Relasure

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO RELASUR (RELASUR)

Composición:

principio activo: mirabegron;

1 tableta contiene 50 mg de mirabegron;

excipientes: macrogol 2 000 000, celulosa microcristalina, hipromelosa, hidroxipropilcelulosa, butilhidroxitolueno, estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal anhidro;

revestimiento filmógeno: Opadry II 85F220232 Orange: alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E 171), macrogol (polietilenglicol), talco, óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172).

Forma farmacéutica. Tabletas de liberación prolongada.

Características físicas y químicas principales: tabletas ovales, biconvexas, recubiertas con una película, de color amarillo claro.

Grupo farmacoterapéutico

Medicamentos utilizados en urología. Medicamentos para el tratamiento de la micción frecuente y la incontinencia urinaria. Código ATC G04B D12.

Propiedades farmacodinámicas

Farmacodinámica

Mecanismo de acción. Mirabegron es un potente agonista selectivo de los receptores beta-3 adrenérgicos. Bajo la acción de mirabegron, se produce relajación del músculo liso de la vejiga urinaria en animales y en tejido humano aislado, aumento de la concentración de adenosina monofosfato cíclico (cAMP) en tejidos de la vejiga urinaria de animales, y se observa un efecto relajante sobre la vejiga urinaria en modelos funcionales de vejiga urinaria en animales.

Mirabegron aumenta el volumen medio de orina miccionada y reduce la frecuencia miccional sin provocar contracciones del músculo de la vejiga urinaria fuera del acto miccional, sin afectar la presión ni la orina residual en la cavidad de la vejiga urinaria, en modelos animales de vejiga hiperactiva. En modelos animales de vejiga urinaria, mirabegron mostró una reducción en la frecuencia miccional. Estos resultados indican que mirabegron mejora la función de retención urinaria mediante la estimulación de los receptores beta-3 adrenérgicos en el músculo de la vejiga urinaria. La estimulación simpática de los receptores nerviosos predomina durante la fase de retención, cuando la orina se acumula en la vejiga urinaria. La noradrenalina se libera desde las terminaciones nerviosas, estimulando principalmente los receptores beta-adrenérgicos en el tejido muscular de la vejiga urinaria, provocando así la relajación del músculo liso de la vejiga urinaria. Durante la fase de llenado, la vejiga urinaria está principalmente bajo el control del sistema nervioso parasimpático. La acetilcolina, liberada desde las terminaciones nerviosas pélvicas, estimula los receptores colinérgicos M2 y M3, provocando la contracción de la vejiga urinaria. La activación de la vía M2 también inhibe los receptores beta-3 adrenérgicos, aumentando el cAMP. Por lo tanto, la estimulación de los receptores beta-3 adrenérgicos no interfiere con el proceso de llenado de la vejiga. Esto ha sido confirmado en modelos con obstrucción uretral parcial, donde mirabegron redujo la frecuencia de contracciones de la vejiga urinaria sin provocar contracciones del músculo de la vejiga fuera del acto miccional, sin afectar la presión ni la orina residual en la cavidad de la vejiga urinaria.

Farmacocinética

Absorción

Tras la administración oral en voluntarios sanos, mirabegron es absorbido en la circulación sistémica y alcanza la concentración máxima en plasma (Cmax) entre 3 y 4 horas tras la administración. La biodisponibilidad absoluta aumenta del 29 % al 35 % al incrementar la dosis de 25 mg a 50 mg. En este rango de dosis, los valores medios de Cmax y AUC aumentaron de forma más que proporcional. En la población general de hombres y mujeres, al duplicar la dosis de mirabegron de 50 mg a 100 mg, se observó un aumento de Cmax y AUCtau de aproximadamente 2,9 y 2,6 veces, respectivamente; mientras que un incremento de 4 veces en la dosis de mirabegron, de 50 mg a 200 mg, indujo un aumento de Cmax y AUCtau de aproximadamente 8,4 y 6,5 veces. Se alcanza una concentración en estado estacionario en 7 días (con administración de mirabegron una vez al día). Tras la administración repetida una vez al día, la concentración plasmática de mirabegron en estado de equilibrio es aproximadamente el doble que tras la administración de una dosis única.

Características clínicas

Indicaciones

Tratamiento sintomático de las urgencias miccionales, aumento de la frecuencia urinaria y/o incontinencia urinaria que pueden presentarse en pacientes adultos con síndrome de vejiga hiperactiva (SVH).

