Renial®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE RENIAL® (RENIAL)

Composizione:

Principio attivo: eplerenone;

1 compressa contiene eplerenone, calcolato sulla sostanza al 100%, 25 mg o 50 mg;

Eccipienti: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, ipromellosa, laurilsolfato sodico, talco, stearato di magnesio;

Miscela per rivestimento filmogeno: biossido di titanio (E 171), polietilenglicole (macrogol), ipromellosa, ossido di ferro giallo (E 172), polisorbato 80, colorante giallo FCF (E 110), giallo chinolina (E 104), indigocarminio (E 132).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rivestite con film, di colore giallo, forma romboidale con superficie biconvessa.

Gruppo farmacoterapeutico.

Diuretici risparmiatori di potassio. Antagonisti dell'aldosterone. Eplerenone. Codice ATC C03D A04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. L'eplerenone ha una selettività relativa per il legame con i recettori mineralcorticoidi ricombinanti umani rispetto alla sua interazione con i recettori ricombinanti umani per i glucocorticoidi, progesterone e androgeni. L'eplerenone impedisce il legame del recettore con l'aldosterone, un ormone chiave del sistema renina-angiotensina-aldosterone che partecipa alla regolazione della pressione arteriosa ed è coinvolto nei meccanismi patofisiologici delle malattie cardiovascolari.

Effetti farmacodinamici. È stato dimostrato che l'eplerenone determina un aumento sostenuto dei livelli plasmatici di renina e dei livelli sierici di aldosterone, coerente con l'inibizione del feedback negativo dell'aldosterone sulla secrezione di renina. Tuttavia, l'aumento dell'attività della renina nel plasma e dei livelli di aldosterone nel sangue non compromette l'effetto dell'eplerenone.

Negli studi di dose-ranging in pazienti con insufficienza cardiaca cronica (classi II-IV secondo la classificazione della New York Heart Association - NYHA), l'aggiunta di eplerenone al trattamento standard ha determinato un aumento dose-dipendente atteso dei livelli di aldosterone. Analogamente, nello studio sottogruppo cardiorenale EPHESUS (studio sull'efficacia e mortalità con eplerenone in pazienti con infarto miocardico acuto complicato da disfunzione del ventricolo sinistro e insufficienza cardiaca), il trattamento con eplerenone ha determinato un aumento significativo dei livelli di aldosterone. I risultati ottenuti confermano il blocco dei recettori mineralcorticoidi in questa popolazione.

L'eplerenone è stato studiato nello studio EPHESUS. Si è trattato di uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 3 anni, che ha coinvolto 6632 pazienti con infarto miocardico acuto, disfunzione del ventricolo sinistro (valutata tramite frazione di eiezione del ventricolo sinistro ≤ 40%) e segni clinici di insufficienza cardiaca. Da 3 a 14 giorni dopo l'infarto miocardico acuto (mediana di 7 giorni), i pazienti hanno ricevuto, in aggiunta al trattamento standard, eplerenone o placebo alla dose iniziale di 25 mg una volta al giorno. Successivamente, la dose è stata aumentata gradualmente (entro 4 settimane) fino alla dose obiettivo di 50 mg una volta al giorno, a condizione che il livello di potassio nel siero fosse inferiore a 5 mmol/l. Durante lo studio, i pazienti hanno ricevuto un trattamento standard comprendente acido acetilsalicilico (92%), inibitori dell'ACE (90%), beta-bloccanti (83%), nitrati (72%), diuretici dell'ansa (66%) o inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (60%).

