Renial®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO RENIAL® (RENIAL)

Composición:

Principio activo: eplerenona;

1 tableta contiene 25 mg o 50 mg de eplerenona, equivalente al 100 % de la sustancia;

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato; celulosa microcristalina, carboximetilalmidón sódico, hipromelosa, laurilsulfato sódico, talco, estearato de magnesio;

Mezcla para recubrimiento filmógeno: dióxido de titanio (E 171), polietilenglicol (macrogol), hipromelosa, óxido de hierro amarillo (E 172), polisorbato 80, amarillo FCF (E 110), amaranto (E 104), indigocarmín (E 132).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Características físicas y químicas principales: tabletas recubiertas con película, de color amarillo, forma romboidal, con superficie biconvexa.

Grupo farmacoterapéutico.

Diuréticos ahorradores de potasio. Antagonistas de la aldosterona. Eplerenona. Código ATC C03DA04.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción. La espironolactona tiene una selectividad relativa por los receptores recombinantes humanos de mineralocorticoides en comparación con su interacción con los receptores recombinantes humanos de glucocorticoides, progesterona y andrógenos. La espironolactona impide la unión de los receptores con la aldosterona, una hormona clave del sistema renina-angiotensina-aldosterona que participa en la regulación de la presión arterial y está implicada en los mecanismos fisiopatológicos del desarrollo de enfermedades cardiovasculares.

Efectos farmacodinámicos. Se ha demostrado que la espironolactona provoca un aumento sostenido en los niveles plasmáticos de renina y en los niveles séricos de aldosterona, lo que concuerda con la supresión de la retroalimentación negativa de la aldosterona sobre la secreción de renina. Sin embargo, este aumento en la actividad de renina en plasma y en los niveles de aldosterona en sangre no conduce a una supresión del efecto de la espironolactona.

En estudios de rango de dosis en insuficiencia cardíaca crónica (clases II-IV según la clasificación de la Asociación Cardiológica de Nueva York (NYHA)), la adición de espironolactona al tratamiento estándar provocó un aumento esperado, dependiente de la dosis, en los niveles de aldosterona. De manera similar, en el subestudio cardiorenal del estudio EPHESUS (Estudio de Eficacia y Mortalidad con Espironolactona en Pacientes con Infarto Agudo de Miocardio complicado con Disfunción del Ventriculo Izquierdo e Insuficiencia Cardíaca), el tratamiento con espironolactona provocó un aumento significativo en los niveles de aldosterona. Los resultados obtenidos confirman el bloqueo de los receptores de mineralocorticoides en esta población.

La espironolactona fue estudiada en el estudio EPHESUS. Este fue un estudio doble ciego, controlado con placebo, de 3 años de duración, en el que participaron 6632 pacientes con infarto agudo de miocardio, disfunción del ventrículo izquierdo (evaluada por una fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤ 40 %) y signos clínicos de insuficiencia cardíaca. Entre 3 y 14 días después del infarto agudo de miocardio (la mediana fue de 7 días), los pacientes recibieron espironolactona o placebo, además del tratamiento estándar, en una dosis inicial de 25 mg una vez al día. Posteriormente, la dosis se incrementó progresivamente (durante 4 semanas) hasta alcanzar la dosis objetivo de 50 mg una vez al día, siempre que el nivel de potasio en suero fuera inferior a 5 mmol/l. Durante el estudio, los pacientes recibieron tratamiento estándar que incluía ácido acetilsalicílico (92 %), inhibidores de la ECA (90 %), betabloqueantes (83 %), nitratos (72 %), diuréticos de asa (66 %) o inhibidores de la HMG-CoA reductasa (60 %).

