Revacio

Ukraina
Nazwa handlowa Revacio
Postać farmaceutyczna tabletki, powlekane filmem
Substancja czynna / Dawkowanie
sildenafil · 20 mg
Typ recepty na receptę
Kod ATC
G04BE03
Numer rejestracyjny UA/6839/01/01
Producent Fareva Amboise

Spis treści

INSTRUKCJA LEKU DO ZASTOSOWANIA METODYCZNEGO LEKU REVAZIO (REVATIO®)

Skład:

substancja czynna: 1 tabletka zawiera 28,09 mg cytrynianu syldenafili, co odpowiada 20 mg syldenafili;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształyczna, wapń wodorofosforan bezwodny, sodowa crospolwinylowa, stearynian magnezu, Opadry® biały (OY-LS-28914) [hipromeloza; laktoza jednowodna; triacetylo gliceryna; dwutlenek tytanu (E 171)], Opadry® przezroczysty (YS-2-19114-A) (hipromeloza; triacetylo gliceryna).

Postać leku. Tabletka powlekana.

Główne właściwości fizykochemiczne: okrągłe, podwójnie wypukłe, tabletka powlekana o barwie od białej do prawie białej, z tłoczeniem „RVT 20” po jednej stronie i „Pfizer” po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki stosowane w zaburzeniach erekcji.

Kod ATC G04BE03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Sildenafil jest silnym i selektywnym inhibitorem cyklicznej guanozyno-3',5'-monofosfatazy (cGMP) fosfodiesterazy typu 5 (PDE5) – enzymu odpowiedzialnego za rozpad cGMP. Oprócz obecności tego enzymu w ciałach jamistych prącia, PDE5 występuje również w układzie naczyń płucnych. W związku z tym sildenafil zwiększa stężenie cGMP w mięśniach gładkich naczyń płucnych, co prowadzi do ich rozluźnienia. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym płucnym może to prowadzić do wazodylatacji naczyń płucnych i w mniejszym stopniu do rozszerzenia naczyń krążenia ogólnego.

Właściwości farmakodynamiczne.

Badania in vitro wykazały, że sildenafil jest selektywny wobec PDE5. Jego działanie jest silniejsze właśnie wobec PDE5 niż wobec innych znanych fosfodiesteraz. Jego selektywność jest 10-krotnie wyższa wobec PDE6, uczestniczącej w procesach fototransdukcji w siatkówce, 80-krotnie wyższa wobec PDE1 oraz 700-krotnie wyższa wobec PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 i 11. W szczególności sildenafil wykazuje ponad 4000-krotnie wyższą selektywność wobec PDE5 niż wobec PDE3, izoformy cAMP-specyficznej fosfodiesterazy zaangażowanej w regulację kurczliwości serca.

Sildenafil powoduje lekkie i przemijające obniżenie ciśnienia tętniczego ogólnego, co w większości przypadków nie ma przejawów klinicznych. Po długotrwałym stosowaniu dawki 80 mg 3 razy na dobę u pacjentów z nadciśnieniem ogólnym średnie obniżenie poziomu ciśnienia tętniczego skurczowego i rozkurczowego w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiło odpowiednio 9,4 mm Hg i 9,1 mm Hg. Po długotrwałym stosowaniu dawki 80 mg 3 razy na dobę u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym płucnym obserwowano mniejsze obniżenie ciśnienia tętniczego (obniżenie zarówno ciśnienia skurczowego, jak i rozkurczowego o 2 mm Hg). Po zastosowaniu zalecanej dawki 20 mg 3 razy na dobę nie obserwowano obniżenia ani ciśnienia skurczowego, ani rozkurczowego.

Jednorazowe zastosowanie sildenafilu w dawce do 100 mg doustnie u zdrowych ochotników nie prowadziło do klinicznie istotnego wpływu na parametry EKG. Po długotrwałym stosowaniu w dawce 80 mg 3 razy na dobę u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym płucnym nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu na parametry EKG.

W badaniu efektów hemodynamicznych jednorazowej dawki 100 mg sildenafilu doustnie u 14 pacjentów z ciężką chorobą niedokrwienną serca (>70% zwężenia co najmniej jednej tętnicy wieńcowej) średnie wartości ciśnienia tętniczego skurczowego i rozkurczowego w spoczynku obniżyły się odpowiednio o 7% i 6% w porównaniu z wartościami wyjściowymi. Średnie ciśnienie tętnicze skurczowe w płucach obniżyło się o 9%. Sildenafil nie wpływał na wyrzut serca i nie pogarszał przepływu krwi przez zwężone tętnice wieńcowe.

U kilku pacjentów, którzy przeszli test Farnswortha-Munsella w 100 odcieniach, po 1 godzinie od przyjęcia dawki 100 mg stwierdzono lekkie i przemijające różnice w rozpoznawaniu kolorów (niebieski/zielony). Po 2 godzinach takie efekty nie były obserwowane. Mechanizm tych zmian w rozpoznawaniu kolorów może być związany z hamowaniem PDE6, uczestniczącej w kaskadzie reakcji fototransdukcji w siatkówce. Sildenafil nie wpływał na ostrość wzroku ani czułość kontrastową. W małym, kontrolowanym placebo badaniu wśród pacjentów z potwierdzoną dokumentacją wczesną starczą zwyrodnieniową plamą żółtą (n = 9) sildenafil (jednorazowa dawka 100 mg) nie wykazał istotnych zmian w wynikach badań wzroku (ostrość wzrocu, siatka Amslera, modelowanie rozpoznawania kolorów sygnałów świetlnych, perimetria Humphrey’a i test fotostresu).

Kliniczna skuteczność i bezpieczeństwo.

Skuteczność u dorosłych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym płucnym. Przeprowadzono randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie z udziałem 278 pacjentów z pierwotnym nadciśnieniem płucnym, nadciśnieniem tętniczym płucnym oraz z nadciśnieniem tętniczym płucnym po chirurgicznym usunięciu wad wrodzonych serca. Pacjenci zostali zrandomizowani do jednej z 4 grup otrzymujących placebo, sildenafil 20 mg, 40 mg lub 80 mg 3 razy na dobę. Spośród 278 zrandomizowanych pacjentów 277 otrzymało co najmniej jedną dawkę badanego leku. Badana populacja obejmowała 68 (25%) mężczyzn i 209 (75%) kobiet; średni wiek pacjentów wynosił 49 lat (zakres 18–81 lat); wyjściowy dystans w teście 6-minutowego chodu wynosił od 100 do 450 m (średnio 344 m). U 175 (63%) pacjentów zbadanych w badaniu zdiagnozowano pierwotne nadciśnienie płucne, u 84 (30%) – nadciśnienie tętnicze płucne związane z chorobą tkanki łącznej, a u 18 (7%) – nadciśnienie tętnicze płucne po chirurgicznym usunięciu wad wrodzonych serca. Większość pacjentów należała do II (107/277, 39%) lub III (160/277, 58%) klasy czynnościowej według klasyfikacji WHO, z średnią wyjściową odległością w teście 6-minutowego chodu wynoszącą odpowiednio 378 i 326 m; mniejsza część pacjentów początkowo należała do klasy I (1/277, 0,4%) lub IV (9/277, 3%). Pacjentów z frakcją wyrzutu lewej komory < 45% lub frakcją skrócenia lewej komory < 0,2 nie badano.

Sildenafil (lub placebo) był dodawany do podstawowej terapii pacjentów, która mogła obejmować kombinację antykoagulantów, digoksyny, blokerów kanałów wapniowych, diuretyków lub tlenu. Stosowanie prostacykliny, analogów prostacykliny i antagonistów receptora endoteliny jako terapii wspomagającej, jak i suplementów argininy podczas badania nie było dozwolone. Pacjentów, u których poprzednia terapia bosentanem była nieskuteczna, wykluczono z badania.

Pierwotnym punktem końcowym była zmiana dystansu przebywanego w ciągu 6 minut w 12. tygodniu w porównaniu z wynikiem wyjściowym. Statystycznie istotne zwiększenie dystansu przebywanego w ciągu 6 minut obserwowano po stosowaniu wszystkich dawek sildenafilu w porównaniu z placebo. Skorygowane względem placebo zwiększenie dystansu 6-minutowego chodu wynosiło odpowiednio 45 m (p < 0,0001), 46 m (p < 0,0001) i 50 m (p < 0,0001) dla sildenafilu w dawkach 20 mg, 40 mg i 80 mg trzykrotnie na dobę. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w działaniu sildenafilu w zależności od wielkości dawki. U pacjentów, u których początkowy dystans przebywany w ciągu 6 minut wynosił < 325 m, poprawę skuteczności obserwowano przy wyższych dawkach (poprawa skorygowana względem placebo wynosiła odpowiednio 58 m, 65 m i 87 m dla dawek 20 mg, 40 mg i 80 mg trzykrotnie na dobę).

Przy analizie według klas czynnościowych WHO stwierdzono statystycznie istotne zwiększenie dystansu przebywanego w ciągu 6 minut po zastosowaniu dawki 20 mg. Dla klas II i III dystans przebyty, skorygowany względem placebo, zwiększył się odpowiednio o 49 m (p = 0,0007) i 45 m (p = 0,0031) w porównaniu z placebo.

Zwiększenie dystansu przebywanego było widoczne po 4 tygodniach leczenia, a efekt ten utrzymywał się w 8. i 12. tygodniu. Ogólnie wyniki były porównywalne w podgrupach według etiologii (pierwotne lub związane z chorobą tkanki łącznej nadciśnienie tętnicze płucne), klasy czynnościowej WHO, płci, rasy, miejsca zamieszkania, średniego ciśnienia w tętnicy płucnej oraz wskaźnika oporu naczyń płucnych.

