała pozytywny wpływ na proces przywracania funkcji intelektualnych w okresie rekonwalescencji.

Stwierdzono, że meldonium poprawia jakość życia w okresie rekonwalescencji (głównie dzięki przywróceniu funkcji fizycznych organizmu), a także usuwa zaburzenia psychiczne.

Meldonium charakteryzuje się pozytywnym wpływem na funkcję układu nerwowego, zmniejszając zaburzenia u pacjentów z deficytem neurologicznym w okresie rekonwalescencji.

Poprawia się ogólny stan neurologiczny pacjentów (zmniejszenie uszkodzenia nerwów mózgowych i patologii odruchów, regresja paraliży, poprawa koordynacji ruchów i funkcji wegetatywnych).

Farmakokinetyka

Absorpcja

Po jednorazowym doustnym podaniu meldonium maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) wynosi 2,23–2,43 μg/ml, a po podaniu dawek powtarzanych – 2,77 μg/ml. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu krwi (tmax) wynosi 1–3 godziny. Bioavailability po doustnym podaniu wynosi 78%. Pokarm nieco opóźnia wchłanianie.

Rozkład

Meldonium szybko rozkłada się w tkankach z krwiobiegu. Objętość rozkładu wynosi 88,07±8,56 l. Wiązanie z białkami osocza krwi wynosi 78%. Meldonium i jego metabolity częściowo przechodzą przez barierę łożyskową.

Biotransformacja

Badania metabolizmu przeprowadzone na zwierzętach doświadczalnych wykazały, że meldonium metabolizuje się głównie w wątrobie.

Wydalanie

W wydalaniu meldonium i jego metabolitów z organizmu istotną rolę odgrywa wydalanie nerkowe. Po jednorazowym doustnym podaniu dawki okres półtrwania (t1/2) wynosi około 3,5–4 godziny. Przy podawaniu dawek powtarzanych t1/2 różni się. Te wyniki świadczą o możliwej akumulacji meldonium w osoczu krwi.

Osobliwe grupy pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym

Pacjentom w wieku podeszłym z zaburzeniami funkcji wątroby lub nerek, u których stwierdza się podwyższoną biodostępność, należy zmniejszyć dawkę meldonium.

Zaburzenia funkcji nerek

Pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek, u których wzrasta biodostępność, należy zmniejszyć dawkę meldonium. Istnieje interakcja między nerkową resorpcją meldonium lub jego metabolitów (np. 3-hydroksymeldonium) a karnityną, w wyniku czego zwiększa się nerkowy klirens karnityny. Brak bezpośredni wpływu meldonium, GBB oraz kombinacji meldonium/GBB na układ renina-angiotensyna-aldosteron.

Zaburzenia funkcji wątroby

Pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby, u których wzrasta biodostępność, należy zmniejszyć dawkę meldonium. W badaniach toksyczności przeprowadzonych na szczurach po podaniu meldonium w dawce powyżej 100 mg/kg stwierdzono żółte zabarwienie wątroby i denaturację tłuszczów. W badaniach histopatologicznych na zwierzętach po podaniu dużych dawek meldonium (400 mg/kg i 1600 mg/kg) stwierdzono gromadzenie lipidów w komórkach wątroby. U ludzi nie obserwowano zmian wskaźników funkcji wątroby po podaniu dużych dawek 400–800 mg. Nie można wykluczyć możliwej infiltracji tłuszczowej komórek wątroby.

Dzieci

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania meldonium u dzieci w wieku do 18 lat, dlatego stosowanie leku u tej grupy pacjentów jest przeciwwskazane.

Charakterystyka kliniczna

Wskazania

W leczeniu skojarzonym w następujących przypadkach:

• choroby serca i układu naczyniowego: stabilna dławica wysiłkowa, przewlekła niewydolność serca (klasa funkcjonalna NYHA I–III), kardiomiopatia, zaburzenia czynnościowe serca i układu naczyniowego;
• ostry i przewlekły niedokrwienie mózgu;
• zmniejszona wydolność, przeciążenie fizyczne i psychoemocjonalne;
• okres rekonwalescencji po zaburzeniach mózgowo-naczyniowych, urazach głowy i encefalicie.

Przeciwwskazania

• Podwyższona wrażliwość na meldonium lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku;
• podwyższone ciśnienie wewnątrzczaszkowe (przy zaburzeniach odpływu żylnego, guzach wewnątrzczaszkowych);
• ciężka niewydolność wątroby i/lub nerek (brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Meldonium można stosować razem z nitratami o przedłużonym działaniu oraz innymi lekami przeciwdławicowymi w leczeniu stabilnej dławicy wysiłkowej, glikozydami nasercowymi i lekami moczopędnymi w leczeniu niewydolności serca.

