Ripronat

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE RIPRONAT (RIPRONAT)

Composizione:

principio attivo: meldonio;

1 capsula contiene meldonio diidrato 500 mg;

eccipienti: amido pregelatinizzato, silice colloidale anidra, stearato di calcio;

capsula: biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172), gelatina.

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Caratteristiche fisico-chimiche principali: capsule rigide in gelatina, dimensione n. 0, con cappuccio di colore rosso-marrone opaco e corpo di colore giallo opaco, contenenti una polvere da bianca a quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti che agiscono sul sistema cardiovascolare. Altri farmaci cardiologici. Meldonio. Codice ATC C01EB22.

Proprietà farmacodinamiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Il meldonio è un precursore della carnitina, un analogo strutturale della gamma-buiterobetaina (GBB), in cui un atomo di carbonio è sostituito da un atomo di azoto. Il suo effetto sull'organismo può essere spiegato in due modi.

Influenza sulla biosintesi della carnitina

Il meldonio, inibendo reversibilmente la gamma-buiterobetaina-idrossilasi, riduce la biosintesi della carnitina e pertanto ostacola il trasporto degli acidi grassi a catena lunga attraverso le membrane cellulari, impedendo così l'accumulo all'interno delle cellule di un potente detergente, ovvero le forme attivate degli acidi grassi non ossidati. Di conseguenza, si previene il danno alle membrane cellulari.

Nelle condizioni di ischemia, la riduzione della concentrazione di carnitina ritarda la beta-ossidazione degli acidi grassi e ottimizza il consumo di ossigeno cellulare, stimola l'ossidazione del glucosio e ripristina il trasporto dell'ATP dai luoghi della sua biosintesi (mitocondri) ai luoghi di utilizzo (citoplasma). In pratica, le cellule ricevono nutrienti e ossigeno in modo più efficiente e il consumo di queste sostanze viene ottimizzato.

D'altro canto, l'aumento della biosintesi del precursore della carnitina, cioè della GBB, attiva la NO-sintetasi, con conseguente miglioramento delle proprietà reologiche del sangue e riduzione della resistenza vascolare periferica.

Quando la concentrazione di meldonio diminuisce, la biosintesi della carnitina riprende e all'interno delle cellule aumenta gradualmente la quantità di acidi grassi.

Si ritiene che il fondamento dell'efficacia del meldonio sia l'aumento della tolleranza cellulare allo stress (in seguito alla variazione della quantità di acidi grassi).

Funzione di mediatore nel sistema ipotetico GBB-ergico

È stata formulata l'ipotesi che nell'organismo esista un sistema di trasmissione dei segnali neuronali – il sistema GBB-ergico – che assicura il passaggio dell'impulso nervoso tra le cellule. Il mediatore di questo sistema è l'ultimo precursore della carnitina – l'etere GBB. In seguito all'azione della GBB-esterasi, il mediatore cede un elettrone alla cellula, trasferendo così l'impulso elettrico e trasformandosi in GBB. La forma idrolizzata di GBB viene quindi trasportata attivamente nel fegato, nei reni e nelle ovaie, dove viene convertita in carnitina. Nelle cellule somatiche, in risposta a uno stimolo, vengono sintetizzate nuove molecole di GBB, assicurando la propagazione del segnale.

Quando la concentrazione di carnitina diminuisce, viene stimolata la sintesi di GBB, con conseguente aumento della concentrazione dell'etere GBB.

Come precedentemente indicato, il meldonio è un analogo strutturale della GBB e può svolgere la funzione di "mediatore". Al contrario, la GBB-idrossilasi "non riconosce" il meldonio, pertanto la concentrazione di carnitina non aumenta ma diminuisce. In questo modo, il meldonio, sostituendo il "mediatore" e favorendo l'aumento della concentrazione di GBB, induce una corrispondente reazione dell'organismo. Di conseguenza, aumenta l'attività metabolica generale anche in altri sistemi, ad esempio nel sistema nervoso centrale (SNC).

