INSTRUKCJA dotycz¹ca stosowania leku Ranseliks (RANSELEX)

Sk³ad:

substancja czynna: celekoksyb;

1 kapsu³ka zawiera 100 mg lub 200 mg celekoksybu;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna; powidon; dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny; laurylosiarczan sodu; sodowa sol kroskarboksymetelowanej celulozy; stearynian magnezu;

sk³ad kapsu³ki: żelatyna, laurylosiarczan sodu, dwutlenek tytanu (E171).

Postaæ leku. Kapsu³ki.

G³ówne cechy fizykochemiczne:

kapsu³ki 100 mg: bia³e lub prawie bia³e twarde żelatynowe kapsu³ki z napisem „CC” na pokrywce i „100” na korpusie kapsu³ki czarnym tuszem, zawieraj¹ce granulowany proszek bia³y lub prawie bia³y;

kapsu³ki 200 mg: bia³e lub prawie bia³e twarde żelatynowe kapsu³ki z napisem „CC” na pokrywce i „200” na korpusie kapsu³ki czarnym tuszem, zawieraj¹ce granulowany proszek bia³y lub prawie bia³y.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Niesterydowe leki przeciwwzapalne i przeciwreumatyczne. Koksyby. Kod ATC M01AH01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Celekoksib to doustny selektywny inhibitor cyklooksygenazy-2 (COX-2) w klinicznym zakresie dawkowania (200–400 mg na dobę). U zdrowych ochotników w tym zakresie dawkowania nie zaobserwowano statystycznie istotnego hamowania COX-1 (ocenianego jako hamowanie ex vivo powstawania tromboksanu B2 [TxB2]).

Cyklooksygenaza odpowiada za powstawanie prostaglandyn. Wykryto dwie jej izoformy: COX-1 i COX-2. COX-2 to izoforma enzymu indukowana przez czynniki prozapalne i stanowi główny czynnik syntezy mediatorów bólu, stanu zapalnego i gorączki. COX-2 bierze udział również w procesie owulacji, implantacji i zamknięcia przewodu tętniczego, regulacji funkcji nerek oraz funkcji ośrodkowego układu nerwowego (powstawanie gorączki, odczuwanie bólu i funkcja poznawcza). Może również odgrywać rolę w gojeniu się owrzodzeń. COX-2 wykryto w tkankach otaczających owrzodzenia żołądka u ludzi, ale jej znaczenie dla gojenia się owrzodzeń nie zostało ustalone.

Różnice w działaniu przeciwzakrzepowym między niektórymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) hamującymi COX-1 a selektywnymi inhibitorami COX-2 mogą mieć znaczenie kliniczne dla pacjentów z ryzykiem wystąpienia reakcji tromboembolicznych. Selektowne inhibitory COX-2 zmniejszają powstawanie ogólnoustrojowego (a zatem prawdopodobnie także śródbłonkowego) prostacyklinu, nie wpływając na tromboksan płytkowy.

Celekoksib jest pochodną pirazolu z zastąpionym diarylem, chemicznie podobną do innych niearyloaminowych sulfonamidów (np. tiazydów, furosemidu), ale różni się od aryloaminowych sulfonamidów (np. sulfametoksazolu i innych sulfonamidowych antybiotyków).

Po podaniu wysokich dawek celekoksibu zaobserwowano zależny od dawki wpływ na powstawanie TxB2. Jednak u zdrowych pacjentów w małych badaniach z zastosowaniem wielokrotnych dawek 600 mg 2 razy na dobę (3-krotnie więcej niż maksymalna zalecana dawka) celekoksib nie wpływał na agregację płytek krwi i czas krwawienia w porównaniu z placebo.

W celu potwierdzenia skuteczności i bezpieczeństwa leku w leczeniu osteoarthrytu, reumatoidalnego zapalenia stawów i zapalenia stawów kręgosłupa przeprowadzono kilka badań.

