Refaktor AF

INSTRUKCJA do stosowania leczniczego leku ReFaktor AF (ReFacto® AF)

Skład:

substancja czynna: moroctocog alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia krwi VIII);

1 fiolka zawiera 250 J, lub 500 J, lub 1000 J, lub 2000 J moroctocogu alfa;

1 szpryc wstępnie napełniony zawiera 3000 J moroctocogu alfa;

substancje pomocnicze: sacharoza, chlorek wapnia dwuwodny, L-histydyna, polisorbat 80, chlorek sodu.

Roztwórnik: chlorek sodu, woda do wstrzykiwań.

Postać leku.

Liofilizat do sporządzenia roztworu do wstrzykiwania.

Główne właściwości fizyko-chemiczne:

forma opakowania – fiolka:

liofilizat białego koloru, praktycznie wolny od wyraźnie widocznych cząstek obcych, wilgoci oraz wad uszczelnienia fiolki;

roztwornik: bezbarwny, przezroczysty roztwór, praktycznie wolny od widocznych wtrąceń;

forma opakowania – szpryc wstępnie napełniony:

w górnej komorze – liofilizat białego koloru, praktycznie wolny od wyraźnie widocznych cząstek obcych, wilgoci oraz wad uszczelnienia pojemnika;

w dolnej komorze – roztwornik: bezbarwny, przezroczysty roztwór, praktycznie wolny od widocznych wtrąceń.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Środki przeciwkrwotoczne. Czynnik krzepnięcia krwi VIII. Kod ATC B02BD02.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Refaktor AF zawiera rekombinowany czynnik krzepnięcia krwi VIII pozbawiony domeny B (moroktokog alfa). Aktywność preparatu w jednostkach międzynarodowych (JMi) określa się metodą analizy chromatogenicznej zgodnie z Europejską Farmakopeą. Aktywność specyficzna leku Refaktor AF wynosi 7 600–13 800 JMi/mg białka.

Moroktokog alfa to glikoproteina o przybliżonej masie cząsteczkowej 170 000 Da, składająca się z 1438 aminokwasów, której sekwencja odpowiada formie czynnika VIII o masie 90 + 80 kDa (czyli pozbawionej domeny B), a modyfikacje potranslacyjne są podobne do tych występujących w cząsteczce uzyskanej z osocza krwi.

Moroktokog alfa wytwarza się metodą rekombinowanego DNA przy użyciu komórek jajnika chomika chińskiego. Proces produkcji Refaktor AF został zmodyfikowany w taki sposób, aby wykluczyć możliwość wprowadzenia białek pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego na etapie hodowli komórek, oczyszczania lub produkcji gotowego produktu; jednocześnie nazwę preparatu zmieniono z Refaktor na Refaktor AF.

Właściwości funkcjonalne Refaktor AF są podobne do właściwości endogennego czynnika VIII. Aktywność czynnika VIII jest znacznie obniżona u pacjentów z hemofilią A, dlatego wymagają oni terapii zastępczej.

Po podaniu dożylnym preparatu pacjentom z hemofilią wprowadzony czynnik VIII wiąże się z czynnikiem von Willebranda krążącym we krwi.

Aktywowany czynnik VIII działa jako kofaktor dla aktywowanego czynnika IX, przyspieszając przekształcanie czynnika X w aktywowany czynnik X. Aktywowany czynnik X przekształca protrombinę w trombinę. Następnie trombina przekształca fibrynogen w fibrynę, w wyniku czego powstaje skrzep. Hemofilia A to sprzężona z płcią dziedziczna choroba krwotoczna spowodowana obniżonym poziomem czynnika VIII:С, prowadząca do obfitych krwawień do stawów, mięśni lub narządów wewnętrznych. Krwawienia mogą występować spontanicznie lub jako wynik urazów przypadkowych lub operacyjnych. W wyniku zastosowania terapii zastępczej poziom czynnika VIII w osoczu krwi wzrasta, co pozwala tymczasowo skorygować niedobór tego czynnika i zmniejszyć skłonność do krwawień.

Skuteczność kliniczna

Dane przedstawione w tabeli 1 pochodzą z badań stosowania leku Refaktor AF u pacjentów wcześniej nieleczonych (PNC) i pacjentów wcześniej leczonych (PLC) w wieku < 12 lat.

Tabela 1

Dawkowanie i skuteczność stosowania u dzieci

a Dawkowanie i częstotliwość stosowania leku Refaktor AF w badaniu ustalano przez lekarza na podstawie lokalnych standardów terapii.

b Podmioty w badaniu PNP nie były zobowiązane do przestrzegania regularnego, ciągłego leczenia profilaktycznego; jednakże, z wyjątkiem jednego podmiotu (któremu podawano wyłącznie leczenie „na żądanie”), większość podmiotów otrzymywała regularne infuzje profilaktyczne. Kilka podmiotów rozpoczęło udział w badaniu z infuzjami „na żądanie”, a następnie przeszło na leczenie profilaktyczne, niektóre podmioty otrzymywały jedynie sporadyczne infuzje profilaktyczne.

c Podmioty w badaniu PLP na początku badania wskazywały tryb swojej terapii czynnikiem VIII („profilaktyka” lub „na żądanie”) i nie były zobowiązane do przestrzegania tego trybu jako warunku uczestnictwa w badaniu. Dawkowanie i częstotliwość stosowania leku Refaktor AF w badaniu ustalano przez lekarza na podstawie lokalnych standardów terapii.

Skróty: ŚRP – średni roczny poziom krwawień.

Warto zaznaczyć, że nie porównuje się wskaźnika ŚRP przy stosowaniu różnych stężeń czynników krzepnięcia krwi oraz w różnych badaniach klinicznych.

