Renial®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE RENIAL® (RENIAL)

Composizione:

Principio attivo: eplerenone;

una compressa contiene 25 mg o 50 mg di eplerenone calcolato come sostanza al 100%;

Eccipienti: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; croscarmellosa sodica; ipromellosa; laurilsolfato sodico; talco; stearato di magnesio;

rivestimento filmogeno: ipromellosa, macrogol 400; polisorbato 80; diossido di titanio (E 171); ossido di ferro giallo (E 172); ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di colore beige, di forma rotonda con superficie biconvessa, con inciso il numero «25» o «50» su un lato della compressa.

Gruppo farmacoterapeutico.

Diuretici risparmiatori di potassio. Antagonisti dell'aldosterone. Eplerenone.

Codice ATC C03D A04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. L'eplerenone presenta una selettività relativa per il legame ai recettori mineralcorticoidi ricombinanti umani rispetto all'interazione con i recettori ricombinanti umani per i glucocorticoidi, il progesterone e gli androgeni. L'eplerenone impedisce il legame del recettore all'aldosterone, un ormone chiave del sistema renina-angiotensina-aldosterone coinvolto nella regolazione della pressione arteriosa e nei meccanismi patofisiologici delle malattie cardiovascolari.

Effetti farmacodinamici. È stato dimostrato che l'eplerenone determina un aumento sostenuto dei livelli plasmatici di renina e dei livelli sierici di aldosterone, coerente con l'inibizione del feedback negativo dell'aldosterone sulla secrezione di renina. Tuttavia, l'aumento dell'attività plasmatica della renina e dei livelli ematici di aldosterone non compromette l'effetto dell'eplerenone.

Negli studi sul range di dosaggio nella insufficienza cardiaca cronica (classi II-IV secondo la classificazione della New York Heart Association - NYHA), l'aggiunta di eplerenone al trattamento standard ha determinato un aumento atteso e dose-dipendente dei livelli di aldosterone. Analogamente, nello studio sottogruppo cardiologico-nefrologico EPHESUS (studio sull'efficacia e mortalità con eplerenone in pazienti con infarto miocardico acuto complicato da disfunzione del ventricolo sinistro e insufficienza cardiaca), il trattamento con eplerenone ha causato un significativo aumento dei livelli di aldosterone. I risultati ottenuti confermano il blocco dei recettori mineralcorticoidi in questa popolazione.

L'eplerenone è stato studiato nello studio EPHESUS, uno studio in doppio cieco controllato con placebo della durata di 3 anni, che ha coinvolto 6632 soggetti con infarto miocardico acuto, disfunzione del ventricolo sinistro (valutata come frazione di eiezione del ventricolo sinistro ≤ 40%) e segni clinici di insufficienza cardiaca. Da 3 a 14 giorni dopo l'infarto miocardico acuto (mediana di 7 giorni), i soggetti hanno ricevuto in aggiunta al trattamento standard eplerenone o placebo alla dose iniziale di 25 mg una volta al giorno. Successivamente, la dose è stata aumentata gradualmente (entro 4 settimane) fino alla dose target di 50 mg una volta al giorno, a condizione che il livello di potassio nel siero fosse inferiore a 5 mmol/l. Durante lo studio, i soggetti hanno ricevuto trattamento standard comprendente acido acetilsalicilico (92%), inibitori dell'ACE (90%), beta-bloccanti (83%), nitrati (72%), diuretici dell'ansa (66%) o inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (60%).

Gli endpoint primari nello studio EPHESUS erano la mortalità totale e un endpoint combinato (esito fatale o ospedalizzazione per eventi cardiovascolari). Il 14,4% dei soggetti nel gruppo eplerenone e il 16,7% nel gruppo placebo sono deceduti (per qualsiasi causa), mentre il 26,7% dei soggetti nel gruppo eplerenone e il 30% nel gruppo placebo hanno raggiunto i criteri dell'endpoint combinato (esito fatale o ospedalizzazione per eventi cardiovascolari). Pertanto, nello studio EPHESUS, l'eplerenone ha ridotto il rischio di morte per qualsiasi causa del 15% (HR 0,85; IC 95% 0,75-0,96; p=0,008) rispetto al placebo, principalmente grazie a una riduzione della mortalità per cause cardiovascolari. Il rischio di morte o ospedalizzazione per eventi cardiovascolari con eplerenone è stato ridotto del 13% (HR 0,87; IC 95% 0,79-0,95; p=0,002). La riduzione assoluta del rischio è stata del 2,3% per l'endpoint mortalità totale e del 3,3% per l'endpoint morte o ospedalizzazione per eventi cardiovascolari. L'efficacia clinica dell'eplerenone è stata dimostrata principalmente nei pazienti di età inferiore a 75 anni. Il beneficio nel trattamento dei soggetti di età superiore a 75 anni non è stato sufficientemente studiato. Un miglioramento o stabilizzazione della classificazione funzionale NYHA è stato osservato in una percentuale statisticamente significativa maggiore di soggetti trattati con eplerenone rispetto al gruppo placebo. L'incidenza di iperkaliemia è stata del 3,4% nel gruppo eplerenone e del 2% nel gruppo placebo (p < 0,001). L'incidenza di ipokaliemia è stata dello 0,5% nel gruppo eplerenone e dell'1,5% nel gruppo placebo (p < 0,001).