U pacjentów we wszystkich grupach stosowania sildenafilu osiągnięto statystycznie istotne obniżenie średniego ciśnienia w tętnicy płucnej i oporu naczyń płucnych w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Efekt leczenia skorygowany względem placebo w odniesieniu do średniego ciśnienia w tętnicy płucnej wynosił -2,7 mm Hg (p = 0,04), -3,0 mm Hg (p = 0,01) i -5,1 mm Hg (p < 0,0001) dla sildenafilu w dawkach 20 mg, 40 mg i 80 mg trzykrotnie na dobę, odpowiednio. Efekt leczenia skorygowany względem placebo w odniesieniu do oporu naczyń płucnych wynosił -178 dyn·s/cm5 (p = 0,0051), -195 dyn·s/cm5 (p = 0,0017) i -320 dyn·s/cm5 (p < 0,0001) dla sildenafilu w dawkach 20 mg, 40 mg i 80 mg trzykrotnie na dobę, odpowiednio. Procentowe zmniejszenie oporu naczyń płucnych po 12 tygodniach dla sildenafilu w dawkach 20 mg, 40 mg i 80 mg trzykrotnie na dobę (11,2%, 12,9%, 23,3%) było proporcjonalnie większe niż zmniejszenie oporu naczyń ogólnych (7,2%, 5,9%, 14,4%). Wpływ sildenafilu na śmiertelność jest nieznany.

Poprawa o co najmniej jedną klasę czynnościową WHO po 12 tygodniach obserwowano u większego odsetka pacjentów we wszystkich grupach stosowania sildenafilu (a mianowicie u 28%, 36% i 42% pacjentów otrzymujących sildenafil w dawce 20 mg, 40 mg i 80 mg trzykrotnie na dobę, odpowiednio) w porównaniu z placebo (7%). Stosunek szans wynosił odpowiednio 2,92 (p = 0,0087), 4,32 (p = 0,0004) i 5,75 (p < 0,0001).

Dane dotyczące długoterminowej przeżywalności u pacjentów wcześniej nie leczonych. Pacjenci uczestniczący w badaniu podstawowym spełniali kryteria uczestnictwa w długoterminowym, otwartym badaniu rozszerzonym. Przez trzy lata 87% pacjentów otrzymywało dawkę 80 mg trzykrotnie na dobę. Ogólnie w badaniu podstawowym Revacio otrzymało 207 pacjentów; ich długoterminową przeżywalność oceniano co najmniej przez 3 lata. W tej populacji wskaźniki przeżywalności jedno-, dwu- i trzyletniej oszacowano metodą Kaplana-Meiera i wynosiły odpowiednio 96%, 91% i 82%. Jedno-, dwu- i trzyletnia przeżywalność u pacjentów z II klasą czynnościową według klasyfikacji WHO na początku badania wynosiła odpowiednio 99%, 91% i 84%, a u pacjentów z III klasą czynnościową według klasyfikacji WHO na początku badania wynosiła odpowiednio 94%, 90% i 81%.

Skuteczność stosowania leku u dorosłych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym płucnym (w połączeniu z epoprostenolem). Przeprowadzono randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie z udziałem 267 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym płucnym, których stan był stabilizowany za pomocą wlewu dożylnego epoprostenolu. W badaniu uczestniczyli pacjenci z następującymi formami nadciśnienia tętniczego płucnego: pierwotne nadciśnienie tętnicze płucne (212/267, 79%) oraz nadciśnienie tętnicze płucne związane z chorobami tkanki łącznej (55/267, 21%). Na poziomie wyjściowym większość pacjentów miała II klasę czynnościową według klasyfikacji WHO (68/267, 26%) lub III klasę (175/267, 66%), mniejsza liczba pacjentów miała I klasę (3/267, 1%) lub IV klasę (16/267, 6%); u kilku pacjentów (5/267, 2%) klasa czynnościowa była nieznana. Pacjenci zostali zrandomizowani do grupy stosowania sildenafilu lub placebo (z ustaloną dawką, rozpoczynając od 20 mg do 40 mg, a następnie do 80 mg 3 razy na dobę w zależności od tolerancji) w połączeniu z dożylnym podawaniem epoprostenolu. Pierwotnym punktem końcowym była zmiana dystansu przebywanego w ciągu 6 minut w 16. tygodniu w porównaniu z wynikiem wyjściowym. U pacjentów stosujących sildenafil obserwowano statystycznie istotne zwiększenie dystansu przebywanego w ciągu 6 minut w porównaniu z placebo. Zaobserwowano średnie skorygowane względem placebo zwiększenie dystansu chodu o 26 m na korzyść sildenafilu (95% CI: 10,8; 41,2) (p = 0,0009).

U pacjentów z wyjściowym dystansem ≥ 325 m efekt leczenia wyniósł 38,4 m na korzyść sildenafilu; u pacjentów z wyjściowym dystansem chodu < 325 m efekt leczenia wyniósł 2,3 m na korzyść placebo. U pacjentów z pierwotnym nadciśnieniem tętniczym płucnym efekt leczenia wyniósł 31,1 m w porównaniu z 7,7 m u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym płucnym związanym z chorobą tkanki łącznej. Różnica między wynikami w tych podgrupach, wyodrębnionymi przy randomizacji, mogła powstać przypadkowo, biorąc pod uwagę ograniczoną liczbę próbek.

Pacjenci stosujący sildenafil osiągnęli statystycznie istotne obniżenie średniego ciśnienia w tętnicy płucnej w porównaniu z pacjentami stosującymi placebo. Zaobserwowano średnie skorygowane względem placebo działanie leczenia równe -3,9 mm Hg na korzyść sildenafilu (95% CI: -5,7; -2,1) (p = 0,00003). Czas do wystąpienia pogorszenia klinicznego, który był punktem końcowym wtórnym, określano jako czas od randomizacji pacjentów do wystąpienia pierwszego przypadku pogorszenia klinicznego (śmiertelny skutek, przeszczepienie płuc, rozpoczęcie terapii bosentanem lub pogorszenie kliniczne wymagające zmiany terapii epoprostenolem). Stosowanie sildenafilu istotnie opóźniało czas do pogorszenia klinicznego nadciśnienia tętniczego płucnego w porównaniu z placebo (p = 0,0074). W grupie placebo przypadki pogorszenia klinicznego obserwowano u 23 pacjentów (17,6%) w porównaniu z 8 pacjentami w grupie sildenafilu (6%).

Dane dotyczące długoterminowej przeżywalności w badaniu z zastosowaniem epoprostenolu. Pacjentów, którzy wzięli udział w badaniu z dodatkową terapią epoprostenolem, zakwalifikowano do kryteriów włączenia do długoterminowego, otwartego badania rozszerzonego. Przez 3 lata 68% pacjentów otrzymywało dawkę 80 mg trzykrotnie na dobę. W ramach pierwotnego badania leczenie lekiem Revacio otrzymało łącznie 134 pacjentów; ich długoterminową przeżywalność oceniano co najmniej przez 3 lata. W tej populacji wyniki oceny przeżywalności po 1, 2 i 3 latach metodą Kaplana-Meiera wynosiły odpowiednio 92%, 81% i 74%.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku u dorosłych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym płucnym (w połączeniu z bosentanem). Przeprowadzono randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie z udziałem 103 klinicznie stabilnych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym płucnym (klasy czynnościowe II-III według klasyfikacji WHO), którzy otrzymywali terapię bosentanem co najmniej przez 3 miesiące. Pacjenci mieli pierwotne nadciśnienie tętnicze płucne lub nadciśnienie tętnicze płucne związane z chorobą tkanki łącznej. Pacjenci zostali zrandomizowani do grupy stosowania sildenafilu (20 mg 3 razy na dobę) w połączeniu z bosentanem (62,5–125 mg 2 razy na dobę) lub do grupy stosowania placebo. Pierwotnym punktem końcowym była zmiana dystansu przebywanego w ciągu 6 minut w 12. tygodniu w porównaniu z wynikiem wyjściowym. Uzyskane wyniki wskazują na brak istotnej różnicy w średnich wartościach zmiany dystansu przebywanego w ciągu 6 minut w 12. tygodniu w porównaniu z wynikiem wyjściowym w grupach sildenafilu (20 mg 3 razy na dobę) i placebo (13,62 m (95% CI: od -3,89 do 31,12) i 14,08 m (95% CI: od -1,78 do 29,95) odpowiednio.

U pacjentów z pierwotnym nadciśnieniem tętniczym płucnym oraz u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym płucnym związanym z chorobą tkanki łącznej zaobserwowano różnicę w wynikach dystansu przebywanego w ciągu 6 minut. U pacjentów z pierwotnym nadciśnieniem tętniczym płucnym (67 pacjentów) średnie wartości zmiany dystansu przebywanego w ciągu 6 minut w porównaniu z wynikiem wyjściowym wynosiły 26,39 m (95% CI: 10,7–42,08) i 11,84 m (95% CI: od -8,83 do 32,52) w grupach sildenafilu i placebo odpowiednio. Jednocześnie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym płucnym związanym z chorobą tkanki łącznej (36 pacjentów) średnie wartości zmiany w porównaniu z wynikiem wyjściowym wynosiły -18,32 m (95% CI: od -65,66 do 29,02) i 17,50 m (95% CI: od -9,41 do 44,41) w grupach sildenafilu i placebo odpowiednio.

Ogólnie działania niepożądane były podobne w obu grupach leczenia (sildenafil w połączeniu z bosentanem i monoterapia bosentanem) i porównywalne z znanym profilem bezpieczeństwa przy stosowaniu sildenafilu jako monoterapii (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Śmiertelność u dorosłych z nadciśnieniem tętniczym płucnym

Przeprowadzono badanie wpływu różnych poziomów dawek sildenafilu na śmiertelność u dorosłych z nadciśnieniem tętniczym płucnym. Badanie to przeprowadzono po zaobserwowaniu wyższego ryzyka śmiertelności u dzieci otrzymujących wysokie dawki sildenafilu trzykrotnie na dobę, obliczone na podstawie masy ciała, w porównaniu z tymi, którzy otrzymywali niższą dawkę, w długotrwałym badaniu pediatrycznym (patrz poniżej „Dzieci. Nadciśnienie tętnicze płucne”).