Influenza sul sistema cardiovascolare

Negli studi sugli animali è stato stabilito che il meldonio ha un effetto positivo sulla contrattilità del miocardio, possiede un'azione miocardio-protettiva (inclusa la protezione contro catecolammine e alcol), è in grado di prevenire le aritmie e ridurre l'estensione dell'infarto miocardico.

Malattia coronarica (angina stabile da sforzo)

L'analisi dei dati clinici sull'uso ciclico del meldonio nel trattamento dell'angina stabile da sforzo ha mostrato che riduce la frequenza e l'intensità degli attacchi anginosi e la quantità di nitroglicerina utilizzata. Esso esercita un marcato effetto antiaritmico nei pazienti con cardiopatia ischemica (CAD) e extrasistoli ventricolari, mentre l'effetto è minore nei pazienti con extrasistoli sopraventricolari.

Particolarmente importante è la capacità del meldonio di ridurre il consumo di ossigeno a riposo, considerato un criterio efficace della terapia antianginosa nella CAD.

Il meldonio esercita un effetto favorevole sui processi aterosclerotici nei vasi coronarici e periferici, riducendo il livello totale di colesterolo nel plasma e l'indice di aterogenicità.

Insufficienza cardiaca cronica

In diversi studi clinici è stata analizzata la funzione del meldonio nel trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica causata dalla CAD, evidenziandone la capacità di aumentare la tolleranza allo sforzo fisico e il volume di lavoro svolto dai pazienti con insufficienza cardiaca.

In uno studio specifico condotto presso istituti di cardiologia in Lettonia e a Tomsk è stata verificata l'efficacia del meldonio nell'insufficienza cardiaca di classe funzionale NYHA I–III di gravità media. Sotto l'effetto della terapia con meldonio, il 59–78% dei pazienti che all'inizio presentavano insufficienza cardiaca di classe funzionale II sono stati riclassificati nella classe funzionale I. È stato stabilito che l'uso di meldonio migliora la funzione inotropa del miocardio, aumenta la tolleranza allo sforzo fisico, migliora la qualità della vita dei pazienti e non provoca effetti collaterali gravi. Tuttavia, si è osservato che il meldonio può causare una lieve ipotensione. Altri possibili effetti collaterali del meldonio includono reazioni allergiche cutanee, cefalea e sensazione di disagio nell'epigastrio.

Nel caso di insufficienza cardiaca grave, il meldonio deve essere utilizzato in combinazione con altri trattamenti convenzionali.

Influenza sul SNC

Negli esperimenti sugli animali è stata dimostrata l'azione antipossica del meldonio e il suo effetto sulla circolazione cerebrale. Esso ottimizza la ridistribuzione del flusso ematico cerebrale a favore delle aree ischemiche e aumenta la resistenza dei neuroni in condizioni di ipossia.

Il meldonio possiede un'azione stimolante sul SNC – aumento dell'attività motoria e della resistenza fisica, stimolazione delle reazioni comportamentali – nonché un'azione anti-stress: stimolazione del sistema simpato-surrenale, accumulo di catecolammine nel cervello e nelle ghiandole surrenali, protezione degli organi interni dai cambiamenti indotti dallo stress.

Efficacia nelle malattie neurologiche

È stato dimostrato che il meldonio è efficace nella terapia combinata delle alterazioni acute e croniche della circolazione cerebrale (ictus ischemico, insufficienza cronica della circolazione cerebrale). Normalizza il tono e la resistenza dei capillari e delle arteriole cerebrali e ripristina la loro reattività.

È stato studiato l'effetto del meldonio sul processo di riabilitazione dei pazienti con deficit neurologici (dopo malattie vascolari cerebrali, interventi neurochirurgici, traumi, encefalite da zecche).

I risultati della valutazione dell'attività terapeutica del meldonio indicano un effetto positivo dose-dipendente sulla resistenza fisica e sul recupero dell'indipendenza funzionale durante il periodo di convalescenza.

L'analisi dei cambiamenti di singole e complessive funzioni intellettive dopo l'uso del farmaco ha evidenziato un effetto positivo sul recupero delle funzioni intellettive durante la convalescenza.

È stato stabilito che il meldonio migliora la qualità della vita nel periodo di recupero (principalmente grazie al ripristino della funzione fisica dell'organismo) e inoltre elimina i disturbi psicologici.