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes. Hipertensión grave no controlada (presión arterial sistólica ≥ 180 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥ 110 mmHg).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Datos del estudio in vitro.

Mirabegrol es transportado y metabolizado por diferentes vías. Mirabegrol es sustrato del citocromo P450 (CYP) 3A4, CYP2D6, colinesterasa butírica, uridín-difosfo-glucurónido transferasa (UGT), del transportador de glicoproteína P (P-gp) y de los transportadores de cationes orgánicos (OC) OCT1, OCT2 y OCT3. Estudios con mirabegrol utilizando microsomas hepáticos humanos y enzimas CYP humanos recombinantes mostraron que mirabegrol es un inhibidor moderado dependiente del tiempo de CYP2D6 y un inhibidor débil de CYP3A. En concentraciones altas, mirabegrol inhibió el transporte mediado por la glicoproteína P.

Datos del estudio in vivo

Polimorfismo CYP2D6

El polimorfismo genético de CYP2D6 muestra un efecto mínimo sobre la concentración media de mirabegrol en plasma (ver sección «Propiedades farmacocinéticas»).

No se espera ni se ha estudiado interacción entre mirabegrol e inhibidores conocidos de CYP2D6. En pacientes que toman inhibidores de CYP2D6 o en pacientes con metabolismo lento de CYP2D6, no es necesaria la corrección de la dosis de mirabegrol.

Interacciones con medicamentos

Se han estudiado los efectos de la administración concomitante de medicamentos sobre la farmacocinética de mirabegrol y el efecto de mirabegrol sobre la farmacocinética de otros medicamentos tras la administración de dosis únicas y múltiples. La mayoría de las interacciones medicamentosas se estudiaron con mirabegrol a una dosis de 100 mg, administrado como comprimidos orales con liberación controlada (OCAS). En los estudios de interacción entre mirabegrol y metoprolol y metformina se utilizó mirabegrol en forma farmacéutica con liberación inmediata (IR) a una dosis de 160 mg. No se espera interacción medicamentosa clínicamente significativa entre mirabegrol y medicamentos que inhiben, inducen o son sustratos o transportadores de cualquiera de las enzimas CYP, excepto por el efecto inhibidor de mirabegrol sobre el metabolismo de los sustratos de CYP2D6.

Efecto sobre inhibidores de enzimas

En voluntarios sanos, en presencia de ketoconazol, un inhibidor potente de CYP3A/P-glicoproteína, la exposición a mirabegrol (AUC) aumentó 1,8 veces. No es necesario ajustar la dosis de mirabegrol cuando se administra concomitantemente con inhibidores de CYP3A y/o P-glicoproteína. Sin embargo, en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (TFG de 30 a 89 ml/min/1,73 m²) o con insuficiencia hepática leve (Clase A según Child-Pugh), cuando se administre concomitantemente con inhibidores potentes de CYP3A como itraconazol, ketoconazol, ritonavir y claritromicina, la dosis recomendada es de 25 mg una vez al día, independientemente de la ingestión de alimentos (ver sección «Modo de administración y dosis»). No se recomienda el uso de mirabegrol en pacientes con insuficiencia renal grave (TFG de 15 a 29 ml/min/1,73 m²) o con insuficiencia hepática moderada (Clase B según Child-Pugh) cuando se administre concomitantemente con inhibidores potentes de CYP3A (ver secciones «Modo de administración y dosis» y «Precauciones de uso»).

Efecto sobre inductores de enzimas

Las sustancias que son inductores de CYP3A o de P-glicoproteína reducen la concentración plasmática de mirabegrol. No es necesario ajustar la dosis de mirabegrol cuando se administre con rifampicina u otros inductores de CYP3A en dosis terapéuticas o con inductores de P-glicoproteína.

Efecto de mirabegrol sobre los sustratos de CYP2D6

En voluntarios sanos, mirabegrol inhibe moderadamente CYP2D6, cuya actividad se recupera 15 días después de la interrupción del tratamiento con mirabegrol. La administración diaria única de mirabegrol en forma farmacéutica con liberación inmediata provocó un aumento del 90 % en la Cmáx y del 229 % en la AUC del metoprolol tras una dosis única de este último. La administración diaria única de mirabegrol provocó un aumento del 79 % en la Cmáx y del 241 % en la AUC del desipramina tras una dosis única de este último.

