Revatio

Ucraina
Nome commerciale Revatio
Forma farmaceutica compresse, rivestite con film
Sostanza attiva / Dosaggio
sildenafil · 20 mg
Tipo di prescrizione con ricetta
Codice ATC
G04BE03
Numero di registrazione UA/6839/01/01
Produttore Fareva Amboise

Indice

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE REVATIO (REVATIO®)

Composizione:

Principio attivo: 1 compressa contiene 28,09 mg di citrato di sildenafil, equivalente a 20 mg di sildenafil;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, fosfato diidrogeno di calcio anidro, croscarmellosa sodica, magnesio stearato, Opadry® bianco (OY-LS-28914) [idrossipropilmetilcellulosa; lattosio monoidrato; triacetina di glicerolo; biossido di titanio (E 171)], Opadry® trasparente (YS-2-19114-A) (idrossipropilmetilcellulosa; triacetina di glicerolo).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rotonde, biconvesse, rivestite con film, di colore bianco o quasi bianco, con impresso «RVT 20» su un lato e «Pfizer» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti utilizzati per la disfunzione erettile.

Codice ATC G04BE03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il sildenafil è un inibitore potente e selettivo della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5) specifica per il guanosina monofosfato ciclico (cGMP) — l’enzima responsabile della degradazione del cGMP. Oltre alla sua presenza nei corpi cavernosi del pene, la PDE5 è presente anche nel sistema vascolare polmonare. Pertanto, il sildenafil aumenta i livelli di cGMP nelle cellule muscolari lisce dei vasi polmonari, determinando il loro rilassamento. Nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare, ciò può portare alla vasodilatazione del circolo polmonare e, in misura minore, all’espansione dei vasi del circolo sistemico.

Effetti farmacodinamici.

Studi in vitro hanno dimostrato che il sildenafil è selettivo per la PDE5. Il suo effetto è più potente sulla PDE5 rispetto ad altre fosfodiesterasi note. La sua selettività è 10 volte maggiore per la PDE5 rispetto alla PDE6, coinvolta nei processi di fototrasduzione nella retina, 80 volte maggiore rispetto alla PDE1 e 700 volte maggiore rispetto alla PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 e 11. In particolare, il sildenafil ha una selettività per la PDE5 superiore di oltre 4000 volte rispetto alla PDE3, l’isoforma specifica per l’AMPc coinvolta nella regolazione della contrattilità cardiaca.

Il sildenafil causa un lieve e transitorio abbassamento della pressione arteriosa sistemica, che nella maggior parte dei casi non ha manifestazioni cliniche. Dopo un uso prolungato della dose di 80 mg 3 volte al giorno in pazienti con ipertensione sistemica, la riduzione media della pressione arteriosa sistolica e diastolica rispetto ai valori basali è stata rispettivamente di 9,4 mmHg e 9,1 mmHg. Dopo un uso prolungato della dose di 80 mg 3 volte al giorno in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare, si è osservata una riduzione meno pronunciata della pressione arteriosa (riduzione della pressione sistolica e diastolica di 2 mmHg). Con la dose raccomandata di 20 mg 3 volte al giorno, non si è osservata alcuna riduzione né della pressione sistolica né di quella diastolica.

La somministrazione singola di sildenafil fino a 100 mg per via orale in volontari sani non ha causato effetti clinicamente significativi sugli elettrocardiogrammi (ECG). Dopo un uso prolungato alla dose di 80 mg 3 volte al giorno in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare, non si sono osservati effetti clinicamente significativi sugli ECG.

In uno studio sugli effetti emodinamici di una dose singola di 100 mg di sildenafil per via orale in 14 pazienti con grave malattia coronarica ischemica (> 70 % di stenosi in almeno un’arteria coronarica), i valori medi della pressione arteriosa sistolica e diastolica a riposo sono diminuiti rispettivamente del 7 % e del 6 % rispetto ai valori basali. La pressione arteriosa polmonare sistolica media è diminuita del 9 %. Il sildenafil non ha influenzato l’output cardiaco né ha peggiorato il flusso sanguigno nelle arterie coronariche stenotiche.

In alcuni pazienti sottoposti al test di Farnsworth-Munsell a 100 tonalità, un’ora dopo l’assunzione della dose di 100 mg sono state riscontrate lievi e transitorie alterazioni nella discriminazione dei colori (blu/verde). Dopo 2 ore tali effetti non erano più osservabili. Il meccanismo di questo cambiamento nella percezione del colore potrebbe essere legato all’inibizione della PDE6, coinvolta nella cascata di fototrasduzione nella retina. Il sildenafil non ha influenzato l’acuità visiva né la sensibilità al contrasto. In uno studio in piccolo gruppo, controllato con placebo, condotto su pazienti con documentata degenerazione maculare legata all’età in fase precoce (n = 9), il sildenafil (dose singola di 100 mg) non ha mostrato alcun cambiamento significativo nei risultati degli esami visivi (acuità visiva, griglia di Amsler, simulazione del riconoscimento dei colori del semaforo, perimetria di Humphrey e stress fotico).

Efficacia clinica e sicurezza.

Efficacia in adulti con ipertensione arteriosa polmonare. È stato condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, coinvolgente 278 pazienti con ipertensione polmonare primaria, ipertensione arteriosa polmonare associata a malattia del tessuto connettivo e ipertensione arteriosa polmonare post-chirurgica per correzione di difetti cardiaci congeniti. I pazienti sono stati randomizzati in uno dei quattro gruppi di trattamento: placebo, sildenafil 20 mg, 40 mg o 80 mg, 3 volte al giorno. Dei 278 pazienti randomizzati, 277 hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio. La popolazione studiata comprendeva 68 (25 %) uomini e 209 (75 %) donne; l’età media dei pazienti era di 49 anni (range 18-81 anni); la distanza iniziale nel test del cammino in 6 minuti era compresa tra 100 e 450 m (in media 344 m). In 175 (63 %) pazienti inclusi nello studio è stata diagnosticata ipertensione polmonare primaria, in 84 (30 %) ipertensione arteriosa polmonare associata a malattia del tessuto connettivo e in 18 (7 %) ipertensione arteriosa polmonare post-chirurgica per correzione di difetti cardiaci congeniti. La maggior parte dei pazienti apparteneva al II (107/277, 39 %) o III (160/277, 58 %) classe funzionale secondo la classificazione OMS, con una distanza media iniziale nel test del cammino in 6 minuti rispettivamente di 378 e 326 m; una minoranza dei pazienti apparteneva inizialmente alla classe I (1/277, 0,4 %) o IV (9/277, 3 %). I pazienti con frazione di eiezione del ventricolo sinistro < 45 % o frazione di accorciamento del ventricolo sinistro < 0,2 non sono stati studiati.

Il sildenafil (o placebo) è stato aggiunto alla terapia di base dei pazienti, che poteva includere una combinazione di anticoagulanti, digossina, bloccanti dei canali del calcio, diuretici o ossigeno. L’uso di prostacicline, analoghi delle prostacicline e antagonisti dei recettori dell’endotelina come terapia aggiuntiva, così come gli integratori di arginina, non era consentito durante lo studio. I pazienti nei quali la terapia precedente con bosentan si era dimostrata inefficace sono stati esclusi dallo studio.

Il punto finale primario era il cambiamento della distanza percorsa in 6 minuti alla settimana 12 rispetto al valore iniziale. Un aumento statisticamente significativo della distanza percorsa in 6 minuti è stato osservato con tutte le dosi di sildenafil rispetto al placebo. L’aumento corretto rispetto al placebo della distanza percorsa nel test del cammino in 6 minuti è stato di 45 m (p < 0,0001), 46 m (p < 0,0001) e 50 m (p < 0,0001) rispettivamente per sildenafil alle dosi di 20 mg, 40 mg e 80 mg tre volte al giorno. Non è stata osservata una differenza significativa nell’efficacia del sildenafil in relazione alla dose. Nei pazienti con distanza iniziale percorsa in 6 minuti < 325 m, è stata osservata un’efficacia migliorata con dosi più elevate (miglioramento corretto rispetto al placebo di 58 m, 65 m e 87 m rispettivamente per le dosi di 20 mg, 40 mg e 80 mg tre volte al giorno).

Nell’analisi per classe funzionale OMS, un aumento statisticamente significativo della distanza percorsa in 6 minuti è stato osservato con la dose di 20 mg. Per le classi II e III, la distanza percorsa, corretta rispetto al placebo, è aumentata rispettivamente di 49 m (p = 0,0007) e 45 m (p = 0,0031) rispetto al placebo.

L’aumento della distanza percorsa è stato evidente già dopo 4 settimane di trattamento e tale effetto si è mantenuto alle settimane 8 e 12. Nel complesso, i risultati sono stati coerenti nei sottogruppi in base all’eziologia (ipertensione arteriosa polmonare primaria o associata a malattia del tessuto connettivo), classe funzionale OMS, sesso, razza, luogo di residenza, pressione media arteriosa polmonare e indice di resistenza vascolare polmonare.

