Renial®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO RENIAL® (RENIAL)

Composición:

Principio activo: eplerenona;

1 tableta contiene 25 mg o 50 mg de eplerenona, calculada como sustancia al 100 %;

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato; celulosa microcristalina; croscarmelosa sódica; hipromelosa; laurilsulfato sódico; talco; estearato de magnesio;

revestimiento filmogénico: hipromelosa, macrogol 400; polisorbato 80; dióxido de titanio (E 171); óxido de hierro amarillo (E 172); óxido de hierro rojo (E 172).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades fisicoquímicas principales: tabletas de color beige, forma redonda, con superficie biconvexa, con la inscripción «25» o «50» en uno de los lados de la tableta.

Grupo farmacoterapéutico.

Diuréticos ahorradores de potasio. Antagonistas de la aldosterona. Eplerenona.

Código ATC C03D A04.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción. La eplerenona tiene una selectividad relativa por los receptores recombinantes humanos de mineralocorticoides en comparación con su interacción con los receptores recombinantes humanos de glucocorticoides, progesterona y andrógenos. La eplerenona impide la unión del receptor con la aldosterona, una hormona clave del sistema renina-angiotensina-aldosterona que participa en la regulación de la presión arterial y está implicada en los mecanismos fisiopatológicos del desarrollo de enfermedades cardiovasculares.

Efectos farmacodinámicos. Se ha demostrado que la eplerenona provoca un aumento sostenido en los niveles plasmáticos de renina y en los niveles séricos de aldosterona, lo que concuerda con la supresión de la retroalimentación negativa de la aldosterona sobre la secreción de renina. No obstante, este aumento en la actividad de la renina en plasma y en los niveles de aldosterona en sangre no conduce a una supresión del efecto de la eplerenona.

En estudios sobre el rango de dosis en la insuficiencia cardíaca crónica (clases II-IV según la clasificación de la Asociación Cardiológica de Nueva York (NYHA)), la adición de eplerenona al tratamiento estándar provocó un aumento esperado y dependiente de la dosis en los niveles de aldosterona. De forma similar, en el subestudio cardiológico-nefrológico EPHESUS (Estudio de Eficacia y Mortalidad con Eplerenona en Pacientes con Infarto Agudo de Miocardio complicado con Disfunción del Ventrículo Izquierdo e Insuficiencia Cardíaca), el tratamiento con eplerenona provocó un aumento significativo en los niveles de aldosterona. Estos resultados confirman el bloqueo de los receptores de mineralocorticoides en esta población.

La eplerenona fue evaluada en el estudio EPHESUS. Este fue un estudio doble ciego, controlado con placebo, de 3 años de duración, en el que participaron 6632 sujetos con infarto agudo de miocardio, disfunción del ventrículo izquierdo (evaluado mediante una fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤ 40 %) y signos clínicos de insuficiencia cardíaca. Entre 3 y 14 días después del infarto agudo de miocardio (la mediana fue de 7 días), los sujetos recibieron, además del tratamiento estándar, eplerenona o placebo en una dosis inicial de 25 mg una vez al día. Posteriormente, la dosis se aumentó progresivamente (durante 4 semanas) hasta alcanzar la dosis objetivo de 50 mg una vez al día, siempre que el nivel de potasio en suero fuera inferior a 5 mmol/l. Durante el estudio, los sujetos recibieron tratamiento estándar que incluía ácido acetilsalicílico (92 %), inhibidores de la ECA (90 %), betabloqueantes (83 %), nitratos (72 %), diuréticos de asa (66 %) o inhibidores de la HMG-CoA reductasa (60 %).