Nell'esame di 147 volontari sani per rilevare eventuali modifiche dell'ECG durante studi farmacocinetici, non è stato osservato alcun effetto sostenuto dell'eplerenone sulla frequenza cardiaca, sulla durata del complesso QRS o sugli intervalli PR e QT.

Nello studio EMPHASIS-HF (studio sull'incidenza di ospedalizzazione e mortalità con eplerenone in pazienti con insufficienza cardiaca e sintomi lievi), è stata valutata l'efficacia clinica dell'aggiunta di eplerenone al trattamento standard in soggetti con insufficienza cardiaca sistolica e sintomi lievi (classe funzionale II secondo NYHA).

Lo studio ha coinvolto soggetti di età ≥55 anni, con frazione di eiezione del ventricolo sinistro ≤ 30% o ≤ 35% se la durata del QRS era >130 millisecondi, e che nei 6 mesi precedenti lo studio erano stati ospedalizzati per eventi cardiovascolari oppure avevano livelli plasmatici di peptide natriuretico di tipo B (BNP) ≥250 pg/ml o livelli di pro-BNP N-terminale ≥500 pg/ml negli uomini (750 pg/ml nelle donne). La dose iniziale di eplerenone era di 25 mg una volta al giorno. Dopo 4 settimane, la dose è stata aumentata a 50 mg una volta al giorno, a condizione che il livello di potassio nel siero fosse <5 mmol/l. In alternativa, se la velocità di filtrazione glomerulare stimata era 30-49 ml/min/1,73 m², la dose iniziale di eplerenone era di 25 mg ogni 2 giorni, aumentata successivamente a 25 mg una volta al giorno.

Complessivamente, 2737 soggetti sono stati randomizzati (in doppio cieco) e hanno ricevuto eplerenone o placebo in aggiunta al trattamento di base comprendente diuretici (85%), inibitori dell'ACE (78%), antagonisti recettoriali dell'angiotensina II (19%), beta-bloccanti (87%), agenti antitrombotici (88%), farmaci ipolipemizzanti (63%) e glicosidi digitalici (27%). La frazione di eiezione media del ventricolo sinistro era ~26%, e la durata media del complesso QRS era ~122 ms. La maggior parte dei soggetti (83,4%) era stata ospedalizzata per eventi cardiovascolari nei 6 mesi precedenti la randomizzazione, circa la metà per insufficienza cardiaca. Circa il 20% dei soggetti aveva un defibrillatore impiantabile o era in terapia di resincronizzazione cardiaca.

L'endpoint primario (esito fatale per cause cardiovascolari o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca) si è verificato in 249 soggetti (18,3%) nel gruppo eplerenone e in 356 soggetti (25,9%) nel gruppo placebo (HR 0,63; IC 95% 0,54-0,74; p < 0,001). L'effetto dell'eplerenone sull'endpoint primario è stato costante in tutte le sottopopolazioni predefinite.

L'endpoint secondario (mortalità totale) si è verificato in 171 pazienti (12,5%) nel gruppo eplerenone e in 213 soggetti (15,5%) nel gruppo placebo (HR 0,76; IC 95% 0,62-0,93; p=0,008). L'esito fatale per cause cardiovascolari è stato registrato in 147 soggetti (10,8%) nel gruppo eplerenone e in 185 soggetti (13,5%) nel gruppo placebo (HR 0,76; IC 95% 0,61-0,93; p=0,01).