Gli endpoint primari nello studio EPHESUS erano la mortalità totale e un endpoint combinato (esito letale o ospedalizzazione per eventi cardiovascolari). Il 14,4% dei pazienti nel gruppo eplerenone e il 16,7% dei pazienti nel gruppo placebo sono deceduti (per qualsiasi causa), mentre il 26,7% dei pazienti nel gruppo eplerenone e il 30% nel gruppo placebo hanno raggiunto i criteri dell'endpoint combinato (esito letale o ospedalizzazione per eventi cardiovascolari). Pertanto, nello studio EPHESUS, l'eplerenone ha ridotto del 15% il rischio di esito letale per qualsiasi causa (RR 0,85; IC 95% 0,75-0,96; p = 0,008) rispetto al placebo, principalmente grazie alla riduzione della mortalità per cause cardiovascolari. Il rischio di esito letale o ospedalizzazione per eventi cardiovascolari con l'eplerenone è stato ridotto del 13% (RR 0,87; IC 95% 0,79-0,95, p = 0,002). La riduzione assoluta del rischio è stata del 2,3% per l'endpoint mortalità totale e del 3,3% per l'endpoint esito letale o ospedalizzazione per eventi cardiovascolari. L'efficacia clinica dell'eplerenone è stata dimostrata soprattutto quando il trattamento è stato somministrato a pazienti di età inferiore ai 75 anni. Il beneficio nel trattamento di pazienti di età superiore ai 75 anni non è stato sufficientemente studiato. Un numero statisticamente significativo maggiore di pazienti trattati con eplerenone ha mostrato miglioramento o stabilizzazione della classificazione funzionale NYHA rispetto ai pazienti del gruppo placebo. L'incidenza di iperkaliemia è stata del 3,4% nel gruppo eplerenone e del 2% nel gruppo placebo (p < 0,001). L'incidenza di ipokaliemia è stata dello 0,5% nel gruppo eplerenone e dell'1,5% nel gruppo placebo (p < 0,001).

Durante l'esame di 147 volontari sani per rilevare eventuali modifiche dell'ECG negli studi farmacocinetici, non è stato osservato alcun effetto sostenuto dell'eplerenone sulla frequenza cardiaca, sulla durata del complesso QRS o sugli intervalli PR e QT.

Nello studio EMPHASIS-HF (studio sulla frequenza di ospedalizzazione e mortalità con eplerenone in pazienti con insufficienza cardiaca e sintomi lievi) è stata valutata l'efficacia dell'aggiunta di eplerenone al trattamento standard sui risultati clinici in pazienti con insufficienza cardiaca sistolica e sintomi lievi (classe funzionale II secondo la classificazione NYHA).

Lo studio ha coinvolto pazienti di età superiore ai 55 anni con frazione di eiezione del ventricolo sinistro ≤ 30% o ≤ 35% in presenza di QRS > 130 millisecondi, che erano stati ospedalizzati nei 6 mesi precedenti lo studio per eventi cardiovascolari oppure che avevano livelli plasmatici di peptide natriuretico di tipo B (BNP) ≥ 250 pg/ml o livelli plasmatici di pro-BNP N-terminale ≥ 500 pg/ml negli uomini (750 pg/ml nelle donne). La dose iniziale di eplerenone era di 25 mg una volta al giorno. Dopo 4 settimane, la dose è stata aumentata a 50 mg una volta al giorno, a condizione che il livello di potassio nel siero fosse inferiore a 5 mmol/l. In alternativa, se la velocità stimata di filtrazione glomerulare (eGFR) era pari a 30-49 ml/min/1,73 m², la dose iniziale di eplerenone era di 25 mg ogni 2 giorni, aumentando successivamente a 25 mg una volta al giorno.

Nel complesso, 2737 adulti volontari sono stati randomizzati (in doppio cieco) e hanno ricevuto eplerenone o placebo in aggiunta al trattamento di base con diuretici (85%), inibitori dell'ACE (78%), bloccanti dei recettori dell'angiotensina II (19%), beta-bloccanti (87%), agenti antitrombotici (88%), farmaci ipolipemizzanti (63%) e glicosidi digitalici (27%). Il valore medio della frazione di eiezione del ventricolo sinistro era di circa il 26%, e la durata media del complesso QRS era di circa 122 ms. La maggior parte dei pazienti (83,4%) era stata ospedalizzata nei 6 mesi precedenti la randomizzazione per eventi cardiovascolari, circa la metà dei quali per insufficienza cardiaca. Circa il 20% dei pazienti aveva un defibrillatore impiantabile o era in terapia di resincronizzazione cardiaca.

L'endpoint primario (esito letale per cause cardiovascolari o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca) si è verificato in 249 pazienti (18,3%) nel gruppo eplerenone e in 356 pazienti (25,9%) nel gruppo placebo (RR 0,63; IC 95% 0,54-0,74, p < 0,001). L'effetto dell'eplerenone sui risultati per l'endpoint primario è stato costante in tutti i sottogruppi predefiniti.

L'endpoint secondario (mortalità totale) si è verificato in 171 pazienti (12,5%) nel gruppo eplerenone e in 213 pazienti (15,5%) nel gruppo placebo (RR 0,76; IC 95% 0,62-0,93, p = 0,008). L'esito letale per cause cardiovascolari è stato registrato in 147 pazienti (10,8%) nel gruppo eplerenone e in 185 pazienti (13,5%) nel gruppo placebo (RR 0,76; IC 95% 0,61-0,93, p = 0,01).