Indukcja tolerancji immunologicznej.

Zebrano dane dotyczące indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią typu A, u których pojawiły się inhibitory czynnika VIII. W ramach podstawowego badania klinicznego Refaktora z udziałem 25 pacjentów wcześniej nieleczonego lekiem Refaktor AF zebrano dane dotyczące indukcji tolerancji immunologicznej (15 z wysokim mianem, 10 z niskim mianem). U 20 spośród 25 tych pacjentów stwierdzono zmniejszenie miana inhibitorów do poziomu < 0,6 JB (jednostek Bethesda), w tym u 11 spośród 15 pacjentów, u których początkowo stwierdzono wysokie miana (≥ 5 JB/ml), oraz u 9 spośród 10 pacjentów z niskim mianem. Analogiczne zmniejszenie miana zaobserwowano u 5 spośród 6 pacjentów, u których występowały niskie miana inhibitorów, ale nie prowadzono u nich leczenia polegającego na indukcji tolerancji immunologicznej. Obserwacji długoterminowych skutków nie przeprowadzano.

Farmakokinetyka.

Właściwości farmakokinetyczne Refaktora, określone w badaniu krzyżowym Refaktora i skoncentrowanego czynnika VIII pochodzącego z osocza krwi, z udziałem 18 pacjentów wcześniej leczonych (pacjenci wcześniej leczeni, PLP), przedstawiono w tabeli 2. Oznaczenia stężeń przeprowadzono metodą podłoża chromatogenicznego (patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”).

Tabela 2

Skróty: AUCt – pole pod krzywą „stężenie w osoczu – czas” od zera do ostatniego zmierzonego stężenia; t½ – okres półwylowania; CL – klirens; SD – odchylenie standardowe.

W badaniu, w którym porównywano aktywność Refaktoru AF, Refaktoru i czynnika VIII w osoczu krwi pacjentów metodą analizy chromogennej, stwierdzono bioekwiwalentność Refaktoru AF i Refaktoru. Stosunek średnich geometrycznych wartości parametrów farmakokinetycznych wyznaczonych metodą najmniejszych kwadratów dla Refaktoru AF i Refaktoru wynosił odpowiednio 100,6 %, 99,5 % i 98,1 % dla odzysku, AUCt i AUC∞ (pole pod krzywą „stężenie w osoczu – czas” od zera do nieskończoności). Odpowiednie 90 % przedziały ufności dla stosunku średnich geometrycznych wartości parametrów farmakokinetycznych Refaktoru AF i Refaktoru zawierały się w granicach okna bioekwiwalentności (od 80 do 125 %), co świadczy o bioekwiwalentności Refaktoru AF i Refaktoru.

W krzyżowym badaniu farmakokinetycznym parametry farmakokinetyczne Refaktoru AF określano u 25 pacjentów (≥ 12 lat), którzy wcześniej otrzymywali leczenie, na początku badania oraz po sześciu miesiącach wielokrotnego stosowania Refaktoru AF. Stosunek średnich geometrycznych wartości parametrów farmakokinetycznych wyznaczonych metodą najmniejszych kwadratów po 6 miesiącach stosowania w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosił odpowiednio 107 %, 100 % i 104 % dla odzysku, AUCt i AUC∞. Odpowiednie 90 % przedziały ufności dla stosunku parametrów farmakokinetycznych po 6 miesiącach badania w porównaniu z wartościami wyjściowymi zawierały się w granicach okna ekwiwalentności (od 80 % do 125 %). Oznacza to brak zależnych od czasu zmian w właściwościach farmakokinetycznych Refaktoru AF.

W tym samym badaniu aktywność leku Refaktor AF, rekombinowanego czynnika VIII o pełnej długości cząsteczki (lek porównawczy) oraz aktywność czynnika VIII oznaczano w próbkach osocza pacjentów (30 pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie, ≥ 12 lat) metodą jednoczasowego testu krzepnięcia. Refaktor AF wykazał farmakokinetyczną bioekwiwalentność w stosunku do leku porównawczego przy zastosowaniu standardowego podejścia do ustalania bioekwiwalentności.

U pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia, parametry farmakokinetyczne Refaktoru oceniano metodą analizy chromogennej. U tych pacjentów (n = 59; mediana wieku 10 ± 8,3 miesiąca) średnie odzyskanie w tygodniu „0” wynosiło 1,5 ± 0,6 MI/dl na MI/kg (w zakresie 0,2–2,8 MI/dl na MI/kg), co jest niższe niż wartości uzyskane u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie, w tygodniu „0” ze średnią wartością odzyskania 2,4 ± 0,4 MI/dl na MI/kg (w zakresie 1,1–3,8 MI/dl na MI/kg). U pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia, średnie odzyskanie było stabilne w ciągu 2-letniego okresu (5 wizyt w tym czasie) i zawierało się w zakresie 1,5–1,8 MI/dl na MI/kg. Badanie z zastosowaniem populacyjnego modelu farmakokinetycznego, obejmujące dane 44 pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia, wykazało, że średni przewidywany okres półwylowania wynosi 8,0 ± 2,2 godziny.

W badaniu z udziałem 19 pacjentów z pierwotną niedoczynnością (PNP), poziom odzysku u 17 dzieci w wieku od 28 dni do 2 lat wynosił 1,32 ± 0,65 MI/dl na MI/kg, a u 2 dzieci w wieku od 2 do < 6 lat – 1,7 i 1,8 MI/dl na MI/kg. Z wyjątkiem przypadków, w których wykryto inhibitory, średni poziom odzysku był stabilny w czasie (6 wizyt w ciągu 2-letniego okresu), a pojedyncze wartości wahały się od 0 (w obecności inhibitora) do 2,7 MI/dl na MI/kg. W tabeli 3 przedstawiono zaobserwowane parametry farmakokinetyczne Refaktoru AF po podaniu dawki 50 MI/kg w badaniu przeprowadzonym u 37 wcześniej leczonych dzieci.

