INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO REVATIO®

Composición:

Principio activo: Cada tableta contiene 28,09 mg de citrato de sildenafil, equivalente a 20 mg de sildenafil.

Excipientes: celulosa microcristalina, fosfato de calcio hidrógeno anhidro, carboximetilcelulosa sódica (croscarmelosa sódica), estearato de magnesio, Opadry® blanco (OY-LS-28914) [hipromelosa; lactosa monohidrato; triacetina de glicerilo; dióxido de titanio (E 171)], Opadry® transparente (YS-2-19114-A) (hipromelosa; triacetina de glicerilo).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físicas y químicas principales: tabletas redondas, biconvexas, recubiertas con película, de color blanco a casi blanco, con la impresión «RVT 20» en un lado y «Pfizer» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos utilizados en la disfunción eréctil.

Código ATC G04BE03.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

El sildenafil es un inhibidor potente y selectivo de la fosfodiesterasa tipo 5 específica (PDE5) del monofosfato cíclico de guanosina (cGMP), enzima responsable de la degradación del cGMP. Además de estar presente en los cuerpos cavernosos del pene, la PDE5 también se encuentra en el sistema vascular pulmonar. Por lo tanto, el sildenafil aumenta la concentración de cGMP en las células musculares lisas de los vasos pulmonares, lo que conduce a su relajación. En pacientes con hipertensión arterial pulmonar, esto puede provocar vasodilatación del lecho vascular pulmonar y, en menor grado, dilatación de los vasos del sistema circulatorio sistémico.

Efectos farmacodinámicos.

Los estudios in vitro demostraron que el sildenafil es selectivo para la PDE5. Su efecto es más potente sobre la PDE5 que sobre otras fosfodiesterasas conocidas. Su selectividad es 10 veces mayor que la de la PDE6, implicada en los procesos de fototransducción en la retina, 80 veces mayor que la de la PDE1 y 700 veces mayor que la de las PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 y 11. En particular, el sildenafil tiene una selectividad más de 4000 veces mayor para la PDE5 que para la PDE3, isoforma específica de AMPc de la fosfodiesterasa implicada en la regulación de la contractilidad cardíaca.

El sildenafil provoca una disminución leve y transitoria de la presión arterial sistémica, que en la mayoría de los casos no tiene manifestaciones clínicas. Tras la administración prolongada de 80 mg tres veces al día en pacientes con hipertensión sistémica, la reducción media de la presión arterial sistólica y diastólica respecto a los valores basales fue de 9,4 mm Hg y 9,1 mm Hg, respectivamente. Tras la administración prolongada de 80 mg tres veces al día en pacientes con hipertensión arterial pulmonar, se observó una disminución menos pronunciada de la presión arterial (reducción de 2 mm Hg tanto de la sistólica como de la diastólica). Con la dosis recomendada de 20 mg tres veces al día, no se observó disminución de la presión arterial sistólica ni diastólica.

La administración única de sildenafil en dosis de hasta 100 mg por vía oral en voluntarios sanos no provocó efectos clínicamente significativos sobre los parámetros del ECG. Tras la administración prolongada de 80 mg tres veces al día en pacientes con hipertensión arterial pulmonar, no se observaron efectos clínicamente significativos sobre los parámetros del ECG.

En un estudio sobre los efectos hemodinámicos de una dosis única de 100 mg de sildenafil por vía oral en 14 pacientes con enfermedad coronaria severa (> 70 % de estenosis en al menos una arteria coronaria), los valores medios de presión arterial sistólica y diastólica en reposo disminuyeron un 7 % y un 6 %, respectivamente, en comparación con los valores basales. La presión arterial sistólica pulmonar media disminuyó un 9 %. El sildenafil no afectó al gasto cardíaco ni empeoró el flujo sanguíneo en las arterias coronarias estenosadas.

En varios pacientes que realizaron la prueba de Farnsworth-Munsell de 100 tonos, se detectaron diferencias leves y transitorias en el reconocimiento del color (azul/verde) una hora después de la administración de 100 mg. A las dos horas, estos efectos no se observaron. Probablemente, el mecanismo de este cambio en el reconocimiento del color esté relacionado con la inhibición de la PDE6, que participa en la cascada de reacciones de fototransducción en la retina. El sildenafil no afectó a la agudeza visual ni a la sensibilidad al contraste. En un pequeño estudio controlado con placebo en pacientes con degeneración macular relacionada con la edad documentada (n = 9), el sildenafil (dosis única de 100 mg) no mostró cambios significativos en los resultados de los estudios visuales (agudeza visual, cuadrícula de Amsler, simulación de reconocimiento de colores del semáforo, perimetría de Humphrey y estrés fotostático).

Eficacia clínica y seguridad.

Eficacia en adultos con hipertensión arterial pulmonar. Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en 278 pacientes con hipertensión pulmonar primaria, hipertensión arterial pulmonar asociada a enfermedad del tejido conectivo e hipertensión arterial pulmonar tras corrección quirúrgica de cardiopatías congénitas. Los pacientes fueron aleatorizados a uno de cuatro grupos: placebo, sildenafil 20 mg, 40 mg o 80 mg tres veces al día. De los 278 pacientes aleatorizados, 277 recibieron al menos una dosis del medicamento investigado. La población estudiada incluyó 68 (25 %) hombres y 209 (75 %) mujeres; la edad media fue de 49 años (rango de 18 a 81 años); la distancia basal en la prueba de caminata de 6 minutos fue de 100 a 450 m (media de 344 m). En 175 (63 %) pacientes incluidos en el estudio se diagnosticó hipertensión pulmonar primaria, en 84 (30 %) hipertensión arterial pulmonar asociada a enfermedad del tejido conectio y en 18 (7 %) hipertensión arterial pulmonar tras corrección quirúrgica de cardiopatías congénitas. La mayoría de los pacientes pertenecían al grado II (107/277, 39 %) o III (160/277, 58 %) de la clasificación funcional de la OMS, con una distancia media basal en la prueba de caminata de 6 minutos de 378 m y 326 m, respectivamente; una minoría de pacientes pertenecía inicialmente al grado I (1/277, 0,4 %) o IV (9/277, 3 %). No se estudiaron pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 45 % o fracción de acortamiento del ventrículo izquierdo < 0,2.

El sildenafil (o placebo) se añadió al tratamiento basal de los pacientes, que podía incluir combinaciones de anticoagulantes, digoxina, bloqueadores de canales de calcio, diuréticos u oxígeno. No se permitió el uso de prostaciclinas, análogos de prostaciclinas, antagonistas de receptores de endotelina como terapia adicional ni suplementos de arginina durante el estudio. Se excluyeron del estudio los pacientes en los que el tratamiento previo con bosentán fue ineficaz.

El punto final primario fue el cambio en la distancia recorrida en 6 minutos a las 12 semanas en comparación con el valor basal. Se observó un aumento estadísticamente significativo en la distancia recorrida en 6 minutos con todas las dosis de sildenafil en comparación con el placebo. El aumento corregido respecto al placebo en la distancia recorrida en la prueba de caminata de 6 minutos fue de 45 m (p < 0,0001), 46 m (p < 0,0001) y 50 m (p < 0,0001) para las dosis de sildenafil de 20 mg, 40 mg y 80 mg tres veces al día, respectivamente. No se observó una diferencia significativa en la eficacia del sildenafil en función de la dosis. En pacientes cuya distancia basal recorrida en 6 minutos fue < 325 m, se observó una mayor eficacia con dosis más altas (mejoría corregida respecto al placebo de 58 m, 65 m y 87 m para las dosis de 20 mg, 40 mg y 80 mg tres veces al día, respectivamente).

En el análisis por clases funcionales de la OMS, se observó un aumento estadísticamente significativo en la distancia recorrida en 6 minutos con la dosis de 20 mg. Para las clases II y III, la distancia recorrida, corregida respecto al placebo, aumentó 49 m (p = 0,0007) y 45 m (p = 0,0031), respectivamente, en comparación con el placebo.

El aumento en la distancia recorrida fue evidente tras 4 semanas de tratamiento y este efecto se mantuvo a las 8 y 12 semanas. En general, los resultados fueron consistentes en los subgrupos según la etiología (hipertensión arterial pulmonar primaria o asociada a enfermedad del tejido conectivo), clase funcional de la OMS, sexo, raza, lugar de residencia, presión media en la arteria pulmonar e índice de resistencia vascular pulmonar.

En todos los grupos de pacientes que recibieron sildenafil se logró una reducción estadísticamente significativa de la presión media en la arteria pulmonar y de la resistencia vascular pulmonar en comparación con los pacientes que recibieron placebo. El efecto del tratamiento, corregido respecto al placebo, sobre la presión media en la arteria pulmonar fue de -2,7 mm Hg (p = 0,04), -3,0 mm Hg (p = 0,01) y -5,1 mm Hg (p < 0,0001) para las dosis de sildenafil de 20 mg, 40 mg y 80 mg tres veces al día, respectivamente. El efecto del tratamiento, corregido respecto al placebo, sobre la resistencia vascular pulmonar fue de -178 din·s/cm⁵ (p = 0,0051), -195 din·s/cm⁵ (p = 0,0017) y -320 din·s/cm⁵ (p < 0,0001) para las dosis de sildenafil de 20 mg, 40 mg y 80 mg tres veces al día, respectivamente. La reducción porcentual de la resistencia vascular pulmonar a las 12 semanas para las dosis de sildenafil de 20 mg, 40 mg y 80 mg tres veces al día (11,2 %, 12,9 %, 23,3 %) fue proporcionalmente mayor que la reducción de la resistencia vascular sistémica (7,2 %, 5,9 %, 14,4 %). El efecto del sildenafil sobre la mortalidad es desconocido.