Durante lo studio, l'iperkaliemia (livello di potassio nel siero > 5,5 mmol/l) si è verificata in 158 pazienti (11,8%) nel gruppo eplerenone e in 96 pazienti (7,2%) nel gruppo placebo (p < 0,001). L'ipokaliemia (livello di potassio nel siero < 4 mmol/l) si è verificata nel gruppo eplerenone con frequenza statisticamente significativa inferiore rispetto al gruppo placebo (38,9% nel gruppo eplerenone e 48,4% nel gruppo placebo, p < 0,0001).

Bambini. L'uso di eplerenone in bambini con insufficienza cardiaca non è stato studiato.

In uno studio di 10 settimane su bambini con ipertensione arteriosa (età 4-16 anni, n = 304), l'uso di eplerenone in dosi da 25 a 100 mg al giorno, che ha determinato un'esposizione simile a quella negli adulti, non ha dimostrato un'efficace riduzione della pressione arteriosa. In questo studio e in uno studio sulla sicurezza della durata di 1 anno su 149 bambini di età compresa tra 5 e 17 anni, il profilo di sicurezza è risultato simile a quello osservato negli adulti. L'uso di eplerenone in bambini di età inferiore ai 4 anni con ipertensione arteriosa non è stato studiato, poiché lo studio su bambini di età superiore ha dimostrato l'assenza di efficacia (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Non sono stati condotti studi sull'eventuale effetto (a lungo termine) sullo stato ormonale nei bambini.

Farmacocinetica.

Assorbimento. La biodisponibilità assoluta dell'eplerenone dopo somministrazione orale di una dose da 100 mg è del 69%.

La concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta dopo circa 1,5-2 ore. Cmax e l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) variano proporzionalmente alla dose nell'intervallo da 10 a 100 mg e in modo meno che proporzionale per dosi superiori a 100 mg. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 2 giorni dall'inizio del trattamento. Il cibo non influenza l'assorbimento del farmaco.

Distribuzione. L'eplerenone si lega alle proteine plasmatiche per circa il 50% ed è principalmente legato alle glicoproteine α-1-acide. Il volume di distribuzione apparente dell'eplerenone allo stato stazionario è stimato tra 42 e 90 litri. L'eplerenone non ha tendenza a legarsi ai globuli rossi.

Biotrasformazione. Il metabolismo dell'eplerenone avviene principalmente tramite l'enzima CYP3A4. Nel plasma umano non sono stati rilevati metaboliti attivi dell'eplerenone.

Eliminazione. Meno del 5% della dose di eplerenone viene escreto nelle urine e nelle feci come farmaco inalterato. Dopo somministrazione orale di una dose singola radiomarcata, circa il 32% della dose è stato eliminato con le feci e circa il 67% con le urine. L'emivita di eliminazione dell'eplerenone è di circa 3-6 ore. Il clearance apparente dal plasma è di circa 10 l/ora.

Uso in popolazioni specifiche

Età, sesso e razza. Sono stati condotti studi di farmacocinetica dell'eplerenone alla dose di 100 mg una volta al giorno in pazienti anziani (età ≥ 65 anni), pazienti di sesso maschile, pazienti di sesso femminile e pazienti di razza non nera. Non sono state osservate differenze significative nella farmacocinetica dell'eplerenone in base al sesso. Nei pazienti anziani, allo stato stazionario si è osservato un aumento di Cmax (22%) e AUC (45%) rispetto ai pazienti più giovani (18-45 anni). Nei pazienti di razza non nera, allo stato stazionario Cmax era inferiore del 19% e AUC del 26% (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Bambini. Mediante un modello farmacocinetico di popolazione basato sui dati di concentrazione di eplerenone in due studi su 51 pazienti di età compresa tra 4 e 16 anni, si è stabilito che il peso corporeo del paziente ha un effetto statisticamente significativo sul volume di distribuzione dell'eplerenone, ma non sull'eliminazione. Si prevede che il volume di distribuzione e l'esposizione di picco nei bambini con peso corporeo maggiore siano simili a quelli osservati negli adulti con peso corporeo simile. In pazienti con un peso corporeo di 45 kg, il volume di distribuzione è circa il 40% inferiore e si prevede che l'esposizione di picco sarà più elevata rispetto a quella osservata negli adulti. Ai bambini è stata somministrata una dose iniziale di eplerenone di 25 mg una volta al giorno; dopo 2 settimane la dose è stata aumentata a 25 mg due volte al giorno e, se clinicamente necessario, a 50 mg due volte al giorno. Con queste dosi, le concentrazioni massime di eplerenone nei bambini non sono risultate significativamente superiori rispetto a quelle osservate negli adulti con una dose iniziale di 50 mg una volta al giorno.