Zastosowanie celekoksibu w leczeniu stanu zapalnego i bólu przy osteoarthrycie stawów kolanowych i biodrowych oceniano u około 4200 pacjentów w badaniach kontrolowanych placebo i aktywnym lekiem, trwających do 12 tygodni. Lek oceniano również w leczeniu stanu zapalnego i bólu przy reumatoidalnym zapaleniu stawów u około 2100 pacjentów w badaniach kontrolowanych placebo i aktywnym lekiem, trwających do 24 tygodni. Dawkowanie dobowe celekoksibu 200–400 mg zapewniało działanie przeciwbólowe przez 24 godziny od momentu przyjęcia leku. Celekoksib oceniano w leczeniu objawowym zapalenia stawów kręgosłupa u 896 pacjentów w badaniach kontrolowanych placebo i aktywnym lekiem, trwających do 12 tygodni. Celekoksib w dawkach 100 mg 2 razy na dobę, 200 mg na dobę, 200 mg 2 razy na dobę oraz 400 mg na dobę w tych badaniach wykazał istotne złagodzenie bólu, zmniejszenie ogólnej aktywności choroby oraz poprawę funkcjonowania przy zapaleniu stawów kręgosłupa.

W przeprowadzonych randomizowanych, podwójnie ślepych, kontrolowanych badaniach, w których przewidziano endoskopowe badanie górnych odcinków przewodu pokarmowego (PP), w których uczestniczyli pacjenci, u których na początku nie stwierdzono owrzodzeń (celekoksib podawano w dawkach 50–400 mg 2 razy na dobę). W badaniach endoskopowych trwających 12 tygodni celekoksib (w dawkach 100–800 mg na dobę) wiązał się z istotnie mniejszym ryzykiem powstawania owrzodzeń żołądka i dwunastnicy w porównaniu z naproksenem (1000 mg na dobę) i ibuprofenem (2400 mg na dobę). Te dane nie zgadzały się przy porównaniu z diklofenakiem (150 mg na dobę). W dwóch dwunastotygodniowych badaniach odsetek pacjentów z owrzodzeniami żołądka i dwunastnicy wykrytymi endoskopowo istotnie nie różnił się u pacjentów przyjmujących placebo i celekoksib w dawkach 200 i 400 mg 2 razy na dobę.

W prospektywnym, długoterminowym badaniu bezpieczeństwa odległych skutków (trwającym od 6 do 15 miesięcy) pacjenci z osteoarthrytem i pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów otrzymywali celekoksib w dawce 400 mg 2 razy na dobę (4 i 2 razy więcej niż dawki zalecane przy osteoarthrycie i reumatoidalnym zapaleniu stawów), ibuprofen 800 mg 3 razy na dobę lub diklofenak 75 mg 2 razy na dobę (dawki terapeutyczne dla obu leków). 22 % uczestników przyjmowało towarzyszące niskie dawki kwasu acetylosalicylowego (325 mg na dobę), głównie w celu zapobiegania chorobom układu sercowo-naczyniowego. W odniesieniu do głównej punktowej końcowej skomplikowanego owrzodzenia (określonego jako krwawienie przewodu pokarmowego, perforacja lub obturacja) celekoksib różnił się nieznacznie od ibuprofenu lub diklofenaku. Również dla połączonej grupy przyjmującej NLPZ nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy dla skomplikowanych owrzodzeń (ryzyko względne 0,77, przedział ufności (PU) 95 % 0,41–1,46, na podstawie całkowitego czasu trwania badania). Dla połączonego punktu końcowego, skomplikowane i objawowe owrzodzenia, częstość występowania była istotnie niższa w grupie przyjmującej celekoksib w porównaniu z grupą przyjmującą NLPZ (ryzyko względne 0,66, PU 95 % 0,45–0,97), ale nie między celekoksibem a diklofenakiem. U pacjentów przyjmujących celekoksib i towarzyszące niskie dawki kwasu acetylosalicylowego, skomplikowane owrzodzenia występowały 4 razy częściej niż u tych, którzy przyjmowali tylko celekoksib. Częstość występowania klinicznie istotnego obniżenia poziomu hemoglobiny (> 2 g/dl), potwierdzonego powtarzanymi analizami, była istotnie niższa u pacjentów przyjmujących celekoksib w porównaniu z grupą przyjmującą NLPZ (ryzyko względne 0,29, PU 95 % 0,17–0,48). Istotnie niższa częstość występowania tego zjawiska przy przyjmowaniu celekoksibu utrzymywała się zarówno przy jednoczesnym stosowaniu kwasu acetylosalicylowego, jak i bez niego.