Durante lo studio, l'iperkaliemia (livello di potassio nel siero > 5,5 mmol/l) si è verificata in 158 soggetti (11,8%) nel gruppo eplerenone e in 96 soggetti (7,2%) nel gruppo placebo (p < 0,001). L'ipokaliemia (livello di potassio nel siero < 4 mmol/l) si è verificata con frequenza statisticamente significativa inferiore nel gruppo eplerenone rispetto al gruppo placebo (38,9% nel gruppo eplerenone e 48,4% nel gruppo placebo, p < 0,0001).

Pediatria. L'uso di eplerenone nei bambini con insufficienza cardiaca non è stato studiato.

In uno studio di 10 settimane su bambini ipertesi (età 4-16 anni, n=304), l'uso di eplerenone alle dosi di 25-100 mg al giorno, che ha prodotto un'esposizione simile a quella negli adulti, non ha dimostrato un efficace abbassamento della pressione arteriosa. In questo studio e in uno studio di sicurezza di 1 anno con 149 bambini di età 5-17 anni, il profilo di sicurezza è risultato simile a quello osservato negli adulti. L'uso di eplerenone nei bambini di età inferiore a 4 anni con ipertensione non è stato studiato, poiché studi precedenti in bambini più grandi hanno mostrato mancanza di efficacia (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Non sono stati condotti studi sull'eventuale effetto (a lungo termine) sull'assetto ormonale nei bambini.

Farmacocinetica.

Assorbimento. La biodisponibilità assoluta dell'eplerenone dopo somministrazione orale di una dose da 100 mg è del 69%.

La concentrazione massima nel plasma si raggiunge dopo circa 1,5-2 ore. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) e l'area sotto la curva farmacocinetica (AUC) variano proporzionalmente alla dose nell'intervallo 10-100 mg e meno che proporzionalmente per dosi superiori a 100 mg. Lo stato stazionario si raggiunge entro 2 giorni dall'inizio del trattamento. Il cibo non influenza l'assorbimento del farmaco.

Distribuzione. L'eplerenone si lega alle proteine plasmatiche per circa il 50% e principalmente alle glicoproteine acide α-1. Il volume di distribuzione apparente dell'eplerenone allo stato stazionario è stimato tra 42 e 90 litri. L'eplerenone non ha tendenza a legarsi ai globuli rossi.

Biotrasformazione. Il metabolismo dell'eplerenone avviene principalmente tramite l'enzima CYP3A4. Non sono stati identificati metaboliti attivi dell'eplerenone nel plasma umano.

Eliminazione. Meno del 5% della dose di eplerenone viene eliminato nelle urine e nelle feci come farmaco immodificato. Dopo somministrazione orale di una dose singola radiomarcata, circa il 32% della dose è stato eliminato con le feci e circa il 67% con le urine. L'emivita di eliminazione dell'eplerenone è di circa 3-6 ore. Il clearance apparente dal plasma è di circa 10 l/ora.

Uso in popolazioni specifiche.

Età, sesso e razza. Sono stati condotti studi di farmacocinetica dell'eplerenone alla dose di 100 mg una volta al giorno in categorie di soggetti comprendenti pazienti anziani (≥65 anni), pazienti di sesso maschile, pazienti di sesso femminile e pazienti di razza non nera. Non sono state osservate differenze significative nella farmacocinetica dell'eplerenone in base al sesso. Nei soggetti anziani allo stato stazionario si è osservato un aumento della Cmax (22%) e dell'AUC (45%) rispetto ai pazienti più giovani (18-45 anni). Nei soggetti di razza non nera allo stato stazionario, la Cmax era inferiore del 19% e l'AUC del 26% (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Pediatria. Mediante un modello farmacocinetico popolazionale basato su concentrazioni di eplerenone in 2 studi con 51 pazienti di età compresa tra 4 e 16 anni, si è stabilito che il peso corporeo del paziente ha un effetto statisticamente significativo sul volume di distribuzione dell'eplerenone, ma non sull'eliminazione. Si ritiene che il volume di distribuzione e l'esposizione di picco nei bambini con peso corporeo maggiore siano simili a quelli osservati negli adulti con peso corporeo simile. In pazienti con peso corporeo di 45 kg, il volume di distribuzione è circa il 40% inferiore e si prevede che l'esposizione di picco sarà più elevata rispetto a quella osservata negli adulti. Ai bambini è stata somministrata una dose iniziale di eplerenone di 25 mg una volta al giorno; dopo 2 settimane la dose è stata aumentata a 25 mg due volte al giorno e, se clinicamente necessario, a 50 mg due volte al giorno. Con queste dosi, le concentrazioni massime di eplerenone nei bambini non sono risultate significativamente superiori a quelle osservate negli adulti con una dose iniziale di 50 mg una volta al giorno.