Nei pazienti di tutti i gruppi trattati con sildenafil si è ottenuta una riduzione statisticamente significativa della pressione media arteriosa polmonare e della resistenza vascolare polmonare rispetto ai pazienti che assumevano placebo. L’effetto del trattamento, corretto rispetto al placebo, sulla pressione media arteriosa polmonare è stato di -2,7 mmHg (p = 0,04), -3,0 mmHg (p = 0,01) e -5,1 mmHg (p < 0,0001) rispettivamente per sildenafil alle dosi di 20 mg, 40 mg e 80 mg tre volte al giorno. L’effetto del trattamento, corretto rispetto al placebo, sulla resistenza vascolare polmonare è stato di -178 din·s/cm5 (p = 0,0051), -195 din·s/cm5 (p = 0,0017) e -320 din·s/cm5 (p < 0,0001) rispettivamente per sildenafil alle dosi di 20 mg, 40 mg e 80 mg tre volte al giorno. La riduzione percentuale della resistenza vascolare polmonare dopo 12 settimane per sildenafil alle dosi di 20 mg, 40 mg e 80 mg tre volte al giorno (11,2 %, 12,9 %, 23,3 %) è stata proporzionalmente maggiore rispetto alla riduzione della resistenza vascolare sistemica (7,2 %, 5,9 %, 14,4 %). L’effetto del sildenafil sulla mortalità non è noto.

Il miglioramento di almeno una classe funzionale OMS dopo 12 settimane è stato osservato in una percentuale maggiore di pazienti in tutti i gruppi trattati con sildenafil (rispettivamente 28 %, 36 % e 42 % nei pazienti che assumevano sildenafil alle dosi di 20 mg, 40 mg e 80 mg tre volte al giorno) rispetto al placebo (7 %). Il rapporto di odds è stato rispettivamente di 2,92 (p = 0,0087), 4,32 (p = 0,0004) e 5,75 (p < 0,0001).

Dati sulla sopravvivenza a lungo termine in pazienti precedentemente non trattati. I pazienti che hanno partecipato allo studio di base soddisfacevano i criteri per partecipare a uno studio esteso aperto a lungo termine. Per tre anni, l’87 % dei pazienti ha ricevuto la dose di 80 mg tre volte al giorno. Nel complesso, nello studio di base 207 pazienti hanno ricevuto Revatio; la loro sopravvivenza a lungo termine è stata valutata per almeno 3 anni. In questa popolazione, i tassi di sopravvivenza a uno, due e tre anni sono stati stimati con il metodo di Kaplan-Meier e sono stati rispettivamente del 96 %, 91 % e 82 %. La sopravvivenza a uno, due e tre anni nei pazienti con classe funzionale II OMS all’inizio dello studio è stata rispettivamente del 99 %, 91 % e 84 %, mentre nei pazienti con classe funzionale III OMS all’inizio dello studio i valori sono stati rispettivamente del 94 %, 90 % e 81 %.

Efficacia dell’uso del farmaco negli adulti con ipertensione arteriosa polmonare (in combinazione con epoprostenolo). È stato condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, coinvolgente 267 pazienti con ipertensione arteriosa polmonare stabilizzati con somministrazione endovenosa di epoprostenolo. Nello studio sono stati inclusi pazienti con le seguenti forme di ipertensione arteriosa polmonare: ipertensione arteriosa polmonare primaria (212/267, 79 %) e ipertensione arteriosa polmonare associata a malattie del tessuto connettivo (55/267, 21 %). All’inizio dello studio, la maggior parte dei pazienti apparteneva alla classe funzionale II OMS (68/267, 26 %) o III (175/267, 66 %), una minoranza alla classe I (3/267, 1 %) o IV (16/267, 6 %); per alcuni pazienti (5/267, 2 %) la classe funzionale non era nota. I pazienti sono stati randomizzati al gruppo di trattamento con sildenafil o placebo (con dose titolata in modo fisso, da 20 mg a 40 mg e poi a 80 mg 3 volte al giorno in base alla tollerabilità) in combinazione con la somministrazione endovenosa di epoprostenolo. Il punto finale primario era il cambiamento della distanza percorsa in 6 minuti alla settimana 16 rispetto al valore iniziale. Nei gruppi di pazienti che assumevano sildenafil si è osservato un aumento statisticamente significativo della distanza percorsa in 6 minuti rispetto al placebo. È stato osservato un aumento medio corretto rispetto al placebo della distanza percorsa di 26 m a favore di sildenafil (IC 95 %: 10,8; 41,2) (p = 0,0009).

Nei pazienti con distanza iniziale ≥ 325 m, l’effetto del trattamento è stato di 38,4 m a favore di sildenafil; nei pazienti con distanza iniziale percorsa < 325 m, l’effetto del trattamento è stato di 2,3 m a favore del placebo. Nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare primaria, l’effetto del trattamento è stato di 31,1 m rispetto a 7,7 m nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare associata a malattia del tessuto connettivo. La differenza nei risultati tra questi sottogruppi, selezionati alla randomizzazione, potrebbe essere dovuta al caso, considerando la dimensione limitata del campione.

I pazienti che assumevano sildenafil hanno ottenuto una riduzione statisticamente significativa della pressione media arteriosa polmonare rispetto ai pazienti che assumevano placebo. È stato osservato un effetto medio del trattamento corretto rispetto al placebo pari a -3,9 mmHg a favore di sildenafil (IC 95 %: -5,7; -2,1) (p = 0,00003). Il tempo fino al peggioramento clinico, punto finale secondario, è stato definito come il tempo dalla randomizzazione al primo evento di peggioramento clinico (esito fatale, trapianto polmonare, inizio della terapia con bosentan o peggioramento clinico che richiedeva modifiche alla terapia con epoprostenolo). L’uso di sildenafil ha significativamente ritardato il tempo fino al peggioramento clinico dell’ipertensione arteriosa polmonare rispetto al placebo (p = 0,0074). Nel gruppo placebo, eventi di peggioramento clinico sono stati osservati in 23 pazienti (17,6 %) rispetto a 8 pazienti nel gruppo sildenafil (6 %).

Dati sulla sopravvivenza a lungo termine nello studio con epoprostenolo. I pazienti arruolati nello studio con terapia aggiuntiva con epoprostenolo soddisfacevano i criteri di inclusione per uno studio esteso aperto a lungo termine. Per tre anni, il 68 % dei pazienti ha ricevuto la dose di 80 mg tre volte al giorno. Nello studio iniziale, 134 pazienti hanno ricevuto il trattamento con Revatio; la loro sopravvivenza a lungo termine è stata valutata per almeno 3 anni. In questa popolazione, i tassi di sopravvivenza a uno, due e tre anni stimati con il metodo di Kaplan-Meier sono stati rispettivamente del 92 %, 81 % e 74 %.

Efficacia e sicurezza dell’uso del farmaco negli adulti con ipertensione arteriosa polmonare (in combinazione con bosentan). È stato condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, coinvolgente 103 pazienti clinicamente stabili con ipertensione arteriosa polmonare (classi funzionali II-III OMS), in trattamento con bosentan da almeno 3 mesi. I pazienti avevano ipertensione arteriosa polmonare primaria o ipertensione arteriosa polmonare associata a malattia del tessuto connettivo. I pazienti sono stati randomizzati al gruppo di trattamento con sildenafil (20 mg 3 volte al giorno) in combinazione con bosentan (62,5-125 mg 2 volte al giorno) o al gruppo placebo. Il punto finale primario è stato definito come il cambiamento della distanza percorsa in 6 minuti alla settimana 12 rispetto al valore iniziale. I risultati ottenuti indicano l’assenza di una differenza significativa nei valori medi di cambiamento della distanza percorsa in 6 minuti alla settimana 12 rispetto al valore iniziale nei gruppi sildenafil (20 mg 3 volte al giorno) e placebo (13,62 m (IC 95 %: -3,89; 31,12) e 14,08 m (IC 95 %: -1,78; 29,95) rispettivamente.

Nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare primaria e nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare associata a malattia del tessuto connettivo, è stata osservata una differenza nei risultati della distanza percorsa in 6 minuti. Nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare primaria (67 pazienti), i valori medi di cambiamento della distanza percorsa in 6 minuti rispetto al valore iniziale sono stati rispettivamente di 26,39 m (IC 95 %: 10,7; 42,08) e 11,84 m (IC 95 %: -8,83; 32,52) nei gruppi sildenafil e placebo. Tuttavia, nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare associata a malattia del tessuto connettivo (36 pazienti), i valori medi di cambiamento rispetto al valore iniziale sono stati rispettivamente di -18,32 m (IC 95 %: -65,66; 29,02) e 17,50 m (IC 95 %: -9,41; 44,41) nei gruppi sildenafil e placebo.

Nel complesso, gli effetti avversi sono stati generalmente simili nei due gruppi di trattamento (sildenafil in combinazione con bosentan e monoterapia con bosentan) e coerenti con il profilo di sicurezza noto per l’uso di sildenafil come monoterapia (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Esiti letali negli adulti con ipertensione arteriosa polmonare

È stato condotto uno studio sull’impatto di diversi livelli di dose di sildenafil sulla mortalità negli adulti con ipertensione arteriosa polmonare. Lo studio è stato condotto dopo l’osservazione di un rischio maggiore di mortalità nei bambini che assumevano dosi elevate di sildenafil tre volte al giorno, calcolate in base al peso corporeo, rispetto a quelli che assumevano dosi più basse, in un prolungamento a lungo termine di uno studio clinico pediatrico (vedi sotto «Bambini. Ipertensione arteriosa polmonare»).