W prospektywnym, randomizowanym badaniu bezpieczeństwa trwającym 24 tygodnie, w którym uczestniczyli pacjenci w wieku 60 lat lub starsi i z wywiadem owrzodzeń żołądka i dwunastnicy (pacjentów przyjmujących kwas acetylosalicylowy wykluczono), odsetek pacjentów z obniżeniem poziomu hemoglobiny (2 g/dl) i/lub hematokrytu (10 %) w wyniku potwierdzonych lub możliwych zaburzeń ze strony przewodu pokarmowego był niższy u pacjentów przyjmujących celekoksib w dawce 200 mg 2 razy na dobę (N = 2238), w porównaniu z pacjentami przyjmującymi diklofenak o przedłużonym działaniu w dawce 75 mg 2 razy na dobę plus omeprazol w dawce 20 mg 1 raz na dobę (N = 2246) (0,2 % w porównaniu z 1,1 % dla etiologii związanej z zaburzeniami przewodu pokarmowego, p = 0,004; 0,4 % w porównaniu z 2,4 % dla możliwej etiologii związanej z zaburzeniami przewodu pokarmowego, p=0,0001). Częstość klinicznych objawów powikłań ze strony przewodu pokarmowego, takich jak perforacja, obturacja lub krwawienie, była bardzo niska, przy czym nie stwierdzono różnic między grupami leczenia (4–5 na grupę).

Bezpieczeństwo kardiowaskularne: długoterminowe badania z udziałem pacjentów z przypadkowymi polipami adenomatycznymi

W przeprowadzonych badaniach z zastosowaniem celekoksibu, w których uczestniczyli pacjenci z przypadkowymi polipami adenomatycznymi. W jednym z badań (badanie 1) zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie połączonego punktu końcowego – śmierci kardiowaskularnej, zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu (potwierdzonych) przy stosowaniu celekoksibu w porównaniu z placebo w ciągu 3 lat leczenia. W innym badaniu (badanie 2) nie wykazano istotnego statystycznie zwiększenia ryzyka wystąpienia tego samego połączonego punktu końcowego.

W badaniu 1 ryzyko względne w porównaniu z placebo dla połączonego punktu końcowego (potwierdzonego) – śmierci kardiowaskularnej, zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu – wynosiło 3,4 (PU 95 % 1,4–8,5) przy stosowaniu 400 mg celekoksibu dwa razy na dobę oraz 2,8 (PU 95 % 1,1–7,2) przy stosowaniu 200 mg celekoksibu 2 razy na dobę. Skumulowane poziomy dla tego połączonego punktu końcowego w okresie ponad 3 lata wynosiły odpowiednio 3,0 % (20/671 pacjentów) i 2,5 % (17/685 pacjentów) w porównaniu z 0,9 % (6/679 pacjentów) dla placebo. Zwiększenie wartości dla obu grup przyjmujących celekoksib w porównaniu z placebo było przede wszystkim spowodowane zawałem mięśnia sercowego.

W badaniu 2 ryzyko względne w porównaniu z placebo dla tego samego połączonego punktu końcowego (potwierdzonego) wynosiło 1,2 (PU 95 % 0,6–2,4) przy stosowaniu 400 mg celekoksibu 1 raz na dobę w porównaniu z placebo. Skumulowane poziomy dla tego połączonego punktu końcowego w okresie ponad 3 lata wynosiły odpowiednio 2,3 % (21/933 pacjentów) i 1,9 % (12/628 pacjentów). Częstość występowania zawału mięśnia sercowego (potwierdzonego) wynosiła 1,0 % (9/933 pacjentów) przy stosowaniu 400 mg celekoksibu 1 raz na dobę oraz 0,6 % (4/628 pacjentów) przy stosowaniu placebo.

Dane uzyskane w długotrwałym badaniu profilaktyki choroby Alzheimera nie wykazały istotnego zwiększenia ryzyka kardiowaskularnego przy stosowaniu 200 mg celekoksibu 2 razy na dobę w porównaniu z placebo. Ryzyko względne w porównaniu z placebo dla podobnego połączonego punktu końcowego (śmierć kardiowaskularna, zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu) wynosiło 1,14 (PU 95 % 0,61–2,12) przy stosowaniu 200 mg celekoksibu 2 razy na dobę. Częstość występowania zawału mięśnia sercowego wynosiła 1,1 % (8/717 pacjentów) przy stosowaniu 200 mg celekoksibu 2 razy na dobę oraz 1,2 % (13/1070 pacjentów) przy stosowaniu placebo.

Farmakokinetyka.

