Ripronat

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento RYPONAT (RIPRONAT)

Composición:

sustancia activa: meldonio;

1 cápsula dura contiene meldonio dihidrato 500 mg;

sustancias auxiliares: almidón pregelatinizado, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de calcio;

cápsula: dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro amarillo (E 172), gelatina.

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Características físico-químicas principales: cápsulas gelatinosas duras, tamaño nº 0, con tapa de color rojo-marrón mate y cuerpo de color amarillo mate, que contienen un polvo de color blanco a casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos que actúan sobre el sistema cardiovascular. Otros medicamentos cardiológicos. Meldonio. Código ATC C01EB22.

Propiedades farmacodinámicas

Farmacodinámica

Mecanismo de acción

Mildronato es un precursor de la carnitina, análogo estructural de la gamma-butirobetaina (GBB), en el cual un átomo de carbono está sustituido por un átomo de nitrógeno. Su acción sobre el organismo puede explicarse de dos formas.

Efecto sobre la biosíntesis de la carnitina

El mildronato, al inhibir reversiblemente la gamma-butirobetaina hidroxilasa, disminuye la biosíntesis de carnitina y, por tanto, impide el transporte de ácidos grasos de cadena larga a través de las membranas celulares, evitando así la acumulación en las células de un potente detergente: formas activadas de ácidos grasos no oxidados. De esta manera, se previene el daño a las membranas celulares.

Al reducirse la concentración de carnitina en condiciones de isquemia, se retrasa la beta-oxidación de ácidos grasos y se optimiza el consumo de oxígeno en las células, se estimula la oxidación de la glucosa y se restablece el transporte de ATP desde los lugares de su biosíntesis (mitocondrias) hasta los lugares de su consumo (citoplasma). En esencia, las células reciben nutrientes y oxígeno, además de optimizarse el consumo de estas sustancias.

A su vez, al aumentar la biosíntesis del precursor de la carnitina, es decir, la GBB, se activa la óxido nítrico sintetasa, mejorando así las propiedades reológicas de la sangre y reduciéndose la resistencia periférica vascular.

Cuando disminuye la concentración de mildronato, la biosíntesis de carnitina vuelve a intensificarse y gradualmente aumenta la cantidad de ácidos grasos en las células.

Se considera que la base de la eficacia del mildronato es el aumento de la tolerancia a la carga celular (mediante el cambio en la cantidad de ácidos grasos).

Función como mediador en el sistema hipotético GBB-érgico

Se ha propuesto la hipótesis de que en el organismo existe un sistema de transmisión de señales neuronales: el sistema GBB-érgico, que garantiza la transmisión del impulso nervioso entre células. El mediador de este sistema es el último precursor de la carnitina: el éter de GBB. Como resultado de la acción de la GBB-esterasa, el mediador cede un electrón a la célula, transfiriendo así el impulso eléctrico y transformándose en GBB. Posteriormente, la forma hidrolizada de GBB es transportada activamente al hígado, riñones y ovarios, donde se transforma en carnitina. En las células somáticas, en respuesta a la estimulación, se sintetizan nuevas moléculas de GBB, asegurando así la propagación de la señal.

Al disminuir la concentración de carnitina, se estimula la síntesis de GBB, lo que provoca un aumento en la concentración de su éter.

El mildronato, como se indicó anteriormente, es un análogo estructural de la GBB y puede desempeñar funciones de «mediador». A diferencia de esto, la GBB-hidroxilasa «no reconoce» al mildronato, por lo que la concentración de carnitina no aumenta, sino que disminuye. De esta manera, el mildronato, al sustituir al «mediador» y favorecer el aumento de la concentración de GBB, provoca el desarrollo de la correspondiente respuesta del organismo. Como resultado, aumenta la actividad metabólica general también en otros sistemas, por ejemplo, en el sistema nervioso central (SNC).

Efecto sobre el sistema cardiovascular

En estudios en animales se ha demostrado que el mildronato influye positivamente en la actividad contráctil del miocardio, posee acción miocardioprotectora (incluyendo frente a catecolaminas y alcohol), puede prevenir alteraciones del ritmo cardíaco y reducir el tamaño del infarto de miocardio.

