Renial®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA MEDYCZNEGO LEKU RENIAL® (RENIAL)

Skład:

substancja czynna: eplerenon;

1 tabletka zawiera eplerenonu w przeliczeniu na 100 % substancji 25 mg lub 50 mg;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna; celuloza mikrokryształowa, sodowa sól kroskarboksymetelową celulozy, hydroksypropyloceluloza, sodowy laurylosulfonian, talk, stearyna magnezu;

mieszanka do powłoki filmowej: dwutlenek tytanu (E 171), polietylenoglikol (makrogol), hydroksypropyloceluloza, tlenek żelaza żółty (E 172), polisorbat 80, żółty zachodni FCF (E 110), chinolinowa żółć (E 104), indygokarmin (E 132).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki powlekane, żółte, w kształcie rombu, z powierzchnią dwuwypukłą.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Moczopętne z zachowaniem potasu. Antagoniści aldosteronu. Eplerenon. Kod ATC C03D A04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Eplerenon wykazuje względną selektywność wiązania się z ludzkimi receptorami mineralokortykoidowymi w porównaniu z jego oddziaływaniem na ludzkie receptory glukokortykoidowe, progesteronowe oraz androgenowe. Eplerenon przeciwdziała wiązaniu się receptorów z aldosteronem – ważnym hormonem układu renina-angiotensyna-aldosteron, który uczestniczy w regulacji ciśnienia tętniczego oraz w patofizjologicznych mechanizmach rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego.

Skutki farmakodynamiczne. Wykazano, że eplerenon powoduje trwałe zwiększenie stężenia reniny we krwi oraz stężenia aldosteronu w surowicy, co odpowiada hamowaniu negatywnej pętli sprzężenia zwrotnego aldosteronu na wydzielanie reniny. Wzrost aktywności reniny we krwi oraz stężenia aldosteronu we krwi nie prowadzi jednak do osłabienia działania eplerenonu.

W badaniach zakresu dawek przy przewlekłej niewydolności serca (klasy II–IV według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA)) dodawanie eplerenonu do standardowego leczenia prowadziło do oczekiwanego zależnego od dawki wzrostu stężenia aldosteronu. Podobnie w badaniu podgrupowym kardiologiczno-nefrologicznym EPHESUS (badanie skuteczności i śmiertelności przy stosowaniu eplerenonu u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego, powikłanym dysfunkcją lewej komory i niewydolnością serca) leczenie eplerenonem prowadziło do istotnego wzrostu stężenia aldosteronu. Uzyskane wyniki potwierdzają blokadę receptorów mineralokortykoidowych w tej populacji.

Eplerenon badano w badaniu EPHESUS. Było to trwające 3 lata podwójnie ślepe, placebo kontrolowane badanie, w którym wzięło udział 6632 pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego, dysfunkcją lewej komory (ocenioną na podstawie frakcji wyrzutowej lewej komory ≤ 40 %) oraz objawami klinicznymi niewydolności serca. Od 3 do 14 dni po ostrym zawał mięśnia sercowego (mediana wynosiła 7 dni) pacjenci oprócz standardowego leczenia otrzymywali eplerenon lub placebo w dawce początkowej 25 mg raz dziennie. Następnie dawkę stopniowo (w ciągu 4 tygodni) zwiększano do docelowej dawki 50 mg raz dziennie, pod warunkiem że stężenie potasu w surowicy było niższe niż 5 mmol/l. W trakcie badania pacjenci otrzymywali standardowe leczenie, które obejmowało kwas acetylosalicylowy (92 %), inhibitory ACE (90 %), blokery β (83 %), nitrany (72 %), diuretyki pętlowe (66 %) lub inhibitory HMG-CoA reduktazy (60 %).