Ranseliks jest dobrze wchłaniany, stężenie w osoczu osiąga maksimum po około 2–3 godzinach. Spożycie pokarmu (o wysokiej zawartości tłuszczu) opóźnia wchłanianie o około 1 godzinę.

Celekoksib jest wydalany głównie poprzez metabolizm. W niezmienionej postaci z moczem wydala się mniej niż 1 % dawki. Indywidualna zmienność parametrów ekspozycji na celekoksib może różnić się 10-krotnie. W zakresie terapeutycznym dawkowania celekoksib wykazuje kinetykę niezależną od dawki i czasu. Wiązanie z białkami osocza wynosi około 97 % przy terapeutycznym stężeniu osoczowym, a lek praktycznie nie wiąże się z erytrocytami. Okres półtrwania wynosi 8–12 godzin. Stężenie równowagowe w osoczu osiągane jest po 5 dniach leczenia. Działanie farmakologiczne wykazuje substancja czynna. Główne metabolity wykryte we krwi nie wykazywały aktywności wobec COX-1 i COX-2, którą można było określić.

Celekoksib jest metabolizowany głównie za pomocą cytochromu P450 2C9. Trzy jego metabolity wykryte w osoczu krwi człowieka (pierwotny alkohol, odpowiadający kwas karboksylowy oraz koniugat glukuronidu) są nieaktywne w zakresie hamowania COX-1 i COX-2.

Aktywność cytochromu P450 2C9 jest zmniejszona u osób z polimorfizmem genetycznym prowadzącym do obniżonej aktywności tego enzymu, np. u osób z homozigotycznym polimorfizmem enzymu CYP2C9*3.

W badaniu farmakokinetycznym z zastosowaniem 200 mg celekoksibu 1 raz na dobę u zdrowych ochotników zgenotypowanych jako CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 lub CYP2C9*3/*3, mediana Cmax i AUC0-24 celekoksibu w 7. dniu była prawie 4 i 7 razy wyższa u pacjentów zgenotypowanych jako CYP2C9*3/*3 w porównaniu z innymi genotypami. W trzech oddzielnych badaniach z podaniem dawki pojedynczej, w których wzięło udział łącznie 5 pacjentów zgenotypowanych jako CYP2C9*3/*3, wartość AUC0-24 dawki pojedynczej była prawie 3 razy wyższa niż u pacjentów z normalnym metabolizmem. Ustalono, że homozgota *3/*3 genu CYP2C9 występuje z częstością 0,3–1 % wśród różnych grup etnicznych.

Stosowanie celekoksibu pacjentom z znanym lub przewidywanym obniżonym metabolizmem CYP2C9, opartym na wcześniejszej historii choroby/doświadczeniu z zastosowania innych substratów CYP2C9, należy prowadzić ostrożnie.

Nie wykazano klinicznie istotnych różnic parametrów farmakokinetycznych celekoksibu między pacjentami starszymi, należącymi do grupy Afroamerykanów, a pacjentami rasy europejskiej.

Stężenia osoczowe celekoksibu u kobiet starszych (> 65 lat) są prawie o 100 % wyższe.

W porównaniu z pacjentami z normalną funkcją wątroby u pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby wartość Cmax celekoksibu wzrasta średnio o 53 %, a wartość AUC – o 26 %. U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby te wartości wynoszą odpowiednio 41 % i 146 %. Zdolność metaboliczna u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby najlepiej koreluje z ich poziomami albuminy. U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (z poziomem albuminy w surowicy 25–35 g/l) leczenie należy rozpoczynać od połowy zalecanej dawki. Pacjenci z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (albumina surowicy < 25 g/l) nie brali udziału w badaniach, dlatego celekoksib jest przeciwwskazany w tej grupie pacjentów.