Enfermedad coronaria (angina estable de esfuerzo)

El análisis de datos clínicos sobre la administración cíclica de mildronato en el tratamiento de la angina estable de esfuerzo mostró que reduce la frecuencia e intensidad de los episodios anginosos, así como la cantidad de nitroglicerina utilizada. Tiene un efecto antiarrítmico marcado en pacientes con enfermedad coronaria (EC) y extrasístoles ventriculares, mientras que el efecto es menor en pacientes con extrasístoles supraventriculares.

Particularmente importante es la capacidad del mildronato para reducir el consumo de oxígeno en reposo, lo que se considera un criterio eficaz de la terapia antianginosa en la EC.

El mildronato influye favorablemente sobre los procesos ateroscleróticos en las arterias coronarias y periféricas, reduciendo el nivel total de colesterol en el plasma sanguíneo y el índice de aterogenicidad.

Insuficiencia cardíaca crónica

En varios estudios clínicos se ha analizado el papel del mildronato en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica secundaria a EC, observándose su capacidad para aumentar la tolerancia al esfuerzo físico, así como el volumen de trabajo realizado por los pacientes con insuficiencia cardíaca.

En un estudio específico realizado en institutos cardiológicos de Letonia y Tomsk, se evaluó la eficacia del mildronato en casos de insuficiencia cardíaca de clase funcional NYHA I–III de severidad moderada. Bajo el efecto del tratamiento con mildronato, entre el 59–78 % de los pacientes que inicialmente tenían insuficiencia cardíaca de clase funcional II, pasaron a la clase funcional I. Se ha demostrado que el uso de mildronato mejora la función inotrópica del miocardio, aumenta la tolerancia al esfuerzo físico, mejora la calidad de vida de los pacientes y no provoca efectos adversos graves. Sin embargo, se ha señalado que el mildronato puede causar una ligera hipotensión. Otros posibles efectos adversos del mildronato son reacciones alérgicas cutáneas, cefalea y sensación de malestar en la epigastria.

En caso de insuficiencia cardíaca grave, el mildronato debe administrarse en combinación con otros tratamientos convencionales para la insuficiencia cardíaca.

Efecto sobre el SNC

En experimentos con animales se ha demostrado la acción antihípoxica del mildronato y su efecto sobre la circulación cerebral. Optimiza la redistribución del volumen del flujo sanguíneo cerebral en beneficio de las áreas isquémicas y aumenta la resistencia de las neuronas en condiciones de hipoxia.

El mildronato posee una acción estimulante sobre el SNC: aumento de la actividad motora y resistencia física, estimulación de las respuestas conductuales, así como efecto antiestrés: estimulación del sistema simpato-adrenal, acumulación de catecolaminas en el cerebro y glándulas suprarrenales, y protección de los órganos internos frente a cambios provocados por el estrés.

Eficacia en enfermedades neurológicas

Se ha demostrado que el mildronato es un agente eficaz en el tratamiento combinado de trastornos agudos y crónicos de la circulación cerebral (infarto isquémico, insuficiencia crónica de la circulación cerebral). Normaliza el tono y la resistencia de los capilares y arteriolas cerebrales y restablece su reactividad.

Se ha estudiado el efecto del mildronato sobre el proceso de rehabilitación de pacientes con trastornos neurológicos (tras enfermedades vasculares cerebrales, cirugías cerebrales, traumatismos, encefalitis por garrapatas).

Los resultados del estudio sobre la actividad terapéutica del mildronato indican su efecto positivo dependiente de la dosis sobre la resistencia física y la recuperación de la independencia funcional durante la convalecencia.

Al analizar los cambios en funciones intelectuales individuales y totales tras la administración del medicamento, se observó un efecto positivo sobre el proceso de recuperación de las funciones intelectuales durante la convalecencia.

Se ha demostrado que el mildronato mejora la calidad de vida durante la convalecencia (principalmente mediante la recuperación de la función física del organismo) y además elimina los trastornos psicológicos.