Pierwotnymi punktami końcowymi w badaniu EPHESUS były całkowita śmiertelność oraz złożony punkt końcowy (śmiertelny wynik lub hospitalizacja z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego). Zmarło 14,4 % pacjentów w grupie eplerenonu oraz 16,7 % pacjentów w grupie placebo, a 26,7 % pacjentów w grupie eplerenonu oraz 30 % pacjentów w grupie placebo osiągnęło kryteria złożonego punktu końcowego (śmiertelny wynik lub hospitalizacja z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego). W związku z tym w badaniu EPHESUS eplerenon zmniejszał ryzyko śmiertelnego wyniku z dowolnej przyczyny o 15 % (HR 0,85; 95 % CI 0,75–0,96; p = 0,008) w porównaniu z placebo, głównie dzięki zmniejszeniu śmiertelności z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego. Ryzyko śmiertelnego wyniku lub hospitalizacji z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego przy stosowaniu eplerenonu było zmniejszone o 13 % (HR 0,87; 95 % CI 0,79–0,95, p = 0,002). Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wynosiło 2,3 % dla punktu końcowego całkowitej śmiertelności oraz 3,3 % – dla punktu końcowego śmiertelnego wyniku lub hospitalizacji z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego. Skuteczność kliniczną eplerenonu wykazano przede wszystkim u pacjentów w wieku do 75 lat. Korzyści z leczenia pacjentów w wieku powyżej 75 lat nie zostały wystarczająco przebadane. Poprawę lub stabilizację wskaźników funkcjonalnej klasyfikacji według NYHA obserwowano u istotnie większej liczby pacjentów stosujących eplerenon w porównaniu z pacjentami z grupy placebo. Częstość wystąpienia hiperkaliemii wynosiła 3,4 % w grupie eplerenonu oraz 2 % w grupie placebo (p < 0,001). Częstość wystąpienia hipokaliemii wynosiła 0,5 % w grupie eplerenonu oraz 1,5 % w grupie placebo (p < 0,001).

W badaniu 147 zdrowych ochotników w celu wykrycia zmian na EKG w trakcie badań farmakokinetycznych nie stwierdzono trwałego wpływu eplerenonu na częstość skurczów serca, trwałość zespołu QRS ani odcinków PR i QT.

W badaniu EMPHASIS-HF (badanie częstości hospitalizacji i śmiertelności przy stosowaniu eplerenonu u pacjentów z niewydolnością serca i objawami łagodnego stopnia) badano skuteczność eplerenonu dodanego do standardowego leczenia na wyniki kliniczne u pacjentów z niewydolnością serca z objawami skurczowymi i objawami łagodnego stopnia (funkcjonalna klasa II według klasyfikacji NYHA).

W badaniu uczestniczyli pacjenci w wieku od 55 lat, u których frakcja wyrzutowa lewej komory wynosiła ≤ 30 % lub ≤ 35 % przy QRS > 130 milisekund oraz którzy w ciągu 6 miesięcy poprzedzających badanie byli hospitalizowani z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego lub u których stężenie peptydu natriuretycznego typu B (BNP) we krwi wynosiło co najmniej 250 pg/ml lub stężenie N-terminalnego pro-BNP we krwi wynosiło co najmniej 500 pg/ml u mężczyzn (750 pg/ml u kobiet). Początkowa dawka eplerenonu wynosiła 25 mg raz dziennie. Po 4 tygodniach dawkę zwiększano do 50 mg raz dziennie, pod warunkiem że stężenie potasu w surowicy nie osiągnęło 5 mmol/l. Alternatywnie, jeśli oszacowana szybkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) wynosiła 30–49 ml/min/1,73 m², początkowa dawka eplerenonu wynosiła 25 mg raz na 2 dni, a następnie była zwiększana do 25 mg raz dziennie.

Łącznie zrandomizowano (w sposób podwójnie ślepy) 2737 dorosłych ochotników, którym przypisano eplerenon lub placebo na tle podstawowego leczenia: lekami moczopędnymi (85 %), inhibitorami ACE (78 %), blokerami receptorów angiotensyny II (19 %), blokerami β (87 %), lekami przeciwtrombotycznymi (88 %), lekami obniżającymi poziom lipidów (63 %) oraz glikozydami nasierkowca (27 %). Średnia wartość frakcji wyrzutowej lewej komory wynosiła ~26 %, a średnia długość zespołu QRS wynosiła ~122 ms. Większość pacjentów (83,4 %) w ciągu 6 miesięcy poprzedzających randomizację była hospitalizowana z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego, z czego około połowa z powodu niewydolności serca. Około 20 % pacjentów miało wszczepione kardiowertery-defibrylatory lub było na terapii resynchronizującej serca.

Pierwotny punkt końcowy (śmiertelny wynik z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca) wystąpił u 249 pacjentów (18,3 %) w grupie eplerenonu oraz u 356 pacjentów (25,9 %) w grupie placebo (HR 0,63; 95 % CI 0,54–0,74, p < 0,001). Wpływ eplerenonu na wyniki pierwotnego punktu końcowego był stabilny we wszystkich wcześniej określonych podgrupach.

Wtórny punkt końcowy (całkowita śmiertelność) wystąpił u 171 pacjentów (12,5 %) w grupie eplerenonu oraz u 213 pacjentów (15,5 %) w grupie placebo (HR 0,76; 95 % CI 0,62–0,93, p = 0,008). Śmiertelny wynik z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego zarejestrowano u 147 pacjentów (10,8 %) w grupie eplerenonu oraz u 185 pacjentów (13,5 %) w grupie placebo (HR 0,76; 95 % CI 0,61–0,93, p = 0,01).