Tabela 3

Dane kliniczne.

Wskazania.

Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią A (wrodzony niedobór czynnika krzepnięcia krwi VIII).

Refaktor AF jest wskazany do stosowania u dorosłych i dzieci w każdym wieku, w tym u noworodków.

Refaktor AF nie zawiera czynnika von Willebranda i dlatego nie jest wskazany do leczenia choroby von Willebranda.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub dowolny składnik pomocniczy.

Znana reakcja alergiczna na białka chomika.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań.

Nie zgłaszano interakcji rekombinowanego czynnika krzepnięcia krwi ludzkiej VIII z innymi lekami.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Śledzenie

W celu poprawy śledzenia produktów biologicznych należy dokładnie rejestrować nazwę handlową i numer serii zastosowanego leku. W tym celu pacjenci mogą przykleić jedną z odklejanych samoprzylepnych nalepek z butelki lub szpryca wstępnie napełnionego do swojego dziennika, aby udokumentować numer serii lub wykorzystać ją do zgłoszenia ewentualnych działań niepożądanych.

Zwiększona wrażliwość

Refaktor AF może powodować reakcje nadwrażliwościowe o charakterze alergicznym. Preparat zawiera niewielkie ilości białek chomika. Pacjentom należy zalecić, że w przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości należy natychmiast przerwać stosowanie leku i skontaktować się z lekarzem. Pacjentom należy poinformować o wczesnych objawach reakcji nadwrażliwości, w tym o pokrzywce, uogólnionej pokrzywce, uczuciu ucisku w klatce piersiowej, świstach podczas oddychania, nadciśnieniu tętniczym oraz o reakcji anafilaktycznej.

W przypadku wystąpienia wstrząsu należy podjąć standardowe leczenie stanu wstrząsu.

Inhibitory

Wytwarzanie przeciwciał neutralizujących (inhibitorów) czynnika VIII jest znanym powikłaniem występującym podczas leczenia osób z hemofilią typu A. Zazwyczaj są to immunoglobuliny IgG, których działanie skierowane jest przeciwko aktywności prokoagulacyjnej czynnika VIII. Ich obecność w osoczu oznacza się metodą ilościową z modyfikacją i wyraża w jednostkach Bethesda (BU) na 1 ml. Ryzyko powstawania inhibitorów koreluje z ciężkością choroby oraz ekspozycją na czynnik VIII, przy czym jest najwyższe w ciągu pierwszych 50 dni stosowania leku, ale utrzymuje się przez całe życie, choć występuje rzadko.

Kliniczne znaczenie powstawania inhibitorów zależy od ich miana, przy czym inhibitory o niskim mianie stanowią mniejsze ryzyko niewystarczającej odpowiedzi klinicznej niż inhibitory o wysokim mianie.

Należy dokładnie monitorować stan pacjentów otrzymujących leczenie rekombinowanymi czynnikami krzepnięcia krwi VIII pod kątem powstawania inhibitorów, stosując odpowiednią obserwację kliniczną i badania laboratoryjne. Jeżeli oczekiwane poziomy aktywności czynnika VIII w osoczu krwi nie są osiągane lub krwawienie nie ustaje pomimo zastosowania odpowiedniej dawki leku, należy przeprowadzić badania w celu wykrycia obecności inhibitorów czynnika VIII. U pacjentów z wysokimi poziomami inhibitorów terapia czynnikiem VIII może być nieskuteczna, należy wtedy rozważyć możliwość zastosowania innych leków. Leczenie takich pacjentów powinno być prowadzone przez lekarzy z doświadczeniem w leczeniu hemofilii oraz przypadków powstawania inhibitorów czynnika VIII.

Zgłaszanie niewystarczającej skuteczności

W badaniach klinicznych oraz w okresie po wprowadzeniu na rynek zgłaszano przypadki niewystarczającej skuteczności Refaktora AF, głównie u pacjentów stosujących lek w celu profilaktyki. Brak skuteczności opisywano jako krwawienia do stawów docelowych, krwawienia do nowych stawów lub subiektywne odczucie przez pacjenta początku nowego krwawienia. Przy przepisywaniu Refaktora AF ważne jest indywidualne doboranie dawki oraz monitorowanie poziomu czynnika u każdego pacjenta w celu zapewnienia adekwatnej odpowiedzi terapeutycznej (patrz dział „Działania niepożądane”).

Powikłania sercowo-naczyniowe

U pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych leczenie zastępcze czynnikiem VIII może prowadzić do zwiększenia ryzyka kardiowaskularnego.

Powikłania związane z cewnikiem

W razie konieczności stosowania urządzenia do dostępu do żyły centralnej należy rozważyć ryzyko powikłań związanych z jego użyciem, w tym infekcji miejscowych, bakteriemii oraz trombозy cewnika (patrz dział „Działania niepożądane”).

Zawartość sodu

Po rozpuszczeniu proszku, 1 butelka lub szpryc wstępnie napełniony zawiera 1,27 mmol (lub 29 mg) sodu, co odpowiada 1,5% zalecanej przez WHO maksymalnej dziennej dawki sodu dla dorosłego człowieka wynoszącej 2 g. W zależności od masy ciała pacjenta oraz dawki Refaktora AF pacjenci mogą stosować kilka butelek lub szpryców wstępnie napełnionych. Informację tę należy uwzględnić u pacjentów przestrzegających diety ograniczającej spożycie sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Nie przeprowadzono badań wpływu czynnika VIII na funkcję rozrodczą u zwierząt, w związku z czym brakuje danych dotyczących jego wpływu na płodność. Ponieważ hemofilia typu A rzadko występuje u kobiet, brakuje doświadczeń z zastosowania czynnika VIII w czasie ciąży i karmienia piersią. Dlatego czynnik VIII należy stosować w czasie ciąży i karmienia piersią wyłącznie w razie nagłej potrzeby.