Los puntos finales primarios en el estudio EPHESUS fueron la mortalidad total y un punto final combinado (resultado fatal o hospitalización debido a trastornos cardiovasculares). Fallecieron 14,4 % de los pacientes en el grupo de espironolactona y 16,7 % de los pacientes en el grupo placebo (por cualquier causa), y 26,7 % de los pacientes en el grupo de espironolactona y 30 % en el grupo placebo alcanzaron los criterios del punto final combinado (resultado fatal o hospitalización por trastornos cardiovasculares). Así, en el estudio EPHESUS, la espironolactona redujo el riesgo de resultado fatal por cualquier causa en un 15 % (HR 0,85; IC 95 % 0,75-0,96; p = 0,008) en comparación con placebo, principalmente debido a una reducción en la mortalidad por trastornos cardiovasculares. El riesgo de resultado fatal o hospitalización por trastornos cardiovasculares con espironolactona se redujo en un 13 % (HR 0,87; IC 95 % 0,79-0,95, p = 0,002). La reducción absoluta del riesgo fue del 2,3 % para el punto final de mortalidad total y del 3,3 % para el punto final de resultado fatal o hospitalización por trastornos cardiovasculares. La eficacia clínica de la espironolactona se demostró principalmente al administrar el tratamiento a pacientes menores de 75 años. El beneficio del tratamiento en pacientes mayores de 75 años no ha sido suficientemente estudiado. Una mejora o estabilización en la clasificación funcional según NYHA se observó en un número estadísticamente significativo mayor de pacientes que usaron espironolactona en comparación con los pacientes del grupo placebo. La frecuencia de aparición de hiperkalemia fue del 3,4 % en el grupo de espironolactona y del 2 % en el grupo placebo (p < 0,001). La frecuencia de aparición de hipokalemia fue del 0,5 % en el grupo de espironolactona y del 1,5 % en el grupo placebo (p < 0,001).

En un estudio realizado en 147 voluntarios sanos para detectar cambios en el ECG durante estudios farmacocinéticos, no se observó un efecto sostenido de la espironolactona sobre la frecuencia cardíaca, la duración del complejo QRS o los intervalos PR y QT.

En el estudio EMPHASIS-HF (Estudio de Frecuencia de Hospitalización y Mortalidad con Espironolactona en Pacientes con Insuficiencia Cardíaca y Síntomas Leves), se evaluó la eficacia del efecto de la espironolactona, añadida al tratamiento estándar, sobre los resultados clínicos en pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica y síntomas leves (clase funcional II según la clasificación NYHA).

El estudio incluyó pacientes de 55 años o más, con fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤ 30 % o ≤ 35 % si el QRS era mayor de 130 milisegundos, y que habían sido hospitalizados por trastornos cardiovasculares en los 6 meses previos al estudio o que tenían niveles plasmáticos de péptido natriurético tipo B (BNP) de al menos 250 pg/ml o niveles plasmáticos de NT-proBNP de al menos 500 pg/ml en hombres (750 pg/ml en mujeres). La dosis inicial de espironolactona fue de 25 mg una vez al día. A las 4 semanas, la dosis se incrementó a 50 mg una vez al día, siempre que el nivel de potasio en suero no alcanzara 5 mmol/l. Alternativamente, si la tasa de filtración glomerular estimada (TFG) era de 30-49 ml/min/1,73 m², la dosis inicial de espironolactona fue de 25 mg cada 2 días, y posteriormente se incrementó a 25 mg una vez al día.

En total, 2737 adultos aleatorizados (en doble ciego) recibieron espironolactona o placebo sobre fondo de tratamiento básico con diuréticos (85 %), inhibidores de la ECA (78 %), bloqueadores de los receptores de angiotensina II (19 %), betabloqueantes (87 %), fármacos antitrombóticos (88 %), medicamentos para reducir los lípidos (63 %) y glicósidos digitálicos (27 %). El nivel medio de fracción de eyección del ventrículo izquierdo fue de ~26 %, y la duración media del complejo QRS fue de ~122 ms. La mayoría de los pacientes (83,4 %) habían sido hospitalizados por trastornos cardiovasculares en los 6 meses previos a la aleatorización, y aproximadamente la mitad de ellos por insuficiencia cardíaca. Aproximadamente el 20 % de los pacientes tenían un desfibrilador implantable o estaban en terapia de resincronización cardíaca.

El punto final primario (resultado fatal por trastornos cardiovasculares o hospitalización por insuficiencia cardíaca) se observó en 249 pacientes (18,3 %) del grupo de espironolactona y en 356 pacientes (25,9 %) del grupo placebo (HR 0,63; IC 95 % 0,54-0,74, p < 0,001). El efecto de la espironolactona sobre los resultados en el punto final primario fue consistente en todos los subgrupos predefinidos.

El punto final secundario (mortalidad total) se observó en 171 pacientes (12,5 %) del grupo de espironolactona y en 213 pacientes (15,5 %) del grupo placebo (HR 0,76; IC 95 % 0,62-0,93, p = 0,008). El resultado fatal por trastornos cardiovasculares se registró en 147 pacientes (10,8 %) del grupo de espironolactona y en 185 pacientes (13,5 %) del grupo placebo (HR 0,76; IC 95 % 0,61-0,93, p = 0,01).