El mildronato tiene un efecto positivo sobre la función del sistema nervioso, reduciendo los trastornos en pacientes con déficit neurológico durante la convalecencia.

Mejora el estado neurológico general de los pacientes (reducción del daño a los nervios cerebrales y patología de reflejos, regresión de parálisis, mejoría de la coordinación motora y funciones vegetativas).

Farmacocinética

Absorción

Tras la administración oral única de mildronato, la concentración máxima en plasma sanguíneo (Cmax) es de 2,23-2,43 µg/ml, y tras la administración de dosis repetidas, de 2,77 µg/ml. El tiempo para alcanzar la concentración máxima en plasma (tmax) es de 1–3 horas. La biodisponibilidad tras la administración oral es del 78 %. Los alimentos retrasan ligeramente la absorción.

Distribución

El mildronato se distribuye rápidamente en los tejidos desde la circulación sanguínea. El volumen de distribución es de 88,07±8,56 l. La unión a proteínas plasmáticas es del 78 %. El mildronato y sus metabolitos atraviesan parcialmente la barrera placentaria.

Biotransformación

En estudios sobre el metabolismo en animales experimentales, se ha demostrado que el mildronato se metaboliza principalmente en el hígado.

Eliminación

La excreción renal tiene una importancia significativa en la eliminación del mildronato y sus metabolitos del organismo. Tras la administración oral única, el periodo de semieliminación (t1/2) es de aproximadamente 3,5–4 horas. Tras la administración de dosis repetidas, el t1/2 difiere. Estos resultados indican una posible acumulación de mildronato en el plasma sanguíneo.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada con alteraciones de la función hepática o renal, en quienes la biodisponibilidad está aumentada, se debe reducir la dosis de mildronato.

Alteraciones de la función renal

En pacientes con alteraciones de la función renal, en quienes la biodisponibilidad está aumentada, se debe reducir la dosis de mildronato. Existe una interacción entre la reabsorción renal del mildronato o sus metabolitos (por ejemplo, 3-hidroxymildronato) y la carnitina, lo que provoca un aumento en el aclaramiento renal de carnitina. No existe un efecto directo del mildronato, GBB ni de la combinación mildronato/GBB sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Alteraciones de la función hepática

En pacientes con alteraciones de la función hepática, en quienes la biodisponibilidad está aumentada, se debe reducir la dosis de mildronato. En estudios de toxicidad en ratas con dosis superiores a 100 mg/kg se observó coloración amarilla del hígado y desnaturalización de grasas. En estudios histopatológicos en animales tras la administración de altas dosis de mildronato (400 mg/kg y 1600 mg/kg) se observó acumulación de lípidos en las células hepáticas. No se han observado cambios en los parámetros de función hepática en humanos tras la administración de dosis altas de 400–800 mg. No puede descartarse la posible infiltración de lípidos en las células hepáticas.

Niños

No existen datos sobre la seguridad y eficacia del uso de mildronato en niños menores de 18 años, por lo que su uso en esta categoría de pacientes está contraindicado.

Características clínicas

Indicaciones

En terapia combinada en los siguientes casos:

• Enfermedades del corazón y del sistema vascular: angina de pecho estable, insuficiencia cardíaca crónica (clase funcional NYHA I–III), cardiomiopatía, trastornos funcionales del corazón y del sistema vascular;
• Trastornos isquémicos agudos y crónicos de la circulación cerebral;
• Disminución de la capacidad de trabajo, sobreesfuerzo físico y psicoemocional;
• Durante el período de recuperación tras trastornos cerebrovasculares, traumatismos craneoencefálicos y encefalitis.

Contraindicaciones

• Hipersensibilidad al mildronato o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• Aumento de la presión intracraneal (en caso de alteración del drenaje venoso, tumores intracraneales);
• Insuficiencia hepática y/o renal grave (no existen datos suficientes sobre la seguridad de su uso).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El mildronato puede administrarse junto con nitratos de acción prolongada y otros medicamentos antianginosos para el tratamiento de la angina de pecho estable, con glucósidos cardíacos y diuréticos para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.