Una mejoría de al menos una clase funcional de la OMS a las 12 semanas se observó en un mayor porcentaje de pacientes en todos los grupos que recibieron sildenafil (28 %, 36 % y 42 % de los pacientes que recibieron sildenafil 20 mg, 40 mg y 80 mg tres veces al día, respectivamente) en comparación con el placebo (7 %). La razón de odds fue de 2,92 (p = 0,0087), 4,32 (p = 0,0004) y 5,75 (p < 0,0001), respectivamente.

Datos sobre la supervivencia a largo plazo en pacientes que no habían recibido tratamiento previo. Los pacientes que participaron en el estudio inicial cumplían los criterios para participar en un estudio abierto de extensión a largo plazo. Durante tres años, el 87 % de los pacientes recibió la dosis de 80 mg tres veces al día. En total, 207 pacientes recibieron Revatio en el estudio inicial; su estado de supervivencia a largo plazo se evaluó durante al menos 3 años. En esta población, las tasas de supervivencia a uno, dos y tres años, estimadas mediante el método de Kaplan-Meier, fueron del 96 %, 91 % y 82 %, respectivamente. La supervivencia a uno, dos y tres años en pacientes con clase funcional II de la OMS al inicio del estudio fue del 99 %, 91 % y 84 %, respectivamente, y en pacientes con clase funcional III de la OMS al inicio del estudio fue del 94 %, 90 % y 81 %, respectivamente.

Eficacia del uso del medicamento en adultos con hipertensión arterial pulmonar (en combinación con epoprostenol). Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en 267 pacientes con hipertensión arterial pulmonar cuyo estado se había estabilizado mediante infusión intravenosa de epoprostenol. Participaron pacientes con hipertensión arterial pulmonar primaria (212/267, 79 %) y hipertensión arterial pulmonar asociada a enfermedades del tejido conectivo (55/267, 21 %). Al inicio del estudio, la mayoría de los pacientes tenían clase funcional II (68/267, 26 %) o III (175/267, 66 %) según la clasificación de la OMS; una minoría tenía clase I (3/267, 1 %) o IV (16/267, 6 %); en algunos pacientes (5/267, 2 %) la clase funcional era desconocida. Los pacientes fueron aleatorizados al grupo de sildenafil o placebo (con ajuste de dosis fijo, comenzando con 20 mg, luego 40 mg y finalmente 80 mg tres veces al día según la tolerancia) en combinación con la administración intravenosa de epoprostenol. El punto final primario fue el cambio en la distancia recorrida en 6 minutos a las 16 semanas en comparación con el valor basal. En los grupos que recibieron sildenafil se observó un aumento estadísticamente significativo en la distancia recorrida en 6 minutos en comparación con el placebo. Se observó un aumento medio corregido respecto al placebo en la distancia recorrida de 26 m a favor del sildenafil (IC 95 %: 10,8; 41,2) (p = 0,0009).

En pacientes con una distancia basal ≥ 325 m, el efecto del tratamiento fue de 38,4 m a favor del sildenafil; en pacientes con una distancia basal de caminata < 325 m, el efecto del tratamiento fue de 2,3 m a favor del placebo. En pacientes con hipertensión arterial pulmonar primaria, el efecto del tratamiento fue de 31,1 m frente a 7,7 m en pacientes con hipertensión arterial pulmonar asociada a enfermedad del tejido conectivo. La diferencia entre los resultados en estos subgrupos, asignados aleatoriamente, podría haber ocurrido por azar, dado el tamaño limitado de la muestra.

Los pacientes que recibieron sildenafil lograron una reducción estadísticamente significativa de la presión media en la arteria pulmonar en comparación con los pacientes que recibieron placebo. Se observó un efecto medio del tratamiento corregido respecto al placebo de -3,9 mm Hg a favor del sildenafil (IC 95 %: -5,7; -2,1) (p = 0,00003). El tiempo hasta el deterioro clínico, que fue un punto final secundario, se definió como el tiempo desde la aleatorización hasta el primer evento de deterioro clínico (muerte, trasplante pulmonar, inicio de tratamiento con bosentán o deterioro clínico que requirió cambios en el tratamiento con epoprostenol). El uso de sildenafil retrasó significativamente el tiempo hasta el deterioro clínico de la hipertensión arterial pulmonar en comparación con el placebo (p = 0,0074). En el grupo placebo, se observaron eventos de deterioro clínico en 23 pacientes (17,6 %) frente a 8 pacientes en el grupo sildenafil (6 %).

Datos sobre la supervivencia a largo plazo en el estudio con epoprostenol. Los pacientes incluidos en el estudio con terapia adicional de epoprostenol cumplían los criterios para participar en un estudio abierto de extensión a largo plazo. Durante 3 años, el 68 % de los pacientes recibió la dosis de 80 mg tres veces al día. En el estudio inicial, un total de 134 pacientes recibieron Revatio; su supervivencia a largo plazo se evaluó durante al menos 3 años. En esta población, las tasas de supervivencia a uno, dos y tres años estimadas mediante el método de Kaplan-Meier fueron del 92 %, 81 % y 74 %, respectivamente.

Eficacia y seguridad del uso del medicamento en adultos con hipertensión arterial pulmonar (en combinación con bosentán). Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en 103 pacientes clínicamente estables con hipertensión arterial pulmonar (clases funcionales II-III según la clasificación de la OMS), que recibían tratamiento con bosentán durante al menos 3 meses. Los pacientes tenían hipertensión arterial pulmonar primaria o hipertensión arterial pulmonar asociada a enfermedad del tejido conectivo. Los pacientes fueron aleatorizados al grupo de sildenafil (20 mg tres veces al día) en combinación con bosentán (62,5-125 mg dos veces al día) o al grupo de placebo. El punto final primario se definió como el cambio en la distancia recorrida en 6 minutos a las 12 semanas en comparación con el valor basal. Los resultados obtenidos indican la ausencia de una diferencia significativa en los cambios medios de la distancia recorrida en 6 minutos a las 12 semanas en comparación con el valor basal en los grupos de sildenafil (20 mg tres veces al día) y placebo (13,62 m (IC 95 %: -3,89 a 31,12) y 14,08 m (IC 95 %: -1,78 a 29,95), respectivamente.

En pacientes con hipertensión arterial pulmonar primaria y en pacientes con hipertensión arterial pulmonar asociada a enfermedad del tejido conectivo, se observó una diferencia en la distancia recorrida en 6 minutos. En pacientes con hipertensión arterial pulmonar primaria (67 pacientes), los cambios medios en la distancia recorrida en 6 minutos en comparación con el valor basal fueron de 26,39 m (IC 95 %: 10,7 a 42,08) y 11,84 m (IC 95 %: -8,83 a 32,52) en los grupos de sildenafil y placebo, respectivamente. Sin embargo, en pacientes con hipertensión arterial pulmonar asociada a enfermedad del tejido conectivo (36 pacientes), los cambios medios en comparación con el valor basal fueron de -18,32 m (IC 95 %: -65,66 a 29,02) y 17,50 m (IC 95 %: -9,41 a 44,41) en los grupos de sildenafil y placebo, respectivamente.

En general, los efectos adversos fueron similares en ambos grupos de tratamiento (sildenafil en combinación con bosentán y monoterapia con bosentán) y consistentes con el perfil de seguridad conocido del sildenafil como monoterapia (véanse las secciones «Instrucciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Mortalidad en adultos con hipertensión arterial pulmonar

Se realizó un estudio sobre el efecto de diferentes niveles de dosis de sildenafil sobre la mortalidad en adultos con hipertensión arterial pulmonar. El estudio se realizó tras observar un mayor riesgo de mortalidad en niños que recibieron dosis altas de sildenafil tres veces al día, ajustadas según el peso corporal, en comparación con aquellos que recibieron dosis más bajas, en un estudio pediátrico a largo plazo (véase más adelante «Niños. Hipertensión arterial pulmonar»).

Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, en grupos paralelos, en 385 adultos con hipertensión arterial pulmonar. Los pacientes fueron aleatorizados 1:1:1 a uno de tres grupos de tratamiento con dosis de hasta 5 mg tres veces al día (cuatro veces menor que la dosis recomendada), hasta 20 mg tres veces al día (dosis recomendada) y hasta 80 mg (cuatro veces mayor que la dosis máxima recomendada). En general, la mayoría de los pacientes no habían recibido tratamiento previo para la hipertensión arterial pulmonar (83,4 %). En la mayoría de los sujetos, la hipertensión arterial pulmonar era idiopática (71,7 %). La clase funcional más común según la clasificación de la OMS fue la clase III (57,7 % de los sujetos). Los tres grupos de tratamiento estuvieron bien equilibrados respecto a las características demográficas basales, antecedentes de tratamiento, etiología de la hipertensión arterial pulmonar y clase funcional de la OMS.