W trakcie badania hiperkaliemia (stężenie potasu w surowicy > 5,5 mmol/l) wystąpiła u 158 pacjentów (11,8 %) w grupie eplerenonu oraz u 96 pacjentów (7,2 %) w grupie placebo (p < 0,001). Hipokaliemia (stężenie potasu w surowicy < 4 mmol/l) w grupie eplerenonu występowała z istotnie niższą częstością niż w grupie placebo (38,9 % w grupie eplerenonu oraz 48,4 % w grupie placebo, p < 0,0001).

Dzieci. Stosowanie eplerenonu u dzieci z niewydolnością serca nie zostało zbadane.

W 10-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci z nadciśnieniem tętniczym (w wieku 4–16 lat, n = 304) stosowanie eplerenonu w dawkach 25–100 mg na dobę, prowadzące do ekspozycji podobnej do tej u dorosłych, nie wykazało skutecznego obniżenia ciśnienia tętniczego. W tym badaniu oraz w jednorocznym badaniu bezpieczeństwa z udziałem 149 dzieci w wieku 5–17 lat profil bezpieczeństwa był podobny do obserwowanego u dorosłych. Stosowanie eplerenonu u dzieci w wieku do 4 lat z nadciśnieniem tętniczym nie zostało zbadane, ponieważ badanie z udziałem starszych dzieci wykazało brak skuteczności (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Nie przeprowadzono badań długotrwałego wpływu na stan hormonalny u dzieci.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Biodostępność absolutna eplerenonu po podaniu dawki 100 mg doustnie wynosi 69 %.

Maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) osiągane jest około 1,5–2 godziny po podaniu. Cmax oraz pole pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) zmieniają się proporcjonalnie do dawki w zakresie 10–100 mg oraz mniej niż proporcjonalnie przy dawkach powyżej 100 mg. Stan równowagi osiągany jest w ciągu 2 dni od rozpoczęcia leczenia. Pokarm nie wpływa na wchłanianie leku.

Rozkład. Eplerenon wiąże się z białkami osocza w przybliżeniu w 50 % i wiąże się głównie z α-1-glikoproteinami kwasowymi. Przybliżony objętość rozkładu eplerenonu w stanie równowagi szacuje się na 42–90 l. Eplerenon nie ma tendencji do wiązania się z erytrocytami.

Biotransformacja. Metabolizm eplerenonu odbywa się głównie za pośrednictwem enzymu CYP3A4. W osoczu człowieka nie wykryto żadnych aktywnych metabolitów eplerenonu.

Eliminacja. Mniej niż 5 % dawki eplerenonu wydalane jest z moczem i kałem w niezmienionej formie. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki leku oznaczonego radioaktywnie około 32 % dawki wydalono z kałem oraz około 67 % wydzielono z moczem. Okres półtrwania eplerenonu wynosi około 3–6 godzin. Przybliżony klirens z osocza wynosi około 10 l/h.

Stosowanie w specyficznych populacjach

Wiek, płeć i rasa. Badania farmakokinetyki eplerenonu po dawce 100 mg raz dziennie przeprowadzono u następujących grup pacjentów: pacjenci starsi (w wieku ≥ 65 lat), mężczyźni, kobiety, pacjenci nieczarnoskórzy. Nie stwierdzono istotnych różnic w farmakokinetyce eplerenonu w zależności od płci. U pacjentów starszych w stanie równowagi obserwowano wzrost Cmax (o 22 %) oraz AUC (o 45 %) w porównaniu z młodszy pacjentami (18–45 lat). U pacjentów nieczarnoskórych w stanie równowagi Cmax była niższa o 19 %, a AUC – o 26 % niższa (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Dzieci. Za pomocą modelu populacyjnej farmakokinetyki dla stężeń eplerenonu na podstawie dwóch badań z udziałem 51 pacjentów w wieku 4–16 lat stwierdzono, że masa ciała pacjenta ma istotny wpływ statystyczny na objętość rozkładu eplerenonu, ale nie na jego eliminację. Przewiduje się, że objętość rozkładu eplerenonu oraz szczytowa ekspozycja u dzieci o większej masie ciała będą podobne do tych obserwowanych u dorosłych o podobnej masie ciała. U pacjentów o masie ciała 45 kg objętość rozkładu jest o około 40 % niższa i przewiduje się, że szczytowa ekspozycja będzie wyższa niż ta, która zwykle występuje u dorosłych. Dzieciom stosowano początkową dawkę eplerenonu 25 mg raz dziennie; po 2 tygodniach dawkę zwiększono do 25 mg 2 razy dziennie, a w razie potrzeby klinicznej – do 50 mg 2 razy dziennie. Przy stosowaniu takich dawek najwyższe stężenia eplerenonu u dzieci nie były istotnie wyższe w porównaniu z tymi obserwowanymi u dorosłych przy stosowaniu początkowej dawki 50 mg raz dziennie.