Los puntos finales primarios en el estudio EPHESUS fueron la mortalidad total y un punto final combinado (resultado fatal o hospitalización debido a trastornos cardiovasculares). Fallecieron 14,4 % de los sujetos del grupo de eplerenona y 16,7 % de los sujetos del grupo placebo (por cualquier causa), y 26,7 % de los sujetos del grupo de eplerenona y 30 % del grupo placebo alcanzaron los criterios del punto final combinado (resultado fatal o hospitalización por trastornos cardiovasculares). Así, en el estudio EPHESUS, la eplerenona redujo el riesgo de resultado fatal por cualquier causa en un 15 % (HR 0,85; IC 95 % 0,75-0,96; p=0,008) en comparación con placebo, principalmente debido a una reducción en la mortalidad por trastornos cardiovasculares. El riesgo de resultado fatal o hospitalización por trastornos cardiovasculares con eplerenona se redujo en un 13 % (HR 0,87; IC 95 % 0,79-0,95, p=0,002). La reducción absoluta del riesgo fue del 2,3 % para el punto final de mortalidad total y del 3,3 % para el punto final de resultado fatal o hospitalización por trastornos cardiovasculares. La eficacia clínica de la eplerenona se demostró principalmente al administrar el tratamiento a pacientes menores de 75 años. El beneficio del tratamiento en sujetos de 75 años o más no ha sido suficientemente estudiado. Una mayor proporción estadísticamente significativa de sujetos que recibieron eplerenona mostraron mejoría o estabilidad en la clasificación funcional NYHA en comparación con los pacientes del grupo placebo. La frecuencia de hiperaldosteronemia fue del 3,4 % en el grupo de eplerenona y del 2 % en el grupo placebo (p < 0,001). La frecuencia de hipokalemia fue del 0,5 % en el grupo de eplerenona y del 1,5 % en el grupo placebo (p < 0,001).

En un estudio realizado en 147 voluntarios sanos para detectar cambios en el ECG durante estudios farmacocinéticos, no se observó un efecto sostenido de la eplerenona sobre la frecuencia cardíaca, la duración del complejo QRS ni los intervalos PR y QT.

En el estudio EMPHASIS-HF (Estudio de Frecuencia de Hospitalización y Mortalidad con Eplerenona en Pacientes con Insuficiencia Cardíaca y Síntomas Leves), se evaluó la eficacia del efecto de la eplerenona, añadida al tratamiento estándar, sobre los resultados clínicos de sujetos con insuficiencia cardíaca sistólica y síntomas leves (clase funcional II según la clasificación NYHA).

Participaron sujetos de 55 años o más, con fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤ 30 % o ≤ 35 % si el QRS era superior a 130 milisegundos, y que hubieran sido hospitalizados en los 6 meses previos al estudio por trastornos cardiovasculares o que tuvieran un nivel plasmático de péptido natriurético tipo B (BNP) de al menos 250 pg/ml o un nivel de pro-BNP N-terminal en plasma de al menos 500 pg/ml en hombres (750 pg/ml en mujeres). La dosis inicial de eplerenona fue de 25 mg una vez al día. A las 4 semanas, la dosis se aumentó a 50 mg una vez al día si el nivel de potasio en suero no alcanzaba 5 mmol/l. O bien, si la tasa de filtración glomerular estimada era de 30-49 ml/min/1,73 m², la dosis inicial de eplerenona fue de 25 mg cada 2 días, aumentando posteriormente a 25 mg una vez al día.

En total, 2737 sujetos fueron aleatorizados (en doble ciego) y recibieron eplerenona o placebo, además del tratamiento basal con diuréticos (85 %), inhibidores de la ECA (78 %), bloqueantes de los receptores de angiotensina II (19 %), betabloqueantes (87 %), agentes antitrombóticos (88 %), fármacos hipolipemiantes (63 %) y glicósidos digitálicos (27 %). El nivel medio de fracción de eyección del ventrículo izquierdo fue de ~26 %, y la duración media del complejo QRS fue de ~122 ms. La mayoría de los sujetos (83,4 %) habían sido hospitalizados en los 6 meses previos a la aleatorización por trastornos cardiovasculares, aproximadamente la mitad de ellos por insuficiencia cardíaca. Aproximadamente el 20 % de los sujetos tenían desfibriladores implantados o estaban en terapia de resincronización cardíaca.

El punto final primario (resultado fatal por trastornos cardiovasculares o hospitalización por insuficiencia cardíaca) se observó en 249 sujetos (18,3 %) del grupo de eplerenona y en 356 sujetos (25,9 %) del grupo placebo (HR 0,63; IC 95 % 0,54-0,74, p < 0,001). El efecto de la eplerenona sobre los resultados del punto final primario fue consistente en todos los subgrupos previamente definidos.

El punto final secundario (mortalidad total) se observó en 171 pacientes (12,5 %) del grupo de eplerenona y en 213 sujetos (15,5 %) del grupo placebo (HR 0,76; IC 95 % 0,62-0,93, p=0,008). El resultado fatal por trastornos cardiovasculares se registró en 147 sujetos (10,8 %) del grupo de eplerenona y en 185 sujetos (13,5 %) del grupo placebo (HR 0,76; IC 95 % 0,61-0,93, p=0,01).

