Renial®

INSTRUKCJA dotycz¹ca stosowania leczniczego leku Renial® (Renial)

Sk³ad:

substancja czynna: eplerenon;

1 tabletka zawiera eplerenonu w przeliczeniu na 100% substancji 25 mg lub 50 mg;

substancje pomocnicze: laktoza, monohydrat; celuloza mikrokryszta³owa; sodowa croscarmelozo; hydroksypropyloceluloza; sodowy ³aurol siarkowy; talk; stearyna magnezu;

pow³oka filmowa: hydroksypropyloceluloza, makrogol 400; polisorbat 80; dwutlenek tytanu (E 171); tlenek ¿elaza ¿ó³ty (E 172); tlenek ¿elaza czerwony (E 172).

Postaæ leku. Tabletka powlekana pow³ok¹ filmow¹.

G³ówne w³aœciwoœci fizykochemiczne: tabletka koloru be¿owego, o kszta³cie okr¹g³ym, z powierzchni¹ dwuwypuk³¹, z oznaczeniem „25” lub „50” po jednej stronie tabletu.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Moczopoch³onne oszczêdne dla potasu. Antagoniœci aldosteronu. Eplerenon.

Kod ATC C03D A04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Eplerenon wykazuje względną selektywność wiązania się z rekombinowanymi receptorami ludzkimi dla mineralokortykoidów w porównaniu z jego oddziaływaniem z rekombinowanymi receptorami ludzkimi dla glukokortykoidów, progesteronu oraz androgenów. Eplerenon przeciwdziała wiązaniu się receptorów z aldosterolem – ważnym hormonem układu renina-angiotensyna-aldosteron, który uczestniczy w regulacji ciśnienia tętniczego oraz jest zaangażowany w patofizjologiczne mechanizmy rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego.

Właściwości farmakodynamiczne. Wykazano, że eplerenon powoduje trwałe zwiększenie stężenia reniny w osoczu oraz stężenia aldosteronu w surowicy, co odpowiada hamowaniu negatywnej pętli sprzężenia zwrotnego aldosteronu na sekrecję reniny. Mimo to, zwiększenie aktywności reniny w osoczu oraz stężenia aldosteronu we krwi nie prowadzi do osłabienia działania eplerenonu.

W badaniach zakresu dawek przy przewlekłej niewydolności serca (klasy II–IV według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA)) dodanie eplerenonu do standardowego schematu leczenia prowadziło do oczekiwanych, zależnych od dawki, zwiększeń stężenia aldosteronu. Podobnie, w kardiologiczno-nefrologicznym badaniu podstawowym EPHESUS (badanie skuteczności i śmiertelności przy stosowaniu eplerenonu u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego, powikłanym dysfunkcją lewej komory i niewydolnością serca) leczenie eplerenonem prowadziło do istotnego zwiększenia stężenia aldosteronu. Uzyskane wyniki potwierdzają blokadę receptorów mineralokortykoidowych w tej populacji.

Eplerenon badano w ramach badania EPHESUS. Było to podwójnie ślepe, placebo-kontrolowane badanie trwające 3 lata, w którym wzięło udział 6632 pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego, dysfunkcją lewej komory (ocenioną na podstawie frakcji wyrzutowej lewej komory ≤ 40 %) oraz objawami klinicznymi niewydolności serca. Od 3 do 14 dni po ostrym zawałcie mięśnia sercowego (mediana wynosiła 7 dni) pacjenci oprócz standardowego leczenia otrzymywali eplerenon lub placebo w dawce początkowej 25 mg raz na dobę. Następnie dawkę stopniowo (w ciągu 4 tygodni) zwiększano do docelowej dawki 50 mg raz na dobę, pod warunkiem że stężenie potasu w surowicy było niższe niż 5 mmol/l. Podczas badania pacjenci otrzymywali standardowe leczenie, które obejmowało kwas acetylosalicylowy (92 %), inhibitory ACE (90 %), blokery β (83 %), nitraty (72 %), diuretyki pętlowe (66 %) lub inhibitory HMG-CoA reduktazy (60 %).