Niewydolność nerek. Farmakokinetykę eplerenonu oceniano u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń funkcji nerek oraz u pacjentów poddawanych hemodializie. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek AUC oraz Cmax w stanie równowagi były zwiększone odpowiednio o 38 % i 24 % w porównaniu z grupą kontrolną. U pacjentów poddawanych hemodializie te wskaźniki były zmniejszone odpowiednio o 26 % i 3 % w porównaniu z grupą kontrolną pacjentów. Nie stwierdzono korelacji między kliresem eplerenonu z osocza a kliresem kreatyniny. Eplerenon nie jest usuwany podczas hemodializy (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Niewydolność wątroby. Farmakokinetykę eplerenonu w dawce 400 mg badano u pacjentów z umiarkowanymi uszkodzeniami wątroby (klasa B według klasyfikacji Childa-Pugh) i porównano wyniki z wynikami uzyskanymi u pacjentów bez zaburzeń funkcji wątroby. Cmax oraz AUC eplerenonu w stanie równowagi były zwiększone odpowiednio o 3,6 % i 42 % (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Ponieważ nie przeprowadzono badań stosowania eplerenonu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby, stosowanie eplerenonu tym pacjentom jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Niewydolność serca. U pacjentów z niewydolnością serca (klasy II–IV według klasyfikacji NYHA) przeprowadzono badanie farmakokinetyki eplerenonu stosowanego w dawce 50 mg. Wartości Cmax oraz AUC w stanie równowagi u pacjentów z niewydolnością serca były odpowiednio o 38 % i 30 % wyższe niż u zdrowych ochotników odpowiedniego wieku, masy ciała i płci. Zgodnie z tymi wynikami, analiza populacyjna farmakokinetyki eplerenonu przeprowadzona w podgrupie pacjentów z badania EPHESUS wskazuje, że klirens eplerenonu u pacjentów z niewydolnością serca nie różni się od klirensu tego leku u zdrowych ochotników starszego wieku.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie wspomagające standardową terapię z zastosowaniem β-blokerów w celu zmniejszenia ryzyka zachorowań i śmiertelności z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego u stabilnych pacjentów z dysfunkcją lewej komory (frakcja wyrzutowa lewej komory ≤ 40 %) i objawami niewydolności serca po niedawno przebytym zawałcie mięśnia sercowego.

Leczenie wspomagające optymalną standardową terapię w celu zmniejszenia ryzyka zachorowań i śmiertelności z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego u dorosłych pacjentów z niewydolnością serca klasy II (przewlekłą) według klasyfikacji NYHA i dysfunkcją lewej komory (frakcja wyrzutowa lewej komory ≤ 30 %) (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w sekcji „Skład”.
• Pacjenci z poziomem potasu w surowicy > 5 mmol/l w chwili rozpoczęcia leczenia.
• Pacjenci z niewydolnością nerek w zaawansowanym stopniu (oszacowana GFR < 30 ml/min/1,73 m²).
• Pacjenci z niewydolnością wątroby w zaawansowanym stopniu (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha).
• Pacjenci przyjmujący moczopętne zatrzymujące potas lub silne inhibitory CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, rytonawir, nelfinawir, klaritromycyna, telitromycyna i nefazodon) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
• Jednoczesne stosowanie eplerenonu w potrójnej kombinacji z inhibitorem ACE i blokerem receptora angiotensyny.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje farmakodynamiczne

Leki moczopędne zatrzymujące potas i suplementy potasu. Eplerenon nie powinien być stosowany u pacjentów przyjmujących inne leki moczopędne zatrzymujące potas oraz suplementy potasu ze względu na zwiększony ryzyko wystąpienia hiperkaliemii (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Pod wpływem leków moczopędnych zatrzymujących potas może również nasilać się działanie hipotensyjne oraz innych leków moczopędnych.