Durante el estudio, la hiperkalemia (nivel de potasio en suero > 5,5 mmol/l) ocurrió en 158 sujetos (11,8 %) del grupo de eplerenona y en 96 sujetos (7,2 %) del grupo placebo (p < 0,001). La hipokalemia (nivel de potasio en suero < 4 mmol/l) ocurrió con una frecuencia estadísticamente significativamente menor en el grupo de eplerenona que en el grupo placebo (38,9 % en el grupo de eplerenona y 48,4 % en el grupo placebo, p < 0,0001).

Pediatría. No se ha estudiado el uso de eplerenona en niños con insuficiencia cardíaca.

En un estudio de 10 semanas con niños hipertensos (de 4 a 16 años, n=304), el uso de eplerenona en dosis de 25-100 mg/día, que produjo exposición similar a la de adultos, no demostró una reducción efectiva de la presión arterial. En este estudio y en un estudio de seguridad de 1 año con 149 niños de 5 a 17 años, el perfil de seguridad fue similar al observado en adultos. No se ha estudiado el uso de eplerenona en niños menores de 4 años con hipertensión, ya que estudios con niños mayores mostraron falta de eficacia (véase la sección «Posología y forma de administración»).

No se han realizado estudios sobre el efecto (a largo plazo) de la eplerenona sobre el estado hormonal en niños.

Farmacocinética.

Absorción. La biodisponibilidad absoluta de la eplerenona tras una dosis oral de 100 mg es del 69 %.

La concentración máxima del fármaco en plasma se alcanza aproximadamente entre 1,5 y 2 horas. La concentración máxima en plasma (Cmax) y el área bajo la curva farmacocinética (AUC) varían proporcionalmente con la dosis en el rango de 10-100 mg y menos que proporcionalmente con dosis superiores a 100 mg. Se alcanza el estado de equilibrio en 2 días desde el inicio del tratamiento. La comida no afecta la absorción del fármaco.

Distribución. La eplerenona se une a proteínas plasmáticas aproximadamente en un 50 %, principalmente a las glicoproteínas ácidas α-1. El volumen de distribución de la eplerenona en estado de equilibrio se estima en 42-90 l. La eplerenona no tiene tendencia a unirse a los eritrocitos.

Biotransformación. El metabolismo de la eplerenona se realiza principalmente por la enzima CYP3A4. No se han detectado metabolitos activos de eplerenona en el plasma humano.

Eliminación. Menos del 5 % de la dosis de eplerenona se elimina en orina y heces como fármaco inalterado. Tras una dosis oral única de fármaco marcado radiactivamente, aproximadamente el 32 % de la dosis se eliminó por heces y aproximadamente el 67 % por orina. El periodo de semivida de eliminación de la eplerenona es de aproximadamente 3-6 horas. El aclaramiento aparente del plasma es de aproximadamente 10 l/h.

Uso en poblaciones específicas.

Edad, sexo y raza. Se realizaron estudios farmacocinéticos de eplerenona con dosis de 100 mg una vez al día en categorías de sujetos como pacientes de edad avanzada (≥ 65 años), pacientes de sexo masculino, pacientes de sexo femenino y pacientes de raza no negra. No se observaron diferencias significativas en la farmacocinética de la eplerenona según el sexo. En sujetos de edad avanzada, en estado de equilibrio, se observó un aumento en los niveles de Cmax (22 %) y AUC (45 %) en comparación con pacientes más jóvenes (18-45 años). En sujetos de raza no negra, en estado de equilibrio, la Cmax fue un 19 % más baja y la AUC un 26 % más baja (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Pediatría. Mediante un modelo farmacocinético poblacional basado en concentraciones de eplerenona en 2 estudios con 51 pacientes de 4 a 16 años, se determinó que el peso corporal del paciente tiene un impacto estadísticamente significativo en el volumen de distribución de la eplerenona, pero no en su eliminación. Se prevé que el volumen de distribución y la exposición pico en niños con mayor peso corporal sean similares a los observados en adultos con peso corporal similar. En pacientes con un peso corporal de 45 kg, el volumen de distribución es aproximadamente un 40 % más bajo y se prevé que la exposición pico sea mayor que la observada habitualmente en adultos. A los niños se les administró una dosis inicial de eplerenona de 25 mg una vez al día; tras 2 semanas, la dosis se aumentó a 25 mg dos veces al día, y si era clínicamente necesario, hasta 50 mg dos veces al día. Con estas dosis, las concentraciones máximas de eplerenona en niños no fueron significativamente más altas que las observadas en adultos con una dosis inicial de 50 mg una vez al día.