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami i obsługi sprzętu.

Refaktor AF nie wpływa na zdolność do kierowania pojazdami i pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w leczeniu hemofilii typu A.

Kontrola leczenia.

W celu określenia dawki wymaganej w trakcie leczenia oraz częstotliwości powtarzanych infuzji zaleca się badanie poziomu czynnika VIII. U różnych pacjentów odpowiedź na podanie czynnika VIII może się różnić, co objawia się różnymi poziomami odbudowy oraz różnymi okresami półtrwania. Dawkę obliczoną według masy ciała pacjenta może być konieczne skorygować u chorych z nadmierną lub niedostateczną masą ciała. W szczególności w przypadku dużych zabiegów chirurgicznych konieczny jest dokładny monitoring terapii zastępczej za pomocą analizy krzepnięcia (aktywności czynnika VIII w osoczu).

W celu monitorowania poziomu aktywności czynnika VIII u pacjentów podczas leczenia lekiem Refaktor AF zaleca się stosowanie metody analizy chromogenowego. Jeśli do oznaczenia aktywności czynnika VIII w próbkach krwi pacjentów stosuje się in vitro aktywowany czas częściowej tromboplastyny (APTT), wyliczany za pomocą jednoetapowego testu aktywności krzepnięcia, wyniki aktywności czynnika VIII mogą być wpływane zarówno przez typy odczynników, jak i przez stosowane próbki standardowe. Mogą również występować istotne różnice między wynikami oznaczenia ilościowego uzyskanymi przy użyciu metody analizy chromogenowego a oznaczeniem APTT metodą jednoetapowego testu aktywności krzepnięcia. Zazwyczaj wyniki uzyskane metodą jednoetapowego testu aktywności krzepnięcia są o 20–50 % niższe niż wyniki oznaczenia ilościowego wykonanego z zastosowaniem metody analizy chromogenowego. Do skorygowania tej rozbieżności można stosować laboratoryjny standard Refaktor AF (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Jest to szczególnie ważne, gdy stosowane są inne laboratoria i/lub odczynniki.

Dozowanie.

Dawkowanie i trwanie terapii zastępczej zależy od stopnia niedoboru czynnika VIII, lokalizacji i nasilenia krwawienia, a także od stanu klinicznego pacjenta. Dawkę należy dostosować do odpowiedzi klinicznej pacjenta. W przypadku obecności inhibitorów może być konieczne zastosowanie wyższych dawek leku lub odpowiedniego specyficznego leczenia.

Ilość jednostek czynnika VIII podawanych pacjentom wyraża się w j.m. powiązanych ze standardem WHO dla leków zawierających czynnik VIII. Aktywność czynnika VIII w osoczu krwi podaje się w procentach (w stosunku do jego zawartości w normalnej ludzkiej osoczu) lub w jednostkach międzynarodowych (w stosunku do międzynarodowego standardu dla czynnika VIII w osoczu). 1 j.m. aktywności czynnika VIII odpowiada ilości czynnika VIII w 1 ml normalnej ludzkiej osoczu.

Aktywność innego leku moroctocog alfa (Xyntha), zarejestrowanego poza Ukrainą, określa się za pomocą standardu aktywności produkcyjnego, który został skalibrowany w odniesieniu do międzynarodowego standardu WHO przy użyciu jednoetapowego testu aktywności krzepnięcia. Ze względu na różnice między metodami stosowanymi do oznaczenia aktywności leków Xyntha i Refaktor AF, 1 j.m. leku Xyntha (skalibrowanego za pomocą jednoetapowego testu) odpowiada w przybliżeniu 1,38 j.m. leku Refaktor AF (skalibrowanego za pomocą testu chromogenowego). Jeśli pacjentowi, który zazwyczaj otrzymuje leczenie lekiem Xyntha, przepisuje się Refaktor AF, lekarz może rozważyć możliwość skorygowania dawki w zależności od wskaźników odbudowy poziomu czynnika VIII.

Pacjentom z hemofilią typu A należy zalecić, aby mieli przy sobie wystarczającą ilość leku czynnika VIII zgodnie z obowiązującym schematem leczenia na wypadek, gdyby leczenie było potrzebne podczas podróży. Pacjentom należy poradzić, aby skonsultować się z lekarzem przed podróżą.

Leczenie na żądanie.

Obliczenie wymaganej dawki czynnika VIII opiera się na danych empirycznych, że 1 j.m. czynnika VIII na 1 kg masy ciała zwiększa aktywność czynnika VIII w osoczu krwi o 2 j.m./dl. Wymaganą dawkę oblicza się według wzoru:

wymagana ilość jednostek (j.m.) =

masa ciała (kg) × pożądane zwiększenie ilości czynnika VIII (%, lub j.m./dl) × 0,5 (j.m./kg na j.m./dl),

gdzie 0,5 j.m./kg na j.m./dl jest wartością odwrotną do odbudowy, która zazwyczaj występuje po infuzji czynnika VIII.

Dawkę przepisanego leku oraz częstotliwość stosowania należy zawsze ustalać indywidualnie, biorąc pod uwagę skuteczność kliniczną leku.