La tasa de mortalidad fue del 26,4 % (n = 34) con la dosis de 5 mg tres veces al día, del 19,5 % (n = 25) con la dosis de 20 mg tres veces al día y del 14,8 % (n = 19) con la dosis de 80 mg tres veces al día.

Niños.

Hipertensión arterial pulmonar. Se realizó un estudio clínico aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo, en grupos paralelos, para determinar las dosis óptimas del medicamento en 234 pacientes de 1 a 17 años de edad. Los pacientes (38 % hombres y 62 % mujeres) tenían un peso corporal ≥ 8 kg y tenían hipertensión pulmonar primaria (33 %) o hipertensión arterial pulmonar secundaria asociada a cardiopatía congénita (derivación sistémico-pulmonar – 37 %, corrección quirúrgica del defecto – 30 %). 63 de 234 (27 %) pacientes tenían menos de 7 años (dosis baja de sildenafil = 2; dosis media = 17; dosis alta = 28; placebo = 16), y 171 de 234 (73 %) tenían 7 años o más (dosis baja de sildenafil = 40; dosis media = 38; dosis alta = 49; placebo = 44). La mayoría de los pacientes pertenecían inicialmente a la clase funcional I (75/234, 32 %) o II (120/234, 51 %) de la OMS; una minoría pertenecía a la clase III (35/234, 15 %) o IV (1/234, 0,4 %); en un pequeño número de pacientes (3/234, 1,3 %) la clase funcional de la OMS era desconocida.

Los pacientes no habían recibido tratamiento específico previo para la hipertensión arterial pulmonar. No se permitió el uso de prostaciclinas, análogos de prostaciclinas y antagonistas de receptores de endotelina durante el estudio. Tampoco se permitieron suplementos de arginina, nitratos, bloqueadores α y potentes inhibidores del CYP450 3A4.

El objetivo primario del estudio fue evaluar la eficacia del uso prolongado de sildenafil por vía oral durante 16 semanas en niños para mejorar la tolerancia al ejercicio, medida mediante una prueba de esfuerzo cardiopulmonar en pacientes cuyo desarrollo permitía realizar esta prueba (n = 115). El punto final secundario incluyó el monitoreo de la hemodinámica, evaluación de síntomas, clase funcional de la OMS, cambio en el tratamiento basal y parámetros de calidad de vida.

Los pacientes fueron asignados a uno de tres grupos: dosis bajas (10 mg), dosis medias (10-40 mg) o dosis altas (20-80 mg) de Revatio tres veces al día o placebo. Las dosis reales administradas en cada grupo dependieron del peso corporal (véase la sección «Reacciones adversas»). La proporción cuantitativa de pacientes que recibieron tratamiento de apoyo al inicio del tratamiento (anticoagulantes, digoxina, bloqueadores de canales de calcio, diuréticos y/u oxígeno) fue similar en el grupo combinado de sildenafil (47,7 %) y en el grupo placebo (41,7 %).

El punto final primario fue el cambio corregido respecto al placebo en el pico del volumen de oxígeno consumido (VO₂) en porcentaje respecto al valor basal al valor obtenido a las 16 semanas de tratamiento. El pico de VO₂ se midió mediante una prueba de esfuerzo cardiopulmonar en el grupo que recibió dosis combinadas del medicamento. En total, 106 de 234 pacientes (45 %) realizaron la prueba de esfuerzo cardiopulmonar; eran niños de 7 años o más con un nivel de desarrollo que permitía realizar la prueba. Los niños menores de 7 años (dosis combinada de sildenafil = 47; placebo = 16) solo se evaluaron según puntos finales secundarios. El nivel medio basal del pico de VO₂ fue comparable en el grupo de sildenafil (17,37-18,03 ml/kg/min) y ligeramente más alto que en el grupo placebo (20,02 ml/kg/min). El resultado del análisis principal (con dosis combinadas en comparación con placebo) no fue estadísticamente significativo (p = 0,056). La diferencia prevista entre las dosis medias de sildenafil y placebo fue del 11,33 % (IC 95 %: 1,72-20,94).

Se observó un aumento dependiente de la dosis en el índice de resistencia vascular pulmonar y en la presión media en la arteria pulmonar. Con las dosis medias y altas de sildenafil se demostró una reducción del índice de resistencia vascular pulmonar y de la presión media en la arteria pulmonar del 18 % (IC 95 %: 2-32 %) y del 27 % (IC 95 %: 14-39 %), respectivamente, en comparación con el placebo; mientras que con las dosis bajas de sildenafil no se observó una diferencia estadísticamente significativa en comparación con el placebo (diferencia del 2 %). Los grupos de dosis media y alta de sildenafil mostraron un cambio en la presión media en la arteria pulmonar desde el nivel basal en comparación con placebo de -3,5 mm Hg (IC 95 %: -8,9; 1,9) y -7,3 mm Hg (IC 95 %: -12,4; -2,1), respectivamente. Mientras tanto, el grupo de dosis baja mostró una diferencia insignificante en comparación con placebo (diferencia de 1,6 mm Hg). Se observó una mejora en el índice cardíaco en todos los grupos que recibieron sildenafil (10 %, 4 % y 15 % con dosis bajas, medias y altas de sildenafil, respectivamente) en comparación con el placebo.

Una mejoría significativa en la clase funcional en comparación con el placebo solo se observó con las dosis altas de sildenafil. Las razones de odds en los grupos de dosis baja, media y alta de sildenafil en comparación con placebo fueron 0,6 (IC 95 %: 0,18; 2,01), 2,25 (IC 95 %: 0,75; 6,69) y 4,52 (IC 95 %: 1,56; 13,10), respectivamente.

Datos del período prolongado del estudio.

De los 234 pacientes pediátricos que recibieron tratamiento en el estudio controlado con placebo a corto plazo, 220 participaron en un estudio de extensión a largo plazo. Los pacientes que estuvieron en el grupo placebo durante el estudio a corto plazo fueron reasignados aleatoriamente a grupos de tratamiento con sildenafil. Los pacientes con peso corporal ≤ 20 kg fueron incluidos en los grupos de dosis media o alta (1:1), mientras que los pacientes con peso corporal > 20 kg fueron incluidos en los grupos de dosis baja, media y alta (1:1:1). De los 229 pacientes que recibieron sildenafil, 55, 74 y 100 pacientes fueron asignados a los grupos de dosis baja, media y alta, respectivamente. Durante los períodos de estudio a corto y largo plazo, la duración total del tratamiento desde el inicio de la fase doble ciego para pacientes individuales estuvo entre 3 y 3129 días. Para los grupos de sildenafil, la duración media del tratamiento con sildenafil fue de 1696 días (excluidos 5 pacientes que recibieron placebo durante la fase doble ciego y no recibieron tratamiento en el estudio de extensión a largo plazo).

Las tasas de supervivencia a tres años para pacientes con peso corporal > 20 kg al inicio se estimaron mediante el método de Kaplan-Meier y fueron del 94 %, 93 % y 85 % con dosis bajas, medias y altas del medicamento, respectivamente. Para pacientes con peso corporal ≤ 20 kg al inicio, las tasas de supervivencia fueron del 94 % y 93 % con dosis media y alta del medicamento, respectivamente (véase la sección «Instrucciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Durante el estudio se registraron 42 muertes que ocurrieron durante el tratamiento o durante el período de seguimiento posterior. 37 muertes ocurrieron antes de que el Comité de Monitoreo de Datos tomara la decisión de reducir las dosis, basándose en el desequilibrio en la tasa de mortalidad observado con el aumento de las dosis de sildenafil. De estos 37 casos, el número (%) de muertes en los grupos de dosis baja, media y alta de sildenafil fue de 5/55 (9,1 %), 10/74 (13,5 %) y 22/100 (22 %), respectivamente. Posteriormente se registraron 5 muertes más. Las muertes estuvieron relacionadas con la hipertensión arterial pulmonar. No se deben administrar a niños con hipertensión arterial pulmonar dosis de sildenafil que excedan las recomendadas (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis» y «Instrucciones de uso»).

Tras 1 año desde el inicio del estudio controlado con placebo, se evaluó el pico de VO₂. En el 52 % (59/114) del total de pacientes que recibieron Revatio y cuyo desarrollo permitía realizar la prueba de esfuerzo cardiopulmonar, no se observó disminución del pico de VO₂ en comparación con el nivel basal registrado al inicio del tratamiento con Revatio. De manera similar, en 191 de 229 pacientes (83 %) que recibieron sildenafil, el estado funcional según la clasificación de la OMS se mantuvo en el mismo nivel o mejoró según la evaluación a 1 año.

Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido

Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en dos grupos paralelos, en 59 recién nacidos con hipertensión pulmonar persistente del recién nacido (HPPRN) o insuficiencia respiratoria hipóxica (IRH) con riesgo de HPPRN e índice de oxigenación (IO) entre > 15 y < 60. El objetivo principal del estudio fue evaluar la eficacia y seguridad de la administración intravenosa (i.v.) de sildenafil junto con inhalación de óxido nítrico (NO) en comparación con la inhalación de NO sola.