Pierwotnymi punktami końcowymi w badaniu EPHESUS były całkowita śmiertelność oraz złożony punkt końcowy (śmiertelny wynik lub hospitalizacja z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego). Zmarło 14,4 % pacjentów w grupie eplerenonu i 16,7 % pacjentów w grupie placebo, a kryteria złożonego punktu końcowego (śmiertelny wynik lub hospitalizacja z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego) spełniło 26,7 % pacjentów w grupie eplerenonu i 30 % pacjentów w grupie placebo. W związku z tym, w ramach badania EPHESUS eplerenon zmniejszał ryzyko śmiertelnego wyniku z dowolnej przyczyny o 15 % (HR 0,85; 95 % CI 0,75–0,96; p=0,008) w porównaniu z placebo, głównie dzięki zmniejszeniu śmiertelności z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego. Ryzyko śmiertelnego wyniku lub hospitalizacji z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego przy stosowaniu eplerenonu było zmniejszone o 13 % (HR 0,87; 95 % CI 0,79–0,95, p=0,002). Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wynosiło 2,3 % dla punktu końcowego całkowitej śmiertelności oraz 3,3 % dla punktu końcowego śmiertelnego wyniku lub hospitalizacji z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego. Skuteczność kliniczną eplerenonu wykazano przede wszystkim u pacjentów w wieku do 75 lat. Korzyść z leczenia u pacjentów w wieku powyżej 75 lat nie została wystarczająco przebadana. U większej, istotnej statystycznie części pacjentów stosujących eplerenon obserwowano poprawę lub stabilizację wskaźników funkcjonalnej klasyfikacji NYHA w porównaniu z pacjentami z grupy placebo. Częstość wystąpienia hiperkaliemii wynosiła 3,4 % w grupie eplerenonu i 2 % w grupie placebo (p < 0,001). Częstość wystąpienia hipokaliemii wynosiła 0,5 % w grupie eplerenonu i 1,5 % w grupie placebo (p < 0,001).

W badaniu 147 zdrowych ochotników w celu wykrycia zmian na EKG w trakcie badań farmakokinetycznych nie stwierdzono trwałego wpływu eplerenonu na częstość skurczów serca, czas trwania zespołu QRS ani odcinków PR i QT.

W badaniu EMPHASIS-HF (badanie częstości hospitalizacji i śmiertelności przy stosowaniu eplerenonu u pacjentów z niewydolnością serca i objawami łagodnego stopnia) oceniano skuteczność eplerenonu dodanego do standardowego leczenia na wyniki kliniczne pacjentów z niewydolnością serca z objawami skurczowymi i objawami łagodnego stopnia (funkcjonalna klasa II według klasyfikacji NYHA).

W badaniu wzięli udział pacjenci w wieku powyżej 55 lat, u których frakcja wyrzutowa lewej komory wynosiła ≤ 30 % lub ≤ 35 % przy warunku, że czas trwania QRS był dłuższy niż 130 milisekund oraz którzy w ciągu 6 miesięcy poprzedzających badanie byli hospitalizowani z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego lub u których stężenie peptydu natriuretycznego typu B (BNP) w osoczu wynosiło co najmniej 250 pg/ml lub stężenie N-terminalnego pro-BNP w osoczu wynosiło co najmniej 500 pg/ml u mężczyzn (750 pg/ml u kobiet). Początkowa dawka eplerenonu wynosiła 25 mg raz na dobę. Po 4 tygodniach dawkę zwiększono do 50 mg raz na dobę, pod warunkiem że stężenie potasu w surowicy nie przekroczyło 5 mmol/l. Alternatywnie, jeśli oszacowana szybkość filtracji kłębuszkowej wynosiła 30–49 ml/min/1,73 m², początkowa dawka eplerenonu wynosiła 25 mg raz na 2 dni, a następnie była zwiększana do 25 mg raz na dobę.

Razem zrandomizowano (w podwójnie ślepy sposób) 2737 pacjentów, którym przydzielono eplerenon lub placebo na tle podstawowego leczenia: lekami moczopędnymi (85 %), inhibitorami ACE (78 %), blokerami receptorów angiotensyny II typu (19 %), blokerami β (87 %), lekami antytrombotycznymi (88 %), lekami obniżającymi poziom lipidów (63 %) oraz glikozydami nasierdziowymi (27 %). Średnia wartość frakcji wyrzutowej lewej komory wynosiła ok. 26 %, a średnia długość zespołu QRS wynosiła ok. 122 ms. Większość pacjentów (83,4 %) była hospitalizowana w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed randomizacją z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego, przy czym około połowa z nich z powodu niewydolności serca. Około 20 % pacjentów miała wszczepione defibrylatory lub była leczona terapią resynchronizującą serca.

Pierwotny punkt końcowy (śmiertelny wynik z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca) wystąpił u 249 pacjentów (18,3 %) w grupie eplerenonu i u 356 pacjentów (25,9 %) w grupie placebo (HR 0,63; 95 % CI 0,54–0,74, p < 0,001). Wpływ eplerenonu na wyniki pierwotnego punktu końcowego był stabilny we wszystkich wcześniej określonych podgrupach.