Insufficienza renale. La farmacocinetica dell'eplerenone è stata valutata in pazienti con diversi gradi di compromissione renale e in pazienti in emodialisi. In pazienti con insufficienza renale grave, AUC e Cmax allo stato stazionario erano aumentati rispettivamente del 38% e del 24% rispetto al gruppo di controllo. In pazienti in emodialisi, questi parametri erano ridotti rispettivamente del 26% e del 3% rispetto al gruppo di controllo. Non è stata osservata alcuna correlazione tra il clearance dell'eplerenone dal plasma e il clearance della creatinina. L'eplerenone non viene eliminato mediante emodialisi (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Insufficienza epatica. La farmacocinetica dell'eplerenone alla dose di 400 mg è stata studiata in pazienti con compromissione epatica moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh) e i risultati sono stati confrontati con quelli di pazienti senza alterazione della funzione epatica. Cmax e AUC dell'eplerenone allo stato stazionario erano aumentati rispettivamente del 3,6% e del 42% (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). Poiché non sono stati condotti studi sull'uso di eplerenone in pazienti con grave compromissione epatica, la somministrazione di eplerenone a questi pazienti è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Insufficienza cardiaca. In pazienti con insufficienza cardiaca (classi II-IV secondo la classificazione NYHA), è stata condotta una valutazione della farmacocinetica dell'eplerenone alla dose di 50 mg. I valori di Cmax e AUC allo stato stazionario in pazienti con insufficienza cardiaca erano rispettivamente del 38% e del 30% superiori rispetto a quelli di volontari sani di età, peso corporeo e sesso corrispondenti. In base a questi risultati, l'analisi di popolazione della farmacocinetica dell'eplerenone condotta in un sottogruppo di pazienti dello studio EPHESUS indica che il clearance dell'eplerenone in pazienti con insufficienza cardiaca non differisce da quello osservato in volontari sani anziani.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Come terapia aggiuntiva al trattamento standard con β-bloccanti, per ridurre il rischio di morbilità e mortalità associati a malattie cardiovascolari, in pazienti stabili con disfunzione del ventricolo sinistro (frazione di eiezione del ventricolo sinistro ≤ 40%) e segni clinici di scompenso cardiaco dopo un recente infarto miocardico.

Come terapia aggiuntiva al trattamento ottimale standard, per ridurre il rischio di morbilità e mortalità associati a malattie cardiovascolari, in adulti con scompenso cardiaco di classe II (cronico) secondo la classificazione NYHA e disfunzione del ventricolo sinistro (frazione di eiezione del ventricolo sinistro ≤ 30%) (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi eccipiente elencato nella sezione «Composizione».
• Pazienti con livelli di potassio sierico > 5 mmol/l al momento dell'inizio del trattamento.
• Pazienti con insufficienza renale grave (clearance glomerulare stimata < 30 ml/min/1,73 m²).
• Pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh).
• Pazienti in trattamento con diuretici risparmiatori di potassio o potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio itraconazolo, ketoconazolo, ritonavir, nelfinavir, claritromicina, telitromicina e nefazodone) (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).
• L'uso concomitante di eplerenone in combinazione tripla con un inibitore dell'ACE e un bloccante dei recettori dell'angiotensina.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Interazioni farmacodinamiche

Diuretici risparmiatori di potassio e integratori di potassio. L'eplerenone non deve essere somministrato a pazienti che assumono altri diuretici risparmiatori di potassio o integratori di potassio a causa del rischio aumentato di sviluppare iperkaliemia (vedere la sezione «Controindicazioni»). L'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio può inoltre potenziare l'effetto ipotensivo di farmaci antiipertensivi e di altri diuretici.

Inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina. L'uso concomitante di eplerenone con un inibitore dell'ACE e/o un bloccante dei recettori dell'angiotensina può aumentare il rischio di iperkaliemia. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di potassio nel siero e della funzionalità renale, specialmente nei pazienti a rischio di compromissione renale, come gli anziani. L'uso concomitante di eplerenone in combinazione tripla con un inibitore dell'ACE e un bloccante dei recettori dell'angiotensina è controindicato (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Litio. Non sono stati condotti studi sull'interazione tra eplerenone e litio. Tuttavia, nei pazienti che assumevano litio contemporaneamente a inibitori dell'ACE e diuretici sono stati riportati casi di tossicità da litio (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). Si deve evitare l'uso concomitante di eplerenone e farmaci a base di litio. Se non è possibile evitare questa combinazione, è necessario monitorare i livelli plasmatici di litio (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Ciclosporina, tacrolimus. Ciclosporina e tacrolimus possono causare alterazioni della funzionalità renale e aumentare il rischio di iperkaliemia. Si deve evitare l'uso concomitante di eplerenone con ciclosporina o tacrolimus. Se necessario, durante il trattamento con eplerenone, si raccomanda un rigoroso monitoraggio dei livelli di potassio nel siero (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). L'insufficienza renale acuta può verificarsi in pazienti a rischio (anziani, disidratati, in trattamento con diuretici, con compromissione renale) a causa della riduzione della filtrazione glomerulare (inibizione dei prostaglandini vasodilatatori da parte dei FANS). Questo effetto è generalmente reversibile. Inoltre, è possibile una riduzione dell'effetto antipertensivo. Si raccomanda di idratare il paziente e monitorare la funzionalità renale all'inizio del trattamento e regolarmente durante la terapia combinata (vedere le sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Trimetoprim. L'uso concomitante di trimetoprim ed eplerenone aumenta il rischio di iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli di potassio nel siero e della funzionalità renale, specialmente negli anziani e nei pazienti con compromissione renale.

Alfa1-bloccanti (ad esempio prazosina, alfuzosina). L'associazione di alfa1-bloccanti con eplerenone può potenziare l'effetto ipotensivo e/o causare ipotensione ortostatica. Durante l'uso concomitante di alfa1-bloccanti, si raccomanda il monitoraggio clinico per ipotensione ortostatica.

Antidepressivi triciclici, neurolettici, amifostina, baclofen. L'uso concomitante di questi medicinali con eplerenone può potenzialmente potenziare l'effetto ipotensivo e aumentare il rischio di ipotensione ortostatica.

Glucocorticoidi, tetracosattide. L'uso concomitante di questi medicinali con eplerenone può ridurre l'effetto ipotensivo a causa della ritenzione di liquidi e sodio.

Interazioni farmacocinetiche

Gli studi in vitro indicano che l'eplerenone non è un inibitore degli isoenzimi CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 o CYP3A4. L'eplerenone non è un substrato né un inibitore della glicoproteina-P.

Digossina. Il livello di AUC della digossina aumenta del 16% quando somministrata contemporaneamente a eplerenone (IC 90%: 4–30%). Si raccomanda cautela nella somministrazione di digossina a dosi prossime al limite superiore del range terapeutico.

Warfarin. Non sono state riportate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti con warfarin. Si raccomanda cautela nella somministrazione di warfarin a dosi prossime al limite superiore del range terapeutico.

Substrati del CYP3A4. Gli studi farmacocinetici con substrati modello del CYP3A4 (ad esempio midazolam e cisapride) non hanno evidenziato segni di interazioni farmacocinetiche significative con l'uso concomitante di questi medicinali ed eplerenone.

Inibitori del CYP3A4

• Potenti inibitori del CYP3A4. L'uso concomitante di eplerenone con medicinali che inibiscono l'attività dell'enzima CYP3A4 può causare significative interazioni farmacocinetiche. Sotto l'effetto di un potente inibitore del CYP3A4 (ketoconazolo 200 mg due volte al giorno), l'AUC di eplerenone aumenta del 441% (vedere la sezione «Controindicazioni»). L'uso concomitante di eplerenone con potenti inibitori del CYP3A4 (ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir, nelfinavir, claritromicina, telitromicina e nefazodone) è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»).
• Deboli e moderati inibitori del CYP3A4. L'uso concomitante con eritromicina, saquinavir, amiodarone, diltiazem, verapamil o fluconazolo ha causato interazioni farmacocinetiche significative con un aumento dell'AUC compreso tra il 98% e il 187%. Pertanto, durante l'uso concomitante di eplerenone con deboli o moderati inibitori del CYP3A4, la dose di eplerenone non deve superare i 25 mg al giorno (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Induttori del CYP3A4. L'uso concomitante di eplerenone con iperico (potente induttore del CYP3A4) ha causato una riduzione del 30% dell'AUC di eplerenone. L'uso concomitante con induttori più potenti del CYP3A4 (ad esempio rifampicina) potrebbe causare una riduzione ancora maggiore dell'AUC di eplerenone. A causa del rischio di riduzione dell'efficacia di eplerenone, non è raccomandato l'uso concomitante con potenti induttori del CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, iperico) (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Anti-acidi. Sulla base dei risultati di uno studio farmacocinetico clinico, non ci si aspettano interazioni significative quando eplerenone viene somministrato contemporaneamente ad anti-acidi.