El punto final combinado principal consistió en: la frecuencia de falta de eficacia del tratamiento, definida como la necesidad de terapia adicional para HPPRN, necesidad de oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO) o muerte del paciente durante el estudio; y la duración de la inhalación de NO tras el inicio de la administración i.v. del medicamento investigado en pacientes que se beneficiaron del tratamiento. La diferencia entre los índices de falta de eficacia del tratamiento en los dos grupos de tratamiento no fue estadísticamente significativa (27,6 % y 20,0 % en los grupos de sildenafil i.v. + inhalación de NO y inhalación de NO + placebo, respectivamente). La duración media de la inhalación de NO tras el inicio de la administración i.v. del medicamento investigado en ambos grupos de pacientes que se beneficiaron del tratamiento fue de aproximadamente 4,1 días.

Los efectos adversos relacionados con el tratamiento y los efectos adversos graves se registraron en 22 (75,9 %) y 7 (24,1 %) pacientes en el grupo de sildenafil i.v. + inhalación de NO, respectivamente, y en 19 (63,3 %) y 2 (6,7 %) pacientes en el grupo de inhalación de NO + placebo, respectivamente. Los efectos adversos más comunes relacionados con el tratamiento en el grupo de sildenafil i.v. + inhalación de NO fueron hipotensión (8 [27,6 %] pacientes), hipokalemia (7 [24,1 %] pacientes), anemia y síndrome de abstinencia del medicamento (4 [13,8 %] pacientes cada uno), bradicardia (3 [10,3 %] pacientes). En el grupo de inhalación de NO + placebo, estos efectos adversos fueron neumotórax (4 [13,3 %] pacientes), anemia, edema, hiperbilirrubinemia, aumento del nivel de proteína C reactiva e hipotensión (3 [10,0 %] pacientes cada uno) (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Farmacocinética.

Absorción. El sildenafil se absorbe rápidamente. La concentración máxima en plasma se alcanza entre 30 y 120 minutos (en promedio 60 minutos) tras la administración oral en ayunas. La biodisponibilidad absoluta media tras la administración oral es del 41 % (rango: 25-63 %). Tras la administración oral de sildenafil en dosis de 20 a 40 mg tres veces al día, el AUC y la Cmax aumentan proporcionalmente a la dosis. Tras la administración de 80 mg tres veces al día por vía oral, se observa un aumento en la concentración de sildenafil en plasma mayor que proporcional. En pacientes con hipertensión arterial pulmonar, la biodisponibilidad del sildenafil tras la administración de 80 mg tres veces al día es en promedio un 43 % (IC 90 %: 27-60 %) mayor que con dosis más bajas.

Cuando se administra sildenafil con alimentos, la velocidad de absorción se ralentiza con un retraso medio en el Tmax de 60 minutos y una reducción media del 29 % en la Cmax, aunque el grado de absorción no cambia significativamente (el AUC disminuye un 11 %).

Distribución. El volumen medio de distribución en equilibrio del sildenafil es de 105 L, lo que indica su distribución en los tejidos. Tras la administración oral de sildenafil 20 mg tres veces al día, la concentración media total máxima de sildenafil en plasma en estado de equilibrio es de aproximadamente 113 ng/ml. El sildenafil y su metabolito circulante principal, N-desmetilsildenafil, se unen aproximadamente en un 96 % a las proteínas plasmáticas. La unión a proteínas no depende de la concentración total del fármaco.

Biotransformación. El sildenafil se metaboliza principalmente por las isoenzimas microsomales hepáticas CYP3A4 (vía principal) y CYP2C9 (vía secundaria). El metabolito circulante principal es el resultado de la N-demetilación del sildenafil. Este metabolito, al igual que el sildenafil, tiene selectividad para la fosfodiesterasa, y su actividad in vitro sobre la PDE5 es aproximadamente el 50 % de la del fármaco. El metabolito N-desmetil se metaboliza posteriormente con un periodo de semieliminación de aproximadamente 4 horas. En pacientes con hipertensión arterial pulmonar, la concentración del metabolito N-desmetil en plasma es aproximadamente el 72 % de la concentración de sildenafil tras la administración de 20 mg tres veces al día (la actividad farmacológica del metabolito representó el 36 % de la del sildenafil). El efecto posterior sobre la eficacia es desconocido.

Eliminación. El aclaramiento total del sildenafil es de 41 L/h con un periodo terminal de semieliminación de 3-5 horas. Tras la administración oral o intravenosa, el sildenafil se elimina principalmente como metabolitos en las heces (aproximadamente el 80 % de la dosis oral administrada) y en menor medida en la orina (aproximadamente el 13 % de la dosis oral administrada).

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes.

Pacientes de edad avanzada. Los voluntarios sanos de edad avanzada (65 años o más) tuvieron un aclaramiento reducido de sildenafil, lo que provocó un aumento del 90 % en la concentración de sildenafil y del metabolito activo N-desmetil en plasma en comparación con los valores en voluntarios sanos más jóvenes (18-45 años). Debido a las diferencias por edad en la unión a proteínas plasmáticas, el aumento correspondiente en la concentración de sildenafil libre en plasma es aproximadamente del 40 %.

Insuficiencia renal. En voluntarios con insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina de 30-80 ml/min), la farmacocinética del sildenafil no cambió tras la administración de una dosis oral única de 50 mg. En voluntarios con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), el aclaramiento del sildenafil fue reducido, lo que provocó un aumento medio del AUC y la Cmax del 100 % y 88 %, respectivamente, en comparación con voluntarios de la misma categoría de edad sin insuficiencia renal. Además, en pacientes con insuficiencia renal grave, los valores del AUC y la Cmax del metabolito N-desmetil aumentaron significativamente en un 200 % y 79 %, respectivamente, en comparación con pacientes con función renal normal.

Insuficiencia hepática. En voluntarios con cirrosis hepática leve o moderada (clase A y B según la clasificación de Child-Pugh), el aclaramiento del sildenafil fue reducido, lo que provocó un aumento del AUC (85 %) y de la Cmax (47 %) en comparación con voluntarios de la misma categoría de edad sin insuficiencia hepática. Además, en pacientes con insuficiencia hepática grave, los valores del AUC y la Cmax del metabolito N-desmetil aumentaron significativamente hasta el 154 % y 87 %, respectivamente, en comparación con pacientes con función hepática normal.

No se estudió la farmacocinética del sildenafil en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Farmacocinética en poblaciones.

En pacientes con hipertensión arterial pulmonar, tras la administración del fármaco en el rango de dosis estudiado de 20-80 mg tres veces al día, las concentraciones plasmáticas medias en equilibrio fueron un 20-50 % más altas que en voluntarios sanos. También se observó un aumento de dos veces en los niveles de Cmin en comparación con voluntarios sanos. Estos datos indican un aclaramiento más bajo y/o una biodisponibilidad más alta del sildenafil tras la administración oral en pacientes con hipertensión arterial pulmonar en comparación con voluntarios sanos.

Niños. El análisis del perfil farmacocinético del sildenafil en pacientes que participaron en estudios clínicos demostró que la exposición al fármaco en niños depende del peso corporal. El periodo de semidesintegración del sildenafil en plasma fue de 4,2-4,4 horas con un peso corporal de 10-70 kg y no mostró diferencias clínicamente significativas. La Cmax tras la administración única de 20 mg de sildenafil por vía oral fue de 49, 104 y 165 ng/ml en pacientes con peso corporal de 70, 20 y 10 kg, respectivamente. La Cmax tras la administración única de 10 mg de sildenafil por vía oral fue de 24, 53 y 85 ng/ml en pacientes con peso corporal de 70, 20 y 10 kg, respectivamente. El Tmax fue de aproximadamente 1 hora y prácticamente no dependió del peso corporal.

Características clínicas.

Indicaciones.

Adultos. Tratamiento de pacientes con hipertensión arterial pulmonar de clase funcional II y III según la clasificación de la OMS, con el objetivo de mejorar la tolerancia al esfuerzo físico. Se ha demostrado la eficacia del medicamento en el tratamiento de la hipertensión pulmonar primaria y de la hipertensión pulmonar asociada a enfermedades del tejido conjuntivo.

Niños. Tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar en niños con peso corporal superior a 20 kg. La eficacia del medicamento respecto al aumento de la tolerancia al esfuerzo físico o la mejora de la hemodinámica se ha demostrado en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar primaria y de la hipertensión pulmonar asociada a cardiopatías congénitas.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
Administración concomitante con donadores de óxido nítrico (por ejemplo, nitrito de amilo) o con nitratos en cualquier forma, debido al efecto hipotensor de los nitratos (ver sección «Farmacodinámica»).
La administración concomitante de inhibidores de la PDE5 (incluido el sildenafil) con estimuladores de la guanilato ciclasa, como el riociguat, está contraindicada, ya que puede provocar hipotensión sintomática (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Administración concomitante con los inhibidores más potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, ritonavir) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Pérdida de visión en un ojo debida a neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica, independientemente de si esta patología estuvo relacionada o no con el uso previo de inhibidores de la PDE5 (ver sección «Precauciones de uso»).
Las enfermedades siguientes, ya que la seguridad del sildenafil no ha sido estudiada en pacientes con estas condiciones:
- insuficiencia hepática grave;
- accidente cerebrovascular reciente o infarto de miocardio;
- hipotensión arterial grave (presión arterial < 90/50 mm Hg) al inicio del tratamiento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Efecto de otros medicamentos sobre el sildenafil.