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie ślepe badanie w grupach równoległych z udziałem 385 dorosłych z nadciśnieniem tętniczym płucnym. Pacjenci zostali zrandomizowani w stosunku 1:1:1 do jednej z trzech grup stosowania dawek do 5 mg trzykrotnie na dobę (4-krotnie niższa niż zalecana dawka), do 20 mg trzykrotnie na dobę (zalecana dawka) i do 80 mg (4-krotnie wyższa niż maksymalna zalecana dawka). Ogólnie większość pacjentów wcześniej nie otrzymywała leczenia z powodu nadciśnienia tętniczego płucnego (83,4%). U większości pacjentów nadciśnienie tętnicze płucne miało charakter idiopatyczny (71,7%). Najczęstsza klasa czynnościowa według klasyfikacji WHO to klasa III (57,7% pacjentów). Wszystkie trzy grupy leczenia były dobrze zrównoważone pod względem wyjściowych danych demograficznych, historii leczenia, etiologii nadciśnienia tętniczego płucnego oraz klasy czynnościowej według klasyfikacji WHO.

Wskaźnik śmiertelności wyniósł 26,4% (n = 34) przy dawce 5 mg trzykrotnie na dobę, 19,5% (n = 25) przy dawce 20 mg trzykrotnie na dobę oraz 14,8% (n = 19) przy dawce 80 mg trzykrotnie na dobę.

Dzieci.

Nadciśnienie tętnicze płucne. Przeprowadzono randomizowane, podwójnie ślepe, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo kliniczne badanie w grupach równoległych mające na celu ustalenie optymalnych dawek leku z udziałem 234 pacjentów w wieku od 1 do 17 lat. Pacjenci (38% płci męskiej i 62% płci żeńskiej) mieli masę ciała ≥ 8 kg i mieli pierwotne nadciśnienie płucne (33%) lub wtórne nadciśnienie tętnicze płucne związane z wrodzoną chorobą serca (przepływ lewo-prawo – 37%, chirurgiczne usunięcie wady – 30%). 63 z 234 (27%) pacjentów miało poniżej 7 lat (niska dawka sildenafilu = 2; dawka średnia = 17; dawka wysoka = 28; placebo = 16), a 171 z 234 (73%) – od 7 lat (niska dawka sildenafilu = 40; dawka średnia = 38; dawka wysoka = 49; placebo = 44). Większość pacjentów początkowo należała do klasy I (75/234, 32%) lub II (120/234, 51%) według WHO; mniejsza część pacjentów należała do klasy III (35/234, 15%) lub IV (1/234, 0,4%); u niewielkiej liczby pacjentów (3/234, 1,3%) klasa czynnościowa WHO była nieznana.

Pacjenci wcześniej nie otrzymywali specyficznego leczenia nadciśnienia tętniczego płucnego. Stosowanie prostacykliny, analogów prostacykliny i antagonistów receptora endoteliny podczas badania nie było dozwolone. Również nikt nie otrzymywał suplementów argininy, nitratów, blokerów α i silnych inhibitorów CYP450 3A4.

Pierwotnym celem badania była ocena skuteczności długotrwałego doustnego stosowania sildenafilu przez 16 tygodni u dzieci w celu poprawy tolerancji wysiłku fizycznego, mierzonej za pomocą testu obciążeniowego kardiopulmonalnego u pacjentów, których rozwój pozwala na wykonanie tego testu (n = 115). Punkt końcowy wtórny obejmował monitorowanie hemodynamiki, ocenę objawów, klasę czynnościową WHO, zmianę podstawowej terapii oraz wskaźniki jakości życia.

Pacjenci zostali przydzieleni do jednej z trzech grup stosowania niskich dawek (10 mg), średnich (10–40 mg) lub wysokich dawek (20–80 mg) Revacio trzykrotnie na dobę lub placebo. Rzeczywiste dawki leku stosowane w każdej grupie zależały od masy ciała (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Ilościowy stosunek pacjentów otrzymujących terapię wspomagającą na początku leczenia (antykoagulanta, digoksyny, blokerów kanałów wapniowych, diuretyków i/lub tlenu) był podobny w połączonej grupie stosowania sildenafilu (47,7%) i w grupie placebo (41,7%).

Pierwotnym punktem końcowym była skorygowana względem placebo zmiana szczytowego zużycia tlenu (VO2) w procentach od wartości wyjściowej do wartości uzyskanej w 16. tygodniu leczenia. Szczytowe VO2 mierzono za pomocą testu obciążeniowego kardiopulmonalnego w grupie, w której stosowano połączone dawki leku. Ogólnie 106 z 234 pacjentów (45%) przeszło test obciążeniowy kardiopulmonalny; byli to dzieci w wieku ≥ 7 lat z poziomem rozwoju umożliwiającym wykonanie testu. Dzieci poniżej 7 roku życia (połączona dawka sildenafilu = 47; placebo = 16) oceniano tylko pod kątem punktów końcowych wtórnych. Średnie wartości wyjściowe szczytowego zużycia tlenu VO2 były porównywalne w grupie sildenafilu (17,37–18,03 ml/kg/min) i były nieco wyższe niż w grupie placebo (20,02 ml/kg/min). Wynik analizy podstawowej (przy stosowaniu połączonych dawek w porównaniu z placebo) nie był statystycznie istotny (p = 0,056). Oczekiwana różnica między średnimi dawkami sildenafilu a placebo wynosiła 11,33% (95% CI: 1,72–20,94).

Obserwowano zależne od dawki zwiększenie oporu naczyń płucnych i średniego ciśnienia w tętnicy płucnej. Po zastosowaniu średnich i wysokich dawek sildenafilu zaobserwowano zmniejszenie oporu naczyń płucnych i średniego ciśnienia w tętnicy płucnej o 18% (95% CI: 2–32%) i 27% (95% CI: 14–39%) odpowiednio w porównaniu z placebo; natomiast zastosowanie niskich dawek sildenafilu nie wykazało statystycznie istotnej różnicy w porównaniu z placebo (różnica 2%). Grupy średnich i wysokich dawek sildenafilu wykazały zmianę średniego ciśnienia w tętnicy płucnej od wartości wyjściowej w porównaniu z placebo o -3,5 mm Hg (95% CI: -8,9; 1,9) i -7,3 mm Hg (95% CI: -12,4; -2,1) odpowiednio. Grupa niskiej dawki wykazała nieistotną różnicę w porównaniu z placebo (różnica 1,6 mm Hg). Obserwowano poprawę wskaźnika sercowego we wszystkich grupach stosowania sildenafilu (10%, 4% i 15% przy stosowaniu niskich, średnich i wysokich dawek sildenafilu odpowiednio) w porównaniu z placebo.

Istotna poprawa klasy czynnościowej w porównaniu z placebo obserwowana była tylko przy stosowaniu wysokich dawek sildenafilu. Wskaźniki stosunku szans w grupach niskiej, średniej i wysokiej dawki sildenafilu w porównaniu z placebo wynosiły odpowiednio 0,6 (95% CI: 0,18; 2,01), 2,25 (95% CI: 0,75; 6,69) i 4,52 (95% CI: 1,56; 13,10).

Dane z długotrwałego badania.

Spośród 234 dzieci otrzymujących leczenie w ramach krótkoterminowego badania kontrolowanego placebo, 220 pacjentów wzięło udział w długoterminowym badaniu rozszerzonym. Pacjenci, którzy podczas krótkoterminowego badania byli w grupie placebo, zostali losowo przydzieleni do grup stosowania sildenafilu. Pacjentów z masą ciała ≤ 20 kg przydzielono do grup średniej lub wysokiej dawki (1:1), natomiast pacjentów z masą ciała > 20 kg przydzielono do grup niskiej, średniej i wysokiej dawki (1:1:1). Spośród 229 pacjentów, którzy otrzymywali sildenafil, do grup niskiej, średniej i wysokiej dawki weszło odpowiednio 55, 74 i 100 pacjentów. W trakcie krótko- i długoterminowego badania całkowity czas leczenia od początku fazy podwójnie ślepej dla poszczególnych pacjentów wynosił od 3 do 3129 dni. Dla grup sildenafilu średnia długość stosowania sildenafilu wynosiła 1696 dni (z wyłączeniem 5 pacjentów, którzy otrzymywali placebo w fazie podwójnie ślepej i nie otrzymywali leczenia w ramach długoterminowego badania rozszerzonego).

Wskaźniki przeżywalności trzyletniej dla pacjentów z masą ciała > 20 kg na poziomie wyjściowym oszacowano metodą Kaplana-Meiera i wynosiły odpowiednio 94%, 93% i 85% przy stosowaniu niskich, średnich i wysokich dawek leku odpowiednio. Dla pacjentów z masą ciała ≤ 20 kg na poziomie wyjściowym wskaźniki przeżywalności wynosiły 94% i 93% przy stosowaniu średnich i wysokich dawek leku odpowiednio (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Działania niepożądane”).

W trakcie badania zarejestrowano 42 przypadki śmiertelne, które miały miejsce podczas leczenia lub w okresie dalszej obserwacji przeżywalności. 37 przypadków śmiertelnych miało miejsce przed podjęciem decyzji przez Komitet Monitorujący Dane o zmniejszeniu dawek, co było oparte na nierównowadze poziomu śmiertelności obserwowanej przy zwiększaniu dawek sildenafilu. Spośród tych 37 przypadków liczba (%) zgonów w grupach niskiej, średniej i wysokiej dawki sildenafilu wynosiła odpowiednio 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5%) i 22/100 (22%). Później zarejestrowano kolejne 5 przypadków śmiertelnych. Zgony były związane z nadciśnieniem tętniczym płucnym. Dzieciom z nadciśnieniem tętniczym płucnym nie należy stosować dawek sildenafilu przekraczających zalecane (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Po 1 roku od początku badania kontrolowanego placebo przeprowadzono ocenę szczytowego VO2. U 52% (59/114) ogólnej liczby pacjentów stosujących Revacio, których rozwój pozwala na wykonanie testu obciążeniowego kardiopulmonalnego, nie zaobserwowano obniżenia szczytowego VO2 w porównaniu z poziomem wyjściowym zarejestrowanym na początku stosowania leku Revacio. Analogicznie u 191 z 229 pacjentów (83%), którzy stosowali sildenafil, stan czynnościowy według klasyfikacji WHO utrzymywał się na tym samym poziomie lub poprawił się według oceny po 1 roku.