Inhibitory ACE, blokery receptora angiotensyny. Stosowanie eplerenonu w połączeniu z inhibitorem ACE i/lub blokerem receptora angiotensyny może zwiększać ryzyko hiperkaliemii. Zaleca się dokładne monitorowanie stężenia potasu w surowicy i wskaźników funkcji nerek, szczególnie u pacjentów z ryzykiem zaburzeń funkcji nerek, np. u osób starszych. Eplerenonu nie należy stosować jednoczesne w potrójnej kombinacji z inhibitorem ACE i blokerem receptora angiotensyny (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Lity. Badania interakcji eplerenonu z litem nie były prowadzone. Jednak u pacjentów przyjmujących lity równocześnie z inhibitorami ACE i lekami moczopędnymi opisywano przypadki toksycznego działania litu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Należy unikać jednoczesnego stosowania eplerenonu i leków litu. Jeśli nie można uniknąć stosowania tej kombinacji, należy monitorować stężenie litu w osoczu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Cyklosporyna, takerolimus. Cyklosporyna i takerolimus mogą powodować zaburzenia funkcji nerek i zwiększać ryzyko wystąpienia hiperkaliemii. Należy unikać jednoczesnego stosowania eplerenonu i cyklosporyny lub takerolimus. W przypadku konieczności podania cyklosporyny lub takerolimus podczas leczenia eplerenonem zaleca się dokładne monitorowanie stężenia potasu w surowicy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Leki przeciwwądrowne niesteroidowe (NLPZ). Ostra niewydolność nerek może wystąpić u pacjentów z grupy ryzyka (osoby starsze, osoby odwodnione, osoby przyjmujące leki moczopędne, osoby z zaburzeniami funkcji nerek) z powodu obniżenia filtracji kłębuszkowej (hamowanie działanie rozszerzające naczynia prostaglandyn przez NLPZ). Ten wpływ jest zazwyczaj odwracalny. Ponadto możliwe jest zmniejszenie efektu antyhipertensyjnego. Należy przeprowadzić nawodnienie pacjenta i monitorować funkcję nerek na początku leczenia oraz regularnie podczas terapii skojarzonej (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” i „Sposób podania i dawki”).

Trimetoprym. Jednoczesne stosowanie trimetoprymu i eplerenonu zwiększa ryzyko wystąpienia hiperkaliemii. Należy monitorować stężenie potasu w surowicy i wskaźniki funkcji nerek, szczególnie u osób starszych i pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Blokery α1- (np. prazozyna, alfuzozyna). Połączenie blokerów α1- i eplerenonu może nasilać działanie hipotensyjne i/lub prowadzić do wystąpienia hipotensji ortostatycznej. W trakcie jednoczesnego stosowania blokerów α1- należy monitorować stan kliniczny pacjentów pod kątem hipotensji ortostatycznej.

Trójcykliczne leki przeciwdrgawkowe, neuroleptyki, amifostyna, baklofen. Jednoczesne stosowanie tych leków i eplerenonu może potencjalnie nasilać działanie hipotensyjne i zwiększać ryzyko wystąpienia hipotensji ortostatycznej.

Glikokortykosteroidy, tetrakosaktyd. Jednoczesne stosowanie tych leków i eplerenonu może prowadzić do osłabienia działania hipotensyjnego z powodu zatrzymania płynu i sodu.

Interakcje farmakokinetyczne

Badania in vitro wskazują, że eplerenon nie jest inhibitorem izoenzymów CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 ani CYP3A4. Eplerenon nie jest substratem ani inhibitorem białka P-glikoproteinowego.

Dygoxyna. Stężenie AUC dygoxyny przy jednoczesnym stosowaniu z eplerenonem wzrasta o 16 % (90 % CI 4–30 %). Należy ostrożnie przepisywać dygoxynę w dawkach zbliżonych do górnej granicy zakresu terapeutycznego.

Warfaryna. Nie opisano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych z warfaryną. Należy ostrożnie przepisywać warfarynę w dawkach zbliżonych do górnej granicy zakresu terapeutycznego.

Substraty CYP3A4. Wyniki badań farmakokinetycznych z substancjami modelowymi CYP3A4 (czyli midazolamem i cyzapyrydą) nie wykazały objawów wyraźnych interakcji farmakokinetycznych przy jednoczesnym stosowaniu tych leków i eplerenonu.

Inhibitory CYP3A4

• Silne inhibitory CYP3A4. Przy jednoczesnym stosowaniu eplerenonu i leków hamujących aktywność enzymu CYP3A4 możliwe jest wystąpienie wyraźnych interakcji farmakokinetycznych. Pod wpływem silnego inhibitora CYP3A4 (ketoconazol 200 mg 2 razy dziennie) AUC eplerenonu zwiększała się o 441 % (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Jednoczesne stosowanie eplerenonu i silnych inhibitorów CYP3A4 (ketoconazolu, itrakonazolu, rytonawiru, nelfinawiru, klaritromycyny, telitromycyny i nefazodonu) jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).
• Słabe i umiarkowane inhibitory CYP3A4. Stosowanie razem z erytromycyną, saquinawirem, amiodaronem, dyltiazemem, werapamilem lub flukenazolem prowadziło do wyraźnych interakcji farmakokinetycznych ze wzrostem AUC o 98–187 %. Dlatego przy jednoczesnym stosowaniu eplerenonu i słabych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 dawka eplerenonu nie powinna przekraczać 25 mg dziennie (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).