Insufficienza renale. La farmacocinetica dell'eplerenone è stata valutata in pazienti con diversi gradi di compromissione renale e in pazienti in emodialisi. In pazienti con insufficienza renale grave, l'AUC e la Cmax allo stato stazionario erano aumentate rispettivamente del 38% e del 24% rispetto al gruppo di controllo. In pazienti in emodialisi, questi parametri erano ridotti rispettivamente del 26% e del 3% rispetto al gruppo di controllo. Non è stata osservata correlazione tra il clearance plasmatico dell'eplerenone e il clearance della creatinina. L'eplerenone non viene eliminato mediante emodialisi (vedi sezione «Informazioni importanti sull'uso»).

Insufficienza epatica. La farmacocinetica dell'eplerenone alla dose di 400 mg è stata studiata in pazienti con compromissione epatica moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh) e confrontata con risultati ottenuti in pazienti senza alterazione della funzione epatica. La Cmax e l'AUC allo stato stazionario dell'eplerenone erano aumentate rispettivamente del 3,6% e del 42% (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Poiché non sono stati condotti studi sull'uso di eplerenone nel trattamento di pazienti con grave compromissione epatica, la somministrazione di eplerenone a questi pazienti è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Insufficienza cardiaca. In pazienti con insufficienza cardiaca (classi II-IV secondo NYHA), è stata condotta una valutazione farmacocinetica dell'eplerenone alla dose di 50 mg. I valori di Cmax e AUC allo stato stazionario in pazienti con insufficienza cardiaca erano rispettivamente il 38% e il 30% superiori rispetto a quelli di volontari sani di età, peso corporeo e sesso corrispondenti. Secondo questi risultati, l'analisi popolazionale della farmacocinetica dell'eplerenone condotta in un sottogruppo di pazienti dello studio EPHESUS indica che il clearance dell'eplerenone in pazienti con insufficienza cardiaca non differisce da quello osservato in volontari sani anziani.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Terapia aggiuntiva alla terapia standard con β-bloccanti per ridurre il rischio di morbilità e mortalità correlati a malattie cardiovascolari, in pazienti stabili con disfunzione del ventricolo sinistro (frazione di eiezione del ventricolo sinistro ≤ 40%) e segni clinici di scompenso cardiaco dopo un recente infarto miocardico.
• Terapia aggiuntiva alla terapia ottimale standard per ridurre il rischio di morbilità e mortalità correlati a malattie cardiovascolari, in adulti con scompenso cardiaco di classe II (cronico) secondo la classificazione NYHA e disfunzione del ventricolo sinistro (frazione di eiezione del ventricolo sinistro ≤ 30%) (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità all'eplerenone o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
• livelli di potassio sierico > 5 mmol/l al momento dell'inizio del trattamento;
• insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare stimata < 30 ml/min/1,73 m²);
• insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh);
• trattamento con diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio itraconazolo, ketoconazolo, ritonavir, nelfinavir, claritromicina, telitromicina e nefazodone) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• associazione contemporanea di eplerenone in triplice combinazione con un inibitore dell'ACE e un bloccante dei recettori dell'angiotensina.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni farmacodinamiche.

Diuretici risparmiatori di potassio e integratori di potassio. L'eplerenone non deve essere somministrato a pazienti che assumono altri diuretici risparmiatori di potassio o integratori di potassio a causa del rischio aumentato di sviluppare iperkaliemia (vedi sezione «Controindicazioni»). I diuretici risparmiatori di potassio possono inoltre potenziare l'effetto di farmaci ipotensivi e di altri diuretici.

Inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina. L'associazione di eplerenone con un inibitore dell'ACE e/o un bloccante dei recettori dell'angiotensina può aumentare il rischio di iperkaliemia. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di potassio sierico e della funzionalità renale, specialmente nei pazienti a rischio di alterazione della funzionalità renale, come gli anziani. L'eplerenone non deve essere utilizzato in associazione contemporanea in triplice combinazione con un inibitore dell'ACE e un bloccante dei recettori dell'angiotensina (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Precauzioni per l'uso»).

