Relasur

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale RELASUR (RELASUR)

Composizione:

principio attivo: mirabegron;

1 compressa contiene 50 mg di mirabegron;

eccipienti: macrogol 2 000 000, cellulosa microcristallina, ipromellosa, idrossipropilcellulosa, butilidrossitoluolo, magnesio stearato, biossido di silicio colloidale anidro;

rivestimento filmogeno: Opadry II 85F220232 Orange: alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), macrogol (polietilenglicole), talco, ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse a rilascio prolungato.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse ovali biconvesse rivestite con rivestimento filmogeno, di colore giallo chiaro.

Gruppo farmacoterapeutico

Agenti utilizzati in urologia. Agenti per il trattamento della minzione frequente e dell'incontinenza urinaria. Codice ATC G04B D12.

Proprietà farmacodinamiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione. Mirabegron è un potente agonista selettivo dei recettori beta-3 adrenergici. Sotto l'azione di mirabegron si osserva un rilassamento del muscolo liscio della vescica urinaria negli animali e nei tessuti umani isolati, un aumento della concentrazione di adenilato ciclasi (AMPc) nei tessuti della vescica urinaria negli animali e un effetto rilassante sulla vescica urinaria in un modello funzionante della vescica urinaria negli animali.

Mirabegron aumenta il volume medio di urina emessa durante la minzione e riduce la frequenza minzionale senza contrazioni del muscolo della vescica urinaria al di fuori della minzione, senza influire sulla pressione o sull'urina residua all'interno della vescica urinaria, in modelli animali di vescica iperattiva. Nei modelli di vescica urinaria animale, mirabegron ha dimostrato una riduzione della frequenza minzionale. Questi risultati indicano che mirabegron aumenta la funzione di ritenzione urinaria stimolando i recettori beta-3 adrenergici nel muscolo della vescica urinaria. La stimolazione simpatica dei recettori nervosi prevale nella fase di ritenzione urinaria, quando l'urina si accumula nella vescica urinaria. La noradrenalina viene rilasciata dalle terminazioni nervose, stimolando principalmente i recettori beta-adrenergici nel tessuto muscolare della vescica urinaria, determinando così il rilassamento del muscolo liscio della vescica urinaria. Durante la fase di accumulo urinario, la vescica urinaria è principalmente sotto il controllo del sistema nervoso parasimpatico. L'acetilcolina, rilasciata dalle terminazioni nervose pelviche, stimola i recettori colinergici M2 e M3, causando la contrazione della vescica urinaria. L'attivazione della via M2 inoltre inibisce i recettori beta-3 adrenergici, aumentando l'AMPc. Pertanto, la stimolazione dei recettori beta-3 adrenergici non influenza il processo di accumulo urinario. Questo è stato confermato in modelli con ostruzione uretrale parziale, dove mirabegron riduceva la frequenza delle contrazioni della vescica urinaria senza contrazioni del muscolo della vescica urinaria al di fuori della minzione, senza influire sulla pressione o sull'urina residua all'interno della vescica urinaria.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, in volontari sani mirabegron viene assorbito nella circolazione sistemica e raggiunge la concentrazione massima nel plasma (Cmax) entro 3-4 ore dall'assunzione. La biodisponibilità assoluta aumenta dal 29% al 35% con l'aumento della dose da 25 mg a 50 mg. In questo intervallo di dosi, i valori medi di Cmax e AUC aumentano in misura superiore alla proporzione. Nella popolazione generale di uomini e donne, raddoppiando la dose di mirabegron da 50 mg a 100 mg si osserva un aumento della Cmax e dell'AUCtau rispettivamente di circa 2,9 e 2,6 volte; mentre un aumento della dose di mirabegron di 4 volte, da 50 mg a 200 mg, induce un aumento della Cmax e dell'AUCtau di circa 8,4 e 6,5 volte. La concentrazione stazionaria viene raggiunta entro 7 giorni (assunzione di mirabegron una volta al giorno). Dopo somministrazione ripetuta una volta al giorno, la concentrazione plasmatica di mirabegron a stato stazionario è circa il doppio rispetto a quella ottenuta dopo una singola dose.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Trattamento sintomatico dell'urgenza urinaria, aumento della frequenza urinaria e/o incontinenza urinaria, che possono verificarsi in pazienti adulti con sindrome da vescica iperattiva (OAB).