Il meldonio esercita un effetto positivo sulla funzione del sistema nervoso, riducendo i deficit neurologici durante il periodo di recupero.

Migliora lo stato neurologico generale dei pazienti (riduzione del danno ai nervi cerebrali e alla patologia dei riflessi, regressione delle paresi, miglioramento della coordinazione motoria e delle funzioni vegetative).

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo una singola somministrazione orale di meldonio, la concentrazione massima nel plasma (Cmax) è di 2,23-2,43 µg/ml e dopo dosi ripetute raggiunge 2,77 µg/ml. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima nel plasma (tmax) è di 1–3 ore. La biodisponibilità per via orale è del 78%. Il cibo rallenta leggermente l'assorbimento.

Distribuzione

Il meldonio si distribuisce rapidamente dai vasi sanguigni ai tessuti. Il volume di distribuzione è di 88,07±8,56 l. Il legame con le proteine plasmatiche è del 78%. Il meldonio e i suoi metaboliti attraversano parzialmente la barriera placentare.

Biotrasformazione

Negli studi sul metabolismo sugli animali sperimentali è stato stabilito che il meldonio viene principalmente metabolizzato nel fegato.

Eliminazione

L'eliminazione renale ha un ruolo significativo nell'eliminazione del meldonio e dei suoi metaboliti dall'organismo. Dopo una singola dose orale, il periodo di emivita (t1/2) è di circa 3,5-4 ore. Con dosi ripetute, il t1/2 varia. Questi risultati indicano un possibile accumulo di meldonio nel plasma.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani con alterazioni della funzione epatica o renale, in cui la biodisponibilità è aumentata, la dose di meldonio deve essere ridotta.

Alterazioni della funzione renale

Nei pazienti con alterazioni della funzione renale, in cui la biodisponibilità è aumentata, la dose di meldonio deve essere ridotta. Esiste un'interazione tra il riassorbimento renale del meldonio o dei suoi metaboliti (ad esempio, 3-idrossimeldonio) e la carnitina, che determina un aumento della clearance renale della carnitina. Non vi è un effetto diretto del meldonio, della GBB e della combinazione meldonio/GBB sul sistema renina-angiotensina-aldosterone.

Alterazioni della funzione epatica

Nei pazienti con alterazioni della funzione epatica, in cui la biodisponibilità è aumentata, è necessario ridurre la dose di meldonio. Negli studi di tossicità sui ratti, con dosi superiori a 100 mg/kg di meldonio, si è osservata colorazione gialla del fegato e denaturazione dei grassi. Negli studi istopatologici sugli animali, dopo somministrazione di alte dosi di meldonio (400 mg/kg e 1600 mg/kg), si è osservato un accumulo di lipidi nelle cellule epatiche. Non sono stati osservati cambiamenti nei parametri di funzionalità epatica nelle persone dopo somministrazione di alte dosi (400–800 mg). Non si può escludere la possibile infiltrazione lipidica nelle cellule epatiche.

Bambini

Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso di meldonio nei bambini di età inferiore a 18 anni; pertanto, l'uso del medicinale in questa categoria di pazienti è controindicato.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Nella terapia complessa nei seguenti casi:

• malattie del cuore e del sistema vascolare: angina stabile da sforzo, insufficienza cardiaca cronica (classe funzionale NYHA I–III), cardiomiopatia, disturbi funzionali dell’attività cardiaca e del sistema vascolare;
• disturbi ischemici acuti e cronici della circolazione cerebrale;
• ridotta capacità lavorativa, affaticamento fisico e psico-emotivo;
• nel periodo di convalescenza dopo disturbi cerebrovascolari, traumi cranici ed encefalite.

Controindicazioni

• Ipersensibilità al meldonio o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
• aumento della pressione intracranica (in caso di alterazione del deflusso venoso, tumori intracranici);
• grave insufficienza epatica e/o renale (mancanza di dati sufficienti sulla sicurezza d’uso).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Il meldonio può essere utilizzato in associazione con nitrati a rilascio prolungato e altri farmaci antianginosi per il trattamento dell’angina stabile da sforzo, con glicosidi cardiaci e diuretici per il trattamento dell’insufficienza cardiaca.