Litio. Non sono stati condotti studi sull'interazione tra eplerenone e litio. Tuttavia, sono stati riportati casi di tossicità da litio in pazienti che assumevano litio contemporaneamente a inibitori dell'ACE e diuretici (vedi sezione «Precauzioni per l'uso»). Si deve evitare l'associazione contemporanea di eplerenone e farmaci a base di litio. Se non è possibile evitare l'uso di questa combinazione, è necessario monitorare i livelli plasmatici di litio (vedi sezione «Precauzioni per l'uso»).

Ciclosporina, tacrolimus. Ciclosporina e tacrolimus possono causare alterazioni della funzionalità renale e aumentare il rischio di iperkaliemia. Si deve evitare l'associazione contemporanea di eplerenone con ciclosporina o tacrolimus. Se necessario somministrare ciclosporina o tacrolimus durante il trattamento con eplerenone, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di potassio (vedi sezione «Precauzioni per l'uso»).

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). L'insufficienza renale acuta può verificarsi in pazienti a rischio (anziani, disidratati, che assumono diuretici, con alterata funzionalità renale) a causa della riduzione della filtrazione glomerulare (inibizione dei prostaglandini vasodilatatori da parte dei FANS). Questo effetto è generalmente reversibile. Inoltre, è possibile una riduzione dell'effetto antipertensivo. Si raccomanda di idratare il paziente e monitorare la funzionalità renale all'inizio del trattamento e regolarmente durante la terapia combinata (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Precauzioni per l'uso»).

Trimetoprim. L'associazione contemporanea di trimetoprim ed eplerenone aumenta il rischio di iperkaliemia. Si raccomanda di monitorare i livelli sierici di potassio e la funzionalità renale, specialmente negli anziani e nei pazienti con alterata funzionalità renale.

Alfa-1-bloccanti (ad esempio prazosin, alfuzosin). L'associazione di alfa-1-bloccanti con eplerenone può potenziare l'effetto ipotensivo e/o causare ipotensione ortostatica. In caso di associazione contemporanea, si raccomanda di monitorare lo stato clinico del paziente per evidenziare segni di ipotensione ortostatica.

Antidepressivi triciclici, neurolettici, amifostina, baclofene. L'associazione contemporanea di questi medicinali con eplerenone può potenzialmente potenziare l'effetto ipotensivo e aumentare il rischio di ipotensione ortostatica.

Glucocorticoidi, tetracosactide. L'associazione contemporanea di questi medicinali con eplerenone può determinare un indebolimento dell'effetto ipotensivo a causa della ritenzione di liquidi e sodio.

Interazioni farmacocinetiche.

L'eplerenone non è un inibitore degli isoenzimi CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 o CYP3A4, né un substrato o inibitore della glicoproteina-P.

Digossina. Il livello di AUC della digossina aumenta del 16% quando somministrata contemporaneamente con eplerenone (IC 90%: 4-30%). Si raccomanda di somministrare la digossina con cautela, specialmente alle dosi prossime al limite superiore del range terapeutico.

Warfarin. Non sono state descritte interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti con warfarin. Si raccomanda di somministrare warfarin con cautela, specialmente alle dosi prossime al limite superiore del range terapeutico.

Substrati del CYP3A4. Gli studi farmacocinetici con substrati modello del CYP3A4 (ad esempio midazolam e cisapride) non hanno evidenziato segni di interazioni farmacocinetiche significative quando questi farmaci sono stati somministrati contemporaneamente con eplerenone.

Inibitori del CYP3A4.

Inibitori potenti del CYP3A4. L'associazione contemporanea di eplerenone con farmaci che inibiscono l'attività dell'enzima CYP3A4 può causare interazioni farmacocinetiche significative. Sotto l'effetto di un potente inibitore del CYP3A4 (ketoconazolo 200 mg due volte al giorno), l'AUC dell'eplerenone aumenta del 441% (vedi sezione «Controindicazioni»). È controindicata l'associazione contemporanea di eplerenone con potenti inibitori del CYP3A4, come ad esempio ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir, nelfinavir, claritromicina, telitromicina e nefazodone (vedi sezione «Controindicazioni»).

Inibitori deboli e moderati del CYP3A4. L'associazione con eritromicina, saquinavir, amiodarone, diltiazem, verapamil e fluconazolo determina interazioni farmacocinetiche significative con un aumento dei livelli di AUC compreso tra il 98% e il 187%. Di conseguenza, quando eplerenone viene somministrato contemporaneamente a inibitori deboli o moderati del CYP3A4, la dose di eplerenone non deve superare i 25 mg (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Induttori del CYP3A4. L'associazione contemporanea di eplerenone con l'iperico (potente induttore del CYP3A4) determina una riduzione dell'AUC di eplerenone del 30%. L'associazione con induttori più potenti del CYP3A4 (come la rifampicina) potrebbe causare una riduzione ancora maggiore dell'AUC di eplerenone. A causa del rischio di riduzione dell'efficacia di eplerenone, non è raccomandata l'associazione contemporanea con potenti induttori del CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, iperico) (vedi sezione «Precauzioni per l'uso»).