Durante el estudio, la hiperkalemia (nivel de potasio en suero > 5,5 mmol/l) ocurrió en 158 pacientes (11,8 %) del grupo de espironolactona y en 96 pacientes (7,2 %) del grupo placebo (p < 0,001). La hipokalemia (nivel de potasio en suero < 4 mmol/l) ocurrió con una frecuencia estadísticamente significativamente menor en el grupo de espironolactona que en el grupo placebo (38,9 % en el grupo de espironolactona y 48,4 % en el grupo placebo, p < 0,0001).

Pediatría. No se ha estudiado el uso de espironolactona en niños con insuficiencia cardíaca.

En un estudio de 10 semanas con niños con hipertensión arterial (de 4 a 16 años, n = 304), el uso de espironolactona en dosis de 25-100 mg al día, que produjo exposiciones similares a las observadas en adultos, no demostró una reducción eficaz de la presión arterial. En este estudio y en un estudio de seguridad de 1 año con 149 niños de 5 a 17 años, el perfil de seguridad fue similar al observado en adultos. No se ha estudiado el uso de espironolactona en niños menores de 4 años con hipertensión arterial, ya que los estudios en niños mayores no demostraron eficacia (véase la sección «Posología y forma de administración»).

No se han realizado estudios sobre cualquier efecto (a largo plazo) sobre el estado hormonal en niños.

Farmacocinética.

Absorción. La biodisponibilidad absoluta de la espironolactona tras la administración oral de una dosis de 100 mg es del 69 %.

La concentración máxima del fármaco en plasma (Cmax) se alcanza aproximadamente a las 1,5-2 horas. La Cmax y el área bajo la curva farmacocinética «concentración-tiempo» (AUC) varían proporcionalmente con la dosis en el rango de 10-100 mg y menos que proporcionalmente con dosis superiores a 100 mg. Se alcanza el estado de equilibrio en 2 días desde el inicio del tratamiento. La comida no afecta la absorción del fármaco.

Distribución. La espironolactona se une a las proteínas plasmáticas en aproximadamente un 50 %, principalmente a las glucoproteínas ácidas α-1. El volumen de distribución de la espironolactona en estado de equilibrio se estima entre 42 y 90 l. La espironolactona no tiende a unirse a los eritrocitos.

Biotransformación. El metabolismo de la espironolactona se realiza principalmente por la enzima CYP3A4. No se han detectado metabolitos activos de espironolactona en el plasma humano.

Eliminación. Menos del 5 % de la dosis de espironolactona se excreta en la orina y en las heces como fármaco inalterado. Tras la administración oral de una dosis única de fármaco marcado radiactivamente, aproximadamente el 32 % de la dosis se eliminó por las heces y aproximadamente el 67 % por la orina. El periodo de semieliminación de la espironolactona es de aproximadamente 3-6 horas. El aclaramiento aparente del plasma es de aproximadamente 10 l/h.

Uso en poblaciones específicas

Edad, sexo y raza. Se realizaron estudios de farmacocinética de espironolactona con dosis de 100 mg una vez al día en los siguientes grupos de pacientes: pacientes de edad avanzada (≥ 65 años), pacientes de sexo masculino, pacientes de sexo femenino y pacientes de raza no negra. No se observaron diferencias significativas en la farmacocinética de espironolactona según el sexo. En pacientes de edad avanzada, en estado de equilibrio, se observó un aumento en los niveles de Cmax (22 %) y AUC (45 %) en comparación con pacientes más jóvenes (18-45 años). En pacientes de raza no negra, en estado de equilibrio, la Cmax fue un 19 % más baja y la AUC un 26 % más baja (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Pediatría. Mediante un modelo farmacocinético poblacional para las concentraciones de espironolactona basado en dos estudios con 51 pacientes de 4 a 16 años, se determinó que el peso corporal del paciente tiene un efecto estadísticamente significativo sobre el volumen de distribución de espironolactona, pero no sobre su eliminación. Se prevé que el volumen de distribución y la exposición pico en niños con mayor peso corporal sean similares a los observados en adultos con peso corporal similar. En pacientes con un peso corporal de 45 kg, el volumen de distribución es aproximadamente un 40 % menor y se prevé que la exposición pico sea mayor que la observada habitualmente en adultos. A los niños se les administró una dosis inicial de espironolactona de 25 mg una vez al día; tras 2 semanas, la dosis se incrementó a 25 mg dos veces al día, y si era clínicamente necesario, hasta 50 mg dos veces al día. Con estas dosis, las concentraciones máximas de espironolactona en niños no fueron significativamente más altas que las observadas en adultos con una dosis inicial de 50 mg una vez al día.