Utrzymujące się nadciśnienie płucne u noworodków

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie w dwóch grupach równoległych z udziałem 59 niemowląt z utrzymującym się nadciśnieniem płucnym u noworodków (UNP) lub z hipoksyjną niewydolnością oddechową (HNO) i ryzykiem UNP z indeksem utlenowania (IU) od >15 do <60. Głównym celem badania była ocena skuteczności i bezpieczeństwa dożylnej (i.v.) aplikacji sildenafilu w połączeniu z inhalacją tlenku azotu (NO) w porównaniu z samymi inhalacjami NO.

Głównym punktem końcowym połączonym były następujące wskaźniki: częstość nieskuteczności leczenia, określana jako potrzeba dodatkowej terapii UNP, potrzeba ekstrakorporalnej membranowej oksigenacji (ECMO) lub śmierć pacjenta podczas badania; oraz długość inhalacji NO po rozpoczęciu i.v. podawania badanego leku u pacjentów, którzy mieli korzyść z leczenia. Różnica w częstości nieskuteczności terapii w dwóch grupach leczenia nie była statystycznie istotna (27,6% i 20,0% w grupie sildenafilu i.v. + inhalacje NO oraz grupie inhalacji NO + placebo odpowiednio). Średnia długość inhalacji NO po rozpoczęciu i.v. podawania badanego leku u obu grup pacjentów, którzy mieli korzyść z leczenia, wynosiła około 4,1 dnia.

Działania niepożądane związane z leczeniem i poważne działania niepożądane zarejestrowano u 22 (75,9%) i 7 (24,1%) pacjentów grupy sildenafilu i.v. + inhalacje NO odpowiednio oraz u 19 (63,3%) i 2 (6,7%) pacjentów grupy inhalacji NO + placebo odpowiednio. Najczęstsze działania niepożądane związane z leczeniem w grupie sildenafilu i.v. + inhalacje NO to hipotensja (8 [27,6%] pacjentów), hipokaliemia (7 [24,1%] pacjentów), anemia i zespół odstawienia leku (po 4 [13,8%] pacjentów), bradykardia (3 [10,3%] pacjentów). W grupie inhalacji NO + placebo takimi działaniami niepożądanymi były pneumotoraks (4 [13,3%] pacjentów), anemia, obrzęk, hiperbilirubinemia, podwyższony poziom białka C-reaktywnego i hipotensja (po 3 [10,0%] pacjentów odpowiednio) (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Sildenafil szybko wchłania się. Maksymalne stężenie leku we krwi osoczowej osiąga się w ciągu 30–120 minut (średnio 60 minut) od momentu doustnego podania leku na czczo. Średnia absolutna biodostępność po doustnym podaniu wynosi 41% (zakres 25–63%). Po doustnym podaniu sildenafilu w zakresie dawek od 20 do 40 mg 3 razy na dobę AUC i Cmax wzrastają proporcjonalnie do dawki. Po podaniu dawki 80 mg 3 razy na dobę doustnie obserwuje się wzrost stężenia sildenafilu we krwi osoczowej większy niż proporcjonalny. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym płucnym biodostępność sildenafilu po podaniu dawki 80 mg 3 razy na dobę jest średnio o 43% (90% CI: 27–60%) wyższa w porównaniu z niższymi dawkami.

Po zastosowaniu sildenafilu podczas posiłku tempo wchłaniania opóźnia się ze średnią opóźnioną Tmax o 60 minut i średnim zmniejszeniem Cmax o 29%, mimo że stopień absorpcji istotnie się nie zmienia (AUC zmniejsza się o 11%).

Rozkład. Średni objętość rozkładu w stanie równowagi sildenafilu wynosi 105 l, co wskazuje na jego rozkład w tkankach. Po doustnym podaniu sildenafilu w dawce 20 mg 3 razy na dobę średnie maksymalne całkowite stężenie sildenafilu we krwi osoczowej w stanie równowagi wynosi około 113 ng/ml. Sildenafil i jego główny krążący metabolit N-demetylosildenafil wiążą się z białkami osocza w przybliżeniu w 96%. Wiązanie z białkami nie zależy od całkowitego stężenia leku.

Biotransformacja. Sildenafil metabolizowany jest głównie przez wątrobowe mikrosomalne izoenzymy CYP3A4 (główna droga) i CYP2C9 (droga wtórna). Główny krążący metabolit powstaje w wyniku N-demetylacji sildenafilu. Ten metabolit, podobnie jak sildenafil, wykazuje selektywność wobec fosfodiesterazy, a jego aktywność in vitro wobec PDE5 wynosi około 50% aktywności leku. N-demetylowy metabolit jest dalej metabolizowany z okresem półtrwania około 4 godziny. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym płucnym stężenie N-demetylowego metabolitu we krwi osoczowej wynosi około 72% stężenia sildenafilu po podaniu dawki 20 mg 3 razy na dobę (farmakologiczne działanie metabolitu wynosiło 36% działania sildenafilu). Dalszy wpływ na skuteczność jest nieznany.

Eliminacja. Całkowity klirens sildenafilu wynosi 41 l/h z końcowym okresem półtrwania 3–5 godziny. Po doustnym lub dożylnym podaniu sildenafil wydalany jest głównie w postaci metabolitów z kałem (około 80% podanej doustnie dawki) i w mniejszym stopniu z moczem (około 13% podanej doustnie dawki).

Farmakokinetyka u szczególnych grup pacjentów.

Pacjenci starsi. Zdrowi ochotnicy w wieku powyżej 65 lat mieli obniżony klirens sildenafilu, co prowadziło do 90% wzrostu stężenia sildenafilu i aktywnego metabolitu N-demetylosildenafilu we krwi osoczowej w porównaniu z analogicznymi wartościami u młodszych zdrowych ochotników (w wieku 18–45 lat). Z powodu wiekowych różnic w wiązaniu z białkami osocza odpowiednie zwiększenie stężenia wolnego sildenafilu we krwi osoczowej wynosi około 40%.

Niewydolność nerek. U ochotników z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30–80 ml/min) po podaniu jednorazowej doustnej dawki 50 mg sildenafilu farmakokinetyka leku nie zmieniała się. U ochotników z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) klirens sildenafilu był obniżony, co prowadziło do średniego wzrostu AUC i Cmax o 100% i 88% odpowiednio w porównaniu z analogicznymi wartościami u ochotników tej samej grupy wiekowej bez niewydolności nerek. Ponadto u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek wartości AUC i Cmax metabolitu N-demetylowego były istotnie zwiększone o 200% i 79% odpowiednio w porównaniu z wartościami u pacjentów z normalną funkcją nerek.

Niewydolność wątroby. U ochotników z łagodnym i umiarkowanym marskością wątroby (klasa A i B według klasyfikacji Childa-Pugh) klirens sildenafilu był zmniejszony, co prowadziło do wzrostu AUC (85%) i Cmax (47%) w porównaniu z analogicznymi wartościami u ochotników tej samej grupy wiekowej bez niewydolności wątroby. Ponadto u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby wartości AUC i Cmax metabolitu N-demetylowego były istotnie zwiększone do 154% i 87% odpowiednio w porównaniu z wartościami u pacjentów z normalną funkcją wątroby.

Farmakokinetyka sildenafilu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby nie była badana.

Farmakokinetyka w populacjach.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym płucnym po zastosowaniu leku w badanym zakresie dawek 20–80 mg 3 razy na dobę średnie stężenia w stanie równowagi były o 20–50% wyższe niż u zdrowych ochotników. Obserwowano również dwukrotny wzrost poziomów Cmin w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników. Te dane wskazują na niższy klirens i/lub wyższą biodostępność sildenafilu po doustnym podaniu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym płucnym w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.

Dzieci. Analiza profilu farmakokinetycznego sildenafilu u pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych wykazała, że ekspozycja na lek u dzieci zależy od masy ciała. Okres półtrwania sildenafilu we krwi osoczowej wynosił 4,2–4,4 godziny przy masie ciała 10–70 kg i nie wykazywał żadnych różnic, które mogłyby mieć znaczenie kliniczne. Cmax po jednorazowym podaniu 20 mg sildenafilu doustnie wynosiła odpowiednio 49, 104 i 165 ng/ml dla pacjentów z masą ciała 70, 20 i 10 kg. Cmax po jednorazowym podaniu 10 mg sildenafilu doustnie wynosiła odpowiednio 24, 53 i 85 ng/ml dla pacjentów z masą ciała 70, 20 i 10 kg. Tmax wynosił około 1 godziny i praktycznie nie zależał od masy ciała.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Dorośli. Leczenie pacjentów z nadciśnieniem płucnym klasy II i III według klasyfikacji WHO w celu poprawy tolerancji wysiłku fizycznego. Wykazano skuteczność leku w leczeniu pierwotnego nadciśnienia płucnego oraz nadciśnienia płucnego związanego z chorobą tkanki łącznej.

Dzieci. Leczenie nadciśnienia płucnego u dzieci o masie ciała powyżej 20 kg. Skuteczność leku w zakresie poprawy tolerancji wysiłku fizycznego lub ulepszenia hemodynamiki wykazano w leczeniu pierwotnego nadciśnienia płucnego oraz nadciśnienia płucnego związanego z wadami wrodzonymi serca.

Przeciwwskazania.

  • Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z dodatkowych składników leku.
  • Jednoczesne stosowanie z donatorami tlenku azotu (np. amylanitrytem) lub nitratami w jakiejkolwiek formie ze względu na działanie hipotensyjne nitratów (patrz sekcja „Farmakodynamika”).
  • Jednoczesne stosowanie inhibitorów PDE5 (w tym sildenafilu) z substancjami stymulującymi cyklazę guanylanową, takimi jak riociguat, jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do hipotensji objawowej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).
  • Jednoczesne stosowanie z najpotężniejszymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem, itrakonazolem, rytonawirem) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).
  • Utrata wzroku w jednym oku spowodowana niezwiązaną z arteriami przednią niedokrwienną neuropatią nerwu wzrokowego, niezależnie od wcześniejszego stosowania inhibitorów PDE5 (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
  • Choroby wymienione poniżej, ponieważ bezpieczeństwo stosowania sildenafilu nie zostało zbadane u pacjentów z tymi chorobami:
    • ciężka niewydolność wątroby;
    • niedawny wylew mózgu lub zawał mięśnia sercowego;
    • ciężka hipotensja tętnicza (ciśnienie tętnicze < 90/50 mmHg) na początku leczenia.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Wpływ innych leków na sildenafil.

Dane in vitro. Metabolizm sildenafilu jest głównie pośrednictwem izoform cytochromu P450 (CYP), w szczególności CYP3A4 (główna droga) oraz CYP2C9 (droga uboczna). Dlatego inhibitory tych izoenzymów mogą zmniejszać klirens sildenafilu, a induktory – zwiększać jego klirens (patrz zalecenia dotyczące dawkowania w sekcjach „Sposób stosowania i dawki” oraz „Przeciwwskazania”).

Dane in vivo. Oceniono jednoczesne stosowanie sildenafilu doustnie i epoprostenolu dożylnie (patrz sekcja „Reakcje niepożądane” oraz „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika”).

Skuteczność i bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania sildenafilu i innych leków stosowanych w leczeniu nadciśnienia płucnego (np. ambrisentanu, iloprostu) nie zostały ocenione w kontrolowanych badaniach klinicznych. Dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.

Bezpieczeństwo i skuteczność jednoczesnego stosowania leku Revacio z innymi inhibitorami PDE5 nie zostały ocenione u pacjentów z nadciśnieniem płucnym (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej danych uzyskanych w badaniach klinicznych nadciśnienia płucnego wskazują na zmniejszenie klirensu sildenafilu i/lub zwiększenie jego biodostępności przy jednoczesnym doustnym stosowaniu z substratami CYP3A4 oraz w połączeniu z substratami CYP3A4 i blokerami β-adrenergicznymi. Stosowanie tych leków było jedynym czynnikiem, który statystycznie istotnie wpływał na farmakokinetykę sildenafilu u pacjentów z nadciśnieniem płucnym. Eksponencja na sildenafil u pacjentów stosujących substraty CYP3A4 oraz substraty CYP3A4 plus blokery β-adrenergiczne była odpowiednio o 43 % i 66 % wyższa niż u pacjentów nie stosujących leków z tych klas. Przy dawce 80 mg trzy razy dziennie eksponencja na sildenafil była 5-krotnie wyższa niż przy dawce 20 mg trzy razy dziennie. Zakres ten obejmuje zwiększenie eksponencji na sildenafil obserwowane w specjalnie zaprojektowanych badaniach interakcji z inhibitorami CYP3A4 (z wyjątkiem najpotężniejszych inhibitorów CYP3A4, takich jak ketokonazol, itrakonazol, rytonawir).

Induktory CYP3A4 mają istotny wpływ na farmakokinetykę sildenafilu u pacjentów z nadciśnieniem płucnym, co zostało potwierdzone w badaniu klinicznym interakcji z induktorem CYP3A4 – bosentanem in vivo.

Jednoczesne stosowanie 125 mg bosentanu (umiarkowanego induktora CYP3A4, CYP2C9 i ewentualnie CYP2C19) dwa razy dziennie oraz 80 mg sildenafilu trzy razy dziennie (w stanie stacjonarnym) przez 6 dni doprowadziło do zmniejszenia AUC sildenafilu o 63 %. Analiza farmakokinetyki populacyjnej danych z badań klinicznych stosowania sildenafilu u dorosłych pacjentów z nadciśnieniem płucnym, w tym 12-tygodniowego badania oceny skuteczności i bezpieczeństwa doustnego stosowania sildenafilu w dawce 20 mg trzy razy dziennie dodatkowo do terapii ustalonymi dawkami bosentanu (62,5–125 mg dwa razy dziennie), wskazuje na zmniejszenie eksponencji na sildenafil przy jednoczesnym stosowaniu z bosentanem, podobne do zmniejszenia obserwowanego u zdrowych ochotników (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakodynamika”).

Należy dokładnie monitorować skuteczność stosowania sildenafilu u pacjentów jednoczesnie stosujących tak potężne induktory CYP3A4, jak karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, dziurawiec zielony i ryfampicyna.

Jednoczesne stosowanie inhibitora proteazy HIV rytonawiru, który jest potężnym inhibitorem P450, w stanie stacjonarnym (500 mg dwa razy dziennie) z sildenafilem (100 mg pojedynczo) doprowadziło do zwiększenia Cmax sildenafilu o 300 % (4-krotnie) oraz do zwiększenia AUC sildenafilu we krwi o 1000 % (11-krotnie). Po 24 godzinach stężenia sildenafilu we krwi wynosiły około 200 ng/ml w porównaniu do około 5 ng/ml obserwowanych przy stosowaniu samego sildenafilu. Jest to spowodowane silnym działaniem rytonawiru na szeroki zakres substratów P450. Na podstawie tych danych farmakokinetycznych jednoczesne stosowanie sildenafilu i rytonawiru u pacjentów z nadciśnieniem płucnym jest przeciwwskazane.

Jednoczesne stosowanie inhibitora proteazy HIV sakwinawiru, inhibitora CYP3A4, w stanie stacjonarnym (1200 mg trzy razy dziennie) z sildenafilem (100 mg pojedynczo) doprowadziło do zwiększenia Cmax sildenafilu o 140 % i zwiększenia AUC sildenafilu o 210 %. Sildenafil nie wpływa na farmakokinetykę sakwinawiru. Zalecenia dotyczące dawkowania podano w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Stosowanie pojedynczej dawki 100 mg sildenafilu razem z erytromycyną, umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, w stanie stacjonarnym (500 mg dwa razy dziennie przez 5 dni) doprowadziło do zwiększenia ogólnoustrojowej eksponencji na sildenafil (AUC) o 182 %. U zdrowych ochotników płci męskiej nie stwierdzono wpływu azytromycyny (500 mg dziennie przez 3 dni) na AUC, Cmax, Tmax, stałą szybkości eliminacji ani okres półtrwania sildenafilu czy jego głównego krążącego metabolitu. Korekta dawki nie jest wymagana. Cymetydyna (800 mg), inhibitor cytochromu P450 i niespecyficzny inhibitor CYP3A4, przy jednoczesnym stosowaniu z sildenafilem (50 mg) u zdrowych ochotników powodowała zwiększenie stężenia sildenafilu we krwi o 56 %. Korekta dawki nie jest wymagana.

Oczekuje się, że efekty najpotężniejszych inhibitorów CYP3A4, takich jak ketokonazol i itrakonazol, będą analogiczne do efektów rytonawiru (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Oczekuje się, że efekty inhibitorów CYP3A4, takich jak klaritromycyna, telitromycyna i nefazodon, będą mniejsze niż efekty rytonawiru i większe niż efekty inhibitorów CYP3A4, takich jak sakwinawir lub erytromycyna. Zakłada się, że eksponencja zwiększy się siedmiokrotnie. Dlatego przy stosowaniu inhibitorów CYP3A4 zaleca się korektę dawkowania (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej wśród pacjentów z nadciśnieniem płucnym wskazują, że jednoczesne stosowanie sildenafilu i kombinacji blokerów β-adrenergicznych z substratami CYP3A4 może prowadzić do dodatkowego zwiększenia eksponencji na sildenafil w porównaniu do stosowania tylko z substratami CYP3A4.

Sok grejpfrutowy jest słabym inhibitorem metabolizmu CYP3A4 w ścianie jelita i może prowadzić do umiarkowanego zwiększenia stężenia sildenafilu we krwi. Korekta dawki nie jest wymagana, ale jednoczesne stosowanie soku grejpfrutowego i sildenafilu nie jest zalecane.

Pojedyncze dawki środków przeciwwkiszowych (wodorotlenek magnezu/wodorotlenek glinu) nie wpływają na biodostępność sildenafilu.

Jednoczesne stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych (30 µg etyniloestradiolu i 150 µg lewonorgestrelu) nie wpływało na farmakokinetykę sildenafilu.

Nikorandyl jest hybrydowym aktywatorem kanałów potasowych i donorem nitratów. Z uwagi na obecność składnika nitratowego może powodować poważne interakcje z sildenafilem (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Wpływ sildenafilu na inne leki.

Dane in vitro. Sildenafil jest słabym inhibitorem izoform cytochromu P450, takich jak izoformy 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (IC50 > 150 µM).

Brak danych dotyczących interakcji sildenafilu z niespecyficznymi inhibitorami fosfodiesteraz, takimi jak teofylina lub dipirydamol.

Dane in vivo. Przy stosowaniu sildenafilu (50 mg) jednoczesnie z tolbutamidem (250 mg) lub warfaryną (40 mg), które również metabolizowane są przez układ CYP2C9, nie zaobserwowano istotnych interakcji.

Sildenafil nie miał istotnego wpływu na eksponencję na atorwastatynę (AUC zwiększyła się o 11 %), co wskazuje na brak klinicznie istotnego wpływu sildenafilu na CYP3A4.

Nie zaobserwowano interakcji między sildenafilem (100 mg pojedynczo) a akenokumarolem.

Sildenafil (50 mg) nie wydłużał czasu krwawienia spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy (150 mg).

Sildenafil (50 mg) nie nasilał działania hipotensyjnego alkoholu u zdrowych ochotników przy średnich maksymalnych stężeniach alkoholu we krwi wynoszących 80 mg/dl.

W badaniu u zdrowych ochotników sildenafil w stanie stacjonarnym (80 mg trzy razy dziennie) powodował zwiększenie AUC bosentanu (125 mg dwa razy dziennie) o 50 %.