Wtórny punkt końcowy (całkowita śmiertelność) wystąpił u 171 pacjentów (12,5 %) w grupie eplerenonu i u 213 pacjentów (15,5 %) w grupie placebo (HR 0,76; 95 % CI 0,62–0,93, p=0,008). Śmiertelny wynik z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego zarejestrowano u 147 pacjentów (10,8 %) w grupie eplerenonu i u 185 pacjentów (13,5 %) w grupie placebo (HR 0,76; 95 % CI 0,61–0,93, p=0,01).

Podczas badania hiperkaliemia (stężenie potasu w surowicy > 5,5 mmol/l) wystąpiła u 158 pacjentów (11,8 %) w grupie eplerenonu i u 96 pacjentów (7,2 %) w grupie placebo (p < 0,001). Hipokaliemia (stężenie potasu w surowicy < 4 mmol/l) w grupie eplerenonu występowała istotnie rzadziej niż w grupie placebo (38,9 % w grupie eplerenonu i 48,4 % w grupie placebo, p < 0,0001).

Dzieci. Stosowanie eplerenonu u dzieci z niewydolnością serca nie było badane.

W 10-tygodniowym badaniu u dzieci z nadciśnieniem (w wieku 4–16 lat, n=304), stosowanie eplerenonu w dawkach 25–100 mg na dobę, prowadzące do ekspozycji podobnej jak u dorosłych, nie wykazało skutecznego obniżenia ciśnienia tętniczego. W tym badaniu oraz w jednorocznym badaniu bezpieczeństwa z udziałem 149 dzieci w wieku 5–17 lat profil bezpieczeństwa był podobny do obserwowanego u dorosłych. Stosowanie eplerenonu u dzieci poniżej 4. roku życia z nadciśnieniem nie było badane, ponieważ badania u starszych dzieci wykazały brak skuteczności (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Nie przeprowadzono badań długotrwałego wpływu na stan hormonalny dzieci.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Biodostępność absolutna eplerenonu po podaniu dawki 100 mg doustnie wynosi 69 %.

Maksymalne stężenie leku w osoczu osiągane jest po około 1,5–2 godzinach. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) oraz pole pod krzywą farmakokinetyczną (AUC) zmieniają się proporcjonalnie do dawki w zakresie 10–100 mg i mniej niż proporcjonalnie przy dawkach powyżej 100 mg. Stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 2 dni od rozpoczęcia leczenia. Jedzenie nie wpływa na wchłanianie leku.

Rozkład. Eplerenon wiąże się z białkami osocza w przybliżeniu w 50 % i głównie wiąże się z α-1-kwasowymi glikoproteinami. Objętość rozkładu eplerenonu w stanie stacjonarnym szacowana jest na 42–90 l. Eplerenon nie ma tendencji do wiązania się z erytrocytami.

Biotransformacja. Metabolizm eplerenonu odbywa się głównie za pośrednictwem enzymu CYP3A4. W osoczu człowieka nie wykryto żadnych aktywnych metabolitów eplerenonu.

Wydalanie. Mniej niż 5 % dawki eplerenonu wydalone jest z moczem i kałem w niezmienionej formie. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki radioaktywnie oznaczonego leku około 32 % dawki wydano z kałem i około 67 % wydano z moczem. Okres półtrwania eplerenonu wynosi około 3–6 godzin. Klarans pozornie z osocza wynosi około 10 l/h.

Stosowanie w specyficznych populacjach.

Wiek, płeć i rasa. Badania farmakokinetyki eplerenonu po podaniu dawki 100 mg raz na dobę przeprowadzono u następujących grup pacjentów: pacjentów starszych (65 lat i więcej), pacjentów płci męskiej, pacjentów płci żeńskiej, pacjentów nieczarnoskórych. Nie stwierdzono istotnych różnic w farmakokinetyce eplerenonu u pacjentów w zależności od płci. U pacjentów starszych w stanie stacjonarnym zaobserwowano zwiększenie stężenia Cmax (o 22 %) oraz AUC (o 45 %) w porównaniu z młodszy pacjentami (18–45 lat). U pacjentów nieczarnoskórych w stanie stacjonarnym Cmax była niższa o 19 %, a AUC – o 26 % niższa (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Dzieci. Za pomocą modelu populacyjnej farmakokinetyki stężenia eplerenonu w dwóch badaniach z udziałem 51 pacjentów w wieku 4–16 lat stwierdzono, że masa ciała pacjenta ma istotny wpływ statystyczny na objętość rozkładu eplerenonu, ale nie na jego wydalanie. Przewiduje się, że objętość rozkładu eplerenonu oraz ekspozycja szczytowa u dzieci o większej masie ciała będą podobne do tych obserwowanych u dorosłych o podobnej masie ciała. U pacjentów o masie ciała 45 kg objętość rozkładu jest o około 40 % niższa i przewiduje się, że ekspozycja szczytowa będzie wyższa niż ta obserwowana u dorosłych. Dzieciom podawano początkową dawkę eplerenonu 25 mg raz na dobę; po 2 tygodniach dawkę zwiększono do 25 mg dwa razy na dobę, a w razie potrzeby klinicznej – do 50 mg dwa razy na dobę. Przy stosowaniu takich dawek najwyższe stężenia eplerenonu u dzieci nie były istotnie wyższe niż te obserwowane u dorosłych przy podawaniu początkowej dawki 50 mg raz na dobę.