Insuficiencia renal. La farmacocinética de la espironolactona se evaluó en pacientes con diversos grados de alteración de la función renal y en pacientes sometidos a hemodiálisis. En pacientes con insuficiencia renal grave, la AUC y la Cmax en estado de equilibrio aumentaron un 38 % y un 24 %, respectivamente, en comparación con el grupo control. En pacientes sometidos a hemodiálisis, estos parámetros disminuyeron un 26 % y un 3 %, respectivamente, en comparación con el grupo control. No se observó correlación entre el aclaramiento de espironolactona en plasma y el aclaramiento de creatinina. La espironolactona no se elimina mediante hemodiálisis (véase la sección «Precauciones de uso»).

Insuficiencia hepática. La farmacocinética de la espironolactona en una dosis de 400 mg se estudió en pacientes con alteraciones hepáticas moderadas (clase B según la clasificación de Child-Pugh) y se compararon los resultados con los obtenidos en pacientes sin alteración de la función hepática. La Cmax y la AUC de espironolactona en estado de equilibrio aumentaron un 3,6 % y un 42 %, respectivamente (véase la sección «Posología y forma de administración»). Dado que no se han realizado estudios sobre el uso de espironolactona en pacientes con alteraciones hepáticas graves, su administración a estos pacientes está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Insuficiencia cardíaca. En pacientes con insuficiencia cardíaca (clases II-IV según la clasificación NYHA), se realizó un estudio de farmacocinética de espironolactona administrada en dosis de 50 mg. Los valores de Cmax y AUC en estado de equilibrio en pacientes con insuficiencia cardíaca fueron un 38 % y un 30 % más altos, respectivamente, que en voluntarios sanos de edad, peso corporal y sexo similares. De acuerdo con estos resultados, el análisis farmacocinético poblacional de espironolactona realizado en un subgrupo de pacientes del estudio EPHESUS indica que el aclaramiento de espironolactona en pacientes con insuficiencia cardíaca no difiere del aclaramiento del fármaco en voluntarios sanos de edad avanzada.

Características clínicas.

Indicaciones.

Complemento del tratamiento estándar con β-bloqueantes con el fin de reducir el riesgo de morbilidad y mortalidad relacionadas con enfermedades cardiovasculares en pacientes estables con disfunción del ventrículo izquierdo (fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤ 40 %) y signos clínicos de insuficiencia cardíaca tras un infarto de miocardio reciente.

Complemento del tratamiento óptimo estándar con el fin de reducir el riesgo de morbilidad y mortalidad relacionadas con enfermedades cardiovasculares en adultos con insuficiencia cardíaca clase II (crónica) según la clasificación NYHA y disfunción del ventrículo izquierdo (fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤ 30 %) (véase la sección «Farmacodinámica»).

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes enumerados en la sección «Composición».
• Pacientes con niveles séricos de potasio > 5 mmol/l al inicio del tratamiento.
• Pacientes con insuficiencia renal grave (TFG calculada < 30 ml/min/1,73 m²).
• Pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase C según la clasificación de Child-Pugh).
• Pacientes que están tomando diuréticos ahorradores de potasio o inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, itraconazol, ketoconazol, ritonavir, nelfinavir, claritromicina, telitromicina y nefazodona) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Administración concomitante de eplerenona en triple combinación con un inhibidor de la ECA y un bloqueador de los receptores de angiotensina.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Interacciones farmacodinámicas

Diuréticos ahorradores de potasio y suplementos de potasio. No se debe administrar eplerenona a pacientes que reciben otros diuréticos ahorradores de potasio ni suplementos de potasio debido al riesgo aumentado de hiperpotasemia (véase la sección «Contraindicaciones»). Bajo la influencia de diuréticos ahorradores de potasio también puede potenciarse el efecto de los fármacos antihipertensivos y otros diuréticos.

Inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina. Cuando se administra eplerenona en combinación con un inhibidor de la ECA y/o un bloqueador de los receptores de angiotensina, puede aumentar el riesgo de hiperpotasemia. Se recomienda un control riguroso de los niveles séricos de potasio y de los parámetros de función renal, especialmente en pacientes con riesgo de alteración de la función renal, como los pacientes de edad avanzada. No se debe administrar eplerenona concomitantemente en triple combinación con un inhibidor de la ECA y un bloqueador de los receptores de angiotensina (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Litio. No se han realizado estudios de interacción entre eplerenona y litio. Sin embargo, en pacientes que recibieron litio concomitantemente con inhibidores de la ECA y diuréticos se han descrito casos de toxicidad por litio (véase la sección «Precauciones de uso»). Se debe evitar la administración concomitante de eplerenona y medicamentos con litio. Si no es posible evitar el uso de esta combinación, se debe controlar el nivel de litio en plasma (véase la sección «Precauciones de uso»).