Il meldonio può essere combinato con anticoagulanti, antiaggreganti, antiaritmici e altri agenti che migliorano la microcircolazione.

Il meldonio può potenziare l’effetto di farmaci contenenti nitroglicerina, nifedipina, beta-bloccanti e altri agenti ipotensivi e vasodilatatori periferici.

L’associazione di meldonio con lisinopril ha mostrato un effetto positivo (vasodilatazione delle arterie principali, miglioramento della circolazione periferica e della qualità della vita, riduzione dello stress psichico e fisico).

Nel corso dell’uso concomitante di preparati di ferro e meldonio in pazienti con anemia da carenza di ferro, si è osservato un miglioramento della composizione degli acidi grassi negli eritrociti.

L’uso di meldonio in combinazione con acido orotico per contrastare i danni da ischemia/riperfusione determina un effetto farmacologico additivo.

Il meldonio aiuta a rimuovere le alterazioni cardiache indotte dalla zidovudina (AZT) e influenza indirettamente le reazioni da stress ossidativo indotte dall’AZT, che portano a disfunzione mitocondriale. L’uso di meldonio in combinazione con zidovudina o altri farmaci per il trattamento dell’AIDS ha un effetto positivo nel trattamento della sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).

Nel test di perdita del riflesso dell’equilibrio indotta da etanolo, il meldonio riduce la durata del sonno. Nel caso di convulsioni indotte da pentilentetrazolo, si è osservata una marcata attività anticonvulsivante del meldonio. Al contrario, l’uso prima della terapia con meldonio di yohimbina, un alfa2-bloccante, alla dose di 2 mg/kg e dell’inibitore della sintasi dell’ossido di azoto (NO-sintasi) N-(G)-nitro-L-arginina alla dose di 10 mg/kg, blocca completamente l’effetto anticonvulsivante del meldonio.

Il sovradosaggio di meldonio può potenziare la cardiotoxicità indotta dal ciclofosfamide.

La carenza di carnitina indotta dall’uso di meldonio può potenziare la cardiotoxicità indotta dall’ifosfamide.

Il meldonio esercita un’azione protettiva nei confronti della cardiotoxicità indotta da indinavir e della neurotossicità indotta da efavirenz.

Il medicinale non deve essere utilizzato in associazione con altri farmaci contenenti meldonio, poiché potrebbe aumentare il rischio di reazioni avverse.

Caratteristiche d'uso

L'esperienza pluriennale nel trattamento dell'infarto miocardico acuto e dell'angina instabile nei reparti di cardiologia dimostra che il meldonio non è un farmaco di prima linea nell'ambito del sindrome coronarico acuto.

Il medicinale deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica e/o renale di grado lieve o moderato anamnestico. Durante il trattamento, in questi pazienti deve essere effettuato un controllo della funzionalità epatica e/o renale.

A causa del possibile sviluppo di un effetto eccitante, si raccomanda di assumere il medicinale nella prima metà della giornata.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Gravidanza

Gli studi sugli animali non sono sufficienti per valutare l'effetto del meldonio sulla gravidanza, lo sviluppo dell'embrione/feto, il parto e lo sviluppo postnatale. Il rischio potenziale per l'uomo è sconosciuto. Il medicinale è controindicato durante la gravidanza.

Periodo di allattamento

I dati disponibili sugli animali indicano che il meldonio penetra nel latte materno. Non è noto se il meldonio penetri nel latte umano. Non si può escludere un rischio per i neonati/lattanti; pertanto, il medicinale è controindicato durante l'allattamento.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari

Non sono stati condotti studi per valutare l'effetto sulla capacità di guidare autoveicoli o di usare macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione

Assumere per via orale prima o dopo i pasti. Inghiottire le capsule con acqua.

A causa dell'eventuale effetto stimolante, si raccomanda di assumere il medicinale nella prima metà della giornata.