Niewydolność nerek. Farmakokinetykę eplerenonu oceniano u pacjentów z różnymi stopniami zaburzeń funkcji nerek oraz u pacjentów poddawanych hemodializie. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek AUC oraz Cmax w stanie stacjonarnym były zwiększone odpowiednio o 38 % i 24 % w porównaniu z grupą kontrolną. U pacjentów poddawanych hemodializie te wskaźniki były zmniejszone odpowiednio o 26 % i 3 % w porównaniu z grupą kontrolną pacjentów. Nie stwierdzono korelacji między klaransem eplerenonu z osocza a klaransem kreatyniny. Eplerenon nie jest usuwany podczas hemodializy (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Niewydolność wątroby. Farmakokinetykę eplerenonu w dawce 400 mg badano u pacjentów z umiarkowanym uszkodzeniem wątroby (klasa B według klasyfikacji Childa-Pugha) i porównywano wyniki z wynikami uzyskanymi u pacjentów bez zaburzeń funkcji wątroby. Cmax oraz AUC eplerenonu w stanie stacjonarnym były zwiększone odpowiednio o 3,6 % i 42 % (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Ponieważ nie przeprowadzono badań stosowania eplerenonu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby, stosowanie eplerenonu tym pacjentom jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Niewydolność serca. U pacjentów z niewydolnością serca (klasy II–IV według klasyfikacji NYHA) przeprowadzono badania farmakokinetyki eplerenonu podawanego w dawce 50 mg. Wartości Cmax oraz AUC w stanie stacjonarnym u pacjentów z niewydolnością serca były odpowiednio o 38 % i 30 % wyższe niż u zdrowych ochotników odpowiedniego wieku, masy ciała i płci. Zgodnie z tymi wynikami, analiza populacyjna farmakokinetyki eplerenonu przeprowadzona w podgrupie pacjentów z badania EPHESUS wskazuje, że klarans eplerenonu u pacjentów z niewydolnością serca nie różni się od klaransu tego leku u zdrowych ochotników starszych.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

• Leczenie wspomagające standardową terapię z użyciem β-blokerów w celu zmniejszenia ryzyka zachorowań i śmiertelności z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego u stabilnych pacjentów z dysfunkcją lewej komory (frakcja wyrzutowa lewej komory ≤ 40%) i klinicznymi objawami niewydolności serca po niedawno przebytym zawałcie mięśnia sercowego.
• Leczenie wspomagające optymalną standardową terapię w celu zmniejszenia ryzyka zachorowań i śmiertelności z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego u dorosłych pacjentów z niewydolnością serca klasy II (przewlekłą) według klasyfikacji NYHA i dysfunkcją lewej komory (frakcja wyrzutowa lewej komory ≤ 30%) (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na eplerenon lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku;

• stężenie potasu w surowicy > 5 mmol/l w momencie rozpoczęcia leczenia;

• niewydolność nerek ciężkiego stopnia (oszacowana szybkość filtracji kłębuszkowej < 30 ml/min/1,73 m²);

• niewydolność wątroby ciężkiego stopnia (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha);

• leczenie moczopędnymi lekami zatrzymującymi potas, suplementami potasu lub silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. itrakonazolem, ketokonazolem, rytonawirem, nelfinawirem, klaritromycyną, telitromycyną i nefazodonem) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”);

• jednoczesne stosowanie eplerenonu w potrójnej kombinacji z inhibitory ACE i blokerami receptora angiotensyny.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Interakcje farmakodynamiczne.

Klasyfikatory moczopędne zatrzymujące potas i suplementy potasu. Eplerenonu nie należy stosować pacjentom przyjmującym inne moczopędne zatrzymujące potas oraz suplementy potasu ze względu na zwiększony ryzyko hiperkaliemii (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Pod wpływem leków moczopędnych zatrzymujących potas może również nasilać się działanie przeciwnadciśnione i innych leków moczopędnych.