Doświadczenie z zastosowaniem celekoksibu u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek jest ograniczone. Farmakokinetyka celekoksibu nie była badana u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek, ale mało prawdopodobne jest, aby istotnie się zmieniała. W związku z tym w leczeniu pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek należy zachować ostrożność. Stosowanie leku w ciężkim zaburzeniu funkcji nerek jest przeciwwskazane.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie objawowe osteoarthrytu, reumatoidalnego zapalenia stawów oraz zapalenia stawów kręgosłupa.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość (np. reakcje anafilaktyczne i ciężkie reakcje skórne) na celekoksib lub którykolwiek z pozostałych składników leku.
Nadwrażliwość na sulfonamidy.
Aktywna choroba wrzodowa żołądka lub dwunastnicy lub krwawienie z przewodu pokarmowego.
Astma, ostre zapalenie nosa, polipy nosowe, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka lub inne reakcje alergiczne po podaniu kwasu acetylosalicylowego lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), w tym inhibitorów cyklooksygenazy-2 (COX-2), w wywiadzie.
Stosowanie w czasie ciąży i karmienia piersią.
Stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcji.
Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby (poziom albumin w surowicy < 25 g/l lub wynik ≥ 10 według skali Childa-Pugha).
Ciężkie zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min).
Choroby zapalne jelit.
Przewlekła niewydolność serca (klasa II–IV według kryteriów NYHA – New York Heart Association).
Rozpoznana choroba niedokrwienna serca, choroba tętnic obwodowych oraz/lub choroba naczyń mózgowych.
Stosowanie po zabiegu operacyjnym aorto-koronarnego mostkowania (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”);

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje farmakodynamiczne

U pacjentów przyjmujących warfarynę lub inne leki przeciwkrzepliwe należy szczególnie dokładnie monitorować działanie przeciwkrzepliwe w pierwszych dniach stosowania celekoksibu oraz podczas zmiany jego dawki, ponieważ u tych pacjentów zwiększone jest ryzyko wystąpienia krwawień. Dlatego u pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwkrzepliwe należy często kontrolować czas protrombinowy oraz międzynarodowe znormalizowane stosunki (INR), szczególnie w pierwszych dniach stosowania celekoksibu lub podczas zmiany jego dawki.

Zgłaszano przypadki krwawień (czasem śmiertelne) związane ze zwiększeniem czasu protrombinowego, głównie u pacjentów starszych, a także u pacjentów stosujących jednocześnie celekoksib i warfarynę.

NLPZ mogą zmniejszać działanie leków przeciwciśnieniowych, w tym inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (IEC), antagonistów receptora angiotensyny II, diuretyków i β-blokatorów. Ryzyko wystąpienia ostrej niewydolności nerek, zazwyczaj odwracalnej, zwiększa się u niektórych pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (np. u pacjentów odwodnionych lub u pacjentów starszych), gdy inhibitory IEC lub antagoniści receptora angiotensyny II są stosowane w połączeniu z NLPZ, w tym z celekoksibem. Dlatego taką terapię skojarzoną należy stosować ostrożnie, szczególnie u pacjentów starszych. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni. Funkcję nerek należy kontrolować po rozpoczęciu terapii skojarzonej, a następnie okresowo.

W wyniku badania klinicznego trwającego 28 dni z udziałem pacjentów z nadciśnieniem tętniczym I i II stopnia, kontrolowanym za pomocą lizynoprylu, przyjmowanie celekoksibu w dawce 200 mg dwa razy dziennie nie prowadziło do klinicznie istotnego wzrostu średnich dobowych wartości ciśnienia skurczowego lub rozkurczowego w porównaniu z placebo, co określono podczas dobowego ambulatoryjnego monitorowania ciśnienia tętniczego. Spośród pacjentów, którzy otrzymywali celekoksib w dawce 200 mg dwa razy dziennie, 48% zostało sklasyfikowanych jako niereagujący na lizynopryl na ostatniej wizycie klinicznej (określone jako ciśnienie rozkurczowe zmierzone mankietem > 90 mmHg lub wzrost ciśnienia rozkurczowego zmierzonego mankietem o > 10% w porównaniu z wartością wyjściową). W grupie placebo takich pacjentów było 27%, a różnica ta była istotna statystycznie.

Uważa się, że jednoczesne stosowanie NLPZ i cyklosporyny lub tarkolimusu nasila nefrotoksyczne działanie tych ostatnich. W przypadku skojarzonego stosowania celekoksibu i któregokolwiek z tych leków należy monitorować funkcję nerek.

Ranseliks można stosować z niskimi dawkami kwasu acetylosalicylowego, ale nie zastępuje on jego w profilaktyce chorób układu sercowo-naczyniowego. Jak w przypadku stosowania innych NLPZ, w dostępnych informacjach z wyników badań klinicznych stwierdzono zwiększone ryzyko powstawania owrzodzeń przewodu pokarmowego lub innych powikłań przewodu pokarmowego przy jednoczesnym stosowaniu niskich dawek kwasu acetylosalicylowego w porównaniu z monoterapią celekoksibem.