Caratteristiche particolari di impiego.

Ipokalemia. Nel corso del trattamento con eplerenone, a causa del suo meccanismo d'azione, è possibile lo sviluppo di ipokalemia. In tutti i pazienti, all'inizio del trattamento e durante le modifiche della dose del farmaco, si raccomanda di monitorare il livello di potassio nel siero. Successivamente, si raccomanda un controllo periodico, specialmente nei pazienti appartenenti al gruppo a rischio di sviluppare ipokalemia (pazienti anziani, pazienti con insufficienza renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi») e diabete). Dopo l'inizio del trattamento con eplerenone, non è raccomandato l'uso di integratori contenenti potassio a causa del rischio aumentato di sviluppare ipokalemia. È stato dimostrato che la riduzione della dose di eplerenone determina una riduzione della concentrazione di potassio nel siero. In uno studio è stato dimostrato che l'aggiunta di idroclorotiazide durante il trattamento con eplerenone ha compensato l'aumento della concentrazione di potassio nel siero.

Quando eplerenone viene utilizzato in combinazione con un inibitore dell'ACE e/o un bloccante dei recettori dell'angiotensina, il rischio di ipokalemia può aumentare. L'uso concomitante di eplerenone con un inibitore dell'ACE e un bloccante dei recettori dell'angiotensina in una combinazione tripla non è raccomandato (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Funzionalità renale. Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale (inclusa microalbuminuria diabetica) è necessario monitorare regolarmente il livello di potassio. Il deterioramento della funzionalità renale è associato a un aumento del rischio di ipokalemia. Sebbene i risultati dello studio EPHESUS, condotto su pazienti con diabete di tipo 2 e microalbuminuria, siano limitati, in questo piccolo gruppo di pazienti è stata osservata una maggiore frequenza di ipokalemia. Pertanto, il trattamento di tali pazienti deve essere effettuato con cautela. L'eplerenone non viene eliminato mediante emodialisi.

Funzionalità epatica. Nei pazienti con alterazioni epatiche lievi e moderate (classi A e B secondo la classificazione di Child-Pugh) non si è verificato un aumento del livello di potassio nel siero superiore a 5,5 mmol/l. Tali pazienti richiedono comunque il monitoraggio degli elettroliti. L'uso di eplerenone nei pazienti con grave compromissione epatica non è stato studiato; pertanto, eplerenone è controindicato in questi pazienti (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Modalità di somministrazione e dosi»).

Induttori del CYP3A4. Non è raccomandata la somministrazione concomitante di eplerenone con potenti induttori del CYP3A4 (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'uso di litio, ciclosporina, tacrolimus deve essere evitato durante il trattamento con eplerenone (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Sodio. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è praticamente privo di sodio.

Lattosio. Il medicinale contiene lattosio monoidrato; pertanto, non deve essere somministrato a pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Azo-coloranti. Il medicinale contiene l'azo-colorante giallo West FCF (E 110), che può causare reazioni allergiche.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Non esistono dati adeguati sull'uso di eplerenone in donne in gravidanza. Le informazioni ottenute dagli studi sugli animali non indicano un effetto nocivo diretto o indiretto sul corso della gravidanza, sullo sviluppo dell'embrione e del feto, sul parto e sullo sviluppo postnatale. Eplerenone deve essere somministrato alle donne in gravidanza con cautela.

Allattamento. Non è noto se eplerenone passi nel latte materno dopo somministrazione orale. Tuttavia, i dati degli studi preclinici indicano la presenza di eplerenone e/o dei suoi metaboliti nel latte di ratto e uno sviluppo normale della prole esposta in questo modo. Poiché il potenziale rischio di reazioni avverse nei neonati allattati al seno non è stato studiato, si dovrà decidere se interrompere l'allattamento o interrompere il trattamento con il medicinale, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre.