Adulti

Malattie del cuore e del sistema vascolare, disturbi della circolazione cerebrale

Il medicinale deve essere assunto in una dose di 500–1000 mg al giorno. La dose giornaliera può essere assunta tutta insieme o divisa in due somministrazioni. La dose massima giornaliera è di 1000 mg.

Diminuita capacità lavorativa, affaticamento e periodo di recupero

Il medicinale deve essere assunto in una dose di 500 mg al giorno. La dose massima giornaliera è di 500 mg.

La durata del trattamento è di 4–6 settimane. Il ciclo di trattamento può essere ripetuto 2–3 volte all'anno.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani con alterazioni della funzionalità epatica e/o renale potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose del medicinale.

Pazienti con alterazioni della funzionalità renale

Poiché il meldonio viene eliminato dall'organismo attraverso i reni, nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata deve essere somministrata una dose inferiore del medicinale.

Pazienti con alterazioni della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata deve essere somministrata una dose inferiore del medicinale.

Bambini

Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso del meldonio nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni; pertanto, il medicinale è controindicato in questi pazienti.

Sovradosaggio

Sintomi

Non ci sono segnalazioni di casi di sovradosaggio. Il meldonio è poco tossico e non provoca reazioni avverse pericolose. In caso di pressione arteriosa ridotta, possono manifestarsi cefalea, vertigini, tachicardia e debolezza generale.

Trattamento

Terapia sintomatica. In caso di sovradosaggio grave, è necessario monitorare la funzionalità epatica e renale. L'emodialisi non ha un'importanza significativa in caso di sovradosaggio da meldonio a causa del marcato legame con le proteine plasmatiche.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi organi e frequenza di insorgenza secondo MedDRA: comune (≥1/100, <1/10), raro (≥1/10000, <1/1000).

Dal punto di vista del sistema immunitario:

comune – reazioni allergiche*; raro – ipersensibilità, compresi dermatite allergica, orticaria, angioedema, reazioni anafilattiche.

Dal punto di vista del sistema psichico:

raro – eccitazione, sensazione di paura, pensieri ossessivi, disturbi del sonno.

Dal punto di vista del sistema nervoso:

comune – cefalea*; raro – parestesia, tremore, ipoestesia, acufene, vertigine, capogiro, alterazione della deambulazione, stato pre-sincopale, sincope.

Dal punto di vista del cuore:

raro – alterazione del ritmo cardiaco, palpitazioni, tachicardia/sinusale tachicardia, fibrillazione atriale, aritmia, sensazione di disagio al torace/dolore toracico.

Dal punto di vista vascolare:

raro – aumento/diminuzione della pressione arteriosa, crisi ipertensiva, emorragia, pallore cutaneo.

Dal punto di vista dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino:

raro – infiammazione alla gola, tosse, dispnea, apnea.

Dal punto di vista del sistema gastrointestinale:

comune – dispepsia*; raro – disgeusia (gusto metallico in bocca), perdita di appetito, nausea, vomito, meteorismo, diarrea, dolore addominale.

Dal punto di vista della cute e dei tessuti sottocutanei:

raro – eruzioni cutanee, eruzioni generali/maculose/papulose, prurito.

Dal punto di vista del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

raro – dolore alla schiena, debolezza muscolare, crampi muscolari.

Dal punto di vista dei reni e delle vie urinarie:

raro – poliuria.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione:

raro – debolezza generale, brividi, astenia, edema, edema facciale, edema alle gambe, sensazione di calore, sensazione di freddo, sudorazione fredda.

Esami diagnostici:

raro – alterazioni nell'elettrocardiogramma (ECG), accelerazione del battito cardiaco, eosinofilia*.

In relazione all'uso di meldonio sono stati segnalati dolore nell'area superiore dell'addome e emicrania.

* Effetti indesiderati osservati in precedenti studi clinici non controllati.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di condurre un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità

3 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare a una temperatura non superiore a 25 ºC, nell'imballaggio originale e in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento

15 capsule in blister, 4 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio

Sotto prescrizione medica.

Produttore

UORLД MEDICIN ILAC SAN. VE TIC. A.S. /
WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività

15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar / Istanbul, Turchia / 15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar / Istanbul, Turkey.