Debe tenerse precaución al administrar mirabegrol concomitantemente con medicamentos que tengan un estrecho índice terapéutico y un fuerte efecto sobre el metabolismo por CYP2D6, como tiroidazina, antiarrítmicos de clase 1C (por ejemplo, flecainida, propafenona) y antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, imipramina, desipramina). Asimismo, debe administrarse mirabegrol con precaución concomitantemente con sustratos de CYP2D6 que requieran ajuste individual de la dosis.

Efecto de mirabegrol sobre los transportadores de enzimas

Mirabegrol es un inhibidor débil de la glicoproteína P (P-gp). En voluntarios sanos que recibieron digoxina, mirabegrol puede aumentar los valores de Cmáx y AUC de digoxina en un 29 % y 27 %, respectivamente. En pacientes que comienzan simultáneamente mirabegrol y digoxina, debe administrarse la dosis más baja posible de digoxina. Para alcanzar el efecto clínico deseado, debe monitorizarse la concentración sérica de digoxina y ajustarse su dosis. Debe considerarse el potencial de inhibición de la glicoproteína P por mirabegrol al administrar el medicamento concomitantemente con medicamentos sensibles a los sustratos de P-gp, como dabigatrán.

Otras interacciones. No se han observado interacciones clínicamente significativas de mirabegrol cuando se administra concomitantemente en dosis terapéuticas con solifenacina, tamsulosina, warfarina, metformina o con anticonceptivos orales combinados que contienen etinilestradiol y levonorgestrel. No es necesario ajustar la dosis.

La potenciación del efecto de mirabegrol con otros medicamentos puede manifestarse como un aumento de la frecuencia del pulso.

Características de uso

Insuficiencia renal

No se ha estudiado la administración de mirabegron en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal (TFG < 15 ml/min/1,73 m² o pacientes que requieren hemodiálisis), por lo tanto, no se recomienda el uso de este medicamento en esta categoría de pacientes. Existen datos limitados sobre el uso de mirabegron en pacientes con insuficiencia renal grave (TFG de 15 a 29 ml/min/1,73 m²); debido a los estudios de farmacocinética (ver sección «Propiedades farmacocinéticas»), se recomienda reducir la dosis a 25 mg en estos pacientes. No se recomienda el uso del medicamento en pacientes con insuficiencia renal grave (TFG de 15 a 29 ml/min/1,73 m²) cuando se administren simultáneamente inhibidores potentes del CYP3A (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Insuficiencia hepática

No se ha estudiado la administración de mirabegron en pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase C según la clasificación de Child-Pugh), por lo tanto, no se recomienda el uso del medicamento en esta categoría de pacientes. No se recomienda el uso del medicamento en pacientes con insuficiencia hepática de grado moderado (Clase B según la clasificación de Child-Pugh) cuando se administren simultáneamente inhibidores potentes del CYP3A (ver «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Hipertensión arterial

Mirabegron puede aumentar la presión arterial. Se debe medir la presión arterial antes de iniciar el tratamiento y periódicamente durante todo el curso del tratamiento, especialmente en pacientes con hipertensión arterial. Los datos sobre el uso del medicamento en pacientes con hipertensión arterial grado 2 (presión arterial sistólica ≥ 160 mm Hg o presión arterial diastólica ≥ 100 mm Hg) son limitados.

Pacientes con prolongación congénita o adquirida del intervalo QT

Durante los estudios clínicos, con el uso de mirabegron en dosis terapéuticas no se observaron prolongaciones clínicamente significativas del intervalo QT en el electrocardiograma. Dado que no se ha estudiado el uso de mirabegron en pacientes que toman medicamentos que pueden prolongar el intervalo QT, ni en pacientes con antecedentes de prolongación del intervalo QT, el efecto de mirabegron en estos pacientes es desconocido. Se debe tener precaución al administrar mirabegron a esta categoría de pacientes.

Pacientes con obstrucción de la vejiga urinaria y pacientes que toman medicamentos antimuscarínicos para el tratamiento del síndrome de vejiga hiperactiva

Durante el periodo poscomercialización, se han notificado casos de retención urinaria en pacientes con obstrucción de la vejiga urinaria y en pacientes que toman medicamentos antimuscarínicos para el tratamiento del síndrome de vejiga hiperactiva tras la administración de mirabegron. Los estudios clínicos controlados sobre seguridad en pacientes con obstrucción de la vejiga urinaria no han mostrado un aumento en la frecuencia de retención urinaria en los pacientes que tomaron el medicamento; sin embargo, se debe tener precaución al administrar mirabegron a pacientes con obstrucción de la vejiga urinaria clínicamente significativa. El medicamento debe usarse con precaución en pacientes que toman medicamentos antimuscarínicos para el tratamiento del síndrome de vejiga hiperactiva.