Insuficiencia renal. La farmacocinética de la eplerenona se evaluó en pacientes con diferentes grados de disfunción renal y en pacientes sometidos a hemodiálisis. En pacientes con insuficiencia renal grave, la AUC y la Cmax en estado de equilibrio aumentaron en un 38 % y un 24 %, respectivamente, en comparación con el grupo control. En pacientes sometidos a hemodiálisis, estos parámetros disminuyeron en un 26 % y un 3 %, respectivamente, en comparación con el grupo control. No se observó correlación entre el aclaramiento plasmático de eplerenona y el aclaramiento de creatinina. La eplerenona no se elimina mediante hemodiálisis (véase la sección «Precauciones de uso»).

Insuficiencia hepática. La farmacocinética de la eplerenona en una dosis de 400 mg se estudió en pacientes con alteraciones hepáticas moderadas (clase B según la clasificación de Child-Pugh) y se compararon los resultados con los obtenidos en pacientes sin alteración de la función hepática. La Cmax y la AUC de eplerenona en estado de equilibrio aumentaron en un 3,6 % y un 42 %, respectivamente (véase la sección «Posología y forma de administración»). Dado que no se han realizado estudios sobre el uso de eplerenona en pacientes con alteraciones hepáticas graves, su administración a estos pacientes está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Insuficiencia cardíaca. En pacientes con insuficiencia cardíaca (clases II-IV según la clasificación NYHA), se realizó un estudio farmacocinético con eplerenona en dosis de 50 mg. Los valores de Cmax y AUC en estado de equilibrio en pacientes con insuficiencia cardíaca fueron un 38 % y un 30 % más altos, respectivamente, que en voluntarios sanos de edad, peso y sexo similares. Según estos resultados, el análisis poblacional de la farmacocinética de eplerenona, realizado en un subgrupo de pacientes del estudio EPHESUS, indica que el aclaramiento de eplerenona en pacientes con insuficiencia cardíaca no difiere del aclaramiento del fármaco en voluntarios sanos de edad avanzada.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Como tratamiento adyuvante al tratamiento estándar con betabloqueantes con el fin de reducir el riesgo de morbilidad y mortalidad relacionadas con enfermedades cardiovasculares en pacientes estables con disfunción del ventrículo izquierdo (fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤ 40 %) y signos clínicos de insuficiencia cardíaca tras un infarto de miocardio reciente.
• Como tratamiento adyuvante a la terapia óptima estándar con el fin de reducir el riesgo de morbilidad y mortalidad relacionadas con enfermedades cardiovasculares en adultos con insuficiencia cardíaca clase II (crónica) según la clasificación NYHA y disfunción del ventrículo izquierdo (fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤ 30 %) (véase la sección «Farmacodinámica»).

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al eplerenona o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• Nivel de potasio en suero > 5 mmol/l al inicio del tratamiento;
• Insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular estimada < 30 ml/min/1,73 m²);
• Insuficiencia hepática grave (clase C según la clasificación de Child-Pugh);
• Tratamiento con diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, itraconazol, ketoconazol, ritonavir, nelfinavir, claritromicina, telitromicina y nefazodona) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
• Administración concomitante de eplerenona en combinación triple con un inhibidor de la ECA y un bloqueador de los receptores de la angiotensina.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Interacciones farmacodinámicas.

Diuréticos ahorradores de potasio y suplementos de potasio. No se debe administrar eplerenona a pacientes que reciben otros diuréticos ahorradores de potasio o suplementos de potasio debido al riesgo aumentado de hiperpotasemia (véase la sección «Contraindicaciones»). Los diuréticos ahorradores de potasio también pueden potenciar el efecto de los fármacos hipotensores y otros diuréticos.

Inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de la angiotensina. Cuando se administra eplerenona en combinación con un inhibidor de la ECA y/o un bloqueador de los receptores de la angiotensina, el riesgo de hiperpotasemia puede aumentar. Se recomienda un control riguroso de los niveles de potasio en suero y de la función renal, especialmente en pacientes con riesgo de alteración de la función renal, como los pacientes de edad avanzada. No se debe administrar eplerenona concomitantemente en combinación triple con un inhibidor de la ECA y un bloqueador de los receptores de la angiotensina (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Litio. No se han realizado estudios de interacción entre eplerenona y litio. Sin embargo, se han notificado casos de toxicidad por litio en pacientes que reciben litio junto con inhibidores de la ECA y diuréticos (véase la sección «Precauciones de uso»). Se debe evitar la administración concomitante de eplerenona y medicamentos que contienen litio. Si no es posible evitar esta combinación, se debe controlar el nivel de litio en plasma (véase la sección «Precauciones de uso»).