È stato condotto uno studio randomizzato in doppio cieco, in gruppi paralleli, coinvolgente 385 adulti con ipertensione arteriosa polmonare. I pazienti sono stati randomizzati 1:1:1 in uno dei tre gruppi di trattamento con dosi fino a 5 mg tre volte al giorno (4 volte inferiore alla dose raccomandata), fino a 20 mg tre volte al giorno (dose raccomandata) e fino a 80 mg (4 volte superiore alla dose massima raccomandata). Nel complesso, la maggior parte dei pazienti non aveva ricevuto trattamento precedente per ipertensione arteriosa polmonare (83,4 %). Nella maggior parte dei soggetti, l’ipertensione arteriosa polmonare era idiopatica (71,7 %). La classe funzionale più comune secondo la classificazione OMS era la classe III (57,7 % dei soggetti). Tutti e tre i gruppi di trattamento erano ben bilanciati rispetto ai parametri demografici iniziali, storia del trattamento ed eziologia dell’ipertensione arteriosa polmonare, nonché classe funzionale OMS.

Il tasso di mortalità è stato del 26,4 % (n = 34) con la dose di 5 mg tre volte al giorno, del 19,5 % (n = 25) con la dose di 20 mg tre volte al giorno e del 14,8 % (n = 19) con la dose di 80 mg tre volte al giorno.

Bambini.

Ipertensione arteriosa polmonare. È stato condotto uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo, in gruppi paralleli, per determinare le dosi ottimali del farmaco, coinvolgente 234 pazienti di età compresa tra 1 e 17 anni. I pazienti (38 % maschi e 62 % femmine) avevano un peso corporeo ≥ 8 kg e presentavano ipertensione polmonare primaria (33 %) o ipertensione arteriosa polmonare secondaria associata a malformazioni cardiache congenite (shunt sistemo-polmonare – 37 %, correzione chirurgica del difetto – 30 %). 63 su 234 (27 %) pazienti avevano meno di 7 anni (bassa dose di sildenafil = 2; dose media = 17; alta dose = 28; placebo = 16), e 171 su 234 (73 %) avevano età compresa tra 7 anni (bassa dose di sildenafil = 40; dose media = 38; alta dose = 49; placebo = 44). La maggior parte dei pazienti apparteneva inizialmente alla classe funzionale I (75/234, 32 %) o II (120/234, 51 %) OMS; una minoranza apparteneva alla classe III (35/234, 15 %) o IV (1/234, 0,4 %); in un piccolo numero di pazienti (3/234, 1,3 %) la classe funzionale OMS era sconosciuta.

I pazienti non avevano ricevuto in precedenza un trattamento specifico per l’ipertensione arteriosa polmonare. L’uso di prostacicline, analoghi delle prostacicline e antagonisti dei recettori dell’endotelina durante lo studio non era consentito. Inoltre, nessun paziente ha ricevuto integratori di arginina, nitrati, bloccanti α e potenti inibitori del CYP450 3A4.

L’obiettivo primario dello studio era valutare l’efficacia della somministrazione orale prolungata di sildenafil per 16 settimane nei bambini per aumentare la tolleranza all’esercizio fisico, misurata tramite un test cardiopolmonare da sforzo nei pazienti il cui sviluppo consentiva di eseguire tale test (n = 115). Il punto finale secondario includeva il monitoraggio dell’emodinamica, la valutazione dei sintomi, la classe funzionale OMS, il cambiamento della terapia di base e i parametri di qualità della vita.

I pazienti sono stati assegnati a uno dei tre gruppi di trattamento con dosi basse (10 mg), medie (10-40 mg) o alte (20-80 mg) di Revatio tre volte al giorno o placebo. Le dosi effettive del farmaco somministrate in ciascun gruppo dipendevano dal peso corporeo (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La proporzione quantitativa di pazienti che ricevevano terapia di supporto all’inizio del trattamento (anticoagulanti, digossina, bloccanti dei canali del calcio, diuretici e/o ossigeno) era simile nel gruppo combinato di trattamento con sildenafil (47,7 %) e nel gruppo placebo (41,7 %).

Il punto finale primario era il cambiamento corretto rispetto al placebo del picco del volume di ossigeno consumato (VO2) in percentuale rispetto al valore basale al valore alla settimana 16 di trattamento. Il picco del VO2 è stato misurato tramite un test cardiopolmonare da sforzo nel gruppo con dosi combinate del farmaco. Nel complesso, 106 su 234 pazienti (45 %) hanno eseguito il test cardiopolmonare da sforzo; si trattava di bambini di età ≥ 7 anni con un livello di sviluppo che consentiva di eseguire il test. I bambini di età inferiore a 7 anni (dose combinata di sildenafil = 47; placebo = 16) sono stati valutati solo per i punti finali secondari. Il valore medio basale del picco del volume di ossigeno consumato VO2 era simile nel gruppo sildenafil (17,37-18,03 ml/kg/min) ed era leggermente superiore rispetto al gruppo placebo (20,02 ml/kg/min). Il risultato dell’analisi principale (con dosi combinate rispetto al placebo) non è stato statisticamente significativo (p = 0,056). La differenza prevista tra le dosi medie di sildenafil e placebo era del 11,33 % (IC 95 %: 1,72-20,94).

È stata osservata una dipendenza dose-effetto nell’aumento dell’indice di resistenza vascolare polmonare e della pressione media arteriosa polmonare. Con le dosi medie e alte di sildenafil, è stato dimostrato un abbassamento dell’indice di resistenza vascolare polmonare e della pressione media arteriosa polmonare rispettivamente del 18 % (IC 95 %: 2-32 %) e del 27 % (IC 95 %: 14-39 %) rispetto al placebo; mentre l’uso di dosi basse di sildenafil non ha dimostrato una differenza statisticamente significativa rispetto al placebo (differenza del 2 %). I gruppi con dosi media e alta di sildenafil hanno dimostrato un cambiamento della pressione media arteriosa polmonare rispetto al valore iniziale rispetto al placebo di -3,5 mmHg (IC 95 %: -8,9; 1,9) e -7,3 mmHg (IC 95 %: -12,4; -2,1) rispettivamente. Il gruppo con dose bassa ha mostrato una differenza non significativa rispetto al placebo (differenza di 1,6 mmHg). È stato osservato un miglioramento dell’indice cardiaco in tutti i gruppi di trattamento con sildenafil (10 %, 4 % e 15 % con dosi basse, medie e alte di sildenafil rispettivamente) rispetto al placebo.

Un miglioramento significativo della classe funzionale rispetto al placebo è stato osservato solo con l’uso di dosi alte di sildenafil. I valori del rapporto di odds nei gruppi con dosi bassa, media e alta di sildenafil rispetto al placebo sono stati rispettivamente di 0,6 (IC 95 %: 0,18; 2,01), 2,25 (IC 95 %: 0,75; 6,69) e 4,52 (IC 95 %: 1,56; 13,10).

Dati a lungo termine dello studio.

Dei 234 pazienti pediatrici trattati nello studio a breve termine controllato con placebo, 220 hanno partecipato a uno studio esteso a lungo termine. I pazienti che nel breve termine appartenevano al gruppo placebo sono stati casualmente riassegnati ai gruppi di trattamento con sildenafil. I pazienti con peso corporeo ≤ 20 kg sono stati inclusi nei gruppi con dose media o alta (1:1), mentre i pazienti con peso corporeo > 20 kg sono stati inclusi nei gruppi con dose bassa, media e alta (1:1:1). Di 229 pazienti che hanno ricevuto sildenafil, 55, 74 e 100 sono stati assegnati rispettivamente ai gruppi con dose bassa, media e alta. Durante gli studi a breve e a lungo termine, la durata totale del trattamento dall’inizio della fase in doppio cieco per singoli pazienti è stata compresa tra 3 e 3129 giorni. Per i gruppi di sildenafil, la durata media di somministrazione di sildenafil è stata di 1696 giorni (esclusi 5 pazienti che hanno ricevuto placebo durante la fase in doppio cieco e non hanno ricevuto trattamento nello studio esteso a lungo termine).

I tassi di sopravvivenza a tre anni nei pazienti con peso corporeo > 20 kg all’inizio dello studio, stimati con il metodo di Kaplan-Meier, sono stati rispettivamente del 94 %, 93 % e 85 % con l’uso di dosi basse, medie e alte del farmaco. Per i pazienti con peso corporeo ≤ 20 kg all’inizio dello studio, i tassi di sopravvivenza sono stati del 94 % e 93 % con l’uso di dosi medie e alte del farmaco rispettivamente (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati»).