Induktory CYP3A4. Jednoczesne stosowanie eplerenonu i dziurawca (silny induktor CYP3A4) prowadziło do zmniejszenia AUC eplerenonu o 30 %. Stosowanie silniejszych induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyny) może prowadzić do bardziej wyraźnego zmniejszenia AUC eplerenonu. Z powodu ryzyka zmniejszenia skuteczności eplerenonu nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 (ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, dziurawiec) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Antacida. Na podstawie wyników klinicznego badania farmakokinetycznego nie przewiduje się wyraźnych interakcji przy jednoczesnym stosowaniu eplerenonu i leków przeciwwskazowych.

Особliwości stosowania.

Hiperkaliemia. W trakcie leczenia eplerenonem, zgodnie z jego mechanizmem działania, możliwe jest wystąpienie hiperkaliemii. U wszystkich pacjentów na początku leczenia oraz w trakcie zmiany dawki leku należy kontrolować stężenie potasu w surowicy krwi. Następnie zaleca się okresową kontrolę, szczególnie u pacjentów należących do grupy ryzyka wystąpienia hiperkaliemii (pacjenci w podeszłym wieku, pacjenci z niewydolnością nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”) oraz z cukrzycą). Po rozpoczęciu leczenia eplerenonem nie zaleca się stosowania suplementów zawierających potas ze względu na zwiększony ryzyko wystąpienia hiperkaliemii. Wykazano, że zmniejszenie dawki eplerenonu prowadzi do obniżenia stężenia potasu w surowicy krwi. W jednym z badań wykazano, że dodatkowe stosowanie hydrochlorotiazydu w trakcie leczenia eplerenonem kompensowało wzrost stężenia potasu w surowicy krwi.

Podczas stosowania eplerenonu w połączeniu z inhibitorem ACE i/lub blokerem receptorów angiotensyny ryzyko hiperkaliemii może wzrosnąć. Nie należy stosować eplerenonu jednocześnie w potrójnej kombinacji z inhibitorem ACE i blokerem receptorów angiotensyny (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Zaburzenia funkcji nerek. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (w tym z mikroalbuminurią cukrzycową) należy regularnie kontrolować stężenie potasu. Obniżenie funkcji nerek wiąże się ze zwiększonym ryzykiem hiperkaliemii. Choć wyniki badania EPHESUS przeprowadzonego u pacjentów z cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią są ograniczone, w tej małej grupie pacjentów zaobserwowano zwiększoną częstość występowania hiperkaliemii. W związku z tym leczenie tych pacjentów należy prowadzić z ostrożnością. Eplerenon nie jest usuwany podczas hemodializy.

Zaburzenia funkcji wątroby. U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby (klasy A i B według klasyfikacji Childa-Pugha) nie obserwowano wzrostu stężenia potasu w surowicy powyżej 5,5 mmol/l. Pacjenci tacy wymagają kontroli poziomu elektrolitów. Stosowania eplerenonu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie badano, dlatego eplerenon jest przeciwwskazany u tych pacjentów (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Induktory CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania eplerenonu i silnych induktorów CYP3A4 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stosowania litu, cyklosporyny, tarkolimusu należy unikać w trakcie leczenia eplerenonem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Sód. Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, co oznacza, że jest praktycznie pozbawiony sodu.

Laktoza. Skład leku zawiera laktozę jednowodną, dlatego nie należy go przepisywać pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, wrodzona niedostateczność laktozy Lapp lub zespół zaburzeń wchłaniania glukozy i galaktozy.

Barwniki azowe. Lek zawiera barwnik azowy żółty zachodni FCF (E 110), który może powodować reakcje alergiczne.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Brak wystarczających danych dotyczących stosowania eplerenonu u kobiet w ciąży. Informacje uzyskane w badaniach na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni niekorzystny wpływ na przebieg ciąży, rozwój embrionu i płodu, poród oraz rozwój poporodowy. Eplerenonu należy przepisywać kobietom w ciąży z ostrożnością.

Okres karmienia piersią. Nie wiadomo, czy eplerenon przenika do mleka matki po podaniu doustnym. Jednak dane badań przedklinicznych wskazują na obecność eplerenonu i/lub jego metabolitów w mleku szczurów oraz na normalny rozwój potomstwa narażonego na działanie eplerenonu w ten sposób. Ponieważ potencjał wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią nie został zbadany, należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub zaprzestaniu stosowania leku, biorąc pod uwagę znaczenie leku dla matki.

Plodność. Brak informacji dotyczących wpływu na płodność człowieka.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji podczas prowadzenia samochodu lub pracy z innymi mechanizmami.