Uso durante el embarazo o la lactancia

La cantidad de datos sobre el uso de mirabegron durante el embarazo es limitada. Los estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva. No se recomienda tomar el medicamento durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos.

En roedores, mirabegron penetra en la leche materna, por lo que existe riesgo de que pase a la leche materna humana. No se ha estudiado el efecto de mirabegron sobre la producción de leche materna en humanos ni su impacto sobre la lactancia. No se debe administrar mirabegron a mujeres durante la lactancia.

Fertilidad

Los estudios en animales no mostraron efectos adversos con el uso de mirabegron a dosis no terapéuticas. No se ha evaluado el efecto de mirabegron sobre la fertilidad humana.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria

Mirabegron no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis

Adultos, incluidos pacientes de edad avanzada

La dosis recomendada es de 50 mg una vez al día, independientemente de la ingestión de alimentos.

Insuficiencia renal e insuficiencia hepática

No se ha estudiado el uso de mirabegron en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal (TFG < 15 ml/min/1,73 m² o pacientes que requieran hemodiálisis) ni en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según la clasificación de Child-Pugh). Por lo tanto, no se recomienda el uso de mirabegron en estos grupos de pacientes (ver secciones «Precauciones de uso», «Propiedades farmacocinéticas»). En la tabla 1 se indican las recomendaciones sobre la dosis diaria de mirabegron para pacientes con insuficiencia renal o insuficiencia hepática, en presencia o ausencia de inhibidores potentes de CYP3A (ver secciones «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Propiedades farmacocinéticas»).

Tabla 1

1 Leve: TFG 60-89 ml/min/1,73 m²; moderada: TFG 30-59 ml/min/1,73 m²; grave: TFG 15-29 ml/min/1,73 m².

2 Leve: clase A según la escala de Child-Pugh; moderada: clase B según la escala de Child-Pugh.

3 Inhibidores potentes del CYP3A, ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

Las tabletas deben tomarse una vez al día, con líquido; tragar la tableta entera; no masticar, dividir ni triturar la tableta.

Sexo

Según el sexo, no es necesaria la modificación de la dosis.

Niños

La seguridad y eficacia del uso de mirabegron en niños (menores de 18 años) no han sido estudiadas.

Sobredosis

Síntomas. Tras la administración de una dosis única de 400 mg de mirabegron en voluntarios sanos, se observó sensación de palpitaciones (en 1 de 6 voluntarios) y aumento de la frecuencia cardíaca superior a 100 latidos por minuto (en 3 de 6 voluntarios). Tras la administración diaria de mirabegron a una dosis de 300 mg/día durante 10 días en voluntarios sanos, se observó aumento de la frecuencia cardíaca y de la presión arterial sistólica.

Tratamiento. El tratamiento de la sobredosis es sintomático y de soporte. En caso de sobredosis, se recomienda controlar la frecuencia cardíaca, la presión arterial y realizar un control mediante ECG.

Reacciones adversas

La mayoría de las reacciones adversas fueron de grado leve o moderado.

Las reacciones adversas más frecuentes fueron taquicardia e infecciones del tracto urinario. La frecuencia de taquicardia fue del 1,2 % y condujo a la interrupción del tratamiento en el 0,1 % de los pacientes. La frecuencia de infecciones del tracto urinario fue del 2,9 %. Las infecciones del tracto urinario no provocaron la interrupción del tratamiento en ninguno de los pacientes. Las reacciones adversas graves incluyeron fibrilación auricular (0,2 %).

La frecuencia de las reacciones adversas se define de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raras (≥ 1/10000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede determinarse con la información disponible). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 2

*Se han notificado durante el período poscomercialización.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre cualquier caso sospechoso de reacción adversa o de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información sobre Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación. Conservar en un lugar fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase

10 comprimidos por blíster; 3 blísteres por estuche de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante

Pharmadox Healthcare Limited

o

ADALVO LIMITED.

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de su actividad

Kw20a Cordier Industrial Park, Paola, PLA 3000, Malta

o

Malta Life Sciences Park Edificio 1, Nivel 4, Sir Temi Zammit Buildings, Zona Industrial San Ġwann, San Ġwann, SGN 3000, Malta.