Fertilità. Non sono disponibili informazioni sull'effetto di eplerenone sulla fertilità umana.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto di eplerenone sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Eplerenone non provoca sonnolenza né alterazioni delle funzioni cognitive, ma durante la guida di veicoli o l'uso di macchinari si deve tenere in considerazione la possibile insorgenza di capogiri in seguito all'uso del medicinale.

Modalità e posologia di somministrazione.

Adulti

Il medicinale è disponibile in compresse da 25 mg e da 50 mg per consentire un’adeguata titolazione individuale della dose. La dose massima giornaliera raccomandata è di 50 mg al giorno.

L’eplerenone può essere somministrato indipendentemente dall’assunzione di cibo (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Pazienti con insufficienza cardiaca dopo infarto miocardico. La dose di mantenimento raccomandata di eplerenone è di 50 mg una volta al giorno. Il trattamento deve essere iniziato con una dose di 25 mg una volta al giorno e aumentato gradualmente fino alla dose obiettivo di 50 mg una volta al giorno. Si raccomanda di raggiungere questa dose entro 4 settimane, tenendo conto del livello sierico di potassio (vedere la tabella seguente).

Il trattamento con eplerenone viene generalmente iniziato 3-14 giorni dopo un infarto miocardico acuto.

Pazienti con insufficienza cardiaca cronica di classe NYHA II. Il trattamento dei pazienti con insufficienza cardiaca cronica di classe NYHA II deve essere iniziato con una dose di 25 mg una volta al giorno e aumentato gradualmente fino alla dose obiettivo di 50 mg una volta al giorno. Si raccomanda di raggiungere questa dose entro 4 settimane, tenendo conto del livello sierico di potassio (vedere la tabella seguente e il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Ai pazienti con livelli sierici di potassio superiori a 5 mmol/l non deve essere iniziato il trattamento con eplerenone (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Il livello sierico di potassio deve essere misurato prima dell’inizio del trattamento con eplerenone, durante la prima settimana di trattamento e un mese dopo l’inizio del trattamento o dopo ogni modifica della dose. Se necessario, il dosaggio del potassio sierico deve essere effettuato periodicamente durante il trattamento.

Dopo l’inizio del trattamento, la dose del medicinale deve essere aggiustata in base alla concentrazione di potassio nel siero, come indicato nella tabella seguente.

Adeguamento della dose dopo l’inizio del trattamento

Dopo la sospensione temporanea di eplerenone a causa di un aumento dei livelli di potassio a ≥ 6 mmol/l, la ripresa del trattamento è possibile alla dose di 25 mg una volta ogni 2 giorni dopo che la concentrazione di potassio è scesa al di sotto di 5 mmol/l.

Pazienti anziani. Non è necessaria alcuna correzione della dose iniziale nei pazienti anziani. A causa della ridotta funzionalità renale legata all'età, il rischio di sviluppare iperkaliemia nei pazienti anziani è aumentato. Il rischio può ulteriormente aumentare in presenza di patologie concomitanti che determinano un aumento dell'esposizione sistemica al farmaco, come ad esempio un danno epatico di grado lieve o moderato. Si raccomanda di effettuare un controllo periodico dei livelli di potassio nel siero (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

Alterazioni della funzionalità renale. I pazienti con alterazioni lievi della funzionalità renale non richiedono correzione della dose iniziale. Si raccomanda di effettuare un controllo periodico dei livelli di potassio nel siero e di aggiustare la dose del farmaco in base alla tabella riportata sopra.

Nei pazienti con compromissione renale di grado moderato (clearance della creatinina 30-60 ml/min) il trattamento deve essere iniziato alla dose di 25 mg una volta ogni 2 giorni, con successivo aggiustamento della dose in base alla concentrazione di potassio (vedere tabella sopra). Si raccomanda di effettuare un controllo periodico dei livelli di potassio nel siero (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

Non vi sono dati sull'uso del farmaco nei pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min e insufficienza cardiaca post-infarto miocardico. L'eplerenone deve essere usato con cautela in questi pazienti. L'uso di dosi superiori a 25 mg al giorno nei pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min non è stato studiato.

L'eplerenone è controindicato nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere sezione «Controindicazioni»). L'eplerenone non viene eliminato dal corpo mediante dialisi.