Nie przeprowadzono badań wpływu eplerenonu na zdolność prowadzenia samochodu lub pracy z innymi mechanizmami. Eplerenon nie powoduje senności ani zaburzeń funkcji poznawczych, jednak podczas prowadzenia samochodu lub pracy z innymi mechanizmami należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy w związku ze stosowaniem leku.

Sposób stosowania i dawki.

Dorośli

Dostępne dawki leku to 25 mg i 50 mg, umożliwiające dobór indywidualnej dawki. Maksymalna dawka dobową leku wynosi 50 mg na dobę.

Eplerenon stosuje się niezależnie od przyjęcia pokarmu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z niewydolnością serca po przebytym ostrym zawałcie mięśnia sercowego. Zalecana dawka utrzymaniowa eplerenonu to 50 mg 1 raz na dobę. Leczenie należy rozpocząć od dawki 25 mg 1 raz na dobę i stopniowo zwiększać do docelowej dawki 50 mg 1 raz na dobę. Należy dążyć do osiągnięcia tej dawki w ciągu 4 tygodni, biorąc pod uwagę stężenie potasu w surowicy (patrz tabela poniżej).

Leczenie eplerenonem należy zazwyczaj rozpocząć w ciągu 3–14 dni po ostrym zawałcie mięśnia sercowego.

Pacjenci z przewlekłą niewydolnością serca klasy II według klasyfikacji NYHA. Leczenie pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca klasy II według klasyfikacji NYHA należy rozpocząć od dawki 25 mg 1 raz na dobę i stopniowo zwiększać do docelowej dawki 50 mg 1 raz na dobę. Należy dążyć do osiągnięcia tej dawki w ciągu 4 tygodni, biorąc pod uwagę stężenie potasu w surowicy (patrz tabela poniżej oraz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Pacjentom, u których stężenie potasu w surowicy przekracza 5 mmol/l, nie należy rozpoczynać leczenia eplerenonem (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Stężenie potasu w surowicy należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia eplerenonem, w pierwszym tygodniu leczenia oraz miesiąc po rozpoczęciu leczenia lub dostosowaniu dawki. W razie potrzeby należy dalej okresowo monitorować stężenie potasu w surowicy podczas leczenia.

Po rozpoczęciu leczenia dawkę leku należy dostosować w zależności od stężenia potasu w surowicy, zgodnie z zaleceniami w poniższej tabeli.

Dostosowanie dawki po rozpoczęciu leczenia

Po tymczasowym odstawieniu eplerenonu z powodu podwyższenia stężenia potasu do ≥ 6 mmol/l, ponowne włączenie leczenia jest możliwe w dawce 25 mg co drugi dzień po spadku stężenia potasu poniżej 5 mmol/l.

Pacjenci w podeszłym wieku. U pacjentów w podeszłym wieku nie ma potrzeby dostosowywania dawki początkowej leku. Z powodu wieku spowodowanego obniżenia intensywności funkcji nerek ryzyko rozwoju hiperkaliemii u pacjentów w podeszłym wieku wzrasta. Ryzyko może dodatkowo wzrosnąć w przypadku współistniejących chorób, które wiążą się ze zwiększeniem ekspozycji systemowej na lek, w szczególności zaburzeń funkcji wątroby o lekkim i umiarkowanym stopniu nasilenia. Zaleca się okresową kontrolę stężenia potasu w surowicy krwi (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Zaburzenia funkcji nerek. Pacjenci z lekkimi zaburzeniami funkcji nerek nie wymagają dostosowania dawki początkowej. Zaleca się okresową kontrolę stężenia potasu w surowicy krwi oraz dostosowanie dawki leku zgodnie z powyższą tabelą.

Pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny 30–60 ml/min) należy rozpocząć leczenie od dawki 25 mg co drugi dzień i dostosować dawkę leku w zależności od stężenia potasu (patrz tabela powyżej). Zaleca się okresową kontrolę stężenia potasu w surowicy krwi (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Brak doświadczenia w stosowaniu leku u pacjentów z klirens kreatyniny < 50 ml/min i niewydolnością serca po zawale mięśnia sercowego. U takich pacjentów eplerenon należy stosować z ostrożnością. Nie badano stosowania dawek przekraczających 25 mg dziennie u pacjentów z klirens kreatyniny < 50 ml/min.

Eplerenon jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi uszkodzeniami nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Eplerenon nie jest usuwany z organizmu za pomocą dializy.