Durante lo studio sono stati registrati 42 eventi fatali, verificatisi durante il trattamento o durante il periodo di follow-up sulla sopravvivenza. 37 eventi fatali si sono verificati prima che il Comitato di monitoraggio dei dati decidesse di ridurre le dosi, sulla base di un’alterazione del tasso di mortalità osservata con l’aumento delle dosi di sildenafil. Di questi 37 casi, il numero (%) di eventi fatali nei gruppi con dose bassa, media e alta di sildenafil è stato rispettivamente di 5/55 (9,1 %), 10/74 (13,5 %) e 22/100 (22 %). Successivamente sono stati registrati altri 5 eventi fatali. Gli eventi fatali erano correlati all’ipertensione arteriosa polmonare. Nei bambini con ipertensione arteriosa polmonare non devono essere utilizzate dosi di sildenafil superiori a quelle raccomandate (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Un anno dopo l’inizio dello studio controllato con placebo, è stata effettuata una valutazione del picco del VO2. Nel 52 % (59/114) del totale dei pazienti che assumevano Revatio e il cui sviluppo consentiva di eseguire il test cardiopolmonare da sforzo, non è stata osservata una riduzione del picco del VO2 rispetto al livello iniziale registrato all’inizio del trattamento con Revatio. Analogamente, in 191 su 229 pazienti (83 %) che assumevano sildenafil, lo stato funzionale secondo la classificazione OMS è rimasto stabile o migliorato alla valutazione dopo 1 anno.

Ipertensione polmonare persistente del neonato

È stato condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, in due gruppi paralleli, coinvolgente 59 neonati con ipertensione polmonare persistente del neonato (IPPN) o insufficienza respiratoria ipossica (IRI) e rischio di IPPN con indice di ossigenazione (IO) compreso tra > 15 e < 60. L’obiettivo principale dello studio era valutare l’efficacia e la sicurezza della somministrazione endovenosa (i.v.) di sildenafil in combinazione con inalazioni di ossido di azoto (NO) rispetto all’uso esclusivo di inalazioni di NO.

Il punto finale combinato principale comprendeva: la frequenza di inefficacia del trattamento, definita come necessità di terapia aggiuntiva per IPPN, necessità di ossigenazione mediante membrana extracorporea (ECMO) o morte del paziente durante lo studio; e la durata delle inalazioni di NO dopo l’inizio della somministrazione i.v. del farmaco in studio nei pazienti che hanno tratto beneficio dal trattamento. La differenza nei tassi di inefficacia del trattamento tra i due gruppi di trattamento non è stata statisticamente significativa (27,6 % e 20,0 % rispettivamente nel gruppo sildenafil i.v. + inalazioni di NO e nel gruppo inalazioni di NO + placebo). La durata media delle inalazioni di NO dopo l’inizio della somministrazione i.v. del farmaco in studio in entrambi i gruppi di pazienti che hanno tratto beneficio dal trattamento è stata di circa 4,1 giorni.

Gli effetti avversi correlati al trattamento e gli effetti avversi gravi sono stati registrati rispettivamente in 22 (75,9 %) e 7 (24,1 %) pazienti nel gruppo sildenafil i.v. + inalazioni di NO e in 19 (63,3 %) e 2 (6,7 %) pazienti nel gruppo inalazioni di NO + placebo. Gli effetti avversi più comuni correlati al trattamento nel gruppo sildenafil i.v. + inalazioni di NO sono stati ipotensione (8 [27,6 %] pazienti), ipokaliemia (7 [24,1 %] pazienti), anemia e sindrome da astinenza da farmaco (4 [13,8 %] pazienti ciascuno), bradicardia (3 [10,3 %] pazienti). Nel gruppo inalazioni di NO + placebo, gli effetti avversi erano pneumotorace (4 [13,3 %] pazienti), anemia, edema, iperbilirubinemia, aumento dei livelli di proteina C-reattiva e ipotensione (3 [10,0 %] pazienti ciascuno) (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Farmacocinetica.

Assorbimento. Il sildenafil viene rapidamente assorbito. La concentrazione massima nel plasma sanguigno viene raggiunta entro 30-120 minuti (in media 60 minuti) dopo la somministrazione orale a digiuno. La biodisponibilità assoluta media per via orale è del 41 % (range 25-63 %). Dopo somministrazione orale di sildenafil in un range di dosi da 20 a 40 mg 3 volte al giorno, l’AUC e la Cmax aumentano proporzionalmente alla dose. Dopo somministrazione della dose di 80 mg 3 volte al giorno per via orale, si osserva un aumento della concentrazione plasmatica di sildenafil superiore alla proporzionalità. Nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare, la biodisponibilità di sildenafil dopo somministrazione della dose di 80 mg 3 volte al giorno è in media del 43 % (IC 90 %: 27-60 %) superiore rispetto a dosi più basse.

La somministrazione di sildenafil con i pasti rallenta la velocità di assorbimento con un ritardo medio del Tmax di 60 minuti e una riduzione media della Cmax del 29 %, sebbene il grado di assorbimento non cambi sostanzialmente (l’AUC diminuisce dell’11 %).

Distribuzione. Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario del sildenafil è di 105 l, indicando la sua distribuzione nei tessuti. Dopo somministrazione orale di sildenafil alla dose di 20 mg 3 volte al giorno, la concentrazione media massima totale di sildenafil nel plasma sanguigno allo stato stazionario è di circa 113 ng/ml. Il sildenafil e il suo principale metabolita circolante N-desmetil sono legati alle proteine plasmatiche per circa il 96 %. Il legame alle proteine non dipende dalla concentrazione totale del farmaco.

Biotrasformazione. Il sildenafil è metabolizzato principalmente dagli isoenzimi microsomiali epatici CYP3A4 (via principale) e CYP2C9 (via secondaria). Il principale metabolita circolante è il risultato della N-demetilazione del sildenafil. Questo metabolita, simile al sildenafil, ha selettività per la fosfodiesterasi e la sua attività in vitro nei confronti della PDE5 è circa il 50 % di quella del farmaco. Il metabolita N-desmetil è ulteriormente metabolizzato con un emivita di circa 4 ore. Nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare, la concentrazione plasmatica del metabolita N-desmetil è di circa il 72 % rispetto alla concentrazione di sildenafil dopo somministrazione della dose di 20 mg 3 volte al giorno (l’attività farmacologica del metabolita era del 36 % rispetto a quella del sildenafil). L’ulteriore impatto sull’efficacia non è noto.

Eliminazione. L’eliminazione totale del sildenafil è di 41 l/ora con un emivita terminale di 3-5 ore. Dopo somministrazione orale o endovenosa, il sildenafil viene eliminato principalmente come metaboliti nelle feci (circa l’80 % della dose orale somministrata) e in minor misura nell’urina (circa il 13 % della dose orale somministrata).

Farmacocinetica in popolazioni speciali.

Pazienti anziani. I volontari sani anziani (65 anni e più) hanno un clearance ridotto di sildenafil, che porta a un aumento del 90 % della concentrazione plasmatica di sildenafil e del metabolita attivo N-desmetil rispetto ai valori nei giovani volontari sani (età 18-45 anni). A causa delle differenze legate all’età nel legame alle proteine plasmatiche, l’aumento corrispondente della concentrazione di sildenafil libero nel plasma è di circa il 40 %.

Insufficienza renale. In volontari con insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina 30-80 ml/min), la farmacocinetica del sildenafil non è cambiata dopo somministrazione di una dose orale singola di 50 mg. In volontari con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min), il clearance del sildenafil è ridotto, portando a un aumento medio dell’AUC e della Cmax rispettivamente del 100 % e dell’88 % rispetto ai valori nei volontari della stessa categoria d’età senza insufficienza renale. Inoltre, nei pazienti con insufficienza renale grave, i valori di AUC e Cmax del metabolita N-desmetil sono significativamente aumentati rispettivamente del 200 % e del 79 % rispetto ai valori nei pazienti con funzione renale normale.

Insufficienza epatica. In volontari con cirrosi epatica lieve o moderata (classe A e B secondo la classificazione Child-Pugh), il clearance del sildenafil è ridotto, portando a un aumento dell’AUC (85 %) e della Cmax (47 %) rispetto ai valori nei volontari della stessa categoria d’età senza insufficienza epatica. Inoltre, nei pazienti con grave insufficienza epatica, i valori di AUC e Cmax del metabolita N-desmetil sono significativamente aumentati rispettivamente del 154 % e dell’87 % rispetto ai valori nei pazienti con funzione epatica normale.

La farmacocinetica del sildenafil nei pazienti con grave compromissione della funzione epatica non è stata studiata.

Farmacocinetica nelle popolazioni.

Nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare, dopo somministrazione del farmaco nel range di dosi studiato di 20-80 mg 3 volte al giorno, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono state del 20-50 % superiori rispetto ai volontari sani. È stato osservato anche un raddoppio dei livelli di Cmin rispetto ai valori nei volontari sani. Questi dati indicano un clearance più basso e/o una biodisponibilità più alta del sildenafil dopo somministrazione orale nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare rispetto ai volontari sani.

Bambini. L’analisi del profilo farmacocinetico del sildenafil nei pazienti che hanno partecipato agli studi clinici ha dimostrato che l’esposizione al farmaco nei bambini dipende dal peso corporeo. L’emivita plasmatica del sildenafil è stata di 4,2-4,4 ore con un peso corporeo compreso tra 10 e 70 kg e non ha mostrato differenze clinicamente significative. La Cmax dopo somministrazione singola orale di 20 mg di sildenafil è stata rispettivamente di 49, 104 e 165 ng/ml per pazienti con peso corporeo di 70, 20 e 10 kg. La Cmax dopo somministrazione singola orale di 10 mg di sildenafil è stata rispettivamente di 24, 53 e 85 ng/ml per pazienti con peso corporeo di 70, 20 e 10 kg. Il Tmax è stato di circa 1 ora e praticamente indipendente dal peso corporeo.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Adulti. Trattamento di pazienti con ipertensione arteriosa polmonare di classe funzionale II e III secondo la classificazione dell'OMS al fine di migliorare la tolleranza allo sforzo fisico. L'efficacia del medicinale è stata dimostrata nel trattamento dell'ipertensione polmonare primaria e dell'ipertensione polmonare associata a malattie del tessuto connettivo.