W przypadku wystąpienia objawów krwawienia aktywność czynnika VIII w osoczu krwi nie powinna spadać poniżej poziomów (w % lub w j.m./dl) podanych w tabeli 4. Tabelę tę można stosować jako wytyczne dotyczące dawkowania czynnika VIII w przypadku krwawień i zabiegów chirurgicznych.

Tabela 4

Profilaktyka

Długotrwałe zapobieganie krwawieniom u pacjentów z ciężką hemofilią typu A polega zazwyczaj na podawaniu 20–40 MI czynnika VIII na 1 kg masy ciała co 2–3 dni. W niektórych przypadkach, szczególnie u młodszych pacjentów, może być konieczne zwiększenie dawki lub częstotliwości podawania leku.

Dzieci

U dzieci w młodszym wieku (do 6 roku życia) leczonych lekiem Refaktor AF może być konieczne stosowanie wyższych dawek w porównaniu z dawkami stosowanymi u dorosłych pacjentów i dzieci w starszym wieku (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci w wieku podeszłym

Pacjenci w wieku powyżej 65 lat nie byli objęci badaniami klinicznymi. Dawkę dla pacjentów starszych należy dobierać indywidualnie.

Pacjenci z niewydolnością nerek lub wątroby

W trakcie badań klinicznych nie badano dostosowywania dawki u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby.

Sposób podania.

Dożylnie.

Refaktor AF podaje się dożylnie w postaci infuzji przez kilka minut po rozpuszczeniu w odpowiednim rozpuszczalniku. Szybkość podania dobiera się zgodnie z poziomem komfortu pacjenta. Osobom samodzielnie podającym lek, które nie są personelami medycznym, zaleca się odpowiednie przeszkolenie.

Postać farmaceutyczna – fiolka

Liofilizat rozpuszcza się w odpowiednim rozpuszczalniku (0,9 % roztwór chlorku sodu), dostarczanym w szprycie wstępnie napełnionej, przy użyciu sterylnego adaptera. Po dodaniu rozpuszczalnika fiolkę należy ostrożnie obracać aż do całkowitego rozpuszczenia proszku.

Szczegółowe informacje dotyczące przygotowania i stosowania roztworu zawarte są poniżej.

Po rozpuszczeniu otrzymany roztwór ponownie odpipetowuje się do szprycy. Roztwór powinien być klarowny lub lekko opalescencyjny i bezbarwny. Należy odrzucić roztwór, jeśli stwierdza się obecność zanieczyszczeń mechanicznych lub zmianę koloru.

Postać farmaceutyczna – szpryca wstępnie napełniona:

Liofilizat w górnej komorze szprycy wstępnie napełnionej należy rozpuścić za pomocą rozpuszczalnika (roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %)) znajdującego się w dolnej komorze. Należy ostrożnie obracać szprycę wstępną aż do całkowitego rozpuszczenia proszku. Szczegółowe informacje dotyczące przygotowania i stosowania roztworu zawarte są poniżej.

Po odtworzeniu roztwór będzie klarowny lub lekko opalescencyjny i bezbarwny. Należy odrzucić roztwór, jeśli widoczne są zanieczyszczenia mechaniczne lub zmiana koloru.

Po rozpuszczeniu lek Refaktor AF zawiera polisorbat 80, który może przyspieszać wydzielanie di-(2-etyloheksylu) ftalanu z poli(chlorku winylu) (PVC). Należy wziąć to pod uwagę podczas przygotowywania i stosowania leku, w tym czasu przechowywania roztworu w pojemniku z PVC po jego przygotowaniu. Należy ściśle przestrzegać zaleceń podanych w sekcji „Warunki przechowywania”.

Nie wykorzystane resztki leku oraz materiały użyte do rozpuszczania i podania leku należy zutylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Postać farmaceutyczna – fiolka

Przygotowanie roztworu:

1. Doprowadź temperaturę liofilizatu i rozpuszczalnika w szprycy wstępnie napełnionej do temperatury pokojowej.
2. Zdejmij plastikową pokrywkę typu flip-top z fiolki Refaktor AF, aby odsłonić środkową część gumowego korka.

1. Przetrzyj górną część fiolki gazykiem z alkoholem dostarczonym w opakowaniu lub użyj innego środka antyseptycznego i pozostaw do wyschnięcia. Po oczyszczeniu nie dotykaj gumowego korka ani nie dopuszczaj do jego kontaktu z powierzchniami.
2. Odsuń ochronną folię z przezroczystej plastikowej opakowania adaptera do fiolki. Nie wyjmuj adaptera z opakowania.
3. Postaw fiolkę na płaskiej powierzchni. Trzymając opakowanie z adapterem, załóż adapter na fiolkę. Silnie naciśnij, aż adapter zatrzasnie się na górze fiolki, a jego igła przejdzie przez korek fiolki.

1. Zdejmij opakowanie z adaptera i zutylizuj je.

1. Dołącz tłoczek do szprycy z rozpuszczalnikiem: włóż tłoczek do otworu w zatyczce szprycy, silnie naciskaj i obracaj, aż tłoczek bezpiecznie się zablokuje.
2. Ołami plastikowy nakrętkę-zatyczkę z wskaźnikiem pierwszego otwarcia ze szprycy z rozpuszczalnikiem, niszcząc integralność perforacji na nakrętce. Należy to zrobić, kołysząc nakrętką, aż perforacja się złamie. Nie dotykaj wewnętrznej powierzchni nakrętki ani końcówki szprycy. Może być konieczne ponowne założenie nakrętki (jeśli przygotowany Refaktor AF nie zostanie natychmiast użyty), dlatego odłóż ją, ustawiając otworem do góry.