Alterazioni della funzionalità epatica. I pazienti con alterazioni lievi o moderate della funzionalità epatica non richiedono correzione della dose iniziale. A causa dell'aumento dell'esposizione sistemica all'eplerenone in questa categoria di pazienti, e in particolare nei pazienti anziani, si raccomanda un controllo frequente e regolare della concentrazione di potassio nel siero (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

Uso concomitante. Quando si utilizza in associazione con inibitori deboli o moderati del CYP3A4 (ad esempio amiodarone, diltiazem e verapamil), è possibile iniziare il trattamento con eplerenone alla dose iniziale di 25 mg una volta al giorno. La dose del farmaco non deve superare i 25 mg una volta al giorno (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pediatria.

La sicurezza e l'efficacia dell'eplerenone nei bambini non sono state stabilite. Le informazioni attualmente disponibili sono riportate nelle sezioni «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica».

Sovradosaggio.

Non sono stati riportati effetti indesiderati associati al sovradosaggio di eplerenone nell'uomo. Ci si aspetta che i sintomi più probabili di un sovradosaggio in soggetti umani siano ipotensione arteriosa o iperkaliemia. L'eplerenone non può essere eliminato dal corpo mediante emodialisi. È stato dimostrato che l'eplerenone si lega efficacemente al carbone attivo. In caso di sviluppo di ipotensione arteriosa, deve essere iniziato un trattamento di supporto. In caso di iperkaliemia, il trattamento deve essere avviato secondo le norme standard.

Effetti indesiderati.

Nei due studi (EPHESUS ed EMPHASIS-HF) è stato dimostrato che la frequenza complessiva di effetti indesiderati con l'uso di eplerenone e placebo era simile.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati che potrebbero essere correlati all'uso di eplerenone e che si sono verificati più frequentemente durante il trattamento rispetto al placebo, oppure effetti indesiderati gravi che si sono verificati più frequentemente durante il trattamento rispetto al placebo, o quelli descritti durante il monitoraggio post-commercializzazione.

Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi e organi e in base alla frequenza assoluta:

molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 – < 1/10), non comune (≥ 1/1000 – < 1/100), raro (≥ 1/10000 – < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere determinata sulla base delle informazioni disponibili).

Infezioni e infestazioni

Non comune: pielonefrite, infezioni, faringite.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: eosinofilia.

Patologie del sistema endocrino

Non comune: ipotiroidismo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: iperkaliemia (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Precauzioni d'uso»), ipercolesterolemia.

Non comune: iponatriemia, disidratazione, ipertrigliceridemia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: insonnia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: sincope, capogiri, cefalea.

Non comune: ipoestesia.

Patologie cardiache

Comune: insufficienza ventricolare sinistra, fibrillazione atriale.

Non comune: tachicardia.

Patologie vascolari

Comune: ipotensione arteriosa.

Non comune: trombosi delle arterie degli arti, ipotensione ortostatica.

Patologie dell'apparato respiratorio, torace e mediastino

Comune: tosse.

Patologie gastrointestinali

Comune: diarrea, nausea, costipazione, vomito.

Non comune: meteorismo.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzioni cutanee, prurito.

Non comune: angioedema, iperidrosi.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: crampi muscolari, dolore alla schiena.

Non comune: dolore muscoloscheletrico.

Patologie renali e urinarie

Comune: alterazione della funzionalità renale (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Precauzioni d'uso»).

Patologie epatiche e biliari

Non comune: colecistite.

Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie

Non comune: ginecomastia.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: astenia.

Non comune: malessere.

Esami di laboratorio

Comune: aumento dell'azotemia, aumento della creatininemia.

Non comune: riduzione del numero di recettori del fattore di crescita epidermico, aumento della glicemia.

Nello studio EPHESUS è stato osservato un numero numericamente maggiore di ictus nel gruppo di pazienti di età ≥ 75 anni. Tuttavia, non è stata riscontrata una differenza statisticamente significativa nella frequenza di ictus tra il gruppo trattato con eplerenone (30 casi) e il gruppo placebo (22 casi). Nello studio EMPHASIS-HF, il numero di ictus nei pazienti di età ≥ 75 anni è stato di 9 nel gruppo trattato con eplerenone e di 8 nel gruppo placebo.

Segnalazione di sospetti effetti indesiderati

La segnalazione di effetti indesiderati sospetti dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister. 3 blister in una confezione.

Categoria di prescrizione. Su prescrizione medica.

Produttore. PJSC «Kyivmedpreparat».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Ucraina, 01032, città di Kiev, via Saksaganskogo 139.