Bambini. Trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare nei bambini con peso corporeo superiore a 20 kg. L'efficacia del medicinale nel migliorare la tolleranza allo sforzo fisico o la emodinamica è stata dimostrata nel trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare primaria e dell'ipertensione polmonare associata a malformazioni cardiache congenite.

Controindicazioni.

  • Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
  • Associazione con donatori di ossido di azoto (ad esempio nitrito di amile) o con nitrati in qualsiasi forma a causa dell'effetto ipotensivo dei nitrati (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).
  • L'associazione di inibitori della PDE5 (incluso il sildenafil) con stimolatori della guanilato ciclasi come il riociguat è controindicata poiché può causare ipotensione sintomatica (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
  • Associazione con i più potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio chetocanazolo, itraconazolo, ritonavir) (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
  • Perdita dell'acutezza visiva in un occhio dovuta a neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica, indipendentemente dall'uso precedente di inibitori della PDE5 (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
  • Le seguenti patologie, poiché la sicurezza del sildenafil non è stata studiata in pazienti con queste condizioni:
    • insufficienza epatica grave;
    • ictus o infarto miocardico recenti;
    • ipotensione arteriosa grave (pressione arteriosa < 90/50 mmHg) all'inizio del trattamento.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto di altri medicinali sul sildenafil.

Studi in vitro. Il metabolismo del sildenafil è mediato principalmente dagli isoenzimi del citocromo P450 (CYP) 3A4 (via principale) e 2C9 (via secondaria). Pertanto, gli inibitori di questi isoenzimi possono ridurre la clearance del sildenafil, mentre gli induttori possono aumentarla (vedere le raccomandazioni sul dosaggio nei paragrafi «Modalità di somministrazione e posologia» e «Controindicazioni»).

Studi in vivo. È stata valutata l'associazione orale di sildenafil e epoprostenolo endovenoso (vedere i paragrafi «Effetti indesiderati» e «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

L'efficacia e la sicurezza dell'associazione di sildenafil con altri farmaci per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare (ad esempio ambrisentan, iloprost) non sono state studiate in studi clinici controllati. Pertanto, l'associazione di questi farmaci deve essere effettuata con cautela.

L'efficacia e la sicurezza dell'associazione di Revatio con altri inibitori della PDE5 non sono state studiate in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

I risultati dell'analisi farmacocinetica di popolazione dei dati ottenuti negli studi clinici sull'ipertensione arteriosa polmonare indicano una riduzione della clearance del sildenafil e/o un aumento della sua biodisponibilità orale quando somministrato contemporaneamente a substrati del CYP3A4 e in combinazione con substrati del CYP3A4 e beta-bloccanti. L'uso di questi farmaci è stato l'unico fattore statisticamente significativo che ha influenzato la farmacocinetica del sildenafil nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare. L'esposizione al sildenafil nei pazienti che assumono substrati del CYP3A4 e substrati del CYP3A4 più beta-bloccanti è stata rispettivamente del 43 % e del 66 % superiore rispetto ai pazienti che non assumevano farmaci di queste classi. Con una dose di 80 mg tre volte al giorno, l'esposizione al sildenafil è stata 5 volte superiore rispetto all'esposizione osservata con una dose di 20 mg tre volte al giorno. Questo intervallo di concentrazioni comprende l'aumento dell'esposizione al sildenafil osservato negli studi specifici di interazione con inibitori del CYP3A4 (esclusi i più potenti inibitori del CYP3A4, come chetocanazolo, itraconazolo, ritonavir).

Gli induttori del CYP3A4 hanno un effetto significativo sulla farmacocinetica del sildenafil nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare, confermato in uno studio clinico di interazione con bosentan, un induttore del CYP3A4 in vivo.

L'associazione di 125 mg di bosentan (un moderato induttore del CYP3A4, CYP2C9 e possibilmente CYP2C19) due volte al giorno e 80 mg di sildenafil tre volte al giorno (a stato stazionario) per 6 giorni ha ridotto l'AUC del sildenafil del 63 %. L'analisi farmacocinetica di popolazione dei dati degli studi clinici con sildenafil in pazienti adulti con ipertensione arteriosa polmonare, inclusi uno studio di 12 settimane sulla valutazione dell'efficacia e della sicurezza della somministrazione orale di sildenafil 20 mg tre volte al giorno aggiunta a una terapia con dosi stabili di bosentan (62,5-125 mg due volte al giorno), indica una riduzione dell'esposizione al sildenafil con l'associazione di bosentan, simile a quella osservata in volontari sani (vedere i paragrafi «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Farmacodinamica»).

È necessario monitorare attentamente l'efficacia del sildenafil nei pazienti che assumono contemporaneamente potenti induttori del CYP3A4 come carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, iperico e rifampicina.

L'associazione a stato stazionario del potente inibitore del P450 ritonavir (500 mg due volte al giorno) con sildenafil (100 mg in dose singola) ha aumentato la Cmax del sildenafil del 300 % (4 volte) e l'AUC plasmatica del sildenafil del 1000 % (11 volte). Dopo 24 ore, i livelli plasmatici di sildenafil erano ancora di circa 200 ng/ml rispetto a circa 5 ng/ml osservati con il solo sildenafil. Questo è dovuto all'effetto marcato del ritonavir su un ampio spettro di substrati del P450. Sulla base di questi dati farmacocinetici, l'associazione di sildenafil e ritonavir in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare è controindicata.

L'associazione a stato stazionario dell'inibitore della proteasi HIV saquinavir, inibitore del CYP3A4 (1200 mg tre volte al giorno) con sildenafil (100 mg in dose singola) ha aumentato la Cmax del sildenafil del 140 % e l'AUC del 210 %. Il sildenafil non influenza la farmacocinetica del saquinavir. Le raccomandazioni sul dosaggio sono riportate nel paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia».

La somministrazione di una singola dose di 100 mg di sildenafil con eritromicina, un moderato inibitore del CYP3A4, a stato stazionario (500 mg due volte al giorno per 5 giorni) ha aumentato l'esposizione sistemica al sildenafil (AUC) del 182 %. In volontari sani maschi non è stato osservato alcun effetto dell'azitromicina (500 mg al giorno per 3 giorni) sull'AUC, Cmax, Tmax, costante di velocità di eliminazione o emivita del sildenafil o del suo principale metabolita circolante. Non è necessaria alcuna correzione della dose. La cimetidina (800 mg), un inibitore del citocromo P450 e un inibitore non specifico del CYP3A4, quando somministrata contemporaneamente a sildenafil (50 mg) in volontari sani, ha causato un aumento della concentrazione plasmatica di sildenafil del 56 %. Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Si prevede che gli effetti dei più potenti inibitori del CYP3A4 come chetocanazolo e itraconazolo siano analoghi a quelli del ritonavir (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). Si prevede che gli effetti di inibitori del CYP3A4 come claritromicina, telitromicina e nefazodone siano minori rispetto al ritonavir ma maggiori rispetto ad altri inibitori del CYP3A4 come saquinavir o eritromicina. Si ritiene che l'esposizione aumenti di 7 volte. Pertanto, quando si usano inibitori del CYP3A4 si raccomanda un aggiustamento della dose (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

I risultati dell'analisi farmacocinetica di popolazione nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare indicano che l'associazione di sildenafil con una combinazione di beta-bloccanti e substrati del CYP3A4 può portare a un ulteriore aumento dell'esposizione al sildenafil rispetto alla somministrazione con substrati del CYP3A4 soltanto.

Il succo di pompelmo è un debole inibitore del metabolismo del CYP3A4 a livello della parete intestinale e può causare un aumento moderato dei livelli plasmatici di sildenafil. Non è necessaria alcuna correzione della dose, ma l'associazione di succo di pompelmo e sildenafil non è raccomandata.

Singole dosi di antiacidi (idrossido di magnesio/idrossido di alluminio) non influenzano la biodisponibilità del sildenafil.

L'associazione di contraccettivi orali (30 µg di etinilestradiolo e 150 µg di levonorgestrel) non ha influenzato la farmacocinetica del sildenafil.

Il nicorandil è un attivatore ibrido dei canali del potassio e un nitrato. A causa della componente nitratata, può interagire gravemente con il sildenafil (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Effetto del sildenafil su altri medicinali.

Studi in vitro. Il sildenafil è un debole inibitore degli isoenzimi del citocromo P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 (IC50 > 150 µM).

Non sono disponibili dati sull'interazione tra sildenafil e inibitori non specifici delle fosfodiesterasi come teofillina o dipiridamolo.

Studi in vivo. Non sono state osservate interazioni significative con la somministrazione contemporanea di sildenafil (50 mg) con tolbutamide (250 mg) o warfarin (40 mg), entrambi metabolizzati dal sistema CYP2C9.

Il sildenafil non ha avuto un effetto clinicamente significativo sull'esposizione all'atorvastatina (AUC aumentata dell'11 %), indicando l'assenza di un effetto clinicamente rilevante del sildenafil sul CYP3A4.