Inhibitory ACE, blokery receptora angiotensyny. Stosowanie eplerenonu w połączeniu z inhibitory ACE i/lub blokerami receptora angiotensyny może zwiększać ryzyko hiperkaliemii. Zaleca się staranne monitorowanie stężenia potasu w surowicy i wskaźników funkcji nerek, szczególnie u pacjentów z ryzykiem zaburzeń funkcji nerek, np. u osób starszych. Eplerenonu nie należy stosować jednoczesnie w potrójnej kombinacji z inhibitory ACE i blokerami receptora angiotensyny (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Lit. Badania interakcji eplerenonu z litem nie były prowadzone. Jednakże u pacjentów przyjmujących lit w połączeniu z inhibitorami ACE i lekami moczopędnymi obserwowano przypadki działania toksycznego litu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Należy unikać jednoczesnego stosowania eplerenonu i leków litu. Jeśli nie można uniknąć stosowania tej kombinacji, konieczne jest monitorowanie stężenia litu w osoczu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Cyklosporyna, tarkolimus. Cyklosporyna i tarkolimus mogą powodować zaburzenia funkcji nerek i zwiększać ryzyko hiperkaliemii. Należy unikać jednoczesnego stosowania eplerenonu i cyklosporyny lub tarkolimusu. W razie konieczności podania cyklosporyny lub tarkolimusu podczas leczenia eplerenonem zaleca się staranne monitorowanie stężenia potasu w surowicy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki przeciwnowotworne niesteroidowe (NSAID). Ostra niewydolność nerek może wystąpić u pacjentów z grupy ryzyka (osoby starsze, osoby odwodnione, osoby przyjmujące diuretyki, osoby z zaburzeniami funkcji nerek) z powodu obniżenia filtracji kłębuszkowej (hamowanie prostaglandyn rozszerzających naczynia przez leki przeciwnowotworne niesteroidowe). Ten wpływ jest zazwyczaj odwracalny. Ponadto możliwe jest zmniejszenie efektu przeciwnadciśnionego. Należy przeprowadzić nawodnienie pacjenta i monitorować funkcję nerek na początku leczenia oraz regularnie podczas terapii skojarzonej (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Trimetoprym. Jednoczesne stosowanie trimetoprymu i eplerenonu zwiększa ryzyko hiperkaliemii. Należy monitorować stężenie potasu w surowicy i wskaźniki funkcji nerek, szczególnie u osób starszych i pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Blokery α-1 (np. prazozyna, alfuzozyna). Połączenie blokerów α-1 i eplerenonu może nasilić działanie hipotensyjne i/lub spowodować hipotensję ortostatyczną. W przypadku jednoczesnego stosowania blokerów α-1 należy monitorować stan kliniczny pacjentów pod kątem hipotensji ortostatycznej.

Trójpierścieniowe leki przeciwdrgawkowe, neuroleptyki, amifostyna, baklofen. Jednoczesne stosowanie tych leków i eplerenonu może potencjalnie nasilać działanie hipotensyjne i zwiększać ryzyko hipotensji ortostatycznej.

Glukokortykosteroidy, tetrakozaktyd. Jednoczesne stosowanie tych leków i eplerenonu może osłabiać działanie hipotensyjne w wyniku zatrzymania płynu i sodu.

Interakcje farmakokinetyczne.

Eplerenon nie jest inhibitory izoenzymów CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 ani CYP3A4, ani substratem czy inhibitory białka P-glikoproteiny.

Digoksyna. Stężenie AUC digoksyny przy jednoczesnym stosowaniu z eplerenonem wzrasta o 16% (90% CI: 4-30%). Należy ostrożnie przepisywać digoksynę w dawkach zbliżonych do górnej granicy zakresu terapeutycznego.

Warfaryna. Nie opisano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych z warfaryną. Należy ostrożnie przepisywać warfarynę w dawkach zbliżonych do górnej granicy zakresu terapeutycznego.

Substraty CYP3A4. Wyniki badań farmakokinetycznych z próbkami substratów CYP3A4 (tj. midazolamem i cizaprydem) nie wykazały objawów wyraźnych interakcji farmakokinetycznych przy jednoczesnym stosowaniu tych leków i eplerenonu.

Inhibitory CYP3A4.