Antiacidi. Sulla base dei risultati di uno studio clinico di farmacocinetica, non si prevedono interazioni significative quando eplerenone viene somministrato contemporaneamente ad antiacidi.

Caratteristiche particolari di impiego.

Iperkaliemia. Durante il trattamento con eplerenone, a causa del suo meccanismo d'azione, può svilupparsi iperkaliemia. In tutti i pazienti, all'inizio del trattamento e durante le variazioni della dose del farmaco, si deve controllare il livello di potassio nel siero. Successivamente, si raccomanda un controllo periodico, in particolare nei pazienti a rischio di sviluppare iperkaliemia, come i pazienti anziani, quelli con insufficienza renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia») e quelli con diabete mellito. Dopo l'inizio del trattamento con eplerenone non è raccomandato l'uso di integratori contenenti potassio a causa dell'aumentato rischio di sviluppare iperkaliemia. La riduzione della dose di eplerenone determina una diminuzione della concentrazione di potassio nel siero. Esistono dati che indicano come l'uso aggiuntivo di idroclorotiazide durante il trattamento con eplerenone possa compensare l'aumento della concentrazione di potassio nel siero.

Quando l'eplerenone viene usato in combinazione con un inibitore dell'ACE e/o un antagonista dei recettori dell'angiotensina, il rischio di iperkaliemia può aumentare.

L'eplerenone non deve essere usato contemporaneamente in triplice combinazione con un inibitore dell'ACE e un antagonista dei recettori dell'angiotensina (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Alterazioni della funzionalità renale. Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale (inclusa la microalbuminuria diabetica) si deve controllare regolarmente il livello di potassio. Il calo della funzionalità renale è associato a un aumento del rischio di iperkaliemia. Sebbene i risultati dello studio EPHESUS, condotto su pazienti con diabete di tipo 2 e microalbuminuria, siano limitati, in questo piccolo gruppo di pazienti si è osservata una frequenza maggiore di iperkaliemia. Pertanto, il trattamento di tali pazienti deve essere effettuato con cautela. L'eplerenone non viene eliminato mediante emodialisi.

Alterazioni della funzionalità epatica. Nei pazienti con alterazioni epatiche lievi e moderate (classi A e B secondo la classificazione di Child-Pugh) non si verifica un aumento del livello di potassio nel siero superiore a 5,5 mmol/l. Tali pazienti richiedono un monitoraggio dei livelli di elettroliti. L'uso di eplerenone nel trattamento di pazienti con grave compromissione epatica non è stato studiato; pertanto, l'eplerenone è controindicato in questi pazienti (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Induttori del CYP3A4. Non è raccomandata la somministrazione concomitante di eplerenone e potenti induttori del CYP3A4 (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Litio, ciclosporina, tacrolimus non devono essere somministrati durante il trattamento con eplerenone (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Fertilità. Non sono disponibili informazioni sull'effetto sull'infertilità umana.

Lattosio. Il medicinale contiene lattosio; pertanto, non deve essere somministrato a pazienti con rari disturbi ereditari (intolleranza al galattosio, deficit congenito di lattasi di Lapp o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Non esistono dati adeguati sull'uso di eplerenone in donne in gravidanza. Le informazioni ottenute negli studi sugli animali non indicano un effetto sfavorevole diretto o indiretto sul corso della gravidanza, sullo sviluppo embrionale e fetale, sul parto e sullo sviluppo postnatale. L'eplerenone deve essere somministrato in gravidanza con cautela.

Allattamento. Non è noto se l'eplerenone passi nel latte materno umano dopo somministrazione orale. Tuttavia, i dati degli studi preclinici indicano la presenza di eplerenone e/o dei suoi metaboliti nel latte di ratto e uno sviluppo normale della prole esposta all'eplerenone in questo modo. Poiché il potenziale rischio di effetti indesiderati nei neonati allattati al seno non è stato studiato, si dovrà prendere una decisione clinica riguardo all'interruzione dell'allattamento o all'interruzione del trattamento con il medicinale, in base all'importanza del farmaco per la madre.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto dell'eplerenone sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. L'eplerenone non provoca sonnolenza né alterazioni delle funzioni cognitive, ma durante la guida di veicoli a motore o l'uso di macchinari si deve tenere in considerazione la possibile insorgenza di vertigini durante il trattamento con il medicinale.