Non sono state osservate interazioni tra sildenafil (100 mg in dose singola) e acenocumarolo.

Il sildenafil (50 mg) non ha aumentato il tempo di sanguinamento indotto dall'acido acetilsalicilico (150 mg).

Il sildenafil (50 mg) non ha potenziato l'effetto ipotensivo dell'alcol in volontari sani con livelli plasmatici medi di alcol pari a 80 mg/dl.

In uno studio condotto su volontari sani, il sildenafil a stato stazionario (80 mg tre volte al giorno) ha aumentato l'AUC del bosentan (125 mg due volte al giorno) del 50 %.

L'analisi farmacocinetica di popolazione dei dati di uno studio su pazienti adulti con ipertensione arteriosa polmonare in terapia basale con bosentan (62,5-125 mg due volte al giorno) indica un aumento dell'AUC del bosentan [20 % (intervallo di confidenza al 95 %: 9,8-30,8)] con l'associazione di sildenafil a stato stazionario (20 mg tre volte al giorno), con un effetto minore rispetto a quanto osservato in volontari sani con 80 mg di sildenafil tre volte al giorno (vedere i paragrafi «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Farmacodinamica»).

In uno studio specifico di interazione, in cui sildenafil (100 mg) è stato somministrato contemporaneamente ad amlodipina in pazienti con ipertensione arteriosa, è stato osservato un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa sistolica in posizione supina di 8 mmHg. L'abbassamento aggiuntivo corrispondente della pressione arteriosa diastolica in posizione supina è stato di 7 mmHg. In termini di entità, questi ulteriori abbassamenti della pressione arteriosa erano simili a quelli osservati con la sola somministrazione di sildenafil in volontari sani.

In tre studi specifici di interazione farmacologica, il bloccante α-adrenergico doxazosin (4 mg e 8 mg) e il sildenafil (25 mg, 50 mg o 100 mg) sono stati somministrati contemporaneamente a pazienti con iperplasia prostatica benigna stabilizzati con doxazosin. In questi gruppi di pazienti sono stati osservati abbassamenti medi aggiuntivi della pressione arteriosa sistolica e diastolica in posizione supina rispettivamente di 7/7 mmHg, 9/5 mmHg e 8/4 mmHg, e abbassamenti medi aggiuntivi della pressione arteriosa in posizione eretta rispettivamente di 6/6 mmHg, 11/4 mmHg e 4/5 mmHg. Con l'associazione di sildenafil e doxazosin in pazienti stabilizzati con doxazosin, sono stati occasionalmente riportati casi di ipotensione ortostatica sintomatica. Questi casi riguardavano episodi di vertigini e sensazione di svenimento, ma senza sincope. L'associazione di sildenafil in pazienti che assumono bloccanti α-adrenergici può causare ipotensione sintomatica in soggetti predisposti (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Il sildenafil (100 mg in dose singola) non influenza le caratteristiche farmacocinetiche a stato stazionario dell'inibitore della proteasi HIV saquinavir, substrato/inibitore del CYP3A4.

A causa dell'effetto noto sul metabolismo di ossido di azoto/cGMP, il sildenafil potenzia gli effetti ipotensivi dei nitrati; pertanto, la sua associazione con donatori di ossido di azoto o nitrati in qualsiasi forma è controindicata (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Riociguat. Studi preclinici hanno dimostrato un effetto sistemico additivo di riduzione della pressione arteriosa con l'associazione di inibitori della PDE5 e riociguat. Studi clinici hanno dimostrato che il riociguat potenzia l'effetto ipotensivo degli inibitori della PDE5. Nei pazienti dello studio non è stato osservato alcun beneficio clinico positivo dall'associazione di inibitori della PDE5 con riociguat. L'associazione di riociguat con inibitori della PDE5 (incluso il sildenafil) è controindicata (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Il sildenafil non ha avuto un effetto clinicamente significativo sui livelli plasmatici di contraccettivi orali (etinilestradiolo 30 µg e levonorgestrel 150 µg). La somministrazione di una singola dose di sildenafil con sacubitril/valsartan a stato stazionario in pazienti con ipertensione arteriosa è stata associata a una riduzione della pressione arteriosa significativamente maggiore rispetto al solo sacubitril/valsartan. Pertanto, si raccomanda cautela nell'iniziare il trattamento con sildenafil in pazienti in terapia con sacubitril/valsartan.

Bambini. Gli studi di interazione sono stati condotti solo su adulti.

Caratteristiche d'impiego.

L'efficacia del medicinale Revatio nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare grave (classe funzionale IV) non è stata stabilita. In caso di peggioramento delle condizioni cliniche, si devono utilizzare medicinali raccomandati per il trattamento della malattia in stadio avanzato (ad esempio epoprostenolo). Il rapporto beneficio/rischio del sildenafil nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare di classe funzionale I non è stato determinato.

Gli studi clinici sull'efficacia del sildenafil sono stati condotti per le seguenti forme di ipertensione arteriosa polmonare: ipertensione arteriosa polmonare primaria (idiopatica) e ipertensione arteriosa polmonare associata a malattie del tessuto connettivo o a malformazioni cardiache congenite. L'uso del sildenafil in altre forme di ipertensione arteriosa polmonare non è raccomandato.

Distrofia pigmentaria della retina. La sicurezza del sildenafil non è stata studiata in pazienti con alterazioni retiniche degenerative ereditarie concluse, come la distrofia pigmentaria della retina (in alcuni di questi pazienti sono presenti alterazioni genetiche della fosfodiesterasi retinica), pertanto l'uso del medicinale in questa categoria di pazienti non è raccomandato.

Azione vasodilatatoria. Prima di iniziare il trattamento con sildenafil, i medici devono valutare attentamente se un'azione vasodilatatoria lieve o moderata possa avere effetti sfavorevoli in pazienti con determinate condizioni concomitanti, come ipotensione, ipovolemia, grave ostruzione del flusso ematico dal ventricolo sinistro o disfunzione autonomica.

Fattori di rischio per malattie cardiovascolari. Durante l'uso post-marketing del sildenafil per il trattamento della disfunzione erettile negli uomini, sono stati riportati eventi avversi gravi a carico del sistema cardiovascolare, inclusi infarto del miocardio, angina instabile, morte cardiaca improvvisa, aritmie ventricolari, emorragia cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio, ipertensione arteriosa e ipotensione, temporaneamente correlati all'assunzione del sildenafil. La maggior parte dei pazienti (ma non tutti) presentava già fattori di rischio per malattie cardiovascolari. Molti eventi avversi si sono verificati durante o subito dopo un rapporto sessuale, mentre alcuni si sono verificati poco dopo l'assunzione del sildenafil, senza attività sessuale. Pertanto, non è possibile stabilire se esista un legame diretto tra questi eventi avversi e l'assunzione del sildenafil o altri fattori.

Priapismo. Il sildenafil deve essere somministrato con cautela nei pazienti con deformità anatomica del pene (ad esempio curvatura del pene, fibrosi cavernosa o malattia di Peyronie) o in pazienti con condizioni predisponenti al priapismo (come anemia falciforme, mieloma multiplo o leucemia).

Dopo l'immissione in commercio del medicinale sono stati riportati casi di erezione prolungata e priapismo. In caso di erezione che duri più di 4 ore, i pazienti devono rivolgersi immediatamente a un medico. In assenza di un trattamento immediato, il priapismo può causare danni ai tessuti del pene e perdita permanente della potenza (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Crisi vaso-occlusive nei pazienti con anemia falciforme. Il sildenafil non deve essere somministrato ai pazienti con ipertensione arteriosa polmonare secondaria all'anemia falciforme. In uno studio clinico, nei pazienti trattati con Revatio si sono verificate crisi vaso-occlusive che hanno richiesto l'ospedalizzazione più frequentemente rispetto ai pazienti trattati con placebo, portando all'interruzione anticipata dello studio.

Effetti indesiderati sugli organi della vista. Con l'uso del sildenafil e di altri inibitori della PDE5 sono stati segnalati spontaneamente casi di disturbi visivi. Sono stati riportati spontaneamente casi di neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica, una condizione rara, e in uno studio osservazionale tali eventi sono stati associati all'uso del sildenafil e di altri inibitori della PDE5 (vedere sezione «Effetti indesiderati»). In caso di qualsiasi disturbo visivo improvviso, il trattamento deve essere interrotto immediatamente e deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere sezione «Controindicazioni»).

Bloccanti dei recettori α-adrenergici. I pazienti che assumono bloccanti dei recettori α-adrenergici devono assumere il sildenafil con cautela, poiché questa associazione può causare ipotensione sintomatica in alcuni pazienti predisposti (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Per minimizzare il rischio di ipotensione ortostatica, la terapia con sildenafil può essere iniziata solo in pazienti emodinamicamente stabili che assumono bloccanti dei recettori α-adrenergici. Inoltre, i pazienti devono essere informati su come comportarsi in caso di comparsa di sintomi di ipotensione ortostatica.

Alterazioni della coagulazione. Studi in vitro sui piastrini umani hanno dimostrato che il sildenafil potenzia gli effetti antiaggreganti del nitroprussiato di sodio. Non vi sono informazioni sulla sicurezza dell'uso del sildenafil nei pazienti con alterazioni della coagulazione o con ulcera peptica acuta. Pertanto, l'uso del sildenafil in questi pazienti è possibile solo dopo un'attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio.