Analiza farmakokinetyki populacyjnej danych z badania u dorosłych pacjentów z nadciśnieniem płucnym z terapią podstawową bosentanem (62,5–125 mg dwa razy dziennie) wskazuje na zwiększenie AUC bosentanu [o 20 % (95 % przedział ufności (PU): 9,8–30,8)] przy jednoczesnym stosowaniu sildenafilu w stanie stacjonarnym (20 mg trzy razy dziennie), z mniejszą wielkością efektu niż obserwowano u zdrowych ochotników przy jednoczesnym stosowaniu 80 mg sildenafilu trzy razy dziennie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakodynamika”).

W specjalnym badaniu interakcji, w którym sildenafil (100 mg) był stosowany jednoczesnie z amlodypiną u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, zaobserwowano dodatkowe obniżenie ciśnienia skurczowego u pacjentów w pozycji leżącej na plecach o 8 mmHg. Odpowiednie dodatkowe obniżenie ciśnienia rozkurczowego w tej pozycji wyniosło 7 mmHg. Wielkość tych dodatkowych spadków ciśnienia tętniczego była podobna do tej obserwowanej u zdrowych ochotników po samodzielnym stosowaniu sildenafilu.

W trzech specjalnych badaniach interakcji leków α-blokery doksazozyn (4 mg i 8 mg) i sildenafil (25 mg, 50 mg lub 100 mg) były stosowane jednoczesnie u pacjentów z łagodną przerostem gruczołu krokowego, u których osiągnięto stabilizację stanu podczas leczenia doksazozynem. W tych grupach badawczych zaobserwowano średnie dodatkowe obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego w pozycji leżącej na plecach odpowiednio o 7/7 mmHg, 9/5 mmHg i 8/4 mmHg oraz średnie dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego w pozycji stojącej odpowiednio o 6/6 mmHg, 11/4 mmHg i 4/5 mmHg. Przy jednoczesnym stosowaniu sildenafilu i doksazozyny u pacjentów, u których osiągnięto stabilizację stanu podczas leczenia doksazozyną, czasem zgłaszano wystąpienie objawowej hipotensji ortostatycznej. W tych zgłoszeniach opisano przypadki zawrotów głowy i stanów przedobojawowych, ale bez omdlenia. Jednoczesne stosowanie sildenafilu u pacjentów przyjmujących α-blokery może prowadzić do objawowej hipotensji u osób predysponowanych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Sildenafil (100 mg pojedynczo) nie wpływa na farmakokinetyczne charakterystyki w stanie stacjonarnym inhibitora proteazy HIV sakwinawiru, który jest substratem/inhibitorem CYP3A4.

Zgodnie z znanym wpływem na metabolizm tlenku azotu/cGMP, sildenafil potęguje działanie hipotensyjne nitratów, dlatego jego jednoczesne stosowanie z donatorami tlenku azotu lub nitratami w jakiejkolwiek formie jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Riociguat. Badania przedkliniczne wykazały addytywne działanie obniżające ciśnienie tętnicze przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PDE5 z riociguatem. Badania kliniczne wykazały, że riociguat nasila działanie hipotensyjne inhibitorów PDE5. U pacjentów uczestniczących w badaniu nie zaobserwowano pozytywnego efektu klinicznego jednoczesnego stosowania inhibitorów PDE5 z riociguatem. Jednoczesne stosowanie riociguatu z inhibitorami PDE5 (w tym sildenafilem) jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Sildenafil nie miał klinicznie istotnego wpływu na stężenia doustnych środków antykoncepcyjnych (etyniloestradiol 30 µg i lewonorgestrel 150 µg) we krwi. Jednoczesne stosowanie pojedynczej dawki sildenafilu z sakubitrilem/walsartanem w stanie stacjonarnym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wiązało się ze znacznie większym obniżeniem ciśnienia tętniczego w porównaniu do stosowania samego sakubitrilu/walsartanu. Dlatego należy ostrożnie rozpoczynać stosowanie sildenafilu u pacjentów przyjmujących sakubitril/walsartan.

Dzieci. Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie na dorosłych.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Skuteczność leku Revacio u pacjentów z ciężką nadciśnieniem płucnym (klasa czynnościowa IV) nie została ustalona. W przypadku pogorszenia stanu klinicznego należy stosować leki zalecane w leczeniu ciężkich postaci choroby (np. epoprostenol). Stosunek korzyści do ryzyka stosowania sildenafilu u pacjentów z nadciśnieniem płucnym klasy czynnościowej I nie został określony.

Badania kliniczne dotyczące skuteczności stosowania sildenafilu przeprowadzono w przypadkach nadciśnienia płucnego takich jak pierwotne (idiopatyczne) nadciśnienie płucne oraz nadciśnienie płucne związane z chorobą tkanki łącznej lub wadami wrodzonymi serca. Nie zaleca się stosowania sildenafilu w innych postaciach nadciśnienia płucnego.

Retinopatia pigmentowa. Bezpieczeństwo stosowania sildenafilu nie zostało zbadane u pacjentów z potwierdzonymi dziedzicznymi chorobami zwyrodnieniowymi siatkówki, takimi jak retinopatia pigmentowa (u niektórych z tych pacjentów występują genetyczne zaburzenia fosfodiesterazy siatkówki), dlatego nie zaleca się stosowania tego leku u tej grupy pacjentów.

Działanie rozkurczające naczynia. Lekarze przed zastosowaniem sildenafilu powinni dokładnie ocenić, czy lekkie lub umiarkowane działanie rozkurczające naczynia sildenafilu może niekorzystnie wpłynąć na pacjentów z pewnymi stanami współistniejącymi, takimi jak hipotensja, hipowolemia, ciężkie zaburzenia odpływu krwi z lewej komory lub dysfunkcja autonomiczna.

Czynniki ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego. W okresie po wprowadzeniu na rynek sildenafilu stosowanego w celu korekty zaburzeń erekcji u mężczyzn, zgłaszano poważne działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego, w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilną dławicę piersiową, nagłą śmierć sercową, arytmie komorowe, krwotok do mózgu, przejściowy zespół niedokrwienny, nadciśnienie tętnicze i hipotensję, które czasowo pokrywały się ze stosowaniem sildenafilu. Większość pacjentów (ale nie wszystkich) miała już wcześniej czynniki ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego. Wiele działań niepożądanych wystąpiło podczas lub bezpośrednio po stosunku płciowym, a kilka – niedługo po zażyciu sildenafilu bez aktywności seksualnej. Dlatego niemożliwe jest ustalenie, czy istnieje bezpośredni związek pomiędzy powyższymi działaniami niepożądanymi a tymi lub innymi czynnikami.

Przepizm. Sildenafil należy stosować z ostrożnością u pacjentów z anatomicznymi wadami prącia (np. wygięciem prącia, fibrozą jamistą lub chorobą Peyroniego) lub u pacjentów z chorobami sprzyjającymi rozwojowi przepizmu (takimi jak anemia sierpowata, szpiczak mnogi lub białaczka).

Po wprowadzeniu leku na rynek zgłaszano przypadki przedłużonej erekcji i przepizmu. W przypadku, gdy erekcja trwa dłużej niż 4 godziny, pacjenci powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem. W przypadku braku natychmiastowego leczenia przepizm może prowadzić do uszkodzenia tkanki prącia i trwałej utracie potencji (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Kryzysy wazookluzyjne u pacjentów z anemią sierpowatą. Sildenafilu nie należy stosować pacjentom z nadciśnieniem płucnym wtórnym w przebiegu anemii sierpowatej. W badaniu klinicznym przypadki kryzysów wazookluzyjnych wymagające hospitalizacji odnotowano częściej u pacjentów stosujących Revacio w porównaniu z pacjentami stosującymi placebo, co doprowadziło do przedwczesnego zakończenia tego badania.

Działania niepożądane ze strony narządu wzroku. Podczas stosowania sildenafilu i innych inhibitorów PDE5 otrzymano spontaniczne zgłoszenia przypadków zaburzeń wzroku. Napływają spontaniczne zgłoszenia rzadkiego stanu – niezatorowej przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego, związanego w badaniu obserwacyjnym ze stosowaniem sildenafilu i innych inhibitorów PDE5 (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku nagłego zaburzenia wzroku należy natychmiast przerwać leczenie i zastosować terapię alternatywną (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Blokery α-adrenoreceptorów. Pacjentom stosującym blokery α-adrenoreceptorów należy stosować sildenafil z ostrożnością, ponieważ taka kombinacja może prowadzić do hipotensji objawowej u niektórych podatnych pacjentów (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). W celu zminimalizowania ryzyka hipotensji ortostatycznej, leczenie sildenafilem można rozpocząć jedynie u pacjentów hemodynamicznie stabilnych, stosujących blokery α-adrenoreceptorów. Ponadto należy poinformować pacjentów, jak postępować w przypadku wystąpienia objawów hipotensji ortostatycznej.

Zaburzenia krzepnięcia krwi. Badania płytek krwi człowieka wykazały, że in vitro sildenafil potencjalnie nasila działanie przeciwzakrzepowe sodu nitroprusyku. Brak informacji na temat bezpieczeństwa stosowania sildenafilu u pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia krwi lub ostrym wrzodzie żołądka. W związku z tym stosowanie sildenafilu u pacjentów z tej grupy jest możliwe jedynie po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Antagoniści witaminy K. U pacjentów z nadciśnieniem płucnym ryzyko krwawienia może być wyższe, gdy sildenafil zaczyna się stosować u pacjentów, którzy już przyjmują antagoniści witaminy K, szczególnie dotyczy to pacjentów z nadciśnieniem płucnym związanym z chorobą tkanki łącznej.

Choroby okluzyjne żył. Brak danych dotyczących stosowania sildenafilu u pacjentów z nadciśnieniem płucnym spowodowanym chorobą okluzyjną żył płucnych. U takich pacjentów podczas stosowania leków rozkurczających naczynia (głównie prostacykliny) odnotowano przypadki potencjalnie śmiertelnego obrzęku płuc. Dlatego, jeśli u pacjentów z nadciśnieniem płucnym pojawiają się objawy obrzęku płuc podczas stosowania sildenafilu, należy podejrzewać możliwość współistnienia choroby okluzyjnej żył.