Modalità e posologia.

Il medicinale è disponibile in dosi da 25 mg e 50 mg. La dose massima giornaliera è di 50 mg.

L'eplerenone può essere assunto con o senza cibo (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con insufficienza cardiaca dopo infarto miocardico. La dose di mantenimento raccomandata di eplerenone è di 50 mg una volta al giorno. Il trattamento deve essere iniziato con una dose di 25 mg una volta al giorno e aumentato gradualmente fino alla dose obiettivo di 50 mg una volta al giorno. Si raccomanda di raggiungere questo livello di dose entro 4 settimane, tenendo conto del livello di potassio nel siero (vedere la tabella seguente). Il trattamento con eplerenone viene generalmente iniziato tra i 3 e i 14 giorni successivi all'infarto miocardico acuto.

Pazienti con insufficienza cardiaca di classe II (cronica) secondo la classificazione NYHA.

Il trattamento dei pazienti con insufficienza cardiaca cronica di classe II secondo la classificazione NYHA deve essere iniziato con una dose di 25 mg una volta al giorno e aumentato gradualmente fino alla dose obiettivo di 50 mg una volta al giorno. Si raccomanda di raggiungere questo livello di dose entro 4 settimane, tenendo conto del livello di potassio nel siero (vedere la tabella seguente e la sezione «Avvertenze speciali»).

Nei pazienti con livello di potassio nel siero superiore a 5 mmol/l, non si deve iniziare il trattamento con eplerenone (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Il livello di potassio nel siero deve essere determinato prima dell'inizio del trattamento con eplerenone, durante la prima settimana di trattamento e un mese dopo l'inizio del trattamento o un aggiustamento della dose. Se necessario, il livello di potassio nel siero deve essere monitorato periodicamente anche successivamente durante il trattamento.

Dopo l'inizio del trattamento, la dose del medicinale deve essere aggiustata in base alla concentrazione di potassio nel siero, come indicato nella tabella seguente.

Aggiustamento della dose dopo l'inizio del trattamento.

Dopo la sospensione temporanea di eplerenone a causa di un aumento del livello di potassio a ≥ 6 mmol/l, la ripresa del trattamento è possibile alla dose di 25 mg una volta ogni 2 giorni, dopo che la concentrazione di potassio è tornata al di sotto di 5 mmol/l.

Pazienti anziani.

Nei pazienti anziani non è necessaria alcuna correzione della dose iniziale del farmaco. Tuttavia, a causa della ridotta funzionalità renale legata all'età, il rischio di sviluppare iperkaliemia nei pazienti anziani è aumentato. Tale rischio può ulteriormente aumentare in presenza di patologie concomitanti che comportano un aumento dell'esposizione sistemica al farmaco, come alterazioni della funzionalità epatica di grado lieve o moderato. Si raccomanda un controllo periodico dei livelli di potassio nel siero (vedi sezione «Precauzioni per l'uso»).

Alterazioni della funzionalità renale.

I pazienti con lievi alterazioni della funzionalità renale non richiedono alcuna correzione della dose iniziale. Si raccomanda un controllo periodico dei livelli di potassio nel siero (vedi sezione «Precauzioni per l'uso») e un aggiustamento della dose del farmaco in base alla tabella sopra riportata.

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale di grado moderato (clearance della creatinina 30-60 ml/min) il trattamento deve essere iniziato alla dose di 25 mg una volta ogni 2 giorni, con successivo aggiustamento della dose in base alla concentrazione di potassio (vedi tabella sopra). Si raccomanda un controllo periodico dei livelli di potassio nel siero (vedi sezione «Precauzioni per l'uso»).

Non esistono dati sull'uso del farmaco nei pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min e insufficienza cardiaca post-infarto miocardico. L'uso di eplerenone in questi pazienti deve essere effettuato con cautela.

L'uso di dosi superiori a 25 mg al giorno nei pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min non è stato studiato.

Eplerenone è controindicato nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedi sezione «Controindicazioni»). Eplerenone non viene eliminato dall'organismo mediante dialisi.

Alterazioni della funzionalità epatica.