Antagonisti della vitamina K. Nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare, il rischio di emorragia può essere maggiore quando il sildenafil viene iniziato in pazienti già in trattamento con antagonisti della vitamina K, in particolare nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare associata a malattie del tessuto connettivo.

Malattie occlusive venose. Non vi sono dati sull'uso del sildenafil nei pazienti con ipertensione polmonare causata da malattia venosa occlusiva polmonare. In questi pazienti, con l'uso di vasodilatatori (principalmente prostaciclina), sono stati osservati casi di edema polmonare potenzialmente letale. Pertanto, se nei pazienti con ipertensione polmonare compaiono segni di edema polmonare durante il trattamento con sildenafil, si deve sospettare la possibile presenza di una malattia venosa occlusiva associata.

Informazioni sugli eccipienti. Il medicinale contiene lattosio e pertanto non deve essere somministrato ai pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, deficit totale della lattasi o malassorbimento da glucosio-galattosio.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compresso, cioè è praticamente privo di sodio. Questo aspetto può essere comunicato ai pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

Uso del sildenafil in combinazione con bosentan. Non vi sono dati convincenti sull'efficacia del sildenafil nei pazienti in trattamento con bosentan.

Uso concomitante con altri inibitori della PDE5. La sicurezza e l'efficacia dell'uso concomitante del sildenafil con altri inibitori della PDE5, inclusi il medicinale "Viagra®", non sono state studiate nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare. Pertanto, l'uso di tali combinazioni non è raccomandato (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile e metodi contraccettivi per uomini e donne. A causa della mancanza di informazioni sufficienti sugli effetti del medicinale Revatio nelle donne in gravidanza, non è raccomandato l'uso di questo medicinale nelle donne in età fertile che potrebbero rimanere incinte, salvo che non vengano utilizzati adeguati metodi contraccettivi.

Gravidanza. Non vi sono dati sull'uso del sildenafil in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti diretti o indiretti del medicinale sulla gravidanza e lo sviluppo dell'embrione/feto. Gli studi sugli animali hanno dimostrato un effetto tossico del medicinale sullo sviluppo postnatale.

A causa della mancanza di dati sufficienti, Revatio non deve essere somministrato alle donne in gravidanza, salvo nei casi in cui vi sia un'assoluta necessità di trattamento.

Allattamento. Non vi sono studi adeguati e ben controllati nelle donne in allattamento. I dati ottenuti da una singola donna indicano che il sildenafil e il suo metabolita attivo, il N-desmetilsildenafil, sono escreti nel latte materno in quantità molto ridotte. Non vi sono dati clinici sugli effetti indesiderati nei neonati allattati durante il trattamento con il medicinale; tuttavia, si prevede che la quantità escretata nel latte non causi effetti indesiderati. I medici che prescrivono questo medicinale alle madri in allattamento devono attentamente valutare la necessità clinica del trattamento per la madre e qualsiasi potenziale rischio di effetti indesiderati nei neonati allattati.

Fertilità. Sulla base di studi standard sulla fertilità e dei dati degli studi preclinici, non esiste un rischio specifico per l'uomo.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Revatio ha un'influenza moderata sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Poiché negli studi clinici con sildenafil sono stati riportati capogiri e disturbi visivi, i pazienti devono essere informati su come il trattamento con Revatio possa influire su di loro prima di guidare o utilizzare macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Revatio è destinato alla somministrazione orale. Le compresse devono essere assunte a intervalli di circa 6-8 ore indipendentemente dai pasti.

L’inizio e il controllo del trattamento devono essere effettuati da un medico esperto nel trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare. In caso di peggioramento clinico durante il trattamento con Revatio, si dovrà valutare la possibilità di adottare una terapia alternativa.

Adulti.

La dose raccomandata è di 20 mg tre volte al giorno. Se si è dimenticata un’assunzione, si deve assumere la dose successiva non appena possibile e continuare il trattamento secondo il normale schema. Non si deve assumere una dose doppia per compensare la dose dimenticata.

Pazienti che assumono altri medicinali. In generale, qualsiasi aggiustamento posologico deve essere effettuato solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio. Nei pazienti già in trattamento con inibitori del CYP3A4, come eritromicina o saquinavir, a cui viene prescritto sildenafil, si dovrà considerare la possibilità di ridurre la dose di Revatio a 20 mg due volte al giorno. Quando il sildenafil viene somministrato contemporaneamente ad inibitori del CYP3A4 più potenti, come claritromicina, telitromicina e nefazodone, si raccomanda di ridurre la dose di Revatio a 20 mg una volta al giorno. Per quanto riguarda l’uso dello sildenafil in combinazione con gli inibitori del CYP3A4 più potenti, vedere la sezione «Controindicazioni». Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di sildenafil quando somministrato contemporaneamente a induttori del CYP3A4 (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti anziani (età ≥ 65 anni). Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti anziani. L’efficacia clinica, misurata dalla distanza percorsa in 6 minuti, potrebbe essere inferiore nei pazienti anziani.

Pazienti con insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza renale, compresa quella grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale. La necessità di ridurre la dose a 20 mg due volte al giorno potrà essere valutata solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio e soltanto nel caso in cui il trattamento sia mal tollerato.

Pazienti con insufficienza epatica. Nei pazienti con compromissione della funzione epatica (classe A e B secondo la classificazione di Child-Pugh) non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale. La necessità di ridurre la dose a 20 mg due volte al giorno potrà essere valutata solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio e soltanto nel caso in cui il trattamento sia mal tollerato.

Revatio è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Sospensione del trattamento. I dati disponibili indicano in modo limitato che l’interruzione improvvisa del trattamento con Revatio non è associata a un peggioramento del decorso dell’ipertensione arteriosa polmonare. Tuttavia, per evitare un possibile peggioramento clinico improvviso durante la sospensione del trattamento, la dose deve essere ridotta gradualmente. Durante il periodo di sospensione del trattamento si raccomanda un monitoraggio intensivo del paziente.

Bambini.

Il medicinale in forma di compresse può essere somministrato a questa categoria di pazienti solo quando i bambini sono in grado di deglutire in sicurezza le compresse, cosa che di solito è possibile a partire dai 5 anni di età.

La dose di sildenafil nei bambini con peso corporeo superiore a 20 kg è di 20 mg tre volte al giorno. Dosi superiori non devono essere somministrate a questa categoria di pazienti. Durante uno studio di estensione a lungo termine è stato osservato un aumento del numero di decessi nei pazienti trattati con dosi superiori a quelle raccomandate. Pertanto, nei bambini con ipertensione arteriosa polmonare non si raccomandano dosi superiori a quelle raccomandate (vedere anche la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Bambini di età inferiore a 1 anno e neonati

Lo sildenafil non deve essere somministrato ai neonati con ipertensione polmonare persistente del neonato, poiché questa indicazione non è approvata e i rischi di tale trattamento superano il beneficio potenziale (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

La sicurezza ed efficacia di Revatio nei bambini di età inferiore a 1 anno per il trattamento di altre patologie non sono state stabilite; non vi è informazione disponibile. Pertanto, il medicinale non deve essere somministrato ai bambini di età inferiore a 1 anno con peso corporeo inferiore a 20 kg.

Sovradosaggio.

Negli studi clinici su volontari, con dosi singole di sildenafil fino a 800 mg, le reazioni avverse osservate erano simili a quelle riscontrate con dosi più basse di sildenafil, ma si presentavano con maggiore frequenza e gravità. L’assunzione di sildenafil alla dose di 200 mg ha causato un aumento della frequenza di reazioni avverse (cefalea, vampate, vertigini, dispepsia, congestione nasale, disturbi della vista).

In caso di sovradosaggio, se necessario, si ricorrerà alle normali misure di supporto. L’accelerazione della clearance dello sildenafil mediante emodialisi è improbabile a causa dell’elevato grado di legame del farmaco alle proteine plasmatiche e dell’assenza di eliminazione dello sildenafil con le urine.

Effetti indesiderati.

Nello studio principale controllato con placebo sull'uso di Revatio nell'ipertensione arteriosa polmonare, 207 pazienti sono stati randomizzati e hanno ricevuto il trattamento con Revatio alle dosi di 20 mg, 40 mg o 80 mg tre volte al giorno, mentre 70 pazienti sono stati randomizzati al gruppo placebo. La durata del trattamento è stata di 12 settimane. La frequenza complessiva di interruzione del trattamento nei pazienti che assumevano sildenafil alle dosi di 20 mg, 40 mg e 80 mg tre volte al giorno è stata rispettivamente del 2,9 %, 3,0 % e 8,5 %, rispetto al 2,9 % nel gruppo placebo. Dei 277 pazienti trattati nello studio principale, 259 hanno partecipato a uno studio di estensione a lungo termine. Hanno ricevuto dosi fino a 80 mg tre volte al giorno (quattro volte la dose raccomandata di 20 mg tre volte al giorno), e dopo 3 anni l'87 % dei 183 pazienti nel gruppo di trattamento sperimentale assumeva Revatio alla dose di 80 mg tre volte al giorno.

