Relasur

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leku Relasur (RELASUR)

Skład:

substancja czynna: mirabegron;

1 tabletka zawiera 50 mg mirabegronu;

substancje pomocnicze: makrogol 2 000 000, celuloza mikrokryształowa, hydroksypropyloceluloza, butylohydroksytoluen, stearynian magnezu, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny;

otoczka filmowa: Opadry II 85F220232 Orange: poliwinylocjlowy alkohol, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol (polietylenglikol), talk, tlenek żelaza żółty (E 172), tlenek żelaza czerwony (E 172).

Postać leku. Tabletki o przedłużonym działaniu.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki owalne, dwuwypukłe, pokryte otoczką filmową, jasnożółte.

Grupa farmakoterapeutyczna

Leki stosowane w urologii. Leki stosowane w leczeniu częstomoczności i nietrzymania moczu. Kod ATC G04B D12.

Właściwości farmakodynamiczne

Farmakodynamika

Mechanizm działania. Mirabegron jest silnym, selektywnym agonistą adrenoreceptorów β3. Pod wpływem mirabegronu obserwuje się rozluźnienie mięśni gładkich pęcherza moczowego u zwierząt oraz w izolowanej tkance ludzkiej, wzrost stężenia cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) w tkankach pęcherza moczowego zwierząt oraz rozkurczowe działanie na pęcherz moczowy w działających modelach pęcherza moczowego u zwierząt.

Mirabegron zwiększa średnią objętość oddawanej podczas mikcji moczu i zmniejsza częstość mikcji bez skurczów mięśni pęcherza moczowego poza mikcją, bez wpływu na ciśnienie czy resztkową ilość moczu w jamie pęcherza moczowego w modelu nadaktywnego pęcherza moczowego u zwierząt. W modelach pęcherza moczowego u zwierząt mirabegron wykazywał zmniejszenie częstości mikcji. Wyniki te wskazują, że mirabegron poprawia funkcję zatrzymania moczu poprzez stymulację adrenoreceptorów β3 w mięśniach pęcherza moczowego. Stymulacja układu sympatycznego dominuje w fazie zatrzymania moczu, kiedy mocz gromadzi się w pęcherzu moczowym. Noradrenalina wydzielana z zakończeń nerwowych stymuluje głównie adrenoreceptory β w tkance mięśniowej pęcherza moczowego, co prowadzi do rozluźnienia mięśni gładkich pęcherza moczowego. W fazie gromadzenia moczu pęcherz moczowy znajduje się głównie pod kontrolą układu przywspółczulnego. Acetylocholina wydzielana z zakończeń miednich stymuluje cholinergiczne receptory M2 i M3, powodując skurcz pęcherza moczowego. Aktywacja szlaku M2 hamuje również receptory β3 i zwiększa cAMP. Dlatego stymulacja receptorów β3 nie wpływa na proces gromadzenia moczu. Potwierdzono to w modelach z częściową obturacją cewki moczowej, gdzie mirabegron zmniejszał częstość skurczów pęcherza moczowego bez skurczów jego mięśni poza mikcją oraz bez wpływu na ciśnienie czy resztkową ilość moczu w jamie pęcherza moczowego.

Farmakokinetyka

Wchłanianie

Po doustnym podaniu u zdrowych ochotników mirabegron jest wchłaniany do krwiobiegu i osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po 3–4 godzinach od podania. Bezpośrednia biodostępność wzrasta z 29% do 35% po zwiększeniu dawki z 25 mg do 50 mg. W tym czasie średnie wartości Cmax i AUC wzrosły w sposób nadproporcjonalny w podanym zakresie dawek. W ogólnej populacji mężczyzn i kobiet przy podwojeniu dawki mirabegronu z 50 mg do 100 mg zaobserwowano wzrost Cmax i AUCtau odpowiednio o około 2,9 i 2,6 raza, natomiast przy czterokrotnym zwiększeniu dawki mirabegronu z 50 mg do 200 mg zaobserwowano wzrost Cmax i AUCtau odpowiednio o około 8,4 i 6,5 raza. Stężenie stacjonarne osiągane jest w ciągu 7 dni (podawanie mirabegronu raz na dobę). Po wielokrotnym stosowaniu raz na dobę stężenie mirabegronu w osoczu w stanie równowagi jest około dwa razy wyższe niż po podaniu dawki pojedynczej.