Silne inhibitory CYP3A4. Jednoczesne stosowanie eplerenonu i leków hamujących aktywność enzymu CYP3A4 może prowadzić do rozwoju wyraźnych interakcji farmakokinetycznych. Pod wpływem silnego inhibitora CYP3A4 (ketoconazol 200 mg 2 razy dziennie) AUC eplerenonu wzrasta o 441% (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie eplerenonu i silnych inhibitorów CYP3A4, np. ketoconazolu, itrakonazolu, rytonawiru, nelfinawiru, klaritromycyny, telitromycyny i nefazodonu (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Słabe i umiarkowane inhibitory CYP3A4. Stosowanie w połączeniu z erytromycyną, saquinawirem, amiodaronem, dyltiazemem, werapamilem i fluconazolem prowadzi do wyraźnych interakcji farmakokinetycznych ze wzrostem poziomów AUC o 98-187%. W związku z tym przy jednoczesnym przepisywaniu eplerenonu i słabych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 dawka eplerenonu nie powinna przekraczać 25 mg (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Induktory CYP3A4. Jednoczesne stosowanie eplerenonu i dziurawca (silny induktor CYP3A4) prowadzi do obniżenia AUC eplerenonu o 30%. Stosowanie silniejszych induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyny) może prowadzić do bardziej wyraźnego obniżenia AUC eplerenonu. Ze względu na ryzyko zmniejszenia skuteczności eplerenonu nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 (ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, dziurawiec) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Antacidy. Na podstawie wyników klinicznego badania farmakokinetycznego nie przewiduje się wyraźnych interakcji przy jednoczesnym stosowaniu eplerenonu i leków przeciwwskazowych.

Właściwości stosowania.

Hiperkaliemia. W trakcie leczenia eplerenonem, zgodnie z jego mechanizmem działania, może dojść do rozwoju hiperkaliemii. U wszystkich pacjentów należy monitorować stężenie potasu w surowicy krwi na początku leczenia oraz podczas zmiany dawki leku. Następnie zaleca się okresowe monitorowanie, szczególnie u pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia hiperkaliemii, takich jak osoby starsze, pacjenci z niewydolnością nerek (patrz sekcja „Sposób dawkowania i stosowania”) oraz pacjenci z cukrzycą. Po rozpoczęciu leczenia eplerenonem nie zaleca się stosowania suplementów potasu ze względu na zwiększony ryzyko rozwoju hiperkaliemii. Obniżenie dawki eplerenonu prowadzi do obniżenia stężenia potasu w surowicy krwi. Istnieją dane wskazujące, że dodatkowe stosowanie hydrochlorotiazydu w trakcie leczenia eplerenonem może zniwelować wzrost stężenia potasu w surowicy krwi.

Stosowanie eplerenonu w połączeniu z inhibitorem ACE i/lub blokerem receptora angiotensyny może zwiększać ryzyko hiperkaliemii.

Nie należy stosować eplerenonu jednocześnie w potrójnej kombinacji z inhibitorem ACE i blokerem receptora angiotensyny (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Naruszenie funkcji nerek. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (w tym z mikroalbuminurią cukrzycową) należy regularnie monitorować poziom potasu. Obniżenie funkcji nerek wiąże się ze zwiększonym ryzykiem hiperkaliemii. Chociaż wyniki badania EPHESUS przeprowadzonego wśród pacjentów z cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią są ograniczone, w tej niewielkiej grupie pacjentów zaobserwowano zwiększoną częstość występowania hiperkaliemii. W związku z tym leczenie tych pacjentów należy prowadzić z ostrożnością. Eplerenon nie jest usuwany podczas hemodializy.

Naruszenie funkcji wątroby. U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby (klasy A i B wg klasyfikacji Childa-Pugha) nie obserwuje się wzrostu stężenia potasu w surowicy krwi powyżej 5,5 mmol/l. Pacjenci ci powinni być monitorowani pod kątem poziomu elektrolitów. Stosowanie eplerenonu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie było badane, dlatego eplerenon jest przeciwwskazany u tych pacjentów (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Sposób dawkowania i stosowania”).

Induktory CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania eplerenonu i silnych induktorów CYP3A4 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Lityna, cyklosporyna, tarkolimus nie powinny być przepisywane w trakcie leczenia eplerenonem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Plodność. Brak informacji dotyczących wpływu na płodność człowieka.

Laktoza. Składnik leku zawiera laktozę, dlatego nie należy go przepisywać pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami (nietolerancją galaktozy, wrodzoną niedostatecznością laktozy Lapp’a lub zespołem zaburzeń wchłaniania glukozy i galaktozy).

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Brak wystarczających danych dotyczących stosowania eplerenonu u ciężarnych kobiet. Dane uzyskane w badaniach na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni niekorzystny wpływ na przebieg ciąży, rozwój embrionu i płodu, poród oraz rozwój poporodowy. Eplerenon powinien być stosowany u ciężarnych z ostrożnością.