Estudios in vitro. El metabolismo del sildenafil está mediado principalmente por las isoformas del citocromo P450 (CYP) 3A4 (vía principal) y 2C9 (vía secundaria). Por lo tanto, los inhibidores de estas isoformas pueden reducir el aclaramiento del sildenafil, mientras que los inductores pueden aumentarlo (ver recomendaciones sobre la dosis en las secciones «Posología y forma de administración» y «Contraindicaciones»).

Estudios in vivo. Se evaluó la administración concomitante de sildenafil por vía oral y epoprostenol por vía intravenosa (ver sección «Reacciones adversas» y «Propiedades farmacológicas. Farmacodinámica»).

La eficacia y seguridad de la administración concomitante de sildenafil con otros medicamentos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (por ejemplo, ambrisentán, iloprost) no han sido estudiadas en ensayos clínicos controlados. Por lo tanto, debe tenerse precaución al administrar estos medicamentos conjuntamente.

La seguridad y eficacia de la administración concomitante del medicamento Revatio con otros inhibidores de la PDE5 no han sido estudiadas en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (ver sección «Precauciones de uso»).

Los resultados del análisis farmacocinético poblacional de datos obtenidos en estudios clínicos de hipertensión arterial pulmonar indican una reducción en el aclaramiento del sildenafil y/o un aumento en su biodisponibilidad cuando se administra por vía oral conjuntamente con sustratos del CYP3A4, y en combinación con sustratos del CYP3A4 y bloqueadores β-adrenérgicos. La administración de estos agentes fue el único factor que influyó estadísticamente de forma significativa en la farmacocinética del sildenafil en pacientes con hipertensión arterial pulmonar. La exposición al sildenafil en pacientes que toman sustratos del CYP3A4 y sustratos del CYP3A4 más bloqueadores β-adrenérgicos fue un 43 % y un 66 % mayor, respectivamente, en comparación con pacientes que no toman medicamentos de estas clases. Al administrar una dosis de 80 mg tres veces al día, la exposición al sildenafil fue cinco veces mayor que con una dosis de 20 mg tres veces al día. Este rango de concentraciones incluye el aumento de la exposición al sildenafil observado en estudios específicos de interacción con inhibidores del CYP3A4 (excepto los inhibidores más potentes del CYP3A4, como ketoconazol, itraconazol, ritonavir).

Los inductores del CYP3A4 tienen un efecto significativo en la farmacocinética del sildenafil en pacientes con hipertensión arterial pulmonar, lo que fue confirmado en un estudio clínico de interacción con el bosentán, inductor del CYP3A4, in vivo.

La administración concomitante de 125 mg de bosentán (inductor moderado del CYP3A4, CYP2C9 y posiblemente CYP2C19) dos veces al día y 80 mg de sildenafil tres veces al día (en estado de equilibrio) durante 6 días provocó una reducción del 63 % en el AUC del sildenafil. El análisis farmacocinético poblacional de datos de estudios clínicos con sildenafil en adultos con hipertensión arterial pulmonar, incluido un estudio de 12 semanas para evaluar la eficacia y seguridad del sildenafil oral a una dosis de 20 mg tres veces al día, además de una terapia con dosis estables de bosentán (62,5-125 mg dos veces al día), indica una reducción en la exposición al sildenafil con la administración concomitante de bosentán, similar a la observada en voluntarios sanos (ver sección «Precauciones de uso» y «Farmacodinámica»).

Debe controlarse cuidadosamente la eficacia del sildenafil en pacientes que toman simultáneamente inductores potentes del CYP3A4, como la carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, hipérico y rifampicina.

La administración concomitante en estado de equilibrio del inhibidor de proteasa del VIH ritonavir, un potente inhibidor del P450 (500 mg dos veces al día), con sildenafil (100 mg en dosis única) provocó un aumento del 300 % (4 veces) en la Cmáx del sildenafil y un incremento del 1000 % (11 veces) en el AUC del sildenafil en plasma. A las 24 horas, los niveles de sildenafil en plasma aún eran aproximadamente de 200 ng/ml, en comparación con aproximadamente 5 ng/ml observados tras la administración de sildenafil solo. Este efecto se debe a la fuerte acción del ritonavir sobre una amplia gama de sustratos del P450. Basándose en estos datos farmacocinéticos, la administración concomitante de sildenafil y ritonavir en pacientes con hipertensión arterial pulmonar está contraindicada.

La administración concomitante en estado de equilibrio del inhibidor de proteasa del VIH saquinavir, un inhibidor del CYP3A4 (1200 mg tres veces al día), con sildenafil (100 mg en dosis única) provocó un aumento del 140 % en la Cmáx del sildenafil y un incremento del 210 % en el AUC del sildenafil. El sildenafil no afecta la farmacocinética del saquinavir. Las recomendaciones sobre la dosis se indican en la sección «Posología y forma de administración».

La administración de una dosis única de 100 mg de sildenafil junto con eritromicina, un inhibidor moderado del CYP3A4, en estado de equilibrio (500 mg dos veces al día durante 5 días) provocó un aumento del 182 % en la exposición sistémica al sildenafil (AUC). En voluntarios sanos masculinos no se observó ningún efecto del azitromicina (500 mg/día durante 3 días) sobre el AUC, Cmáx, Tmax, constante de velocidad de eliminación o vida media del sildenafil ni de su principal metabolito circulante. No se requiere ajuste de dosis. La cimetidina (800 mg), un inhibidor del citocromo P450 y un inhibidor no específico del CYP3A4, al administrarse conjuntamente con sildenafil (50 mg) en voluntarios sanos, provocó un aumento del 56 % en la concentración plasmática de sildenafil. No se requiere ajuste de dosis.

Se espera que los efectos de los inhibidores más potentes del CYP3A4, como ketoconazol e itraconazol, sean similares a los del ritonavir (ver sección «Contraindicaciones»). Se espera que los efectos de inhibidores del CYP3A4 como claritromicina, telitromicina y nefazodona sean menores que los del ritonavir, pero mayores que los de inhibidores del CYP3A4 como saquinavir o eritromicina. Se estima que la exposición aumente siete veces. Por lo tanto, al usar inhibidores del CYP3A4 se recomienda ajustar la dosis (ver sección «Posología y forma de administración»).

Los resultados del análisis farmacocinético poblacional en pacientes con hipertensión arterial pulmonar indican que la administración concomitante de sildenafil con una combinación de bloqueadores β-adrenérgicos y sustratos del CYP3A4 puede provocar un aumento adicional en la exposición al sildenafil en comparación con su administración solo con sustratos del CYP3A4.

El zumo de pomelo es un inhibidor débil del metabolismo del CYP3A4 en la pared intestinal y puede provocar un aumento moderado en los niveles plasmáticos de sildenafil. No se requiere ajuste de dosis, pero no se recomienda la administración concomitante de zumo de pomelo y sildenafil.

Dosis únicas de antiácidos (hidróxido de magnesio/hidróxido de aluminio) no afectan la biodisponibilidad del sildenafil.

La administración concomitante de anticonceptivos orales (30 µg de etinilestradiol y 150 µg de levonorgestrel) no afectó la farmacocinética del sildenafil.

El nicorandil es un activador híbrido de canales de potasio y un nitrato. Debido al componente nitrato, tiene potencial para una interacción grave con el sildenafil (ver sección «Contraindicaciones»).

Efecto del sildenafil sobre otros medicamentos.

Estudios in vitro. El sildenafil es un inhibidor débil de las isoformas del citocromo P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4 (CI50 > 150 µM).

No hay datos sobre la interacción entre el sildenafil y los inhibidores no específicos de la fosfodiesterasa, como la teofilina o el dipiridamol.

Estudios in vivo. No se observaron interacciones significativas al administrar sildenafil (50 mg) junto con tolbutamida (250 mg) o warfarina (40 mg), que también se metabolizan por el sistema CYP2C9.

El sildenafil no tuvo un efecto significativo en la exposición a atorvastatina (AUC aumentó un 11 %), lo que indica la ausencia de un efecto clínicamente relevante del sildenafil sobre el CYP3A4.

No se observó interacción entre sildenafil (100 mg en dosis única) y acenocumarol.

El sildenafil (50 mg) no prolongó el tiempo de sangrado provocado por el ácido acetilsalicílico (150 mg).

El sildenafil (50 mg) no potenció el efecto hipotensor del alcohol en voluntarios sanos con niveles plasmáticos medios máximos de alcohol de 80 mg/dl.

En un estudio con voluntarios sanos, el sildenafil en estado de equilibrio (80 mg tres veces al día) provocó un aumento del 50 % en el AUC del bosentán (125 mg dos veces al día).