I pazienti con alterazioni della funzionalità epatica di grado lieve o moderato non richiedono alcuna correzione della dose iniziale; tuttavia, a causa dell'aumento dell'esposizione sistemica a eplerenone, in questi pazienti, e in particolare negli anziani, si raccomanda un controllo frequente e regolare della concentrazione di potassio nel siero (vedi sezione «Precauzioni per l'uso»).

Uso combinato.

Quando eplerenone viene usato in associazione con inibitori deboli o moderati del CYP3A4 (ad esempio amiodarone, diltiazem e verapamil), il trattamento può essere iniziato con una dose iniziale di 25 mg una volta al giorno. La dose del farmaco non deve superare 25 mg una volta al giorno (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pediatria.

Non sono disponibili dati sull'uso di eplerenone nei bambini; pertanto, l'uso del medicinale in questa categoria di pazienti non è raccomandato.

Sovradosaggio.

Non sono stati riportati effetti avversi associati a sovradosaggio di eplerenone nell'uomo. Si prevede che le manifestazioni più probabili di un sovradosaggio nel paziente siano ipotensione arteriosa o iperkaliemia. Eplerenone non può essere rimosso dall'organismo mediante emodialisi. Eplerenone si lega efficacemente al carbone attivo. In caso di ipotensione arteriosa, si deve iniziare un trattamento di supporto. In caso di iperkaliemia, il trattamento deve essere avviato secondo le pratiche standard.

Effetti indesiderati.

Nei due studi (EPHESUS ed EMPHASIS-HF) è stato dimostrato che la frequenza complessiva di effetti indesiderati con l’uso di eplerenone e con placebo era simile.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati che potrebbero essere correlati all’uso di eplerenone e che si sono verificati più frequentemente con il trattamento con eplerenone rispetto al placebo, oppure effetti indesiderati gravi che si sono verificati più frequentemente con eplerenone rispetto al placebo, oppure effetti descritti durante il monitoraggio post-commercializzazione.

Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi e organi e per frequenza assoluta: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (≥ 1/100 - < 1/10), non frequenti (≥ 1/1000 - < 1/100), rari (≥ 1/10000 - < 1/1000), molto rari (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base delle informazioni disponibili).

Infezioni e infestazioni: non frequenti: infezione, pielonefrite, faringite.

Patologie del sistema emolinfopoietico: non frequenti: eosinofilia.

Patologie del sistema endocrino: non frequenti: ipotiroidismo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: frequenti: iperkaliemia (vedere paragrafi «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»), ipercolesterolemia; non frequenti: iponatriemia, disidratazione, ipertrigliceridemia.

Patologie psichiatriche: non frequenti: insonnia.

Patologie del sistema nervoso: frequenti: vertigini, sincope, cefalea; non frequenti: ipoestesia.

Patologie cardiache: frequenti: insufficienza ventricolare sinistra, fibrillazione atriale; non frequenti: tachicardia.

Patologie vascolari: frequenti: ipotensione; non frequenti: trombosi arteriosa degli arti, ipotensione ortostatica.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: frequenti: tosse.

Patologie gastrointestinali: frequenti: diarrea, nausea, stipsi, vomito; non frequenti: meteorismo.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: frequenti: eruzioni cutanee, prurito; non frequenti: iperidrosi, angioedema.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: frequenti: crampi muscolari, dolore alla schiena; non frequenti: dolore muscoloscheletrico.

Patologie renali e urinarie: frequenti: alterazione della funzione renale (vedere paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali»).

Patologie epatiche e biliari: non frequenti: colecistite.

Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: non frequenti: ginecomastia.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione: non frequenti: astenia, malessere.

Esami di laboratorio: frequenti: aumento dell’azotemia; aumento della creatinina; non frequenti: riduzione del numero di recettori del fattore di crescita epidermico, aumento della glicemia.

Nello studio EPHESUS, nel gruppo di pazienti di età ≥ 75 anni è stato osservato un numero numericamente superiore di ictus. Tuttavia, non è stata riscontrata una differenza statisticamente significativa nella frequenza di ictus tra il gruppo eplerenone (30) e il gruppo placebo (22). Nello studio EMPHASIS-HF, il numero di ictus nei pazienti di età ≥ 75 anni è stato di 9 nel gruppo trattato con eplerenone e di 8 nel gruppo placebo.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario sono invitati a segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta secondo le procedure locali.

Periodo di validità. 3 anni dalla data di produzione in bulk.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in blister. 3 blister in confezione.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. JSC «Kievmedpreparat».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Ucraina, 01032, Kiev, via Saksaganskogo 139.