Ciclosporina, tacrolimus. La ciclosporina y el tacrolimus pueden provocar alteraciones de la función renal y aumentar el riesgo de hiperpotasemia. Se debe evitar la administración concomitante de eplerenona con ciclosporina o tacrolimus. En caso necesario, si se debe administrar ciclosporina o tacrolimus durante el tratamiento con eplerenona, se recomienda un control riguroso del nivel sérico de potasio (véase la sección «Precauciones de uso»).

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Puede ocurrir insuficiencia renal aguda en pacientes de riesgo (personas de edad avanzada, deshidratadas, que toman diuréticos o con alteraciones de la función renal) debido a la reducción del filtrado glomerular (por supresión de prostaglandinas vasodilatadoras por los AINE). Este efecto suele ser reversible. Además, puede producirse una disminución del efecto antihipertensivo. Se debe hidratar al paciente y controlar la función renal al inicio del tratamiento y periódicamente durante la terapia combinada (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración»).

Trimetoprim. La administración concomitante de trimetoprim y eplerenona aumenta el riesgo de hiperpotasemia. Se debe controlar el nivel sérico de potasio y los parámetros de función renal, especialmente en pacientes de edad avanzada y en aquellos con alteraciones de la función renal.

α1-bloqueantes (por ejemplo, prazosina, alfuzosina). Al combinar α1-bloqueantes con eplerenona existe la posibilidad de potenciación del efecto hipotensor y/o desarrollo de hipotensión ortostática. Durante la administración concomitante de α1-bloqueantes se debe controlar el estado clínico del paciente respecto a hipotensión ortostática.

Antidepresivos tricíclicos, neurolépticos, amifostina, baclofeno. La administración concomitante de estos medicamentos con eplerenona puede potencialmente potenciar el efecto hipotensor y aumentar el riesgo de hipotensión ortostática.

Glucocorticoides, tetracosactido. Al administrar estos medicamentos concomitantemente con eplerenona existe la posibilidad de debilitamiento del efecto hipotensor debido a la retención de líquidos y sodio.

Interacciones farmacocinéticas

Los estudios in vitro indican que eplerenona no es inhibidor de las isoformas CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 ni CYP3A4. Eplerenona no es sustrato ni inhibidor de la glucoproteína P.

Digoxina. El nivel de AUC de digoxina aumenta un 16 % (IC del 90 %: 4–30 %) cuando se administra concomitantemente con eplerenona. Se debe tener precaución al administrar digoxina en dosis cercanas al límite superior del rango terapéutico.

Warfarina. No se han descrito interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes con warfarina. Se debe tener precaución al administrar warfarina en dosis cercanas al límite superior del rango terapéutico.

Sustratos de CYP3A4. Los resultados de estudios farmacocinéticos con sustratos modelo de CYP3A4 (es decir, midazolam y cisaprida) no mostraron signos de interacciones farmacocinéticas significativas al administrar estos medicamentos concomitantemente con eplerenona.

Inhibidores de CYP3A4

• Inhibidores potentes de CYP3A4. Al administrar eplerenona concomitantemente con medicamentos que inhiben la actividad de la enzima CYP3A4, puede producirse el desarrollo de interacciones farmacocinéticas significativas. Bajo la influencia de un inhibidor potente de CYP3A4 (ketoconazol 200 mg dos veces al día), el AUC de eplerenona aumentó un 441 % (véase la sección «Contraindicaciones»). La administración concomitante de eplerenona con inhibidores potentes de CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, ritonavir, nelfinavir, claritromicina, telitromicina y nefazodona) está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).
• Inhibidores débiles y moderados de CYP3A4. La administración concomitante con eritromicina, saquinavir, amiodarona, diltiazem, verapamilo o fluconazol provocó interacciones farmacocinéticas significativas con un aumento del AUC entre 98–187 %. Por lo tanto, al administrar eplerenona concomitantemente con inhibidores débiles o moderados de CYP3A4, la dosis de eplerenona no debe exceder los 25 mg al día (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Inductores de CYP3A4. La administración concomitante de eplerenona con hipérico (inductor potente de CYP3A4) provocó una reducción del AUC de eplerenona del 30 %. La administración de inductores más potentes de CYP3A4 (como la rifampicina) puede provocar una reducción más marcada del AUC de eplerenona. Debido al riesgo de reducción de la eficacia de eplerenona, no se recomienda la administración concomitante con inductores potentes de CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, hipérico) (véase la sección «Precauciones de uso»).