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti. Ipertensione grave non controllata (pressione arteriosa sistolica ≥ 180 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥ 110 mmHg).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Dati dello studio in vitro.

Mirabegron viene trasportato e metabolizzato attraverso diversi percorsi. Mirabegron è un substrato del citocromo P450 (CYP) 3A4, CYP2D6, colinesterasi butirrica, uridina difosfo-glucuronosil-transferasi (UGT), del trasportatore P-glicoproteina (P-gp) e dei trasportatori di cationi organici (OCT) OCT1, OCT2 e OCT3. Studi con mirabegron utilizzando microsomi epatici umani ed enzimi CYP ricombinanti umani hanno dimostrato che mirabegron è un inibitore moderato dipendente dal tempo del CYP2D6 e un debole inibitore del CYP3A. Mirabegron, a concentrazioni elevate, inibisce il trasporto mediato da P-glicoproteina.

Dati degli studi in vivo

Polimorfismo CYP2D6

Il polimorfismo genetico del CYP2D6 ha un impatto minimo sulla concentrazione media plasmatica di mirabegron (vedere la sezione «Proprietà farmacocinetiche»).

Non è prevista né stata studiata un'interazione tra mirabegron e un noto inibitore del CYP2D6. Nei pazienti che assumono inibitori del CYP2D6 o nei pazienti con metabolismo lento del CYP2D6, non è necessaria alcuna correzione della dose di mirabegron.

Interazioni con altri farmaci

L'effetto della somministrazione concomitante di farmaci sulla farmacocinetica di mirabegron e l'effetto di mirabegron sulla farmacocinetica di altri farmaci è stato studiato dopo somministrazione singola e multipla. La maggior parte delle interazioni farmacologiche è stata studiata con mirabegron alla dose di 100 mg, somministrato come compresse orali a rilascio controllato (OCAS). Negli studi sull'interazione tra mirabegron e metoprololo e metformina, è stato utilizzato mirabegron in formulazione a rilascio immediato (IR) alla dose di 160 mg. Non si prevedono interazioni farmacologiche clinicamente significative tra mirabegron e farmaci che inibiscono, inducono o sono substrati o trasportatori di uno degli enzimi CYP, ad eccezione dell'effetto inibitorio di mirabegron sul metabolismo dei substrati del CYP2D6.

Effetto degli inibitori enzimatici

In volontari sani, in presenza di chetocanazolo, un potente inibitore del CYP3A/P-glicoproteina, l'esposizione a mirabegron (AUC) aumentava di 1,8 volte. Non è necessario aggiustare la dose di mirabegron quando somministrato concomitantemente con inibitori del CYP3A e/o della P-glicoproteina. Tuttavia, nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina da 30 a 89 ml/min/1,73 m²) o con insufficienza epatica lieve (classe A secondo Child-Pugh), quando mirabegron viene somministrato concomitantemente con potenti inibitori del CYP3A come itraconazolo, chetocanazolo, ritonavir e claritromicina, la dose raccomandata è di 25 mg una volta al giorno, indipendentemente dall'assunzione di cibo (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Non si raccomanda l'uso di mirabegron nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina da 15 a 29 ml/min/1,73 m²) o nei pazienti con insufficienza epatica moderata (classe B secondo Child-Pugh) quando somministrato concomitantemente con potenti inibitori del CYP3A (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Effetto degli induttori enzimatici

Sostanze che sono induttori del CYP3A o della P-glicoproteina riducono la concentrazione plasmatica di mirabegron. Non è necessario aggiustare la dose di mirabegron quando somministrato concomitantemente con rifampicina o altri induttori del CYP3A o della P-glicoproteina alle dosi terapeutiche.

Effetto di mirabegron sui substrati del CYP2D6

In volontari sani, mirabegron inibisce moderatamente il CYP2D6, la cui attività si ripristina entro 15 giorni dall'interruzione del trattamento con mirabegron. La somministrazione giornaliera di mirabegron in formulazione a rilascio immediato ha determinato un aumento della Cmax e dell'AUC di metoprololo, somministrato in dose singola, rispettivamente del 90% e del 229%. La somministrazione giornaliera di mirabegron ha determinato un aumento della Cmax del 79% e dell'AUC del 241% di desipramina somministrata in dose singola.