1. Postaw fiolkę na płaskiej powierzchni. Dołącz szprycę z rozpuszczalnikiem do adaptera fiolki, wsuwając końcówkę szprycy do otworu adaptera, silnie naciskając i obracając szprycę zgodnie z ruchem wskazówek zegara, aż do uzyskania bezpiecznego połączenia.

1. Powoli naciśnij tłoczek, aby wprowadzić cały rozpuszczalnik do fiolki Refaktor AF.

1. Zachowując szprycę podłączoną do adaptera, ostrożnie obracaj fiolkę aż do całkowitego rozpuszczenia proszku.

1. Przed podaniem przygotowany roztwór należy wizualnie sprawdzić pod kątem obecności zanieczyszczeń. Otrzymany roztwór powinien być klarowny lub lekko opalescencyjny i bezbarwny.

Jeśli do jednej infuzji stosuje się więcej niż jedną fiolkę Refaktor AF, każdą fiolkę należy przygotować zgodnie z powyższymi instrukcjami. Następnie szprycę z rozpuszczalnikiem należy usunąć, pozostawiając adapter fiolki na miejscu, a do pobrania roztworu z każdej fiolki można użyć jednej dużej szprycy z zatwierdzeniem typu Luer.

1. Upewnij się, że tłoczek pozostaje całkowicie włożony do cylindra szprycy, a następnie odwróć fiolkę. Powoli wciągnij cały roztwór przez adapter fiolki do szprycy.

1. Odłącz szprycę od adaptera fiolki, ostrożnie odciągając i obracając szprycę przeciwnie do ruchu wskazówek zegara. Wyrzuć fiolkę z zamocowanym adapterem.

Jeśli roztwór nie zostanie natychmiast użyty, nakrętkę szprycy należy ostrożnie ponownie założyć. Nie dotykaj końcówki szprycy ani wewnętrznej powierzchni nakrętki.

Przygotowany roztwór należy użyć natychmiast lub w ciągu 3 godzin od przygotowania. Przed podaniem przygotowany roztwór można przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Zastosowanie (infuzja dożylna)

Refaktor AF należy podawać, korzystając z dostarczonego zestawu do infuzji oraz wstępnie napełnionej szprycy z rozpuszczalnikiem lub jednej sterylną jednorazową plastikową szprycy z zatwierdzeniem typu Luer.

1. Dołącz szprycę do złącza Luer zestawu do infuzji.
2. Załóż opaskę uciskową i przygotuj miejsce wstrzyknięcia, dokładnie przetrzyj skórę gazykiem z alkoholem dostarczonym w zestawie.

1. Wprowadź igłę zestawu do infuzji do żyły i zdjąć opaskę uciskową. Usuń powietrze z zestawu do infuzji, odciągając szprycę. Przygotowany lek należy podawać dożylnie przez kilka minut. Lekarz może dostosować zalecaną szybkość infuzji, aby procedura była bardziej komfortowa dla pacjenta.

Postać farmaceutyczna – szpryca wstępnie napełniona

Przygotowanie roztworu:

1. Doprowadź szprycę wstępną do temperatury pokojowej.
2. Wyjmij zestaw do szprycy wstępnie napełnionej Refaktor AF i połóż na czystej powierzchni, upewniając się, że masz wszystkie niezbędne elementy.
3. Trzymaj tłoczek tak, jak pokazano na poniższym schemacie. Mocno wkręć tłoczek do otworu w oparciu dla palców szprycy wstępnie napełnionej Refaktor AF, naciskając i obracając zgodnie z ruchem wskazówek zegara, aż poczujesz opór (około 2 obroty).

W całym procesie przygotowywania roztworu należy trzymać szprycę wstępną Refaktor AF pionowo (biały proszek powinien być nad przezroczystym roztworem), aby uniknąć wycieku.

1. Trzymając szprycę wstępnie napełnioną w pozycji pionowej, ołami białą ochronną nakrętkę z wskaźnikiem pierwszego otwarcia, odginając ją z prawej do lewej (lub delikatnymi ruchami kołyszącymi), aby złamać perforację nakrętki i odsłonić szary gumowy korek końcówki szprycy wstępnie napełnionej Refaktor AF.

1. Wyjmij z opakowania niebieski ochronny wentylowany sterylny korek.

Trzymając szprycę wstępną Refaktor AF cały czas w pozycji pionowej, usuń szary gumowy korek i zastąp go niebieskim wentylowanym ochronnym korkiem. Ten ochronny korek ma małe otwory umożliwiające odprowadzenie powietrza, zapobiegające nadmiernemu ciśnieniu. Nie dotykaj odsłoniętego końca szprycy ani niebieskiego ochronnego korka.

1. Ostrożnie i powoli przesuwaj tłoczek, naciskając aż do momentu, gdy dwa tłoczki wewnątrz szprycy wstępnie napełnionej spotkają się i cały rozpuszczalnik przejdzie do górnej komory zawierającej proszek Refaktor AF.

Uwaga: Aby zapobiec wyciekowi cieczy z końcówki szprycy, nie naciskaj tłoczka z nadmierną siłą.

1. Trzymając szprycę Refaktor AF w pozycji pionowej, ostrożnie obracaj ją aż do rozpuszczenia proszku.

Wizualnie sprawdź roztwór pod kątem obecności zanieczyszczeń lub zmiany koloru. Roztwór powinien być klarowny, lekko opalescencyjny i bezbarwny. Jeśli roztwór w szprycy wstępnie napełnionej zawiera zanieczyszczenia lub zmienił kolor, nie należy go używać.

1. Nadal trzymając szprycę wstępną Refaktor AF w pozycji pionowej, powoli przesuwaj tłoczek, aż większość, ale nie całość, powietrza zostanie usunięta z (górnej) komory.