Antiácidos. Dados los resultados de un estudio farmacocinético clínico, no se espera que la administración concomitante de eplerenona con antiácidos produzca interacciones significativas.

Características de aplicación.

Hiperkalemia. Durante el tratamiento con eplerenona, debido a su mecanismo de acción, es posible el desarrollo de hiperkalemia. En todos los pacientes se debe controlar el nivel de potasio en suero al inicio del tratamiento y durante los cambios de dosis del medicamento. Posteriormente, se recomienda realizar controles periódicos, especialmente en pacientes que pertenecen al grupo de riesgo de desarrollar hiperkalemia (pacientes de edad avanzada, pacientes con insuficiencia renal (véase la sección «Modo de administración y dosis») y diabetes). Tras el inicio del tratamiento con eplerenona no se recomienda el uso de suplementos que contengan potasio debido al mayor riesgo de desarrollar hiperkalemia. Se ha demostrado que la reducción de la dosis de eplerenona conduce a una disminución de la concentración de potasio en suero sanguíneo. En un estudio se demostró que la administración adicional de hidroclorotiazida durante el tratamiento con eplerenona contrarrestó el aumento de la concentración de potasio en suero.

Cuando se administra eplerenona en combinación con un inhibidor de la ECA y/o un bloqueador de los receptores de la angiotensina, el riesgo de hiperkalemia puede aumentar. No se debe administrar eplerenona simultáneamente en combinación triple con un inhibidor de la ECA y un bloqueador de los receptores de la angiotensina (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Alteraciones de la función renal. En pacientes con alteraciones de la función renal (incluyendo microalbuminuria diabética) se debe controlar regularmente el nivel de potasio. La disminución de la función renal se asocia con un mayor riesgo de hiperkalemia. Aunque los resultados del estudio EPHESUS, realizado con pacientes con diabetes tipo 2 y microalbuminuria, son limitados, en este pequeño grupo de pacientes se observó una mayor frecuencia de hiperkalemia. Por lo tanto, el tratamiento de estos pacientes debe realizarse con precaución. La eplerenona no se elimina mediante hemodiálisis.

Alteraciones de la función hepática. En pacientes con alteraciones leves y moderadas de la función hepática (clases A y B según la clasificación de Child-Pugh) no se produjo un aumento del nivel de potasio en suero por encima de 5,5 mmol/l. Estos pacientes requieren control de los niveles de electrolitos. No se ha estudiado la administración de eplerenona en pacientes con alteraciones graves de la función hepática, por lo tanto, está contraindicada en estos pacientes (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Modo de administración y dosis»).

Inductores del CYP3A4. No se recomienda la administración concomitante de eplerenona y potentes inductores del CYP3A4 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Debe evitarse la administración de litio, ciclosporina, tacrolimus durante el tratamiento con eplerenona (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Sodio. Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, es decir, prácticamente libre de sodio.

Lactosa. El medicamento contiene lactosa monohidrato, por lo tanto no debe administrarse a pacientes con trastornos hereditarios raros como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

Colorantes azoicos. El medicamento contiene el colorante azoico amarillo FCF (E 110), que puede provocar reacciones alérgicas.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. No existen datos adecuados sobre el uso de eplerenona en mujeres embarazadas. La información obtenida en estudios en animales no indica un efecto adverso directo ni indirecto sobre el curso del embarazo, el desarrollo embrionario y fetal, el parto o el desarrollo posnatal. Eplerenona debe administrarse con precaución a mujeres embarazadas.

Lactancia. No se sabe si eplerenona pasa a la leche materna humana tras la administración oral. Sin embargo, los datos de estudios preclínicos indican la presencia de eplerenona y/o sus metabolitos en la leche de ratas y un desarrollo normal de la descendencia expuesta a eplerenona de esta manera. Dado que no se ha investigado el potencial de reacciones adversas en lactantes alimentados con leche materna, se deberá decidir si suspender la lactancia o interrumpir el tratamiento con el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

Fertilidad. No existe información sobre el efecto sobre la fertilidad humana.