Ciclosporina, tacrolimus. La ciclosporina y el tacrolimus pueden causar alteración de la función renal y aumentar el riesgo de hiperpotasemia. Se debe evitar la administración concomitante de eplerenona con ciclosporina o tacrolimus. Si es necesario administrar ciclosporina o tacrolimus durante el tratamiento con eplerenona, se recomienda un control riguroso del nivel de potasio en suero (véase la sección «Precauciones de uso»).

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE). La insuficiencia renal aguda puede ocurrir en pacientes con factores de riesgo (personas de edad avanzada, deshidratados, pacientes que toman diuréticos, pacientes con alteración de la función renal) debido a la reducción de la filtración glomerular (inhibición de las prostaglandinas vasodilatadoras por los AINE). Este efecto es generalmente reversible. Además, puede producirse una disminución del efecto antihipertensivo. Se recomienda hidratar al paciente y controlar la función renal al inicio del tratamiento y de forma regular durante la terapia combinada (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

Trimetoprim. La administración concomitante de trimetoprim y eplerenona aumenta el riesgo de hiperpotasemia. Se debe controlar el nivel de potasio en suero y la función renal, especialmente en pacientes de edad avanzada y en aquellos con alteración de la función renal.

Alfa-1-bloqueantes (por ejemplo, prazosina, alfuzosina). Cuando se combinan alfa-1-bloqueantes con eplerenona existe la posibilidad de potenciación del efecto hipotensor y/o aparición de hipotensión ortostática. En caso de administración concomitante de alfa-1-bloqueantes, se debe controlar el estado clínico del paciente respecto a la hipotensión ortostática.

Antidepresivos tricíclicos, neurolépticos, amifostina, baclofeno. La administración concomitante de estos medicamentos con eplerenona puede potencialmente potenciar el efecto hipotensor y aumentar el riesgo de hipotensión ortostática.

Glucocorticoides, tetacosactida. Cuando se administran conjuntamente estos medicamentos con eplerenona existe la posibilidad de debilitamiento del efecto hipotensor debido a la retención de líquidos y sodio.

Interacciones farmacocinéticas.

La eplerenona no es inhibidor de las isoformas CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 ni CYP3A4, ni es sustrato ni inhibidor de la glucoproteína P.

Digoxina. El nivel de AUC de digoxina aumenta un 16 % (IC del 90 %: 4-30 %) cuando se administra conjuntamente con eplerenona. Se debe tener precaución al administrar digoxina en dosis cercanas al límite superior del rango terapéutico.

Warfarina. No se han descrito interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes con warfarina. Se debe tener precaución al administrar warfarina en dosis cercanas al límite superior del rango terapéutico.

Sustratos de CYP3A4. Los resultados de estudios farmacocinéticos con sustratos de CYP3A4 (es decir, midazolam y cisaprida) no mostraron signos de interacciones farmacocinéticas significativas al administrarlos conjuntamente con eplerenona.

Inhibidores de CYP3A4.

Inhibidores potentes de CYP3A4. Cuando se administra eplerenona conjuntamente con medicamentos que inhiben la actividad de la enzima CYP3A4, puede producirse interacciones farmacocinéticas significativas. Bajo la influencia de un inhibidor potente de CYP3A4 (ketoconazol 200 mg dos veces al día), el AUC de eplerenona aumenta en un 441 % (véase la sección «Contraindicaciones»). Está contraindicada la administración concomitante de eplerenona con inhibidores potentes de CYP3A4, como ketoconazol, itraconazol, ritonavir, nelfinavir, claritromicina, telitromicina y nefazodona (véase la sección «Contraindicaciones»).

Inhibidores débiles y moderados de CYP3A4. La administración conjunta con eritromicina, saquinavir, amiodarona, diltiazem, verapamilo y fluconazol produce interacciones farmacocinéticas significativas con un aumento de los niveles de AUC entre 98-187 %. Por lo tanto, cuando se administre eplerenona conjuntamente con inhibidores débiles o moderados de CYP3A4, la dosis de eplerenona no debe exceder los 25 mg (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Inductores de CYP3A4. La administración concomitante de eplerenona y hipérico (potente inductor de CYP3A4) provoca una reducción del AUC de eplerenona en un 30 %. La administración de inductores más potentes de CYP3A4 (como la rifampicina) puede provocar una reducción más marcada del AUC de eplerenona. Debido al riesgo de reducción de la eficacia de eplerenona, no se recomienda su administración conjunta con inductores potentes de CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, hipérico) (véase la sección «Precauciones de uso»).