Okres karmienia piersią. Nie wiadomo, czy eplerenon przenika do mleka matki człowieka po podaniu doustnym. Jednak dane badań przedklinicznych wskazują na obecność eplerenonu i/lub jego metabolitów w mleku szczurów oraz na normalny rozwój potomstwa narażonego na działanie eplerenonu w ten sposób. Ponieważ potencjał wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią nie został zbadany, należy podjąć decyzję kliniczną o zaprzestaniu karmienia piersią lub zaprzestaniu stosowania leku, biorąc pod uwagę znaczenie leku dla matki.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub innych urządzeń.

Nie przeprowadzono badań wpływu eplerenonu na zdolność prowadzenia pojazdów lub innych urządzeń. Eplerenon nie powoduje senności ani zaburzeń funkcji poznawczych, jednak przy prowadzeniu pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy podczas leczenia lekiem.

Sposób stosowania i dawki.

Lek jest dostępny w dawkach 25 mg i 50 mg. Maksymalna dobową dawkę leku wynosi 50 mg.

Eplerenon można przyjmować zarówno z posiłkiem, jak i niezależnie od posiłków (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z niewydolnością serca po przebytym zawałcie mięśnia sercowego. Zalecana dawka utrzymania eplerenonu wynosi 50 mg raz na dobę. Leczenie należy rozpocząć od dawki 25 mg raz na dobę i stopniowo zwiększać do docelowej dawki 50 mg raz na dobę. Należy dążyć do osiągnięcia tej dawki w ciągu 4 tygodni, uwzględniając stężenie potasu w surowicy (patrz tabela poniżej). Leczenie eplerenonem zazwyczaj rozpoczyna się 3–14 dni po ostrym zawałcie mięśnia sercowego.

Pacjenci z przewlekłą niewydolnością serca klasy II według klasyfikacji NYHA.

Leczenie pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca klasy II według klasyfikacji NYHA należy rozpocząć od dawki 25 mg raz na dobę i stopniowo zwiększać do docelowej dawki 50 mg raz na dobę. Należy dążyć do osiągnięcia tej dawki w ciągu 4 tygodni, uwzględniając stężenie potasu w surowicy (patrz tabela poniżej oraz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Pacjentom, u których stężenie potasu w surowicy przekracza 5 mmol/l, nie należy rozpoczynać leczenia eplerenonem (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Stężenie potasu w surowicy należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia eplerenonem, w pierwszym tygodniu leczenia oraz miesiąc po rozpoczęciu leczenia lub po dostosowaniu dawki. W razie potrzeby należy okresowo oznaczać stężenie potasu w surowicy w późniejszym okresie leczenia.

Po rozpoczęciu leczenia dawkę leku należy dostosować w zależności od stężenia potasu w surowicy, zgodnie z informacjami w poniższej tabeli.

Dostosowanie dawki po rozpoczęciu leczenia.

Po tymczasowym odstawieniu eplerenonu z powodu podwyższenia poziomu potasu do ≥ 6 mmol/l, ponowne włączenie leczenia jest możliwe w dawce 25 mg co drugi dzień po spadku stężenia potasu poniżej 5 mmol/l.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki początkowej u pacjentów w podeszłym wieku. Z powodu wieku spowodowanego obniżeniem funkcji nerek, ryzyko wystąpienia hiperkaliemii u pacjentów w podeszłym wieku jest zwiększone. Ryzyko może być dodatkowo zwiększone w przypadku współistniejących chorób prowadzących do podwyższonej ekspozycji systemowej na lek, w szczególności w przypadku łagodnego i umiarkowanego uszkodzenia wątroby. Zaleca się okresowe monitorowanie stężenia potasu w surowicy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Zaburzenia funkcji nerek.

Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami funkcji nerek nie wymagają dostosowania dawki początkowej. Zaleca się okresowe monitorowanie stężenia potasu w surowicy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”) oraz dostosowanie dawki leku zgodnie z tabelą powyżej.

Pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny 30–60 ml/min) należy rozpocząć leczenie od dawki 25 mg co drugi dzień i dostosować dawkę leku w zależności od stężenia potasu (patrz tabela powyżej). Zaleca się okresowe monitorowanie stężenia potasu w surowicy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Brak doświadczenia w stosowaniu leku u pacjentów z kliresem kreatyniny < 50 ml/min i niewydolnością serca po zawale mięśnia sercowego. U takich pacjentów eplerenon należy stosować z ostrożnością.

Nie badano stosowania dawek przekraczających 25 mg na dobę u pacjentów z kliresem kreatyniny < 50 ml/min.

Eplerenon jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi uszkodzeniami nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Eplerenon nie jest usuwany z organizmu za pomocą dializy.

Zaburzenia funkcji wątroby.

Pacjenci z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby nie wymagają dostosowania dawki początkowej, jednakże z uwagi na zwiększoną ekspozycję systemową na eplerenon u tej grupy pacjentów, a szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku, zaleca się częste i regularne monitorowanie stężenia potasu w surowicy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Stosowanie łączone.