Si raccomanda cautela quando mirabegron viene somministrato concomitantemente con farmaci con un indice terapeutico stretto e un forte effetto sul metabolismo del CYP2D6, come tioridazina, antiaritmici di classe 1C (ad esempio flecainide, propafenone) e antidepressivi triciclici (ad esempio imipramina, desipramina). È inoltre necessario usare cautela nell'uso concomitante di mirabegron con substrati del CYP2D6 per i quali è necessario un titolazione individuale della dose.

Effetto di mirabegron sui trasportatori enzimatici

Mirabegron è un debole inibitore della P-glicoproteina (P-gp). Nella somministrazione di digossina a volontari sani, mirabegron può aumentare i valori di Cmax e AUC di digossina rispettivamente del 29% e del 27%. Nei pazienti che iniziano contemporaneamente mirabegron e digossina, si raccomanda di iniziare con la dose più bassa di digossina. Per ottenere l'effetto clinico desiderato, è necessario monitorare la concentrazione plasmatica di digossina e titolare la dose di digossina. Si deve considerare il potenziale inibitorio di mirabegron sulla P-glicoproteina quando il farmaco viene somministrato concomitantemente con farmaci sensibili substrati della P-gp, ad esempio dabigatran.

Altre interazioni. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra mirabegron e solifenacina, tamsulosina, warfarin, metformina o contraccettivi orali combinati contenenti etinilestradiolo e levonorgestrel, quando somministrati alle dosi terapeutiche. Non è necessario modificare la dose.

L'effetto potenziato di mirabegron con l'uso concomitante di altri farmaci può manifestarsi con un aumento della frequenza cardiaca.

Caratteristiche particolari di utilizzo

Insufficienza renale

L'uso di mirabegron non è stato studiato nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (FGR < 15 ml/min/1,73 m² o pazienti che richiedono emodialisi), pertanto il medicinale non è raccomandato per questa categoria di pazienti. I dati sull'uso di mirabegron nei pazienti con grave insufficienza renale (FGR da 15 a 29 ml/min/1,73 m²) sono limitati; in considerazione degli studi di farmacocinetica (vedi sezione «Proprietà farmacocinetiche»), si raccomanda una riduzione della dose a 25 mg per questi pazienti. Il medicinale non è raccomandato nei pazienti con grave insufficienza renale (FGR da 15 a 29 ml/min/1,73 m²) quando somministrato contemporaneamente a forti inibitori del CYP3A (vedi sezione «Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Insufficienza epatica

L'uso di mirabegron non è stato studiato nei pazienti con grave insufficienza epatica (classe C secondo la scala di Child-Pugh), pertanto non è raccomandato somministrare il medicinale a questa categoria di pazienti. Il medicinale non è raccomandato nei pazienti con insufficienza epatica di grado moderato (classe B secondo la scala di Child-Pugh) quando somministrato contemporaneamente a forti inibitori del CYP3A (vedi sezione «Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Ipertensione arteriosa

Mirabegron può aumentare la pressione arteriosa. È necessario misurare la pressione arteriosa prima dell'inizio del trattamento e periodicamente durante tutto il corso della terapia, specialmente nei pazienti con ipertensione arteriosa. I dati sull'uso del medicinale nei pazienti con ipertensione arteriosa di grado 2 (pressione arteriosa sistolica ≥ 160 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg) sono limitati.

Pazienti con prolungamento congenito o acquisito dell'intervallo QT

Durante studi clinici, l'uso di mirabegron alle dosi terapeutiche non ha determinato un allungamento clinicamente significativo dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma. Poiché non è stato studiato l'uso di mirabegron nei pazienti che assumono medicinali in grado di prolungare l'intervallo QT o nei pazienti con anamnesi di prolungamento dell'intervallo QT, l'effetto di mirabegron su questi pazienti non è noto. Si raccomanda cautela nell'uso di mirabegron in questa categoria di pazienti.

Pazienti con ostruzione della vescica urinaria e pazienti che assumono farmaci antimuscarinici per il trattamento della sindrome da vescica iperattiva

Nel periodo post-marketing, sono stati segnalati casi di ritenzione urinaria in pazienti con ostruzione della vescica urinaria e in pazienti che assumevano farmaci antimuscarinici per il trattamento della sindrome da vescica iperattiva durante l'uso di mirabegron. Studi clinici controllati sulla sicurezza condotti su pazienti con ostruzione della vescica urinaria non hanno mostrato un aumento dei casi di ritenzione urinaria nei pazienti trattati con il medicinale; tuttavia, mirabegron deve essere usato con cautela nei pazienti con ostruzione della vescica urinaria clinicamente significativa. Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti che assumono farmaci antimuscarinici per il trattamento della sindrome da vescica iperattiva.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

I dati sull'uso di mirabegron durante la gravidanza sono limitati. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Non è raccomandato assumere il medicinale durante la gravidanza né alle donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi.