Capacidad para influir en la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar mecanismos.

No se han realizado estudios sobre el efecto de eplerenona en la capacidad para conducir vehículos de motor o manejar mecanismos. Eplerenona no provoca somnolencia ni alteraciones cognitivas, pero al conducir vehículos de motor o manejar mecanismos se debe tener en cuenta la posibilidad de que se produzca mareo como consecuencia del uso del medicamento.

Vía de administración y dosis.

Adultos

El medicamento está disponible en dosis de 25 mg y 50 mg para adecuación individualizada. La dosis máxima diaria del medicamento es de 50 mg por día.

La eplerenona se administra independientemente de la ingestión de alimentos (véase la sección «Farmacocinética»).

Pacientes con insuficiencia cardíaca tras infarto de miocardio. La dosis de mantenimiento recomendada de eplerenona es de 50 mg una vez al día. El tratamiento debe iniciarse con una dosis de 25 mg una vez al día y aumentar progresivamente hasta la dosis objetivo de 50 mg una vez al día. Se recomienda alcanzar esta dosis en un plazo de 4 semanas, considerando el nivel de potasio en suero (véase la tabla a continuación).

El tratamiento con eplerenona generalmente se inicia entre los 3 y 14 días tras un infarto agudo de miocardio.

Pacientes con insuficiencia cardíaca clase II (crónica) según la clasificación NYHA. El tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca crónica clase II según la clasificación NYHA debe iniciarse con una dosis de 25 mg una vez al día y aumentar progresivamente hasta la dosis objetivo de 50 mg una vez al día. Se recomienda alcanzar esta dosis en un plazo de 4 semanas, considerando el nivel de potasio en suero (véase la tabla a continuación y la sección «Precauciones de uso»).

No se debe iniciar el tratamiento con eplerenona en pacientes cuyo nivel de potasio en suero supere los 5 mmol/l (véase la sección «Contraindicaciones»).

El nivel de potasio en suero debe determinarse antes de iniciar el tratamiento con eplerenona, durante la primera semana de tratamiento y un mes después del inicio del tratamiento o ajuste de la dosis. Si es necesario, el nivel de potasio en suero debe seguirse determinando periódicamente durante el tratamiento.

Después del inicio del tratamiento, la dosis del medicamento debe ajustarse según la concentración de potasio en suero, tal como se indica en la tabla a continuación.

Ajuste de la dosis tras el inicio del tratamiento

Después de la suspensión temporal de eplerenona debido a un aumento del nivel de potasio hasta ≥ 6 mmol/l, la reanudación del tratamiento es posible con una dosis de 25 mg una vez cada 2 días tras la disminución de la concentración de potasio por debajo de 5 mmol/l.

Pacientes de edad avanzada. No se requiere ajuste de la dosis inicial en pacientes de edad avanzada. Debido a la disminución de la función renal asociada con la edad, el riesgo de hiperkalemia en pacientes de edad avanzada aumenta. Este riesgo puede aumentar adicionalmente si existe una enfermedad concomitante que provoque un aumento de la exposición sistémica al fármaco, como alteraciones hepáticas de grado leve a moderado. Se recomienda realizar controles periódicos de los niveles de potasio en suero (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Alteraciones de la función renal. Los pacientes con alteraciones leves de la función renal no requieren ajuste de la dosis inicial. Se recomienda realizar controles periódicos de los niveles de potasio en suero y ajustar la dosis del fármaco según la tabla anterior.

En pacientes con alteraciones moderadas de la función renal (aclaramiento de creatinina 30-60 ml/min), el tratamiento debe iniciarse con una dosis de 25 mg una vez cada 2 días, ajustando posteriormente la dosis según la concentración de potasio (véase la tabla anterior). Se recomienda realizar controles periódicos de los niveles de potasio en suero (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

No existe experiencia sobre el uso del fármaco en pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min y insuficiencia cardíaca tras infarto de miocardio. El uso de eplerenona en estos pacientes debe realizarse con precaución. No se ha estudiado el uso de dosis superiores a 25 mg al día en pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min.

Eplerenona está contraindicada en pacientes con alteraciones renales graves (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (véase la sección «Contraindicaciones»). Eplerenona no se elimina del organismo mediante diálisis.