In uno studio controllato con placebo sull'uso di Revatio come terapia aggiuntiva all'epoprostenolo per via endovenosa nell'ipertensione arteriosa polmonare, 134 pazienti hanno ricevuto Revatio (con dose fissa, iniziando da 20 mg, aumentando a 40 mg e poi a 80 mg tre volte al giorno in base alla tollerabilità) e epoprostenolo; 131 pazienti hanno ricevuto placebo e epoprostenolo. La durata del trattamento è stata di 16 settimane. La frequenza complessiva di interruzione del trattamento a causa di effetti indesiderati nei pazienti che assumevano sildenafil/epoprostenolo è stata del 5,2 %, rispetto al 10,7 % nei pazienti che assumevano placebo/epoprostenolo. Gli effetti indesiderati riportati per la prima volta e osservati più frequentemente nel gruppo sildenafil/epoprostenolo sono stati arrossamento oculare, offuscamento della vista, congestione nasale, sudorazione notturna, dolore alla schiena e secchezza orale. Gli effetti indesiderati noti, come cefalea, vampate di calore, dolore agli arti e edema, si sono verificati con maggiore frequenza nei pazienti che assumevano sildenafil/epoprostenolo rispetto a quelli che assumevano placebo/epoprostenolo. Dei pazienti che hanno completato lo studio iniziale, 242 hanno partecipato a uno studio di estensione a lungo termine. Hanno ricevuto dosi fino a 80 mg tre volte al giorno, e dopo 3 anni il 68 % dei 133 pazienti nel gruppo di trattamento sperimentale assumeva Revatio alla dose di 80 mg tre volte al giorno.

In due studi controllati con placebo sull'uso di Revatio, gli effetti indesiderati erano generalmente di lieve o moderata gravità. Gli effetti indesiderati più comuni (con frequenza ≥ 10 %), osservati con Revatio rispetto al placebo, sono stati: cefalea, vampate di calore, dispepsia, diarrea e dolore agli arti.

Negli studi sull'effetto di diversi livelli di dose di sildenafil, i dati sulla sicurezza per la dose di 20 mg di sildenafil tre volte al giorno (dose giornaliera raccomandata) e per 80 mg di sildenafil tre volte al giorno (quattro volte la dose giornaliera raccomandata) sono risultati coerenti con il profilo di sicurezza stabilito negli studi precedenti sull'uso di sildenafil nell'ipertensione arteriosa polmonare negli adulti.

Gli effetti indesiderati verificatisi in > 1 % dei pazienti che assumevano Revatio e osservati con maggiore frequenza (differenza > 1 %) rispetto al placebo nello studio principale o in base ai risultati combinati di entrambi gli studi controllati con placebo su Revatio nel trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare alle dosi di 20, 40 o 80 mg tre volte al giorno, sono riportati di seguito e classificati per categorie e frequenza di insorgenza (molto comune ≥ 1/10, comune ≥ 1/100 a < 1/10, raro ≥ 1/1000 a ≤ 1/100 e frequenza non nota (non stimabile con i dati disponibili)). All'interno di ciascuna di queste categorie, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità. Gli effetti osservati dopo l'immissione in commercio sono indicati in corsivo.

Infezioni e infestazioni.

Comune: cellulite, influenza, bronchite, sinusite, rinite, gastroenterite.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico.

Comune: anemia.

Disturbi metabolici e nutrizionali.

Comune: ritenzione idrica.

Disturbi del sistema nervoso.

Molto comune: cefalea.

Comune: emicrania, tremore, parestesia, sensazione di bruciore, ipoestesia.

Disturbi della vista.

Comune: emorragia retinica, disturbi visivi, visione offuscata, fotofobia, cromatopsia, cianopsia, irritazione oculare, iperemia/arrossamento oculare.

Raro: riduzione dell'acuità visiva, diplopia, sensazioni insolite agli occhi.

Frequenza non nota: neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica*, occlusione dei vasi retinici*, difetto del campo visivo*.

Disturbi dell'orecchio e del labirinto.

Comune: vertigini.

Frequenza non nota: perdita improvvisa dell'udito.

Disturbi vascolari.

Molto comune: vampate di calore.

Frequenza non nota: ipotensione arteriosa.

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico.

Comune: epistassi, tosse, congestione nasale.

Disturbi gastrointestinali.

Molto comune: diarrea, dispepsia.

Comune: gastrite, malattia da reflusso gastroesofageo, emorroidi, meteorismo, secchezza orale.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo.

Comune: alopecia, eritema, sudorazione notturna.

Frequenza non nota: eruzione cutanea.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo.

Molto comune: dolore agli arti.

Comune: mialgia, dolore alla schiena.

Disturbi renali e urinari.

Non comune: ematuria.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie.

Raro: emorragia del pene, ematospermia, ginecomastia.

Frequenza non nota: priapismo, erezione aumentata.

Disturbi generali e condizioni in corrispondenza del sito di somministrazione.

Comune: aumento della temperatura corporea.

*Eventi avversi/effetti indesiderati osservati con frequenza non nota negli uomini che assumevano sildenafil per il trattamento della disfunzione erettile.

Bambini.

In uno studio controllato con placebo su Revatio in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare di età compresa tra 1 e 17 anni, 174 pazienti hanno ricevuto una dose bassa (10 mg per pazienti > 20 kg; nessun paziente nel gruppo a bassa dose aveva peso ≤ 20 kg), media (10 mg per pazienti con peso ≥ 8-20 kg; 20 mg per pazienti con peso ≥ 20-45 kg; 40 mg per pazienti con peso > 45 kg) o alta (20 mg per pazienti con peso ≥ 8-20 kg; 40 mg per pazienti con peso ≥ 20-45 kg; 80 mg per pazienti con peso > 45 kg) di Revatio tre volte al giorno; 60 pazienti hanno ricevuto placebo.

Gli effetti indesiderati osservati in questo studio sono stati in generale simili a quelli osservati negli adulti. Gli effetti indesiderati più comuni osservati (con frequenza ≥ 1 %) nei pazienti che assumevano Revatio (in dosi combinate) e con frequenza > 1 % rispetto ai pazienti che ricevevano placebo sono stati aumento della temperatura corporea e infezione delle vie respiratorie superiori (entrambi con frequenza dell'11,5 %), vomito (10,9 %), aumento dell'erezione (inclusa erezione improvvisa negli uomini) (9,0 %), nausea, bronchite (entrambi con frequenza del 4,6 %), faringite (4,0 %), rinite allergica (3,4 %), polmonite e rinite (entrambi con frequenza del 2,9 %).

Dei 234 bambini trattati nello studio a breve termine controllato con placebo, 220 pazienti hanno partecipato a uno studio di estensione a lungo termine. I pazienti che ricevevano terapia attiva con sildenafil hanno continuato il trattamento con lo stesso regime terapeutico; i pazienti precedentemente nel gruppo placebo sono stati randomizzati al trattamento con sildenafil.

Gli effetti indesiderati più comuni registrati durante gli studi a breve e a lungo termine sono stati in generale simili a quelli osservati nello studio a breve termine. Tra gli effetti indesiderati che si sono verificati con frequenza > 10 % nei 229 pazienti trattati con sildenafil (gruppo di dosi combinate, che includeva 9 pazienti che non hanno partecipato allo studio a lungo termine), vi sono state infezione delle vie respiratorie superiori (31 %), cefalea (26 %), vomito (22 %), bronchite (20 %), faringite (18 %), aumento della temperatura corporea (17 %), diarrea (15 %), influenza e epistassi (entrambe con frequenza del 12 %). La maggior parte di questi effetti indesiderati è stata considerata lieve o moderata.

Effetti indesiderati gravi sono stati registrati in 94 (41 %) dei 229 pazienti che assumevano sildenafil. Dei 94 pazienti con effetti indesiderati gravi, 14/55 (25,5 %) appartenevano al gruppo a bassa dose, 35/74 (47,3 %) a quella a dose media e 45/100 (45 %) a quella ad alta dose. Gli effetti indesiderati gravi più comuni, osservati con frequenza ≥ 1 % nei pazienti che assumevano sildenafil (dosi combinate), sono stati: polmonite (7,4 %), insufficienza cardiaca e ipertensione polmonare (entrambe con frequenza del 5,2 %), infezione delle vie respiratorie superiori (3,1 %), insufficienza cardiaca ventricolare destra e gastroenterite (entrambe con frequenza del 2,6 %), sincope, bronchite, broncopolmonite e ipertensione arteriosa polmonare (entrambe con frequenza del 2,2 %), dolore toracico e carie (entrambi con frequenza dell'1,7 %), nonché shock cardiogeno, gastroenterite virale e infezione delle vie urinarie (entrambe con frequenza dell'1,3 %).

Gli effetti indesiderati gravi considerati correlati al trattamento sono stati: enterocolite, convulsioni, ipersensibilità, stridore, ipossia, ipoacusia neurosensoriale e aritmia ventricolare.

Segnalazione degli effetti indesiderati sospetti.

La segnalazione degli effetti indesiderati sospetti dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I medici devono segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto in conformità con i requisiti normativi.

Scadenza. 5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 ºC, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

15 compresse in un blister, 6 blister in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Su prescrizione medica.

Produttore.

Fareva Amboise.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Poce-sur-Cisse, Francia / Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Poce-sur-Cisse, France.