Charakterystyka kliniczna

Wskazania

Leczenie objawowe nagłych parcień do oddania moczu, zwiększonej częstości oddawania moczu i/lub nietrzymania moczu, które mogą występować u dorosłych pacjentów z zespołem nadreaktywnego pęcherza moczowego (OAB).

Przeciwwskazania

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek ze składników pomocniczych. Ciężka, niekontrolowana nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe ≥ 180 mmHg i/lub ciśnienie rozkurczowe ≥ 110 mmHg).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Dane badań in vitro.

Mirabegron jest przenoszony i metabolizowany różnymi drogami. Mirabegron jest substancją oddziaływującą na cytochrom P450 (CYP) 3A4, CYP2D6, butyrylocholinesterazę, uridylofosfoglikonozylotransferazę (UGT), transporter P-glikoproteinę (P-gp) oraz transportery kationów organicznych (OCT) OCT1, OCT2 i OCT3. Badania mirabegronu z wykorzystaniem mikrosom wątrobowych człowieka i rekombinowanych enzymów CYP człowieka wykazały, że mirabegron jest umiarkowanym, zależnym od czasu inhibitory CYP2D6 oraz słabym inhibitory CYP3A. Mirabegron w wysokich stężeniach hamował transport leków pośredniczony przez P-glikoproteinę.

Dane badań in vivo

Polimorfizm CYP2D6

Polimorfizm genetyczny CYP2D6 wykazuje minimalny wpływ na średnią stężenie mirabegronu w osoczu (patrz sekcja „Właściwości farmakokinetyczne”).

Nie przewiduje się i nie badano interakcji mirabegronu z znanym inhibitory CYP2D6. U pacjentów przyjmujących inhibitory CYP2D6 oraz u pacjentów z opóźnionym metabolizmem CYP2D6 nie jest wymagana korekta dawki mirabegronu.

Interakcje z lekami

Oceniano wpływ jednoczesnego stosowania leków na farmakokinetykę mirabegronu oraz wpływ mirabegronu na farmakokinetykę innych leków po podaniu dawki pojedynczej i wielokrotnej. Większość interakcji lekowych badano przy stosowaniu mirabegronu w dawce 100 mg w postaci tabletek z kontrolowanym uwalnianiem (OCAS). W badaniach interakcji mirabegronu z metoprololem i metforminą stosowano mirabegron w postaci z natychmiastowym uwalnianiem (IR) w dawce 160 mg. Nie przewiduje się klinicznie istotnych interakcji lekowych między mirabegronem a lekami, które są inhibitorami, induktorami lub substratami lub transporterami jednego z enzymów CYP, z wyjątkiem hamującego wpływu mirabegronu na metabolizm substratów CYP2D6.

Wpływ na inhibitory enzymów

U zdrowych ochotników w obecności ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A/P-glikoproteiny, wskaźniki ekspozycji na mirabegron (AUC) zwiększały się 1,8-krotnie. Przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami CYP3A i/lub P-glikoproteiny nie jest wymagana korekta dawki mirabegronu. Jednak u pacjentów z niewydolnością nerek o lekkim do umiarkowanego stopnia (GFR od 30 do 89 ml/min/1,73 m²) lub z niewydolnością wątroby o lekkim stopniu (klasa A wg skali Childa-Pugh) przy jednoczesnym stosowaniu z silnymi inhibitorami CYP3A, takimi jak itrakonazol, ketokonazol, rytonawir i klaritromycyna, zalecana dawka wynosi 25 mg raz dziennie niezależnie od przyjęcia pokarmu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Przy jednoczesnym stosowaniu z silnymi inhibitorami CYP3A nie zaleca się stosowania mirabegronu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (GFR od 15 do 29 ml/min/1,73 m²) ani u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugh) (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Wpływ na induktory enzymów

Substancje będące induktorami CYP3A lub P-glikoproteiny obniżają stężenie mirabegronu w osoczu. Przy stosowaniu ryfampicyny lub innych induktorów CYP3A w dawkach terapeutycznych lub P-glikoprotein nie jest wymagana korekta dawki mirabegronu.

Wpływ mirabegronu na substraty CYP2D6

U zdrowych ochotników mirabegron umiarkowanie hamuje CYP2D6, którego aktywność odzyskuje się po 15 dniach od zakończenia stosowania mirabegronu. Codzienne jednorazowe przyjmowanie mirabegronu w postaci z natychmiastowym uwalnianiem prowadziło do zwiększenia Cmax i AUC metoprololu, przyjmowanego pojedynczo, o 90 % i 229 % odpowiednio. Codzienne jednorazowe przyjmowanie mirabegronu prowadziło do zwiększenia Cmax o 79 % i AUC dezypiraminy o 241 % przy jej jednorazowym przyjęciu.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu mirabegronu z lekami o wąskim zakresie terapeutycznym i silnym wpływie na metabolizm CYP2D6, takimi jak tiorydazyna, leki przeciwarytmiczne typu 1C (np. flekainid, propafenon) i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (np. imipramina, dezypramina). Należy również ostrożnie stosować mirabegron jednoczesnie z substratami CYP2D6, dla których wymagane jest indywidualne dozowanie.