Antiácidos. Según los resultados de un estudio farmacocinético clínico, no se prevén interacciones significativas cuando se administra eplerenona conjuntamente con antiácidos.

Características de uso.

Hiperkalemia. Debido al mecanismo de acción del eplerenona, durante su tratamiento puede desarrollarse hiperkalemia. En todos los pacientes se debe controlar el nivel de potasio en suero al inicio del tratamiento y tras cualquier cambio de dosis. Posteriormente, se recomienda realizar controles periódicos, especialmente en pacientes que pertenecen al grupo de riesgo de desarrollar hiperkalemia, como pacientes de edad avanzada, pacientes con insuficiencia renal (véase la sección «Posología y forma de administración») y pacientes con diabetes mellitus. No se recomienda el uso de suplementos potásicos tras iniciar el tratamiento con eplerenona debido al riesgo aumentado de hiperkalemia. La reducción de la dosis de eplerenona conduce a una disminución de la concentración de potasio en suero. Existen datos que indican que la administración adicional de hidroclorotiazida durante el tratamiento con eplerenona contrarresta el aumento de la concentración de potasio en suero.

Cuando se utiliza eplerenona en combinación con un inhibidor de la ECA y/o un bloqueador del receptor de la angiotensina, el riesgo de hiperkalemia puede aumentar.

No debe administrarse eplerenona simultáneamente en triple combinación con un inhibidor de la ECA y un bloqueador del receptor de la angiotensina (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Alteración de la función renal. En pacientes con alteración de la función renal (incluyendo microalbuminuria diabética) se debe controlar regularmente el nivel de potasio. La disminución de la función renal conlleva un mayor riesgo de hiperkalemia. Aunque los resultados del estudio EPHESUS en pacientes con diabetes tipo 2 y microalbuminuria son limitados, en este pequeño grupo de pacientes se observó una mayor frecuencia de hiperkalemia. Por tanto, el tratamiento de estos pacientes debe realizarse con precaución. La eplerenona no se elimina mediante hemodiálisis.

Alteración de la función hepática. En pacientes con alteraciones hepáticas leves y moderadas (clases A y B según la clasificación de Child-Pugh) no se produce un aumento del nivel de potasio en suero por encima de 5,5 mmol/l. Estos pacientes requieren control de los niveles de electrolitos. No se ha estudiado el uso de eplerenona en pacientes con alteración hepática grave, por lo tanto, está contraindicada en estos pacientes (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Posología y forma de administración»).

Inductores del CYP3A4. No se recomienda la administración concomitante de eplerenona con inductores potentes del CYP3A4 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Litio, ciclosporina, tacrolimus no deben administrarse durante el tratamiento con eplerenona (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Fertilidad. No existe información sobre el efecto sobre la fertilidad humana.

Lactosa. El medicamento contiene lactosa, por lo que no debe administrarse a pacientes con trastornos hereditarios raros (intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. No existen datos adecuados sobre el uso de eplerenona en mujeres embarazadas. La información obtenida en estudios en animales no indica efectos adversos directos ni indirectos sobre el curso del embarazo, el desarrollo embrionario y fetal, el parto o el desarrollo postnatal. La eplerenona debe administrarse durante el embarazo con precaución.

Lactancia. No se sabe si la eplerenona penetra en la leche materna tras la administración oral. Sin embargo, los datos de estudios preclínicos indican la presencia de eplerenona y/o sus metabolitos en la leche de ratas, así como un desarrollo normal de la descendencia expuesta a eplerenona de esta manera. Dado que el potencial de efectos adversos en lactantes alimentados con leche materna no ha sido estudiado, se debe tomar una decisión clínica sobre la conveniencia de interrumpir la lactancia o suspender el medicamento, en función de la importancia del mismo para la madre.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas.

No se han realizado estudios sobre el efecto de la eplerenona sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. La eplerenona no provoca somnolencia ni alteraciones cognitivas, pero durante la conducción de vehículos o el manejo de maquinaria debe tenerse en cuenta la posibilidad de que se produzca mareo durante el tratamiento.

Vía de administración y dosis.