El mildronato puede combinarse con anticoagulantes, antiagregantes, antiarrítmicos y otros medicamentos que mejoran la microcirculación.

El mildronato puede potenciar el efecto de los medicamentos que contienen nitroglicerina, nifedipino, betabloqueantes y otros agentes hipotensores y vasodilatadores periféricos.

Al administrar conjuntamente mildronato con lisinopril, se ha observado un efecto positivo de la terapia combinada (vasodilatación de las arterias principales, mejora de la circulación periférica y de la calidad de vida, reducción del estrés físico y mental).

Como resultado de la administración conjunta de preparados de hierro y mildronato en pacientes con anemia por deficiencia de hierro, se mejoró la composición de ácidos grasos en los eritrocitos.

Al administrar mildronato en combinación con ácido orótico para contrarrestar los daños provocados por isquemia/reperfusión, se observa un efecto farmacológico adicional.

El mildronato ayuda a eliminar las alteraciones cardíacas provocadas por la azidotimidina (AZT) y afecta indirectamente las respuestas al estrés oxidativo inducidas por la AZT, que conducen a la disfunción mitocondrial. El uso de mildronato en combinación con azidotimidina u otros medicamentos para el tratamiento del SIDA tiene un efecto positivo en el tratamiento del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).

En la prueba de pérdida del reflejo de equilibrio inducida por etanol, el mildronato redujo la duración del sueño. En convulsiones provocadas por pentilentetrazol, se ha demostrado un efecto anticonvulsivante marcado del mildronato. A su vez, al administrar previamente al tratamiento con mildronato el alfa2-bloqueante yohimbina en dosis de 2 mg/kg y el inhibidor de la óxido nítrico sintasa (NOS) N-(G)-nitro-L-arginina en dosis de 10 mg/kg, se bloquea completamente el efecto anticonvulsivante del mildronato.

La sobredosis de mildronato puede potenciar la cardiotoxicidad provocada por el ciclofosfamida.

La deficiencia de carnitina que se produce con el uso de mildronato puede potenciar la cardiotoxicidad provocada por la ifosfamida.

El mildronato ejerce un efecto protector frente a la cardiotoxicidad provocada por la indinavir y la neurotoxicidad provocada por el efavirenz.

No se debe administrar el medicamento junto con otros productos que contengan mildronato, ya que podría aumentar el riesgo de reacciones adversas.

Características de uso

La experiencia acumulada durante muchos años en el tratamiento del infarto agudo de miocardio y de la angina inestable en departamentos de cardiología muestra que la mildronato no es un medicamento de primera línea en el síndrome coronario agudo.

El medicamento debe administrarse con precaución a pacientes con alteraciones de la función hepática y/o renal de grado leve o moderado en la historia clínica. Durante el tratamiento, se debe realizar un control de la función hepática y/o renal en dichos pacientes.

Debido al posible desarrollo de un efecto estimulante, se recomienda administrar el medicamento durante la primera mitad del día.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo

No hay suficientes estudios en animales para evaluar el efecto del mildronato sobre el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto y el desarrollo posparto. El riesgo potencial para el ser humano es desconocido. El medicamento está contraindicado durante el embarazo.

Período de lactancia

Los datos disponibles en animales indican que el mildronato penetra en la leche materna. No se sabe si el mildronato pasa a la leche materna humana. No puede descartarse el riesgo para recién nacidos/lactantes; por lo tanto, el medicamento está contraindicado durante la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor u operar otros mecanismos

No se han realizado estudios para evaluar el efecto sobre la capacidad para conducir vehículos de motor u operar otros mecanismos.

Vía de administración y dosis

Tomar por vía oral antes o después de las comidas. Las cápsulas deben tragarse con agua.

Debido al posible efecto estimulante, se recomienda tomar el medicamento durante la primera mitad del día.

Adultos

Enfermedades del corazón y del sistema vascular, trastornos de la circulación cerebral

El medicamento debe administrarse en una dosis de 500–1000 mg al día. La dosis diaria puede tomarse de una sola vez o dividirse en dos tomas. La dosis diaria máxima es de 1000 mg.