Wpływ mirabegronu na transportery enzymów

Mirabegron jest słabym inhibitory P-glikoproteiny (P-GP). Przy przyjmowaniu derylotrynu u zdrowych ochotników mirabegron może zwiększyć jego wskaźniki Cmax i AUC o 29 % i 27 % odpowiednio. U pacjentów, którzy jednocześnie rozpoczynają przyjmowanie mirabegronu i derylotrynu, należy przepisać najniższą dawkę derylotrynu. Aby osiągnąć pożądany efekt kliniczny, należy monitorować stężenie derylotrynu we krwi i dobrać odpowiednią dawkę derylotrynu. Należy wziąć pod uwagę potencjalne hamowanie P-glikoproteiny przez mirabegron przy stosowaniu leku jednocześnie z lekami wrażliwymi na substraty P-GP, np. dabigatranem.

Inne interakcje. Nie zaobserwowano żadnych klinicznie istotnych interakcji mirabegronu przy jednoczesnym stosowaniu w dawkach terapeutycznych z solifenacyną, tamsulozyną, warfaryną, metforminą lub z kombinowanymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi etyniloestradiol i lewonorgestrel. Nie jest wymagana korekta dawki.

Wzmożony wpływ mirabegronu przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami może objawiać się zwiększeniem częstości tętna.

Szczególne środki ostrożności

Niewydolność nerek

Nie badano stosowania mirabegronu u pacjentów z nerek w stadium końcowym (GFR < 15 ml/min/1,73 m² lub pacjenci wymagający hemodializy), dlatego nie zaleca się stosowania tego leku u tej grupy pacjentów. Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania mirabegronu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (GFR od 15 do 29 ml/min/1,73 m²); ze względu na badania farmakokinetyki (patrz sekcja „Właściwości farmakokinetyczne”), pacjentom tym zaleca się zmniejszenie dawki do 25 mg. Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (GFR od 15 do 29 ml/min/1,73 m²) w przypadku jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Niewydolność wątroby

Nie badano stosowania mirabegronu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha), dlatego nie zaleca się stosowania leku u tej grupy pacjentów. Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha) w przypadku jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A („Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Hipertensja tętnicza

Mirabegron może zwiększać ciśnienie tętnicze. Należy mierzyć ciśnienie tętnicze przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w trakcie całego cyklu leczenia, szczególnie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Dane dotyczące stosowania leku u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym stopnia 2 (ciśnienie skurczowe ≥ 160 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe ≥ 100 mm Hg) są ograniczone.

Pacjenci z wrodzonym lub nabytym wydłużeniem interwału QT

W trakcie badań klinicznych stosowanie mirabegronu w dawkach terapeutycznych nie powodowało klinicznie istotnego wydłużenia interwału QT w zapisie EKG. Ponieważ nie badano stosowania mirabegronu u pacjentów przyjmujących leki mogące wydłużyć interwał QT ani u pacjentów z wywiadem wydłużonego interwału QT, wpływ mirabegronu na stan tych pacjentów jest nieznany. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu mirabegronu u tej grupy pacjentów.

Pacjenci z obturacją pęcherza moczowego oraz pacjenci przyjmujący leki antymuskarynowe w leczeniu nadaktywnego pęcherza moczowego

W okresie postmarketingowym po stosowaniu mirabegronu zgłaszano retencję moczu u pacjentów z obturacją pęcherza moczowego oraz u pacjentów przyjmujących leki antymuskarynowe w leczeniu nadaktywnego pęcherza moczowego. Kontrolowane badania kliniczne dotyczące bezpieczeństwa u pacjentów z obturacją pęcherza moczowego nie wykazały wzrostu liczby przypadków retencji moczu u pacjentów przyjmujących lek; należy jednak zachować ostrożność przy stosowaniu mirabegronu u pacjentów z klinicznie istotną obturacją pęcherza moczowego. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących leki antymuskarynowe w leczeniu nadaktywnego pęcherza moczowego.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Dane dotyczące stosowania mirabegronu w czasie ciąży są ograniczone. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną. Nie zaleca się stosowania leku w czasie ciąży oraz kobietom w wieku rozrodczym nie korzystającym z metod antykoncepcyjnych.