El análisis farmacocinético poblacional de datos de un estudio en adultos con hipertensión arterial pulmonar tratados con bosentán (62,5-125 mg dos veces al día) como terapia basal indica un aumento del [20 % (intervalo de confianza del 95 % (IC): 9,8-30,8)] en el AUC del bosentán con la administración concomitante de sildenafil en estado de equilibrio (20 mg tres veces al día), con menor magnitud que la observada en voluntarios sanos con 80 mg de sildenafil tres veces al día (ver sección «Precauciones de uso» y «Farmacodinámica»).

En un estudio específico de interacción, en el que se administró sildenafil (100 mg) junto con amlodipino a pacientes con hipertensión arterial, se observó una reducción adicional de la presión arterial sistólica en decúbito supino de 8 mm Hg. La reducción adicional correspondiente de la presión arterial diastólica en decúbito supino fue de 7 mm Hg. En magnitud, estas reducciones adicionales fueron similares a las observadas en voluntarios sanos con sildenafil solo.

En tres estudios específicos de interacción, se administraron conjuntamente el bloqueador α-adrenérgico doxazosina (4 mg y 8 mg) y sildenafil (25 mg, 50 mg o 100 mg) a pacientes con hiperplasia benigna de próstata cuyo estado había sido estabilizado con doxazosina. En estos grupos de pacientes se observó una reducción media adicional de la presión arterial sistólica y diastólica en decúbito supino de 7/7 mm Hg, 9/5 mm Hg y 8/4 mm Hg, respectivamente, y una reducción media adicional de la presión arterial en posición erecta de 6/6 mm Hg, 11/4 mm Hg y 4/5 mm Hg, respectivamente. Al administrar sildenafil conjuntamente con doxazosina en pacientes cuyo estado había sido estabilizado con doxazosina, se notificaron ocasionalmente casos de hipotensión ortostática sintomática. En estos informes se mencionaron episodios de mareo y sensación de desmayo, pero sin síncope. La administración concomitante de sildenafil en pacientes que toman bloqueadores α-adrenérgicos puede provocar hipotensión sintomática en individuos susceptibles (ver sección «Precauciones de uso»).

El sildenafil (100 mg en dosis única) no afecta las características farmacocinéticas en estado de equilibrio del inhibidor de proteasa del VIH saquinavir, que es un sustrato/inhibidor del CYP3A4.

Debido al conocido efecto sobre el metabolismo del óxido nítrico/cGMP, el sildenafil potencia los efectos hipotensores de los nitratos; por lo tanto, su administración concomitante con donadores de óxido nítrico o nitratos en cualquier forma está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Riociguat. Estudios preclínicos demostraron un efecto sistémico aditivo de reducción de la presión arterial con la administración concomitante de inhibidores de la PDE5 y riociguat. Estudios clínicos demostraron que el riociguat potencia el efecto hipotensor de los inhibidores de la PDE5. En pacientes incluidos en el estudio no se observó ningún beneficio clínico positivo con la administración concomitante de inhibidores de la PDE5 y riociguat. La administración concomitante de riociguat con inhibidores de la PDE5 (incluido el sildenafil) está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

El sildenafil no tuvo un efecto clínicamente relevante sobre los niveles plasmáticos de anticonceptivos orales (etinilestradiol 30 µg y levonorgestrel 150 µg). La administración de una dosis única de sildenafil junto con sacubitrilo/valsartán en estado de equilibrio en pacientes con hipertensión arterial se asoció con una reducción significativamente mayor de la presión arterial en comparación con el uso de sacubitrilo/valsartán solo. Por lo tanto, debe tenerse precaución al iniciar el tratamiento con sildenafil en pacientes que reciben sacubitrilo/valsartán.

Niños. Los estudios de interacción se realizaron únicamente en adultos.

Características de uso.

No se ha establecido la eficacia del medicamento Revatio en pacientes con hipertensión arterial pulmonar grave (clase funcional IV). En caso de empeoramiento del estado clínico, se deben utilizar medicamentos recomendados para el tratamiento de la enfermedad en estado grave (por ejemplo, epoprostenol). No se ha determinado la relación beneficio-riesgo del sildenafilo en pacientes con hipertensión arterial pulmonar clase funcional I.

Los estudios clínicos sobre la eficacia del sildenafilo se han realizado en formas de hipertensión arterial pulmonar como la hipertensión arterial pulmonar primaria (idiopática) y la hipertensión arterial pulmonar asociada con enfermedad del tejido conectivo o con cardiopatías congénitas. No se recomienda el uso de sildenafilo en otras formas de hipertensión arterial pulmonar.

Distrofia pigmentaria de la retina. No se ha estudiado la seguridad del sildenafilo en pacientes con trastornos degenerativos hereditarios de la retina, como la distrofia pigmentaria de la retina (en algunos de estos pacientes existen alteraciones genéticas de la fosfodiesterasa retiniana), por lo tanto, no se recomienda el uso de este medicamento en dichos pacientes.

Efecto vasodilatador. Antes de la administración del sildenafilo, los médicos deben evaluar cuidadosamente si el efecto vasodilatador leve o moderado del sildenafilo podría tener un impacto adverso en pacientes con ciertas condiciones concomitantes, como hipotensión, hipovolemia, obstrucción grave del flujo de salida del ventrículo izquierdo o disfunción autonómica.

Factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares. Durante la experiencia postcomercialización con sildenafilo para el tratamiento de la disfunción eréctil en hombres, se han notificado eventos adversos graves cardiovasculares, incluyendo infarto de miocardio, angina inestable, muerte súbita cardíaca, arritmias ventriculares, hemorragia cerebrovascular, accidente isquémico transitorio, hipertensión arterial e hipotensión, que temporalmente coincidieron con la administración de sildenafilo. La mayoría de los pacientes (aunque no todos) ya tenían factores de riesgo de enfermedad cardiovascular. Muchos de estos eventos adversos ocurrieron durante o inmediatamente después de la actividad sexual, y algunos pocos ocurrieron poco después de la administración de sildenafilo sin actividad sexual. Por lo tanto, no puede determinarse si existe una relación directa entre estos eventos adversos y el sildenafilo o con otros factores.

Priapismo. El sildenafilo debe administrarse con precaución en pacientes con deformidad anatómica del pene (por ejemplo, curvatura del pene, fibrosis cavernosa o enfermedad de Peyronie) o en pacientes con condiciones que predispongan al priapismo (como anemia falciforme, mieloma múltiple o leucemia).

Desde la comercialización del medicamento se han notificado casos de erección prolongada y priapismo. Si la erección dura más de 4 horas, los pacientes deben buscar atención médica inmediatamente. La falta de tratamiento inmediato del priapismo puede provocar daño tisular del pene y pérdida permanente de la potencia (ver sección «Reacciones adversas»).

Crisis vasooclusivas en pacientes con anemia falciforme. No se debe administrar sildenafilo a pacientes con hipertensión arterial pulmonar secundaria a anemia falciforme. En un estudio clínico, se registró una mayor frecuencia de crisis vasooclusivas que requirieron hospitalización en pacientes que recibieron Revatio en comparación con aquellos que recibieron placebo, lo que provocó la interrupción prematura del estudio.

Reacciones adversas oculares. Con el uso de sildenafilo y otros inhibidores de la PDE5 se han recibido informes espontáneos de alteraciones visuales. También se han notificado informes espontáneos de casos de neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica, una condición rara, y en estudios observacionales se ha asociado su aparición con el uso de sildenafilo y otros inhibidores de la PDE5 (ver sección «Reacciones adversas»). Si se produce cualquier alteración visual súbita, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente y se debe considerar una terapia alternativa (ver sección «Contraindicaciones»).

Bloqueadores de los receptores α-adrenérgicos. Los pacientes que toman bloqueadores de los receptores α-adrenérgicos deben usar sildenafilo con precaución, ya que esta combinación puede provocar hipotensión sintomática en algunos pacientes susceptibles (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Con el fin de minimizar el riesgo de hipotensión ortostática, el tratamiento con sildenafilo solo debe iniciarse en pacientes hemodinámicamente estables que estén tomando bloqueadores de receptores α-adrenérgicos. Además, los pacientes deben ser informados sobre cómo actuar si presentan síntomas de hipotensión ortostática.

Alteraciones de la coagulación sanguínea. Estudios con plaquetas humanas han demostrado que in vitro el sildenafilo potencia los efectos antiagregantes del nitroprusiato de sodio. No hay información sobre la seguridad del uso de sildenafilo en pacientes con alteraciones de la coagulación sanguínea o con úlcera péptica aguda. Por lo tanto, el uso de sildenafilo en este grupo de pacientes solo es posible tras una evaluación cuidadosa de la relación beneficio-riesgo.

Antagonistas de la vitamina K. En pacientes con hipertensión arterial pulmonar, el riesgo de hemorragia puede ser mayor cuando se inicia el tratamiento con sildenafilo en pacientes que ya están tomando antagonistas de la vitamina K, especialmente en aquellos con hipertensión arterial pulmonar asociada con enfermedad del tejido conectivo.