Informacje dotyczące substancji pomocniczych. Lek zawiera laktozę, dlatego nie należy go stosować pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi chorobami, takimi jak nietolerancja galaktozy, całkowity niedobór laktozy lub zespół złego wchłaniania glukozy i galaktozy.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, co oznacza, że jest praktycznie wolny od sodu. Informacja ta może być przekazana pacjentom przestrzegającym diety o niskiej zawartości sodu.

Stosowanie sildenafilu w kombinacji z bosentanem. Brak przekonujących danych dotyczących skuteczności stosowania sildenafilu u pacjentów otrzymujących terapię bosentanem.

Jednoczesne stosowanie z innymi inhibitorami PDE5. Bezpieczeństwo i skuteczność jednoczesnego stosowania sildenafilu z innymi inhibitorami PDE5, w tym lekiem „Viagra®”, nie zostały zbadane u pacjentów z nadciśnieniem płucnym. Dlatego stosowanie takich kombinacji nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym i środki antykoncepcyjne dla kobiet i mężczyzn. Ze względu na brak wystarczającej ilości informacji o działaniu leku Revacio u kobiet w ciąży, nie zaleca się stosowania tego leku kobietom w wieku rozrodczym, które mogą zajść w ciążę, z wyjątkiem przypadków, gdy stosowane są odpowiednie środki antykoncepcyjne.

Okres ciąży. Brak danych dotyczących stosowania sildenafilu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni wpływ leku na przebieg ciąży i rozwój embrionu/płodu. Badania na zwierzętach wykazały obecność toksycznego wpływu leku na rozwój poporodowy.

Ze względu na brak wystarczającej ilości danych, Revacio nie powinno się stosować kobietom w ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy istnieje pilna potrzeba zastosowania leku.

Okres karmienia piersią. Brak wystarczających i dobrze kontrolowanych badań u kobiet w okresie karmienia piersią. Dane pochodzące od jednej kobiety wskazują, że sildenafil i jego aktywny metabolit N-desmetylosildenafil wydzielają się w bardzo małych ilościach do mleka matki. Brak danych klinicznych dotyczących działań niepożądanych u dzieci karmionych piersią podczas stosowania leku, jednak oczekuje się, że ilość substancji przechodzącej do organizmu dziecka z mlekiem nie spowoduje działań niepożądanych. Lekarze przepisujący ten lek matkom w okresie karmienia piersią powinni dokładnie ocenić kliniczną konieczność stosowania leku dla matki oraz wszelkie potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u karmionych dzieci.

Plodność. Na podstawie standardowych badań dotyczących płodności oraz danych z badań przedklinicznych nie stwierdzono specyficznego ryzyka dla człowieka.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Revacio wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów. Ponieważ podczas badań klinicznych sildenafilu zgłaszano zawroty głowy i zaburzenia wzroku, pacjentów należy poinformować, w jaki sposób stosowanie leku Revacio może wpływać na ich funkcje, zanim zaczną prowadzić pojazdy lub obsługiwać inne mechanizmy.

Sposób stosowania i dawki.

Revacio przeznaczony jest do stosowania doustnego. Tabletki należy przyjmować w odstępach około 6–8 godzin niezależnie od posiłków.

Leczenie należy rozpoczynać i kontrolować lekarzowi z doświadczeniem w leczeniu tętniczej nadciśnienia płucnego. W przypadku pogorszenia stanu klinicznego podczas leczenia lekiem Revacio należy rozważyć możliwość zastosowania terapii alternatywnej.

Dorośli.

Zalecana dawka leku wynosi 20 mg 3 razy na dobę. Jeżeli pominięto przyjęcie następnej dawki leku, należy jak najszybciej przyjąć następną dawkę i kontynuować stosowanie leku w zwykłym trybie. Nie należy stosować podwójnej dawki leku w celu nadrobienia pominiętej dawki.

Pacjenci stosujący inne leki. Ogólnie wszelkie dostosowanie dawki należy przeprowadzać wyłącznie po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka. W przypadku przepisywania sildenafilu pacjentom, którzy już stosują inhibitory CYP3A4, takie jak erytromycyna lub sakuinawir, należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki leku Revacio do 20 mg 2 razy na dobę. W przypadku jednoczesnego stosowania sildenafilu z silniejszymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak klaritromycyna, telitromycyna i nefazodon, zaleca się zmniejszenie dawki leku Revacio do 20 mg 1 raz na dobę. W sprawie stosowania sildenafilu w połączeniu z najmocniejszymi inhibitorami CYP3A4 patrz punkt „Przeciwwskazania”. Dostosowanie dawki sildenafilu może być konieczne w przypadku jednoczesnego stosowania z induktorami CYP3A4 (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Pacjenci w wieku podeszłym (65 lat i więcej). Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów w wieku podeszłym. Skuteczność kliniczna, wyrażona odległością przebytą w ciągu 6 minut, może być mniejsza u pacjentów w wieku podeszłym.

Pacjenci z niewydolnością nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek, w tym z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), nie jest wymagana korekta dawki początkowej. Konieczność zmniejszenia dawki leku do 20 mg 2 razy na dobę może być rozważona po dokładnej ocenie korzyści i ryzyka i tylko wtedy, gdy leczenie jest źle tolerowane.

Pacjenci z niewydolnością wątroby. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby (klasa A i B wg klasyfikacji Childa-Pugh) nie jest wymagana korekta dawki początkowej. Konieczność zmniejszenia dawki leku do 20 mg 2 razy na dobę może być rozważona po dokładnej ocenie korzyści i ryzyka i tylko wtedy, gdy leczenie jest źle tolerowane.

Revacio jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugh) (patrz punkt „Przeciwwskazania”).

Przerywanie leczenia. Dane są ograniczone i wskazują, że nagłe przerywanie leczenia lekiem Revacio nie wiąże się z pogorszeniem przebiegu tętniczego nadciśnienia płucnego. Niemniej jednak, aby uniknąć możliwego nagłego pogorszenia stanu klinicznego podczas odstawiania leku, dawkę należy zmniejszać stopniowo. W okresie przerywania leczenia zaleca się wzmocnioną kontrolę stanu pacjenta.

Dzieci.

Leku w postaci tabletek można stosować tej kategorii pacjentów wtedy, gdy dzieci są w stanie bezpiecznie połknąć tabletę, co zazwyczaj jest możliwe od około 5. roku życia.

Dawkę leku dzieciom o masie ciała powyżej 20 kg wynosi 20 mg 3 razy na dobę. Wyższych dawek leku nie należy stosować tej kategorii pacjentów. W trakcie długotrwałego badania rozszerzonego zaobserwowano wzrost liczby przypadków śmiertelnych u pacjentów stosujących dawki wyższe niż zalecane. Dlatego dzieciom z tętniczym nadciśnieniem płucnym nie zaleca się stosowania dawek wyższych niż zalecane (patrz także punkt „Właściwości farmakologiczne”).

Dzieci poniżej 1 roku życia i noworodki

Sildenafilu nie należy stosować niemowlętom z trwałym nadciśnieniem płucnym noworodków, ponieważ to wskazanie nie jest objęte zatwierdzeniem i ryzyko takiego leczenia przeważa nad potencjalną korzyścią (patrz punkt „Farmakodynamika”).

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Revacio u dzieci poniżej 1 roku życia w leczeniu innych chorób nie zostały ustalone; brak informacji na ten temat. Dlatego lek nie powinien być stosowany dzieciom poniżej 1 roku życia o masie ciała mniejszej niż 20 kg.

Przedawkowanie.

Podczas badań klinicznych z udziałem ochotników, po zastosowaniu jednorazowej dawki sildenafilu do 800 mg, reakcje niepożądane były podobne do tych, które obserwowano po zastosowaniu niższych dawek sildenafilu, ale występowały częściej i były cięższe. Zastosowanie sildenafilu w dawce 200 mg powodowało wzrost częstości występowania reakcji niepożądanych (bóle głowy, zaczerwienienie twarzy, zawroty głowy, dolegliwości żołądkowo-jelitowe, uczucie zatkania nosa, zaburzenia wzroku).

W przypadku przedawkowania stosuje się, w razie potrzeby, standardowe środki wspierające. Przyspieszenie klirensu sildenafilu podczas hemodializy jest mało prawdopodobne ze względu na wysoki stopień wiązania leku z białkami osocza i brak wydalania sildenafilu z moczem.

Efekty uboczne

W ramach podstawowego, placebo-kontrolowanego badania dotyczącego stosowania leku Revacio w leczeniu tętniczej nadciśnienia płucnego, zrandomizowano łącznie 207 pacjentów, którzy otrzymywali lek Revacio w dawce 20 mg, 40 mg lub 80 mg trzy razy dziennie oraz 70 pacjentów, którzy zostali zrandomizowani do grupy placebo. Czas trwania leczenia wynosił 12 tygodni. Całkowita częstość przerwania leczenia wśród pacjentów otrzymujących syldenafil w dawkach 20 mg, 40 mg i 80 mg trzy razy dziennie wynosiła odpowiednio 2,9 %, 3,0 % i 8,5 %, w porównaniu do 2,9 % w grupie placebo. Spośród 277 pacjentów, którzy otrzymywali leczenie w ramach podstawowego badania, 259 wzięło udział w długoterminowym badaniu rozszerzonym. Otrzymywali oni dawki do 80 mg trzy razy dziennie (co jest czterokrotnie wyższe niż zalecana dawka 20 mg trzy razy dziennie), a po 3 latach 87 % spośród 183 pacjentów z grupy leczonej badanym lekiem przyjmowało Revacio w dawce 80 mg trzy razy dziennie.