Zaburzenia funkcji wątroby. Pacjenci z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby nie wymagają dostosowania dawki początkowej. Z powodu podwyższonego stężenia ekspozycji systemowej na eplerenon u tej grupy pacjentów, a zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, zaleca się częstą i regularną kontrolę stężenia potasu w surowicy krwi (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Stosowanie łączone. W przypadku jednoczesnego stosowania z słabymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. amiodaronem, diltiazemem i werapamilem) można rozpocząć leczenie eplerenonem od dawki początkowej 25 mg raz dziennie. Dawka leku nie powinna przekraczać 25 mg raz dziennie (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania eplerenonu u dzieci nie zostały ustalone. Obecnie dostępne informacje zawarte są w sekcjach „Farmakodynamika” i „Farmakokinetyka”.

Przedawkowanie.

Nie otrzymano doniesień o reakcjach niepożądanych związanych z przedawkowaniem eplerenonu u ludzi. Najprawdopodobniej występującymi objawami przedawkowania leku u człowieka są hipotensja tętnicza lub hiperkaliemia. Eplerenon nie może być usunięty z organizmu za pomocą hemodializy. Wykazano, że eplerenon skutecznie wiąże się z węglem aktywnym. W przypadku wystąpienia hipotensji tętniczej należy rozpocząć leczenie wspierające. W przypadku rozwoju hiperkaliemii należy rozpocząć leczenie zgodnie ze standardami.

Działania niepożądane.

W trakcie dwóch badań (EPHESUS i EMPHASIS-HF) wykazano, że ogólna częstość występowania działań niepożądanych podczas stosowania eplerenonu i placebo była taka sama.

Poniżej przedstawiono działania niepożądane, które mogą być związane ze stosowaniem eplerenonu i które występowały częściej podczas leczenia niż przy stosowaniu placebo, albo poważne działania niepożądane występujące częściej podczas leczenia niż przy stosowaniu placebo, albo takie, które zostały opisane podczas obserwacji pozarejestrowej.

Działania niepożądane sklasyfikowano według układów narządów i częstości bezwzględnej:

bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 – < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 – < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000 – < 1/1000), niezwykle rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (niemożliwe ustalenie na podstawie dostępnych informacji).

Infekcje i inwazje

Rzadko: zapalenie nerek, infekcje, zapalenie gardła.

Ze strony układu krwi i chłonnego

Rzadko: eozynofilia.

Ze strony układu endokrynnego

Rzadko: hipotyreozę.

Ze strony metabolizmu i trawienia

Często: hiperkaliemia (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”), hipercholesterolemia.

Rzadko: hiponatremia, odwodnienie, hipertriglicerydemia.

Ze strony psychiki

Często: bezsenność.

Ze strony układu nerwowego

Często: omdlenia, zawroty głowy, ból głowy.

Rzadko: hipestezja.

Ze strony serca

Często: niewydolność lewej komory, migotanie przedsionków.

Rzadko: tachykardia.

Ze strony układu naczyniowego

Często: hipotensja tętnicza.

Rzadko: zakrzepica tętnic kończyn, hipotensja ortostatyczna.

Ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia

Często: kaszel.

Ze strony przewodu pokarmowego

Często: biegunka, nudności, zaparcia, wymioty.

Rzadko: wzdęcia brzucha.

Ze strony skóry i tkanek podskórnych

Często: wysypka, świąd.

Rzadko: obrzęk naczynioruchowy, nadmierne potnienie.

Ze strony układu kostkowo-mięśniowego i tkanek łącznych

Często: skurcze mięśni, ból pleców.

Rzadko: ból układu kostkowo-mięśniowego.

Ze strony nerek i dróg moczowych

Często: zaburzenia funkcji nerek (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Ze strony wątroby i dróg żółciowych

Rzadko: zapalenie pęcherzyka żółciowego.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych

Rzadko: ginekomastia.

Stan ogólny i zaburzenia w miejscu podania leku

Często: osłabienie.

Rzadko: niedowaga.

Badania laboratoryjne

Często: podwyższenie poziomu mocznika we krwi, podwyższenie poziomu kreatyniny.

Rzadko: obniżenie liczby receptorów czynnika wzrostu nabłonka, podwyższenie poziomu glukozy we krwi.

W trakcie badania EPHESUS u grupy pacjentów w wieku ≥ 75 lat odnotowano liczbowo większą liczbę przypadków udarów. Jednocześnie nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w częstości udarów między grupą eplerenonu (30) a grupą placebo (22). W badaniu EMPHASIS-HF liczba udarów u pacjentów w wieku ≥ 75 lat wynosiła 9 w grupie leczonej eplerenonem i 8 w grupie placebo.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25°C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blistrze. Po 3 blistery w opakowaniu.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. SPÓŁKA AKCYJNA „Kijówmedpreparat”.

Miejsce położenia producenta i adres miejsca prowadzenia jego działalności.

Ukraina, 01032, miasto Kijów, ul. Saksaganskiego 139.