Alteraciones de la función hepática. Los pacientes con alteraciones leves o moderadas de la función hepática no requieren ajuste de la dosis inicial. Debido al aumento de la exposición sistémica a eplerenona en esta categoría de pacientes, y especialmente en pacientes de edad avanzada, se recomienda realizar controles frecuentes y regulares de la concentración de potasio en suero (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Uso combinado. En caso de administración concomitante con inhibidores débiles o moderados del CYP3A4 (por ejemplo, amiodarona, diltiazem y verapamilo), el tratamiento con eplerenona puede iniciarse con una dosis inicial de 25 mg una vez al día. La dosis del fármaco no debe superar los 25 mg una vez al día (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pediátricos.

La seguridad y eficacia de eplerenona en niños no han sido establecidas. La información disponible actualmente se encuentra en las secciones «Farmacodinamia» y «Farmacocinética».

Sobredosis.

No se han recibido informes sobre reacciones adversas relacionadas con sobredosis de eplerenona en humanos. Se espera que las manifestaciones más probables de una sobredosis en humanos sean hipotensión arterial o hiperkalemia. Eplerenona no puede eliminarse del organismo mediante hemodiálisis. Se ha demostrado que eplerenona se une eficazmente al carbón activado. En caso de desarrollarse hipotensión arterial, debe iniciarse un tratamiento de soporte. En caso de desarrollarse hiperkalemia, el tratamiento debe iniciarse según las normas establecidas.

Reacciones adversas.

En el transcurso de dos estudios (EPHESUS y EMPHASIS-HF) se demostró que la frecuencia general de aparición de reacciones adversas con eplerenona y con placebo fue similar.

A continuación se indican las reacciones adversas que podrían estar relacionadas con el uso de eplerenona, que ocurrieron durante el tratamiento con mayor frecuencia en comparación con el placebo, o reacciones adversas graves que ocurrieron con mayor frecuencia durante el tratamiento que con placebo, o que fueron descritas durante la vigilancia poscomercialización.

Las reacciones adversas se clasifican por órganos y sistemas, así como por frecuencia absoluta:

muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 – < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 – < 1/100), raras (≥ 1/10000 – < 1/1000), muy raras (< 1/10000), frecuencia desconocida (no puede determinarse con la información disponible).

Infecciones e infestaciones

Poco frecuentes: pielonefritis, infecciones, faringitis.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Poco frecuentes: eosinofilia.

Trastornos del sistema endocrino

Poco frecuentes: hipotiroidismo.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Frecuentes: hiperkalemia (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»), hipercolesterolemia.

Poco frecuentes: hiponatremia, deshidratación, hipertrigliceridemia.

Trastornos psiquiátricos

Frecuentes: insomnio.

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes: síncope, vértigo, cefalea.

Poco frecuentes: hipestesia.

Trastornos cardiacos

Frecuentes: insuficiencia ventricular izquierda, fibrilación auricular.

Poco frecuentes: taquicardia.

Trastornos vasculares

Frecuentes: hipotensión arterial.

Poco frecuentes: trombosis arterial de extremidades, hipotensión ortostática.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Frecuentes: tos.

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes: diarrea, náuseas, estreñimiento, vómitos.

Poco frecuentes: distensión abdominal.

Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos

Frecuentes: erupción cutánea, prurito.

Poco frecuentes: angioedema, hiperhidrosis.

Trastornos del sistema musculoesquelético y de tejidos conectivos

Frecuentes: espasmos musculares, dolor de espalda.

Poco frecuentes: dolor musculoesquelético.

Trastornos renales y urinarios

Frecuentes: alteración de la función renal (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).

Trastornos hepáticos y biliares

Poco frecuentes: colecistitis.

Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias

Poco frecuentes: ginecomastia.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Frecuentes: astenia.

Poco frecuentes: malestar general.

Pruebas de laboratorio

Frecuentes: aumento de la urea en sangre, aumento de la creatinina.

Poco frecuentes: disminución del número de receptores del factor de crecimiento epidérmico, aumento del nivel de glucosa en sangre.

En el estudio EPHESUS, en el grupo de pacientes de ≥ 75 años se registró un número numéricamente mayor de casos de accidente cerebrovascular. No obstante, no se observó una diferencia estadísticamente significativa en la frecuencia de accidentes cerebrovasculares entre los grupos de eplerenona (30) y placebo (22). En el estudio EMPHASIS-HF, el número de accidentes cerebrovasculares en pacientes de ≥ 75 años fue de 9 en el grupo tratado con eplerenona y de 8 en el grupo placebo.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia, en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Duración de la validez.

2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster. 3 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Con receta médica.

Fabricante. S.A. «Kievmedpreparat».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Ucrania, 01032, Kiev, calle Saksaganskogo, 139.