W ramach placebo-kontrolowanego badania dotyczącego stosowania leku Revacio jako terapii wspomagającej w połączeniu z wlewnym dożylnym stosowaniem epoprostenolu w leczeniu tętniczej nadciśnienia płucnego, łącznie 134 pacjentów otrzymywało lek Revacio (w ustalonej dawce początkowej 20 mg, następnie 40 mg, a następnie 80 mg trzy razy dziennie, w zależności od tolerancji) oraz epoprostenol; 131 pacjentów otrzymywało placebo i epoprostenol. Czas trwania leczenia wynosił 16 tygodni. Całkowita częstość przerwania leczenia z powodu wystąpienia efektów ubocznych wśród pacjentów otrzymujących syldenafil/epoprostenol wynosiła 5,2 %, w porównaniu do 10,7 % wśród pacjentów otrzymujących placebo/epoprostenol. Efekty uboczne, o których po raz pierwszy zgłaszano i które obserwowano częściej w grupie syldenafila/epoprostenolu, to zaczerwienienie oczu, zamazanie widzenia, zatkany nos, nocne pocenie się, ból pleców i suchość w ustach. Znane efekty uboczne, takie jak ból głowy, zaczerwienienie twarzy, ból kończyn i obrzęk, występowały częściej u pacjentów otrzymujących syldenafil/epoprostenol w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo/epoprostenol. Spośród pacjentów, którzy ukończyli pierwotne badanie, 242 wzięło udział w długoterminowym badaniu rozszerzonym. Otrzymywali oni dawki do 80 mg trzy razy dziennie, a po 3 latach 68 % spośród 133 pacjentów z grupy leczonej badanym lekiem przyjmowało Revacio w dawce 80 mg trzy razy dziennie.

W dwóch badaniach placebo-kontrolowanych stosowania leku Revacio efekty uboczne miały zazwyczaj lekki lub umiarkowany stopień nasilenia. Najczęstsze efekty uboczne (z częstością ≥ 10 %), które występowały przy stosowaniu leku Revacio w porównaniu do placebo, to: ból głowy, zaczerwienienie twarzy, niestrawność, biegunka i ból kończyn.

W ramach badania wpływu różnych dawek syldenafila dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania 20 mg syldenafila trzy razy dziennie (zalecana dawka dzienna) oraz 80 mg syldenafila trzy razy dziennie (czterokrotnie więcej niż zalecana dawka dzienna) odpowiadały profilowi bezpieczeństwa ustalonemu w poprzednich badaniach stosowania syldenafila w leczeniu tętniczej nadciśnienia płucnego u dorosłych.

Efekty uboczne, które występowały u > 1 % pacjentów stosujących Revacio i które obserwowano częściej (różnica > 1 %) przy stosowaniu Revacio w badaniu podstawowym lub zgodnie z połączonymi wynikami obu placebo-kontrolowanych badań leku Revacio w leczeniu tętniczej nadciśnienia płucnej w dawkach 20, 40 lub 80 mg trzy razy dziennie, podano poniżej i podzielono według klas i częstości występowania (bardzo często ≥ 1/10, często ≥ 1/100 do < 1/10, rzadko ≥ 1/1000 do ≤ 1/100 oraz częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych)). W każdej z tych grup efekty uboczne są wymienione w kolejności zmniejszającego się nasilenia. Reakcje obserwowane po wprowadzeniu leku na rynek podano kursywą.

Infekcje i inwazje.

Często: zapalenie tkanki podskórnej, grypa, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, katar, zapalenie żołądka i jelit.

Zaburzenia układu krwi i limfatycznego.

Często: anemia.

Zaburzenia metaboliczne i odżywiania.

Często: zatrzymanie płynu.

Zaburzenia ze strony psychiki.

Często: bezsenność, niepokój.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego.

Bardzo często: ból głowy.

Często: migrena, drżenie, parestezje, uczucie pieczenia, hipestezja.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku.

Często: krwawienie do siatkówki, zaburzenia widzenia, nieostre widzenie, fotofobia, chromatopsja, cyjanopsja, podrażnienie oczu, zaczerwienienie oczu.

Rzadko: zmniejszenie ostrości wzroku, podwójne widzenie, nietypowe uczucia w oczach.

Częstość nieznana: niearterialna przednia neuropatia niedokrwienna nerwu wzrokowego*, zator naczyń siatkówki*, defekt pola widzenia*.

Zaburzenia ze strony narządu słuchu i równowagi.

Często: zawroty głowy.

Częstość nieznana: nagła utrata słuchu.

Zaburzenia naczyniowe.

Bardzo często: zaczerwienienie twarzy.

Częstość nieznana: hipotensja tętnicza.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy międzybłoniastej.

Często: krwawienie z nosa, kaszel, zatkany nos.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego.

Bardzo często: biegunka, niestrawność.

Często: zapalenie żołądka, choroba refluksowa przełyku, hemoroidy, wzdęcia brzucha, suchość w ustach.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanek podskórnych.

Często: łysienie, zaczerwienienie, nocne pocenie się.

Częstość nieznana: wysypka.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej.

Bardzo często: ból kończyn.

Często: ból mięśni, ból pleców.

Zaburzenia ze strony nerek i układu moczowego.

Niec ofteno: hematuria.

Zaburzenia ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych.

Rzadko: krwawienie z członka, hematospermia, ginekomastia.

Częstość nieznana: zwyrodnienie, nasilona erekcja.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania leku.

Często: podwyższenie temperatury ciała.

*Niepożądane zdarzenia/efekty uboczne, które obserwowano z nieznaną częstością u mężczyzn stosujących syldenafil w leczeniu zaburzeń erekcji.

Dzieci.

W trakcie placebo-kontrolowanego badania leku Revacio z udziałem pacjentów z tętniczą nadciśnieniem płucnym w wieku 1–17 lat, łącznie 174 pacjentów otrzymało niską dawkę (10 mg dla pacjentów > 20 kg; w grupie niskiej dawki nie było pacjentów o masie ≤ 20 kg), średnią dawkę (10 mg dla pacjentów o masie ≥ 8–20 kg; 20 mg dla pacjentów o masie ≥ 20–45 kg; 40 mg dla pacjentów o masie > 45 kg) lub wysoką dawkę (20 mg dla pacjentów o masie ≥ 8–20 kg; 40 mg dla pacjentów o masie ≥ 20–45 kg; 80 mg dla pacjentów o masie > 45 kg) leku Revacio trzy razy dziennie; 60 pacjentów otrzymało placebo.

Efekty uboczne obserwowane w tym badaniu były ogólnie podobne do tych występujących u dorosłych. Najczęstsze efekty uboczne, które zaobserwowano (z częstością ≥ 1 %) u pacjentów stosujących Revacio (w połączonych dawkach) i z częstością > 1 % w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, to: podwyższenie temperatury ciała, infekcja dróg oddechowych górnych (każda z częstością 11,5 %), wymioty (10,9 %), nasilona erekcja (w tym nagła erekcja u mężczyzn) (9,0 %), nudności, zapalenie oskrzeli (każda z częstością 4,6 %), zapalenie gardła (4,0 %), katar (3,4 %), zapalenie płuc i katar (każda z częstością 2,9 %).

Spośród 234 dzieci, które otrzymywały leczenie w ramach krótkoterminowego, placebo-kontrolowanego badania, 220 pacjentów wzięło udział w długoterminowym badaniu rozszerzonym. Pacjenci, którzy otrzymywali aktywne leczenie syldenafilem, kontynuowali leczenie z zastosowaniem tego samego trybu terapeutycznego; pacjenci, którzy w krótkoterminowym badaniu należeli do grupy placebo, zostali zrandomizowani do stosowania syldenafila.

Najczęstsze efekty uboczne zarejestrowane w trakcie badań krótkoterminowych i długoterminowych były ogólnie podobne do tych obserwowanych w trakcie badania krótkoterminowego. Do efektów ubocznych, które występowały z częstością > 10 % u 229 pacjentów, którzy otrzymywali leczenie syldenafilem (grupa połączonych dawek, w tym 9 pacjentów, którzy nie wzięli udziału w badaniu długoterminowym), należały: infekcja dróg oddechowych górnych (31 %), ból głowy (26 %), wymioty (22 %), zapalenie oskrzeli (20 %), zapalenie gardła (18 %), podwyższenie temperatury ciała (17 %), biegunka (15 %), grypa oraz krwawienie z nosa (każda z częstością 12 %). Większość z tych efektów ubocznych była oceniana jako lekkie lub umiarkowanie nasilone.

Poważne efekty uboczne zarejestrowano u 94 (41 %) spośród 229 pacjentów, którzy otrzymywali syldenafil. Spośród 94 pacjentów z poważnymi efektami ubocznymi, 14/55 (25,5 %) należało do grupy stosowania niskiej dawki, 35/74 (47,3 %) – średniej dawki oraz 45/100 (45 %) – wysokiej dawki. Najczęstsze poważne efekty uboczne, które obserwowano z częstością ≥ 1 % u pacjentów otrzymujących syldenafil (połączone dawki), to: zapalenie płuc (7,4 %), niewydolność serca i nadciśnienie płucne (każda z częstością 5,2 %), infekcja dróg oddechowych górnych (3,1 %), niewydolność prawej komory serca i zapalenienie żołądka i jelit (każda z częstością 2,6 %), omdlenie, zapalenie oskrzeli, zapalenie oskrzeli i płuc oraz tętnicze nadciśnienie płucne (każda z częstością 2,2 %), ból w klatce piersiowej i próchnica (każda z częstością 1,7 %), a także wstrząs kardiogenny, wirusowe zapalenie żołądka i jelit oraz infekcja dróg moczowych (każda z częstością 1,3 %).

Do poważnych efektów ubocznych związanych z leczeniem zaliczano: enterokolitę, drgawki, nadwrażliwość, strydor, hipoksję, niedosłuch neurosensorowy oraz arytmie komorowe.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Lekarze powinni zgłaszać wszelkie podejrzewane efekty uboczne zgodnie z wymogami prawa.

Okres ważności. 5 lat.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

15 tabletek w blisterze, 6 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Fareva Amboise /
Fareva Amboise.

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta.

Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Poce-sur-Cisse, Francja /
Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Poce-sur-Cisse, France.