Meldonium można łączyć z lekami przeciwzakrzepowymi, lekami przeciwpłytkowymi, lekami przeciwnadżernymi i innymi lekami poprawiającymi mikrokrążenie.

Meldonium może nasilać działanie leków zawierających nitroglicerynę, nifedypinę, blokerów beta-adrenergicznych oraz inne leki obniżające ciśnienie tętnicze i leki rozszerzające naczynia obwodowe.

Podczas jednoczesnego stosowania meldonium z lizynoprylem stwierdzono pozytywne działanie terapii skojarzonej (rozkurcz głównych tętnic, poprawa krążenia obwodowego i jakości życia, zmniejszenie stresu psychicznego i fizycznego).

W wyniku jednoczesnego stosowania leków żelaza i meldonium u pacjentów z anemią spowodowaną niedoborem żelaza stwierdzono poprawę składu kwasów tłuszczowych w erytrocytach.

Podczas stosowania meldonium w połączeniu z kwasem orotynowym w celu wyeliminowania uszkodzeń spowodowanych niedokrwieniem/odkrwieniem obserwuje się dodatkowy efekt farmakologiczny.

Meldonium pomaga wyeliminować patologiczne zmiany serca spowodowane azidotymidyną (AZT) oraz pośrednio wpływa na reakcje stresu oksydacyjnego wywołane przez AZT, prowadzące do dysfunkcji mitochondriów. Stosowanie meldonium w połączeniu z azidotymidyną lub innymi lekami w leczeniu AIDS ma pozytywny wpływ na leczenie nabytego zespołu niewydolności odpornościowej (AIDS).

W teście utraty refleksu równowagi wywołanej etanolem meldonium skracał czas snu. Podczas drgawek wywołanych pentylentetrazolem stwierdzono wyraźne działanie przeciwdrgawkowe meldonium. Z kolei podczas stosowania przed terapią meldonium alfa2-adrenoblokera johimbinu w dawce 2 mg/kg oraz inhibitora syntazy tlenku azotu (NO) N-(G)-nitro-L-argininy w dawce 10 mg/kg całkowicie blokowana była działanie przeciwdrgawkowe meldonium.

Przedawkowanie meldonium może nasilić kardiotoxyczność wywołaną cyklofosfamidem.

Niedobór karnityny, który powstaje podczas stosowania meldonium, może nasilić kardiotoxyczność wywołaną ifosfamidem.

Meldonium wykazuje działanie ochronne w przypadku kardiotoxyczności wywołanej indynawirem oraz neurotoksyczności wywołanej efawirenzem.

Leku nie należy stosować razem z innymi lekami zawierającymi meldonium, ponieważ może to zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Szczególne środki ostrożności

Długotrwałe doświadczenie w leczeniu ostrych zawałów mięśnia sercowego oraz niestabilnej choroby wieńcowej w oddziałach kardiologicznych wskazuje, że meldonium nie jest lekiem pierwszego rzutu w ostrym syndromie wieńcowym.

Środek leczniczy należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby i/lub nerek lekkiego lub średniego stopnia nasilenia w wywiadzie. Podczas leczenia pacjentów należy kontrolować funkcje wątroby i/lub nerek.

Ze względu na możliwość wystąpienia efektu pobudzającego, zaleca się stosowanie środka leczniczego w pierwszej połowie dnia.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża

Nie przeprowadzono wystarczających badań u zwierząt w celu oceny wpływu meldonium na ciążę, rozwój embrionu/płodu, poród oraz rozwój poporodowy. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane. Środek leczniczy jest przeciwwskazany w okresie ciąży.

Okres karmienia piersią

Dostępne dane u zwierząt wskazują na przenikanie meldonium do mleka matki. Nie wiadomo, czy meldonium przenika do ludzkiego mleka matki. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/niemowląt, dlatego środek leczniczy jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią.

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami lub obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań mających na celu ocenę wpływu na zdolność kierowania pojazdami lub obsługiwania maszyn.

Sposób stosowania i dawki

Stosować wewnętrznie przed lub po posiłku. Kapsułki połykać, popijając wodą.

Ze względu na możliwy efekt pobudzający, lek należy stosować w pierwszej połowie dnia.