El medicamento está disponible en dosis de 25 mg y 50 mg. La dosis diaria máxima del medicamento es de 50 mg.

Eplerenona puede administrarse con o sin alimentos (véase la sección «Farmacocinética»).

Pacientes con insuficiencia cardíaca tras un infarto de miocardio. La dosis de mantenimiento recomendada de eplerenona es de 50 mg una vez al día. El tratamiento debe iniciarse con una dosis de 25 mg una vez al día y aumentar gradualmente hasta la dosis objetivo de 50 mg una vez al día. Se recomienda alcanzar esta dosis en un plazo de 4 semanas, considerando el nivel de potasio en suero (véase la tabla a continuación). El tratamiento con eplerenona generalmente se inicia entre los 3 y 14 días posteriores a un infarto agudo de miocardio.

Pacientes con insuficiencia cardíaca clase II (crónica) según la clasificación NYHA.

El tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca crónica clase II según la clasificación NYHA debe iniciarse con una dosis de 25 mg una vez al día y aumentar gradualmente hasta la dosis objetivo de 50 mg una vez al día. Se recomienda alcanzar esta dosis en un plazo de 4 semanas, considerando el nivel de potasio en suero (véase la tabla a continuación y la sección «Precauciones de uso»).

No se debe iniciar el tratamiento con eplerenona en pacientes cuyo nivel de potasio en suero supere 5 mmol/l (véase la sección «Contraindicaciones»).

El nivel de potasio en suero debe determinarse antes de iniciar el tratamiento con eplerenona, durante la primera semana de tratamiento y un mes después del inicio del tratamiento o de cualquier ajuste de dosis. Si es necesario, el nivel de potasio en suero debe determinarse periódicamente en fases posteriores del tratamiento.

Después del inicio del tratamiento, la dosis del medicamento debe ajustarse según la concentración de potasio en suero, tal como se indica en la tabla siguiente.

Ajuste de la dosis tras el inicio del tratamiento.

Después de la suspensión temporal de eplerenona debido al aumento del nivel de potasio hasta ≥ 6 mmol/l, la reanudación del tratamiento es posible a una dosis de 25 mg una vez cada 2 días tras la reducción de la concentración de potasio a niveles inferiores a 5 mmol/l.

Pacientes de edad avanzada.

No se requiere ajuste de la dosis inicial de eplerenona en pacientes de edad avanzada. Debido a la disminución relacionada con la edad en la función renal, el riesgo de hiperkalemia en pacientes de edad avanzada está aumentado. Este riesgo puede aumentar adicionalmente si existe una enfermedad concomitante que provoque un aumento en la exposición sistémica al fármaco, como alteraciones hepáticas leves o moderadas. Se recomienda realizar controles periódicos del nivel de potasio en suero (véase la sección «Precauciones de uso»).

Alteraciones de la función renal.

Los pacientes con alteraciones leves de la función renal no requieren ajuste de la dosis inicial. Se recomienda realizar controles periódicos del nivel de potasio en suero (véase la sección «Precauciones de uso») y ajustar la dosis del fármaco según la tabla anterior.

En pacientes con alteraciones moderadas de la función renal (clearance de creatinina 30-60 ml/min), el tratamiento debe iniciarse con una dosis de 25 mg una vez cada 2 días, y la dosis debe ajustarse según la concentración de potasio (véase la tabla anterior). Se recomienda realizar controles periódicos del nivel de potasio en suero (véase la sección «Precauciones de uso»).

No existe experiencia en el uso de eplerenona en pacientes con clearance de creatinina < 50 ml/min y con insuficiencia cardíaca tras infarto de miocardio. El tratamiento de estos pacientes con eplerenona debe realizarse con precaución.

No se han estudiado dosis superiores a 25 mg/día en pacientes con clearance de creatinina < 50 ml/min.

Eplerenona está contraindicada en pacientes con alteraciones renales graves (clearance de creatinina < 30 ml/min) (véase la sección «Contraindicaciones»). Eplerenona no se elimina del organismo mediante diálisis.

Alteraciones de la función hepática.

Los pacientes con alteraciones hepáticas leves o moderadas no requieren ajuste de la dosis inicial; sin embargo, debido al aumento en la exposición sistémica a eplerenona, se recomienda realizar controles frecuentes y regulares de la concentración de potasio en suero en esta categoría de pacientes, especialmente en pacientes de edad avanzada (véase la sección «Precauciones de uso»).

Uso combinado.