Enfermedades venosas oclusivas. No existen datos sobre el uso de sildenafilo en pacientes con hipertensión pulmonar causada por enfermedad venosa pulmonar oclusiva. En estos pacientes, con el uso de vasodilatadores (principalmente prostaciclinas) se han registrado casos de edema pulmonar potencialmente mortal. Por lo tanto, si durante el tratamiento con sildenafilo en pacientes con hipertensión pulmonar aparecen signos de edema pulmonar, se debe sospechar la posible presencia de una enfermedad venosa oclusiva asociada.

Información sobre excipientes. El medicamento contiene lactosa, por lo tanto no debe administrarse a pacientes con enfermedades hereditarias raras como intolerancia a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, es decir, prácticamente libre de sodio. Esta información puede ser útil para pacientes que siguen una dieta baja en sodio.

Uso de sildenafilo en combinación con bosentán. No existen datos convincentes sobre la eficacia del sildenafilo en pacientes que reciben tratamiento con bosentán.

Uso concomitante con otros inhibidores de la PDE5. No se han estudiado la seguridad ni la eficacia del uso concomitante de sildenafilo con otros inhibidores de la PDE5, incluyendo el medicamento “Viagra®”, en pacientes con hipertensión arterial pulmonar. Por lo tanto, no se recomienda el uso de estas combinaciones (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil y métodos anticonceptivos para hombres y mujeres. Debido a la falta de información suficiente sobre los efectos del medicamento Revatio en mujeres embarazadas, no se recomienda su uso en mujeres en edad fértil que puedan quedar embarazadas, excepto cuando se utilicen métodos anticonceptivos adecuados.

Embarazo. No hay datos sobre el uso de sildenafilo en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no indican efectos directos o indirectos del medicamento sobre el curso del embarazo ni sobre el desarrollo embrionario/fetal. Sin embargo, estudios en animales han demostrado un efecto tóxico del medicamento sobre el desarrollo postnatal.

Debido a la falta de datos suficientes, Revatio no debe usarse durante el embarazo, excepto cuando exista una necesidad clínica urgente.

Lactancia. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres durante la lactancia. Datos obtenidos de una sola mujer indican que el sildenafilo y su metabolito activo N-desmetilsildenafilo se excretan en la leche materna en cantidades muy pequeñas. No hay datos clínicos sobre reacciones adversas en lactantes amamantados durante el tratamiento, pero se espera que la cantidad transferida a través de la leche no cause reacciones adversas. Los médicos que prescriban este medicamento a madres lactantes deben evaluar cuidadosamente la necesidad clínica del tratamiento para la madre y cualquier riesgo potencial de reacciones adversas en los lactantes amamantados.

Fertilidad. Basándose en estudios estándar de fertilidad y en datos de estudios preclínicos, no existe un riesgo específico para el ser humano.

Capacidad para conducir y usar máquinas.

Revatio tiene un efecto moderado sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Dado que durante los estudios clínicos con sildenafilo se han notificado mareos y alteraciones visuales, los pacientes deben ser informados sobre cómo el uso de Revatio podría afectarles antes de conducir o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Revatio está indicado para administración oral. Las tabletas deben tomarse con intervalos aproximados de 6 a 8 horas, independientemente de la ingestión de alimentos.

El tratamiento debe iniciarse y controlarse por un médico con experiencia en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. En caso de empeoramiento clínico durante el tratamiento con Revatio, debe considerarse la posibilidad de utilizar una terapia alternativa.

Adultos.

La dosis recomendada es de 20 mg tres veces al día. Si se olvida tomar una dosis, se debe tomar la siguiente dosis tan pronto como sea posible y continuar con el régimen habitual de tratamiento. No se debe tomar una dosis doble para compensar la dosis olvidada.

Pacientes que toman otros medicamentos. En general, cualquier ajuste de dosis debe realizarse únicamente tras una evaluación cuidadosa de la relación beneficio-riesgo. En pacientes que ya toman inhibidores del CYP3A4, como eritromicina o saquinavir, y que se les prescribe sildenafil, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis de Revatio a 20 mg dos veces al día. En caso de administración concomitante de sildenafil con inhibidores del CYP3A4 más potentes, como claritromicina, telitromicina y nefazodona, se recomienda reducir la dosis de Revatio a 20 mg una vez al día. Para la administración de sildenafil en combinación con los inhibidores del CYP3A4 más potentes, véase la sección «Contraindicaciones». Puede ser necesario ajustar la dosis de sildenafil cuando se administre concomitantemente con inductores del CYP3A4 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes de edad avanzada (65 años o más). No es necesaria la corrección de la dosis en pacientes de edad avanzada. La eficacia clínica, medida como la distancia recorrida en 6 minutos, puede ser menor en pacientes de edad avanzada.

Pacientes con insuficiencia renal. No se requiere ajuste de la dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal, incluyendo insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min). La necesidad de reducir la dosis a 20 mg dos veces al día puede considerarse tras una evaluación cuidadosa de la relación beneficio-riesgo y únicamente si el tratamiento es mal tolerado.

Pacientes con insuficiencia hepática. No se requiere ajuste de la dosis inicial en pacientes con alteración de la función hepática (clase A y B según la clasificación de Child-Pugh). La necesidad de reducir la dosis a 20 mg dos veces al día puede considerarse tras una evaluación cuidadosa de la relación beneficio-riesgo y únicamente si el tratamiento es mal tolerado.

Revatio está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según la clasificación de Child-Pugh) (véase la sección «Contraindicaciones»).

Interrupción del tratamiento. Existen datos limitados que indican que la interrupción repentina del tratamiento con Revatio no se asocia con empeoramiento de la hipertensión arterial pulmonar. Sin embargo, para evitar un posible empeoramiento clínico repentino tras la suspensión del medicamento, la dosis debe reducirse gradualmente. Durante el período de interrupción del tratamiento, se recomienda un control clínico estrecho del paciente.

Niños.

El medicamento en forma de tabletas puede administrarse a esta categoría de pacientes cuando los niños sean capaces de tragar la tableta de forma segura, lo cual generalmente es posible a partir de los 5 años de edad.

La dosis de sildenafil en niños con peso corporal superior a 20 kg es de 20 mg tres veces al día. No deben administrarse dosis más altas a esta categoría de pacientes. En un estudio ampliado a largo plazo se observó un aumento en la frecuencia de eventos mortales en pacientes que recibieron dosis superiores a las recomendadas. Por lo tanto, no se recomienda administrar dosis superiores a las recomendadas en niños con hipertensión arterial pulmonar (véase también la sección «Propiedades farmacológicas»).

Niños menores de 1 año y recién nacidos

No debe administrarse sildenafil a recién nacidos con hipertensión pulmonar persistente, ya que esta indicación no está aprobada y los riesgos del tratamiento superan el beneficio potencial (véase la sección «Farmacodinamia»).

La seguridad y eficacia de Revacio en niños menores de 1 año para el tratamiento de otras enfermedades no han sido establecidas; no existe información disponible al respecto. Por lo tanto, el medicamento no debe administrarse a niños menores de 1 año con peso corporal inferior a 20 kg.

Sobredosis.

Durante estudios clínicos con voluntarios sanos, cuando se administró una dosis única de sildenafil hasta 800 mg, las reacciones adversas fueron similares a las observadas con dosis más bajas de sildenafil, pero ocurrieron con mayor frecuencia y fueron más graves. La administración de sildenafil a una dosis de 200 mg provocó un aumento en la frecuencia de reacciones adversas (cefalea, sofocos, mareo, dispepsia, congestión nasal, alteraciones visuales).

En caso de sobredosis, deben adoptarse las medidas de soporte habituales según sea necesario. Es poco probable que la hemodiálisis acelere el aclaramiento de sildenafil debido al alto grado de unión del fármaco a las proteínas plasmáticas y a la ausencia de eliminación de sildenafil en la orina.

Reacciones adversas.

En el estudio fundamental controlado con placebo del medicamento Revatio en la hipertensión arterial pulmonar, un total de 207 pacientes fueron aleatorizados y recibieron tratamiento con Revatio en dosis de 20 mg, 40 mg o 80 mg tres veces al día, y 70 pacientes fueron aleatorizados para recibir placebo. La duración del tratamiento fue de 12 semanas. La frecuencia total de interrupción del tratamiento entre los pacientes que recibieron sildenafilo en dosis de 20 mg, 40 mg y 80 mg tres veces al día fue del 2,9 %, 3,0 % y 8,5 %, respectivamente, en comparación con el 2,9 % en el grupo placebo. De los 277 pacientes que recibieron tratamiento en el estudio fundamental, 259 participaron en un estudio prolongado a largo plazo. Recibieron dosis hasta de 80 mg tres veces al día (cuatro veces la dosis recomendada de 20 mg tres veces al día), y tras 3 años, el 87 % de los 183 pacientes del grupo de tratamiento investigacional recibían Revacio en dosis de 80 mg tres veces al día.