Disminución de la capacidad de trabajo, sobreesfuerzo y período de recuperación

El medicamento debe administrarse en una dosis de 500 mg al día. La dosis diaria máxima es de 500 mg.

La duración del tratamiento es de 4–6 semanas. El curso de tratamiento puede repetirse 2–3 veces al año.

Pacientes de edad avanzada

En pacientes mayores con alteraciones de la función hepática y/o renal puede ser necesario reducir la dosis del medicamento.

Pacientes con alteraciones de la función renal

Dado que el mildronato se elimina del organismo por los riñones, en pacientes con alteraciones de la función renal de leve a moderada debe administrarse una dosis menor del medicamento.

Pacientes con alteraciones de la función hepática

En pacientes con alteraciones de la función hepática de leve a moderada debe administrarse una dosis menor del medicamento.

Niños

No existen datos sobre la seguridad y eficacia del uso de mildronato en niños menores de 18 años; por lo tanto, el medicamento está contraindicado en estos pacientes.

Sobredosis

Síntomas

No se han notificado casos de sobredosis. El mildronato es poco tóxico y no provoca reacciones adversas graves. En caso de presión arterial baja, pueden presentarse cefalea, mareo, taquicardia y debilidad general.

Tratamiento

Terapia sintomática. En caso de sobredosis grave, es necesario controlar la función hepática y renal. La hemodiálisis no tiene importancia significativa en la sobredosis de mildronato debido a su marcado enlazamiento con las proteínas sanguíneas.

Reacciones adversas

Los efectos adversos se han clasificado según los sistemas orgánicos y la frecuencia de aparición MedDRA: frecuentes (≥1/100, <1/10), raros (≥1/10000, <1/1000).

Del sistema inmunitario:

frecuentes – reacciones alérgicas*; raras – hipersensibilidad, incluyendo dermatitis alérgica, urticaria, angioedema, reacciones anafilácticas.

Del sistema psíquico:

raras – excitación, sensación de miedo, ideas obsesivas, trastornos del sueño.

Del sistema nervioso:

frecuentes – cefalea*; raras – parestesias, temblor, hipoestesia, acúfenos, vértigo, mareo, alteración de la marcha, estado presincopal, síncope.

Del corazón:

raras – alteración del ritmo cardíaco, palpitaciones, taquicardia / taquicardia sinusal, fibrilación auricular, arritmia, sensación de malestar en el pecho / dolor en el pecho.

De los vasos sanguíneos:

raras – aumento / disminución de la presión arterial, crisis hipertensiva, hiperemia, palidez de la piel.

De los órganos respiratorios, del tórax y del mediastino:

raras – inflamación de la garganta, tos, disnea, apnea.

Del tracto gastrointestinal:

frecuentes – dispepsia*; raras – disgeusia (sabor metálico en la boca), pérdida de apetito, náuseas, vómitos, flatulencia, diarrea, dolor abdominal.

De la piel y tejidos subcutáneos:

raras – erupciones cutáneas, erupciones generalizadas / maculopapulares, prurito.

Del sistema músculoesquelético y tejido conjuntivo:

raras – dolor de espalda, debilidad muscular, espasmos musculares.

De los riñones y vías urinarias:

raras – polaquiuria.

Trastornos generales y reacciones en el sitio de administración:

raras – debilidad generalizada, escalofríos, astenia, edema, edema facial, edema de las piernas, sensación de calor, sensación de frío, sudor frío.

Estudios:

raros – alteraciones en el electrocardiograma (ECG), aceleración del ritmo cardíaco, eosinofilia*.

Con el uso de mildronato se han notificado dolores en la parte superior del abdomen y migrañas.

* Efectos adversos observados en estudios clínicos previos no controlados.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez

3 años.

Condiciones de conservación

Conservar a una temperatura no superior a 25 ºC, en el envase original y en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase

15 cápsulas en blíster, 4 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación

Bajo receta médica.

Fabricante

UORLDMEDICIN ILAC SAN. VE TIC. A.S. /
WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S.

Dirección del fabricante y lugar de actividad

15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar / Estambul, Turquía / 15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar / Istanbul, Turkey.