Refaktor AF należy podać w ciągu 3 godzin od przygotowania roztworu lub usunięcia szarego gumowego korka ze szprycy wstępnie napełnionej.

Jeśli nie planujesz natychmiastowego użycia roztworu Refaktor AF, należy przechowywać szprycę w pozycji pionowej z niebieskim ochronnym korkiem na szprycy wstępnie napełnionej, aż będziesz gotowy do przeprowadzenia infuzji. Przygotowany roztwór może być przechowywany w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Jeśli nie zostanie użyty w ciągu 3 godzin, roztwór należy wyrzucić.

Zastosowanie (infuzja dożylna)

Refaktor AF należy podawać, korzystając z dostarczonego zestawu do infuzji.

1. Zdejmij niebieski ochronny korek i bezpiecznie podłącz zestaw do infuzji do szprycy wstępnie napełnionej Refaktor AF.

1. Załóż opaskę uciskową i przygotuj miejsce wstrzyknięcia, dokładnie przetrzyj skórę gazykiem z alkoholem dostarczonym w zestawie.

1. Zdejmij ochronny korek z igły i wprowadź igłę zestawu do infuzji do żyły. Zdejmij opaskę uciskową. Przygotowany roztwór leku Refaktor AF należy podawać dożylnie przez kilka minut. Lekarz może dostosować zalecaną szybkość infuzji, aby procedura była bardziej komfortowa dla Ciebie. Nie próbuj samodzielnie przeprowadzać infuzji bez odpowiedniego przeszkolenia.

Przygotowanego roztworu Refaktor AF nie można podawać przez ten sam zestaw do infuzji lub pojemnik łącznie z innymi lekami.

1. Po infuzji Refaktor AF usuń zestaw do infuzji i wyrzuć go. Ilość leku pozostająca w zestawie do infuzji nie wpływa na leczenie. Dodatkowe informacje dotyczące stosowania kilku szproc Refaktor AF z szprycami 10 cm³ lub większymi typu Luer Lock (szprycy 10 cm³ lub większe typu Luer Lock nie są częścią opakowania)
2. Przygotuj roztwór we wszystkich szprocach Refaktor AF zgodnie z instrukcjami przygotowania roztworu podanymi powyżej.

Trzymając napełnioną szprycę Refaktor AF w pozycji pionowej, powoli przesuwaj tłoczek, aż większość, ale nie całość, powietrza zostanie usunięta ze szprycy.

1. Otwórz połączenie do szproc typu Luer Lock (nie wchodzi w skład opakowania).
2. Podłącz sterylną szprycę 10 cm³ lub większą typu Luer Lock do jednego otworu (portu) połączenia do szproc, a szprycę Refaktor AF do drugiego otwartego portu po przeciwnej stronie.

1. Trzymając szprycę Refaktor AF u góry, powoli naciskaj tłoczek, aż cała zawartość przejdzie do pustej szprycy 10 cm³ lub większej typu Luer Lock.

1. Usuń pustą szprycę wstępną Refaktor AF i powtarzaj procedury 3 i 4 z kolejnymi dodatkowymi szprocami z przygotowanym roztworem.
2. Usuń połączenie do szproc z szprycy 10 cm³ lub większej typu Luer Lock i przyłącz zestaw do infuzji, jak opisano powyżej w instrukcji podania.

Niewykorzystany roztwór, pustą fiolkę(-ki) oraz używane igły i szprycy należy zutylizować w odpowiednim pojemniku na odpady medyczne, ponieważ mogą one stanowić zagrożenie dla innych osób, jeśli nie zostaną odpowiednio zutylizowane.

Dzieci.

Refaktor AF można stosować dzieciom w każdym wieku, w tym niemowlętom, zgodnie z informacjami podanymi w sekcji „Sposób podania i dawki”.

Przedawkowanie.

Nie odnotowano żadnych objawów przedawkowania przy stosowaniu leków zawierających rekombinowany czynnik VIII.

Niepożądane działania.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Reakcje nadwrażliwościowe i alergiczne (które mogą obejmować obrzęk naczynioruchowy, uczucie pieczenia i mrowienia w miejscu infuzji, dreszcze, rumień, uogólnione pokrzywionki, ból głowy, pokrzywionki, hipotensję tętniczą, obojętność, nudności, pobudzenie, tachykardię, uczucie ściskania w klatce piersiowej, szum w uszach, wymioty, świsty oddechowe) po stosowaniu Refaktor AF występują rzadko i w niektórych przypadkach mogą postępować do ciężkiej postaci anafilaksji, w tym wstrząsu (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności podczas stosowania”).

Refaktor AF może zawierać śladowe ilości białka chomika. Bardzo rzadko obserwowano powstawanie przeciwciał przeciwko białku chomika, jednak nie stwierdzono powikłań klinicznych. W badaniu Refaktor u 20 z 113 (18%) wcześniej leczonych pacjentów (PLP) zaobserwowano wzrost miana przeciwciał przeciwko białku jajników chomika chińskiego bez widocznego wpływu klinicznego.

Powstawanie przeciwciał neutralizujących (inhibitorów) może występować u pacjentów z hemofilią A leczonych czynnikiem VIII, w tym Refaktor AF. Powstawanie inhibitorów może objawiać się niewystarczającą odpowiedzią kliniczną. W takich przypadkach zaleca się skontaktowanie się ze specjalistycznym ośrodkiem leczenia hemofilii.