Negli animali da esperimento, mirabegron penetra nel latte materno; pertanto esiste il rischio che mirabegron passi nel latte umano. Non è stato studiato l'effetto di mirabegron sulla produzione di latte materno nell'uomo né il suo effetto sull'allattamento del neonato. Mirabegron non deve essere somministrato alle donne durante l'allattamento.

Fertilità

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti sulla fertilità quando mirabegron è stato somministrato a dosi non terapeutiche. L'effetto di mirabegron sulla fertilità umana non è stato valutato.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari

Mirabegron non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e posologia

Adulti, compresi i pazienti anziani

La dose raccomandata è di 50 mg una volta al giorno, indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Insufficienza renale ed epatica

L'uso di mirabegron non è stato studiato nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (FGR < 15 ml/min/1,73 m² o pazienti che richiedono emodialisi) né nei pazienti con grave insufficienza epatica (classe C secondo la scala Child-Pugh); pertanto, mirabegron non è raccomandato per queste categorie di pazienti (vedi sezioni «Proprietà farmacocinetiche», «Precauzioni per l’uso»). Nella Tabella 1 sono riportate le raccomandazioni per la dose giornaliera di mirabegron nei pazienti con insufficienza renale o epatica, in presenza o assenza di inibitori forti del CYP3A (vedi sezioni «Precauzioni per l’uso», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Proprietà farmacocinetiche»).

Tabella 1

1 Lieve: FGR 60-89 ml/min/1,73 m2; moderata: FGR 30-59 ml/min/1,73 m2; grave: FGR 15-29 ml/min/1,73 m2.

2 Lieve: classe A secondo la scala di Child-Pugh; moderata: classe B secondo la scala di Child-Pugh.

3 Inibitori potenti del CYP3A, vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioni».

Le compresse devono essere assunte una volta al giorno, con un po' di liquido; la compressa deve essere deglutita intera; non masticare, non dividere né frantumare la compressa.

Sesso

In base al sesso non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Popolazione pediatrica

La sicurezza ed efficacia dell'uso di mirabegron nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state studiate.

Sovradosaggio

Sintomi. Quando mirabegron è stato somministrato in una dose singola di 400 mg a volontari sani, è stata osservata la sensazione di palpitazioni (in 1 su 6 volontari) e un aumento della frequenza cardiaca superiore a 100 battiti al minuto (in 3 su 6 volontari). Con l'assunzione giornaliera di mirabegron a una dose di 300 mg al giorno per 10 giorni in volontari sani, si è osservato un aumento della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa sistolica.

Trattamento. Il trattamento dello stato di sovradosaggio è sintomatico e di supporto. In caso di sovradosaggio si raccomanda il monitoraggio della frequenza cardiaca, della pressione arteriosa e un controllo ECG.

Effetti indesiderati

La maggior parte degli effetti indesiderati è stata di lieve o moderata gravità.

Gli effetti indesiderati più comuni sono stati tachicardia e infezioni delle vie urinarie. L'incidenza della tachicardia è stata del 1,2% e ha portato alla sospensione del trattamento nello 0,1% dei pazienti. L'incidenza delle infezioni delle vie urinarie è stata del 2,9%. Le infezioni delle vie urinarie non hanno causato la sospensione del trattamento in nessun paziente. Gli effetti indesiderati gravi hanno incluso la fibrillazione atriale (0,2%).

La frequenza degli effetti indesiderati è definita nel modo seguente: molto frequente (≥ 1/10); frequente (≥ 1/100 a < 1/10); non frequente (≥ 1/1000 a < 1/100); raro (≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata a causa dell'insufficienza dei dati). All'interno di ciascuna categoria, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 2

*Segnalati nel periodo post-commercializzazione.

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione

Non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento

10 compresse in blister; 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore

Farmadox Health Care Limited

oppure

ADALVO LIMITED.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività

Kw20a Cordin Industrial Park, Paola, PLA 3000, Malta

oppure

Malta Life Sciences Park, Edificio 1, Livello 4, Sir Temi Zammit Building, Zona Industriale di San Gwann, San Gwann, SGN 3000, Malta.