U gryzoniów mirabegron przenika do mleka matki, istnieje więc ryzyko przenikania mirabegronu do mleka matki człowieka. Nie badano wpływu mirabegronu na produkcję mleka matki u człowieka ani jego wpływu na karmienie piersią. Mirabegronu nie należy przepisywać kobietom w okresie karmienia piersią.

Płodność

Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu przy stosowaniu mirabegronu w dawkach niebędących dawkami terapeutycznymi. Nie oceniano wpływu mirabegronu na płodność człowieka.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn

Mirabegron nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia samochodu lub obsługiwanie innych maszyn.

Sposób stosowania i dawki

Dorośli, w tym pacjenci w podeszłym wieku

Zalecana dawka wynosi 50 mg jeden raz dziennie niezależnie od przyjęcia pokarmu.

Niewydolność nerek i wątroby

Nie badano stosowania mirabegronu u pacjentów z nerek w stadium końcowym (GFR < 15 ml/min/1,73 m² lub u pacjentów wymagających hemodializy) ani u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugh), dlatego mirabegron nie jest zalecany do stosowania u tych grup pacjentów (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Właściwości farmakokinetyczne”). W tabeli 1 przedstawiono zalecenia dotyczące dobowej dawki mirabegronu u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby, w obecności lub bez silnych inhibitorów CYP3A (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”, „Właściwości farmakokinetyczne”).

Tabela 1

1 Lekki: eGFR 60–89 ml/min/1,73 m²; umiarkowany: eGFR 30–59 ml/min/1,73 m²; ciężki: eGFR 15–29 ml/min/1,73 m².

2 Lekki: klasa A wg skali Childa-Pugha; umiarkowany: klasa B wg skali Childa-Pugha.

3 Silne inhibitory CYP3A, patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”.

Tabletki należy przyjmować raz dziennie, popijając płynem; tabletkę połknąć całą; nie należy żuć, dzielić ani rozdrabniać tabletki.

Płeć

W zależności od płci nie ma potrzeby zmiany dawki.

Dzieci

Nie oceniano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania mirabegronu u dzieci (do 18. roku życia).

Przedawkowanie

Objawy. Po podaniu mirabegronu w dawce pojedynczej 400 mg u zdrowych ochotników obserwowano uczucie przyspieszonego rytmu serca (u 1 na 6 ochotników) oraz zwiększenie częstości tętna powyżej 100 uderzeń na minutę (u 3 na 6 ochotników). Po codziennym przyjmowaniu mirabegronu w dawce 300 mg na dobę przez 10 dni u zdrowych ochotników obserwowano zwiększenie częstości tętna oraz ciśnienia tętniczego skurczowego.

Leczenie. Leczenie przedawkowania jest objawowe i wspierające. W przypadku przedawkowania zaleca się kontrolę częstości tętna, ciśnienia tętniczego oraz monitorowanie EKG.

Niepożądane działania

Większość niepożądanych działań była łagodnego lub umiarkowanego nasilenia.

Najczęstszymi niepożądanymi działaniami były tachykardia i infekcje dróg moczowych. Częstość występowania tachykardii wynosiła 1,2% i prowadziła do przerwania leczenia u 0,1% pacjentów. Częstość infekcji dróg moczowych wynosiła 2,9%. Infekcje dróg moczowych nie prowadziły do przerwania leczenia u żadnego z pacjentów. Do poważnych niepożądanych działań należała migotanie przedsionków (0,2%).

Częstość występowania niepożądanych działań określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); nieczęsto (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (niemożliwe do oszacowania ze względu na niewystarczające dane). W każdej grupie niepożądane działania są wymienione w kolejności zmniejszającego się nasilenia.

Tabela 2

*Oznaczano w okresie po rejestracji.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowe reprezentanci, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania

Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie

Po 10 tabletów w blistrze; po 3 blistery w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent

Farmadox Healthcare Limited

lub

ADALVO LIMITED.

Miejsce produkcji oraz adres miejsca wykonywania działalności

Kw20a Cordina Industrial Park, Paola, PLA 3000, Malta

lub

Malta Life Sciences Park, Budynek 1, Poziom 4, Sir Temi Zammit Buildings, Strefa Przemysłowa San Gwann, San Gwann, SGN 3000, Malta.