Lista niepożądanych działań

Informacje podane poniżej są zgodne z klasyfikacją układowo-organową według słownika medycznego do działalności regulacyjnej (MedDRA). Niepożądane działania sklasyfikowano według częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10) oraz rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100). Poniżej przedstawiono niepożądane działania obserwowane w badaniach klinicznych Refaktor lub Refaktor AF. Częstość dotyczy wszystkich przypadkowych niepożądanych działań, które wystąpiły podczas stosowania leku w trakcie wszystkich badań klinicznych z udziałem 715 pacjentów.

W każdej grupie działania niepożądane wymieniono w kolejności zmniejszającej się powagi.

Z układy krwiotwórczego i limfatycznego:

bardzo często: inhibicja czynnika VIII (u pacjentów wcześniej nieleczonych)*;

rzadko: inhibicja czynnika VIII (u pacjentów wcześniej leczonych) *.

Z układy odpornościowego: rzadko: reakcje anafilaktyczne.

Zaburzenia metaboliczne i zaburzenia odżywiania: często: obniżenie apetytu.

Z układy nerwowego: bardzo często: ból głowy;

często: zawroty głowy;

rzadko: neuropatia obwodowa, senność, dysgezja.

Z układy serca: rzadko: dławica piersiowa, tachykardia, kołatanie serca.

Z układy naczyniowego: często: krwawienie/siniaki;

rzadko: hipotensja, zapalenie żył z zakrzepem, zaczerwienienie twarzy.

Z układy oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia: bardzo często: kaszel;

rzadko: duszność.

Z układy pokarmowego: często: biegunka, nudności, ból brzucha, wymioty.

Z układy skóry i tkanki podskórnej: często: pokrzywionki, swędzenie, wysypka;

rzadko: hiperhidroza.

Z układy mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: bardzo często: artralgia;

często: mialgia.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania: bardzo często: podwyższenie temperatury ciała;

często: dreszcze, powikłania związane z trwałym cewnikiem dożylnym;

rzadko: osłabienie, ból, stan zapalny i inne reakcje w miejscu podania.

Badania laboratoryjne:

często: dodatni test na przeciwciała; dodatni test na przeciwciała przeciwko czynnikowi VIII;

rzadko: podwyższenie stężenia aspартaminotransferazy, alaninotransferazy, bilirubiny we krwi, kinazy fosfokreatynowej we krwi.

* Częstość podana na podstawie badań wszystkich czynników VIII, w których uczestniczyli pacjenci z ciężką hemofilią A. PLP — wcześniej leczonych pacjentów; PNP — wcześniej nieleczonych pacjentów.

Dzieci

Zgłaszano jeden przypadek powstania torbieli u 11-letniego pacjenta oraz jeden przypadek pomroków u 13-letniego pacjenta; rozwój tych stanów może być związany z leczeniem lekiem Refaktor AF.

Bezpieczeństwo stosowania Refaktor AF oceniano w badaniach z udziałem dorosłych, dzieci i nastolatków wcześniej leczonych (n = 18, w wieku 12–16 lat w badaniu oraz n = 49, w wieku 7–16 lat w dodatkowym badaniu) i stwierdzono tendencję do zwiększenia częstości niepożądanych zdarzeń u dzieci w wieku 7–16 lat w porównaniu z dorosłymi.

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa uzyskano w badaniach z udziałem pacjentów wcześniej leczonych (n = 18 w wieku do 6 lat oraz n = 19 w wieku 7–12 lat) lub nieleczonych (n = 23 w wieku do 6 lat). Uzyskane dane wskazują na podobieństwo profilu bezpieczeństwa do profilu u dorosłych pacjentów.

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych działań.

Istotne jest dostarczanie informacji o podejrzewanych niepożądanych działaniach po rejestracji leku. Pozwala to na dalsze monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Osoby pracujące w ochronie zdrowia powinny zgłaszać wszystkie podejrzewane niepożądane działania zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

Okres ważności.

Postać opakowania – fiolka: dla proszku – 3 lata, dla rozpuszczalnika – 5 lat.

Postać opakowania – wstępnie wypełniona strzykawka: 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze od 2 do 8 °C. Nie zamrażać, aby uniknąć uszkodzenia wstępnie wypełnionej strzykawki.

Lek w okresie ważności może być przechowywany w temperaturze nie wyższej niż 25 °C przez okres do 3 miesięcy. Leku nie można ponownie umieszczać w lodówce, jeśli był przechowywany w temperaturze pokojowej.

Przygotowany roztwór należy użyć natychmiast lub w ciągu 3 godzin od przygotowania roztworu (i/lub zdjęcia szarego kapturka z końcówki dla postaci opakowania wstępnie wypełniona strzykawka), pod warunkiem przechowywania w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Ponieważ nie przeprowadzono badań zgodności tego leku, nie należy go mieszać z innymi lekami, w tym innymi roztworami do infuzji.

Do podania roztworu należy użyć zestawu do infuzji zawartego w opakowaniu, ponieważ czynnik VIII krzepnięcia krwi może adsorbować się na wewnętrznych powierzchniach innego sprzętu do infuzji.

Opakowanie.

Postać opakowania – fiolka:

1 fiolka z liofilizatem, 1 wstępnie wypełniona strzykawka z rozpuszczalnikiem, 1 adapter do fiolki, 1 zestaw do infuzji, 2 alkoholowe przepaski, 1 plaster oraz 1 wacik gazowy w pudełku kartonowym.

Postać opakowania – wstępnie wypełniona strzykawka:

1 wstępnie wypełniona strzykawka z liofilizatem w komorze górnej i rozpuszczalnikiem 4 ml w komorze dolnej, 1 tłoczek strzykawki, 1 zestaw do infuzji, 2 alkoholowe przepaski, 1 plaster, 1 wacik gazowy oraz 1 kaptur w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Wyeth Farma S.A. / Wyeth Farma S.A.

Data ostatniego przeglądu.