W przypadku jednoczesnego stosowania słabych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 (np. amiodaron, diltiazen, werapamil) można rozpocząć leczenie eplerenonem w dawce początkowej 25 mg raz dziennie. Dawka leku nie powinna przekraczać 25 mg raz dziennie (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Dzieci.

Brak danych dotyczących stosowania eplerenonu u dzieci, w związku z czym nie zaleca się stosowania leku w tej grupie pacjentów.

Przedawkowanie.

Nie zgłaszano żadnych reakcji niepożądanych związanych z przedawkowaniem eplerenonu u ludzi. Najbardziej prawdopodobnymi objawami przedawkowania leku u człowieka mogą być hipotensja tętnicza lub hiperkaliemia. Eplerenon nie może być usunięty z organizmu za pomocą hemodializy. Eplerenon wiąże się skutecznie z węglem aktywnym. W przypadku wystąpienia hipotensji tętniczej należy rozpocząć leczenie wspierające. W przypadku wystąpienia hiperkalemii należy rozpocząć leczenie zgodnie z obowiązującymi standardami.

Działania niepożądane.

W przebiegu dwóch badań (EPHESUS i EMPHASIS-HF) wykazano, że ogólna częstość występowania działań niepożądanych przy stosowaniu eplerenonu i placebo była taka sama.

Poniżej przedstawiono działania niepożądane, które mogą być związane ze stosowaniem eplerenonu i które występowały częściej podczas leczenia eplerenonem niż przy stosowaniu placebo, albo poważne działania niepożądane, które występowały częściej podczas leczenia eplerenonem niż przy stosowaniu placebo, albo te, które zostały opisane podczas obserwacji pozarejestrowej.

Działania niepożądane sklasyfikowano według układów narządów i częstości bezwzględnej: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 - < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 - < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000 - < 1/1000), nieznana częstość (niemożliwe do ustalenia na podstawie dostępnych informacji).

Zakażenia i inwazje: rzadko: zakażenie, zapalenie nerek, zapalenie gardła.

Z układu krwi i układu chłonnego: rzadko – eozynofilia.

Z układu endokrynnego: rzadko – niedoczynność tarczycy.

Z metabolizmu i trawienia: często – hiperkaliemia (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”), hipercholesterolemia; rzadko – hiponatremia, odwodnienie, hipertriglicerydemia.

Z zaburzeń psychicznych: rzadko – bezsenność.

Z układu nerwowego: często – zawroty głowy, omdlenia, ból głowy; rzadko – hipozestezja.

Z układu serca: często – niewydolność lewej komory, migotanie przedsionków; rzadko – tachykardia.

Z układu naczyniowego: często – hipotensja; rzadko – zakrzepica tętnic kończyn, hipotensja ortostatyczna.

Z układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy międzyłojowej: często – kaszel.

Z układu pokarmowego: często – biegunka, nudności, zaparcia, wymioty; rzadko – wzdęcia brzucha.

Z skóry i tkanek podskórnych: często – wysypka, świąd; rzadko – nadpotliwość, obrzęk naczynioruchowy.

Z układu mięśniowego i tkanki łącznej: często – skurcze mięśni, ból pleców; rzadko – ból w układzie mięśniowym.

Z nerek i dróg moczowych: często – zaburzenia funkcji nerek (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Z wątroby i dróg żółciowych: rzadko – zapalenie pęcherzyka żółciowego.

Z układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: rzadko – ginekomastia.

Ogólne zaburzenia i zaburzenia w miejscu podania leku: rzadko – osłabienie, niedowaga.

Badania laboratoryjne: często – podwyższenie stężenia mocznika we krwi; podwyższenie stężenia kreatyniny; rzadko – obniżenie liczby receptorów czynnika wzrostu naskórka, podwyższenie stężenia glukozy we krwi.

W trakcie badania EPHESUS w grupie pacjentów w wieku ≥ 75 lat odnotowano liczbowo większą liczbę przypadków udaru mózgu. Jednocześnie nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w częstości udarów między grupą eplerenonu (30) a grupą placebo (22). W badaniu EMPHASIS-HF liczba udarów u pacjentów w wieku ≥ 75 lat wynosiła 9 w grupie leczonej eplerenonem i 8 w grupie placebo.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych proszone są o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych zgodnie z lokalnymi przepisami.

Okres ważności. 3 lata od daty produkcji in bulk.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blistrze. Po 3 blistry w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. JSC „Kijewmedpreparat”.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 01032, miasto Kijów, ul. Saksaganskiego 139.