Cuando se administre conjuntamente con inhibidores débiles o moderados del CYP3A4 (por ejemplo, amiodarona, diltiazem y verapamilo), puede iniciarse el tratamiento con eplerenona a una dosis inicial de 25 mg una vez al día. La dosis del fármaco no debe superar los 25 mg una vez al día (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pediátricos.

No existen datos sobre el uso de eplerenona en niños; por lo tanto, no se recomienda su uso en este grupo de pacientes.

Sobredosis.

No se han recibido informes sobre reacciones adversas relacionadas con la sobredosis de eplerenona en humanos. Se espera que los efectos más probables de una sobredosis en humanos sean hipotensión arterial o hiperkalemia. Eplerenona no puede eliminarse del organismo mediante hemodiálisis. Eplerenona se une eficazmente al carbón activado. En caso de desarrollarse hipotensión arterial, debe iniciarse un tratamiento de soporte. En caso de desarrollarse hiperkalemia, debe iniciarse el tratamiento según las normas establecidas.

Reacciones adversas.

En el transcurso de dos estudios (EPHESUS y EMPHASIS-HF) se demostró que la frecuencia general de aparición de reacciones adversas con eplerenona y con placebo fue similar.

A continuación se indican las reacciones adversas que posiblemente estén relacionadas con el uso de eplerenona y que ocurrieron con mayor frecuencia durante el tratamiento con eplerenona que con placebo, o reacciones adversas graves que ocurrieron con mayor frecuencia con eplerenona que con placebo, o aquellas descritas durante la vigilancia poscomercialización.

Las reacciones adversas se clasifican por sistemas orgánicos y por frecuencia absoluta: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 - < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 - < 1/100), raras (≥ 1/10000 - < 1/1000), muy raras (< 1/10000), frecuencia desconocida (no puede determinarse con la información disponible).

Infecciones e infestaciones: poco frecuentes: infección, pielonefritis, faringitis.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: poco frecuentes: eosinofilia.

Trastornos del sistema endocrino: poco frecuentes: hipotiroidismo.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: frecuentes: hipercaliemia (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»), hipercolesterolemia; poco frecuentes: hiponatremia, deshidratación, hipertrigliceridemia.

Trastornos psiquiátricos: poco frecuentes: insomnio.

Trastornos del sistema nervioso: frecuentes: vértigo, síncope, cefalea; poco frecuentes: hipoestesia.

Trastornos cardiacos: frecuentes: insuficiencia ventricular izquierda, fibrilación auricular; poco frecuentes: taquicardia.

Trastornos vasculares: frecuentes: hipotensión; poco frecuentes: trombosis arterial de extremidades, hipotensión ortostática.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: frecuentes: tos.

Trastornos gastrointestinales: frecuentes: diarrea, náuseas, estreñimiento, vómitos; poco frecuentes: distensión abdominal.

Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos: frecuentes: erupción cutánea, prurito; poco frecuentes: hiperhidrosis, angioedema.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo: frecuentes: espasmos musculares, dolor de espalda; poco frecuentes: dolor musculoesquelético.

Trastornos renales y urinarios: frecuentes: alteración de la función renal (ver secciones «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo» y «Precauciones de uso»).

Trastornos hepáticos y biliares: poco frecuentes: colecistitis.

Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias: poco frecuentes: ginecomastia.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: poco frecuentes: astenia, malestar general.

Pruebas de laboratorio: frecuentes: aumento de la urea en sangre; aumento de la creatinina; poco frecuentes: disminución del número de receptores del factor de crecimiento epidérmico, aumento del nivel de glucosa en sangre.

Durante el estudio EPHESUS se registró un número numéricamente mayor de casos de accidente cerebrovascular en el grupo de pacientes de ≥ 75 años. Sin embargo, no se observó una diferencia estadísticamente significativa en la frecuencia de accidentes cerebrovasculares entre los grupos tratados con eplerenona (30) y con placebo (22). En el estudio EMPHASIS-HF, el número de accidentes cerebrovasculares en pacientes de ≥ 75 años fue de 9 en el grupo tratado con eplerenona y de 8 en el grupo placebo.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua del balance beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios notificar cualquier reacción adversa sospechosa de acuerdo con los requisitos locales.

Período de validez. 3 años desde la fecha de fabricación del producto a granel.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos en blíster. 3 blísteres en estuche.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. S.A. «Kievmedpreparat».

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de su actividad.

Ucrania, 01032, Kiev, calle Saksaganskogo 139.