Odmotni

Choroby serca i układu naczyniowego, zaburzenia krążenia mózgowego

Lek stosuje się w dawce 500–1000 mg na dobę. Dawkę dobową można przyjąć jednorazowo lub podzielić na 2 dawki. Maksymalna dawka dobowa wynosi 1000 mg.

Zmniejszona wydolność, przeciążenie i okres rekonwalescencji

Lek należy stosować w dawce 500 mg na dobę. Maksymalna dawka dobowa wynosi 500 mg.

Czas trwania leczenia wynosi 4–6 tygodni. Leczenie można powtórzyć 2–3 razy w ciągu roku.

Pacjenci w wieku podeszłym

U pacjentów w wieku podeszłym z zaburzeniami funkcji wątroby i/lub nerek może być konieczne zmniejszenie dawki leku.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Ponieważ meldonid jest wydalany z organizmu przez nerki, pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek o lekkim i średnim stopniu ciężkości należy stosować mniejszą dawkę leku.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby o lekkim i średnim stopniu ciężkości należy stosować mniejszą dawkę leku.

Dzieci

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania meldonidu u dzieci w wieku do 18 lat, dlatego lek jest przeciwwskazany u tych pacjentów.

Przedawkowanie

Objawy

Nie ma doniesień o przypadkach przedawkowania. Meldonid jest małotoksyczny i nie powoduje groźnych działań niepożądanych. Przy obniżonym ciśnieniu tętniczym możliwe są bóle głowy, zawroty głowy, tachykardia, osłabienie ogólnie.

Leczenie

Terapia objawowa. W przypadku ciężkiego przedawkowania należy kontrolować funkcje wątroby i nerek. Hemodializa nie ma istotnego znaczenia w przypadku przedawkowania meldonidu ze względu na silne wiązanie się z białkami krwi.

Niepożądane działania

Niepożądane działania sklasyfikowano według układów narządów i częstości występowania według MedDRA: często (≥1/100, <1/10), rzadko (≥1/10000, <1/1000).

Z układy odpornościowego:

często – reakcje alergiczne*; rzadko – podwyższona wrażliwość, w tym zapalenie skóry alergicznego, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, reakcje anafilaktyczne.

Z układy psychicznego:

rzadko – pobudzenie, uczucie strachu, myśli natrętne, zaburzenia snu.

Z układy nerwowego:

często – ból głowy*; rzadko – parestezje, drżenie, hipestezja, szum w uszach, zawroty głowy, zawroty głowy, zaburzenia chodu, stan przedobojawiczy, omdlenie.

Z układy serca:

rzadko – zmiana rytmu serca, uczucie przyspieszonego serca, tachykardia / tachykardia zatokowa, migotanie przedsionków, arytmia, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej / ból w klatce piersiowej.

Z układy naczyń:

rzadko – podwyższenie / obniżenie ciśnienia tętniczego, kryz krążeniowy, hiperemia, bladość skóry.

Z układy oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersiowej:

rzadko – zapalenie gardła, kaszel, duszność, bezdech.

Z układy pokarmowego:

często – niestrawność*; rzadko – dysgezja (metaliczny smak w ustach), utrata apetytu, nudności, wymioty, wzdęcia, biegunka, ból brzucha.

Z układy skóry i tkanek podskórnych:

rzadko – wysypka, ogólna / makularna / grudkowa wysypka, swędzenie.

Z układy mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej:

rzadko – ból pleców, osłabienie mięśni, skurcze mięśni.

Z układy nerek i dróg moczowych:

rzadko – polakiuria.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania:

rzadko – ogólne osłabienie, dreszcze, astenia, obrzęk, obrzęk twarzy, obrzęk nóg, uczucie gorąca, uczucie zimna, zimny pot.

Badania:

rzadko – odchylenia w elektrokardiogramie (EKG), przyśpieszenie pracy serca, eozynofilia*.

W związku z zastosowaniem meldonium zgłaszano bóle w górnej części brzucha i migreny.

* Niepożądane działania obserwowane w wcześniejszych niekontrolowanych badaniach klinicznych.

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych działań

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych działań po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich uprawnieni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych niepożądanych działań oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności

3 lata.

Warunki przechowywania

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie

15 kapsułek w blisterze, 4 blistry w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania

Na receptę.

Producent

UORLDMEDICIN ILAC SAN. VE TIC. A.S. /
WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności

15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar / Stambuł, Turcja / 15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar / Istanbul, Turkey.