En el estudio controlado con placebo del uso de Revatio como terapia adicional a la administración intravenosa de epoprostenol en la hipertensión arterial pulmonar, un total de 134 pacientes recibieron tratamiento con Revatio (con ajuste fijo de dosis, comenzando con 20 mg, luego 40 mg y posteriormente 80 mg tres veces al día según la tolerancia) y epoprostenol; 131 pacientes recibieron placebo y epoprostenol. La duración del tratamiento fue de 16 semanas. La frecuencia total de interrupción del tratamiento debido al desarrollo de reacciones adversas entre los pacientes que recibieron sildenafilo/epoprostenol fue del 5,2 %, en comparación con el 10,7 % entre los pacientes que recibieron placebo/epoprostenol. Las reacciones adversas notificadas por primera vez y observadas con mayor frecuencia en el grupo sildenafilo/epoprostenol fueron enrojecimiento de los ojos, visión borrosa, congestión nasal, sudoración nocturna, dolor de espalda y sequedad bucal. Las reacciones adversas conocidas, como cefalea, rubor facial, dolor en las extremidades y edema, se observaron con mayor frecuencia en los pacientes que recibieron sildenafilo/epoprostenol en comparación con los que recibieron placebo/epoprostenol. De los pacientes que completaron el estudio inicial, 242 participaron en un estudio prolongado a largo plazo. Recibieron dosis hasta de 80 mg tres veces al día, y tras 3 años, el 68 % de los 133 pacientes del grupo de tratamiento investigacional recibían Revatio en dosis de 80 mg tres veces al día.

En dos estudios controlados con placebo con Revatio, las reacciones adversas fueron generalmente de intensidad leve o moderada. Las reacciones adversas más frecuentes (con frecuencia ≥ 10 %) que ocurrieron con Revatio en comparación con placebo fueron: cefalea, rubor, dispepsia, diarrea y dolor en las extremidades.

En el estudio sobre el impacto de diferentes niveles de dosis de sildenafilo, los datos sobre la seguridad del uso de 20 mg de sildenafilo tres veces al día (dosis diaria recomendada) y 80 mg de sildenafilo tres veces al día (cuatro veces la dosis diaria recomendada) fueron consistentes con el perfil de seguridad establecido en estudios previos del uso de sildenafilo en la hipertensión arterial pulmonar en adultos.

Las reacciones adversas que ocurrieron en > 1 % de los pacientes que usaron Revatio y que se observaron con mayor frecuencia (diferencia > 1 %) con Revatio en el estudio fundamental o según los resultados combinados de ambos estudios controlados con placebo con Revatio para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar en dosis de 20, 40 o 80 mg tres veces al día, se indican a continuación y se clasifican por sistemas de clasificación y frecuencia de aparición (muy frecuentes ≥ 1/10, frecuentes ≥ 1/100 a < 1/10, raras ≥ 1/1000 a ≤ 1/100 y frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)). Dentro de cada uno de estos grupos, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad. Las reacciones observadas tras la comercialización del medicamento se indican en cursiva.

Infecciones e infestaciones.

Frecuentes: celulitis, gripe, bronquitis, sinusitis, rinitis, gastroenteritis.

Alteraciones de la sangre y del sistema linfático.

Frecuentes: anemia.

Alteraciones metabólicas y nutricionales.

Frecuentes: retención de líquidos.

Alteraciones del estado psíquico.

Frecuentes: insomnio, ansiedad.

Alteraciones del sistema nervioso.

Muy frecuentes: cefalea.

Frecuentes: migraña, temblor, parestesia, sensación de ardor, hipoestesia.

Alteraciones oculares.

Frecuentes: hemorragia retiniana, alteración visual, visión borrosa, fotofobia, cromatopsia, cianopsia, irritación ocular, hiperemia/enrojecimiento ocular.

Raras: disminución de la agudeza visual, diplopía, sensaciones oculares inusuales.

Frecuencia desconocida: neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica*, oclusión de vasos retinianos*, defecto del campo visual*.

Alteraciones del oído y del laberinto.

Frecuentes: mareo.

Frecuencia desconocida: pérdida súbita de la audición.

Alteraciones vasculares.

Muy frecuentes: rubor.

Frecuencia desconocida: hipotensión arterial.

Alteraciones del sistema respiratorio, del tórax y de la región mediastínica.

Frecuentes: epistaxis, tos, congestión nasal.

Alteraciones gastrointestinales.

Muy frecuentes: diarrea, dispepsia.

Frecuentes: gastritis, enfermedad por reflujo gastroesofágico, hemorroides, distensión abdominal, sequedad bucal.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo.

Frecuentes: alopecia, eritema, sudoración nocturna.

Frecuencia desconocida: erupción cutánea.

Alteraciones del aparato musculoesquelético y del tejido conectivo.

Muy frecuentes: dolor en las extremidades.

Frecuentes: mialgia, dolor de espalda.

Alteraciones renales y del tracto urinario.

Poco frecuentes: hematuria.

Alteraciones del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias.

Raras: hemorragia del pene, hematospermia, ginecomastia.

Frecuencia desconocida: priapismo, erección aumentada.

Alteraciones generales y reacciones en el sitio de administración.

Frecuentes: fiebre.

*Eventos adversos/reacciones adversas observados con frecuencia desconocida en hombres que usaron sildenafilo para el tratamiento de la disfunción eréctil.

Niños.

En un estudio controlado con placebo del medicamento Revatio en pacientes con hipertensión arterial pulmonar de 1 a 17 años de edad, un total de 174 pacientes recibieron dosis bajas (10 mg para pacientes > 20 kg; no hubo pacientes en el grupo de dosis baja con peso ≤ 20 kg), dosis media (10 mg para pacientes de 8-20 kg; 20 mg para pacientes de 20-45 kg; 40 mg para pacientes > 45 kg) o dosis alta (20 mg para pacientes de 8-20 kg; 40 mg para pacientes de 20-45 kg; 80 mg para pacientes > 45 kg) de Revatio tres veces al día; 60 pacientes recibieron placebo.

Las reacciones adversas observadas en este estudio fueron generalmente comparables a las de los adultos. Las reacciones adversas más frecuentes observadas (con frecuencia ≥ 1 %) en pacientes que recibieron Revatio (en dosis combinadas) y con una frecuencia > 1 % en comparación con los pacientes que recibieron placebo fueron fiebre, infección de las vías respiratorias superiores (ambas con frecuencia del 11,5 %), vómitos (10,9 %), aumento de la erección (incluyendo erección súbita en hombres) (9,0 %), náuseas, bronquitis (ambas con frecuencia del 4,6 %), faringitis (4,0 %), rinitis (3,4 %), neumonía y rinitis (ambas con frecuencia del 2,9 %).

De los 234 niños que recibieron tratamiento en el estudio controlado con placebo a corto plazo, 220 pacientes participaron en un estudio prolongado a largo plazo. Los pacientes que recibieron terapia activa con sildenafilo continuaron con el mismo régimen terapéutico; los pacientes que en el estudio a corto plazo estuvieron en el grupo placebo fueron aleatorizados para recibir sildenafilo.

Las reacciones adversas más frecuentes registradas durante los estudios a corto y largo plazo fueron generalmente similares a las observadas en el estudio a corto plazo. Entre las reacciones adversas que ocurrieron con frecuencia > 10 % en 229 pacientes que recibieron tratamiento con sildenafilo (grupo de dosis combinada, que incluyó a 9 pacientes que no participaron en el estudio prolongado) se incluyeron infección de las vías respiratorias superiores (31 %), cefalea (26 %), vómitos (22 %), bronquitis (20 %), faringitis (18 %), fiebre (17 %), diarrea (15 %), gripe y epistaxis (cada una con frecuencia del 12 %). La mayoría de estas reacciones adversas se consideraron leves o moderadas.

Se registraron reacciones adversas graves en 94 (41 %) de los 229 pacientes que recibieron sildenafilo. De los 94 pacientes con reacciones adversas graves, 14/55 (25,5 %) pertenecían al grupo de dosis baja, 35/74 (47,3 %) al grupo de dosis media y 45/100 (45 %) al grupo de dosis alta. Las reacciones adversas graves más frecuentes observadas con frecuencia ≥ 1 % en pacientes que recibieron sildenafilo (dosis combinadas) fueron neumonía (7,4 %), insuficiencia cardíaca e hipertensión pulmonar (cada una con frecuencia del 5,2 %), infección de las vías respiratorias superiores (3,1 %), insuficiencia ventricular derecha y gastroenteritis (cada una con frecuencia del 2,6 %), síncope, bronquitis, bronconeumonía e hipertensión arterial pulmonar (cada una con frecuencia del 2,2 %), dolor torácico y caries (cada una con frecuencia del 1,7 %), así como shock cardiógeno, gastroenteritis viral e infección del tracto urinario (cada una con frecuencia del 1,3 %).

Las reacciones adversas graves consideradas relacionadas con el tratamiento fueron: enterocolitis, convulsiones, hipersensibilidad, estridor, hipoxia, hipoacusia neurosensorial y arritmia ventricular.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los médicos deben notificar cualquier reacción adversa sospechosa de acuerdo con los requisitos legales.

Período de validez. 5 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 30 ºC en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

15 comprimidos por blíster, 6 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Mediante receta médica.

Fabricante.

Fareva Amboise / Fareva Amboise.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Poce-sur-Cisse, Francia / Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Poce-sur-Cisse, France.