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ celekoksibu na inne leki

Celekoksib jest inhibitorem CYP2D6. W przypadku jednoczesnego stosowania celekoksibu mogą wzrosnąć stężenia w osoczu leków, które są substratami tego enzymu. Zgłaszano wzrost stężenia w osoczu dextrometorfanu o 2,6 raza oraz metoprololu o 1,5 raza przy jednoczesnym stosowaniu 200 mg celekoksibu dwa razy dziennie. Przykładami leków, które są metabolizowane przez CYP2D6, są antydepresanty (trójpierścieniowe i inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny), neuroleptyki, leki przeciwarytmiczne itp. Na początku leczenia celekoksibem, przy zwiększaniu dawki lub kończeniu leczenia może być konieczne zmniejszenie dawki substratów CYP2D6, które są dozowane indywidualnie.

Badania in vitro wykazały potencjał celekoksibu do hamowania metabolizmu katalizowanego przez CYP2C19. Kliniczne znaczenie tych danych in vitro jest nieznane. Przykłady leków, których metabolizm zachodzi za pomocą CYP2C19, to diazepam, cytalopram i imipramina.

W badaniu interakcji celekoksib nie wykazał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (noretylistron 1 mg/etynilostradiol 35 μg).

Celekoksib nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę tolbutamidu (substrat CYP2C9) ani glibenklamidu.

U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów celekoksib nie wywierał istotnego statystycznie wpływu na farmakokinetykę (klirens osoczowy i nerkowy) metotreksatu (w dawce stosowanej w leczeniu chorób reumatycznych). Jednakże przy skojarzonym stosowaniu tych dwóch leków należy odpowiednio monitorować toksyczność związaną ze stosowaniem metotreksatu.

U zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie celekoksibu 200 mg dwa razy dziennie i litu 450 mg dwa razy dziennie prowadziło do wzrostu średniego stężenia maksymalnego w osoczu (Cmax) litu o 16%, a wartości pola pod krzywą „stężenie – czas” (AUC) – o 18%. Dlatego na początku stosowania celekoksibu lub przy jego odstawianiu należy dokładnie monitorować pacjentów przyjmujących leki zawierające lit.

Wpływ innych leków na Ranseliks

U pacjentów z słabym metabolizmem CYP2C9 i zwiększoną ekspozycją systemową na celekoksib jednoczesne leczenie inhibitorami CYP2C9 może prowadzić do dalszego wzrostu ekspozycji na celekoksib. Pacjentom z słabym metabolizmem CYP2C9 nie należy przepisywać takich kombinacji.

Ponieważ metabolizm celekoksibu zachodzi głównie za pomocą CYP2C9, pacjentom przyjmującym flukenazol należy przepisać połowę zalecanej dawki. Jednoczesne podanie pojedynczej dawki celekoksibu 200 mg i flukenazolu 200 mg raz dziennie, silnego inhibitora CYP2C9, prowadziło do wzrostu wartości Cmax celekoksibu średnio o 60%, a wartości AUC – o 130%. Jednoczesne stosowanie induktorów CYP2C9, takich jak ryfampicyna, karbamazepina i barbiturany, może obniżyć stężenia celekoksibu w osoczu.

Nie zaobserwowano wpływu ketokonazolu ani środków przeciwwstrząsowych na farmakokinetykę celekoksibu.

Dzieci

Interakcje z innymi lekami badano wyłącznie u dorosłych.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Zjawiska zakrzepowe sercowo-naczyniowe. Badania kliniczne kilku selektywnych i nieselektywnych inhibitorów COX-2 z grupy NLPZ o długości trwania do 3 lat wykazały zwiększone ryzyko wystąpienia poważnych zakrzepowych zjawisk sercowo-naczyniowych, w tym zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu, które mogą być śmiertelne. Z dostępnych danych nie jest jasne, czy ryzyko rozwoju zakrzepowych powikłań sercowo-naczyniowych jest podobne przy stosowaniu wszystkich NLPZ. Względne zwiększenie częstości poważnych zakrzepowych powikłań sercowo-naczyniowych w porównaniu z częstością na poziomie wyjściowym, związane ze stosowaniem NLPZ, występuje zarówno u pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi i czynnikami ryzyka ich wystąpienia, jak i u pacjentów bez takich chorób i czynników. Jednak pacjenci z chorobami sercowo-naczyniowymi lub czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych mieli jeszcze wyższą absolutną częstość poważnych zakrzepowych powikłań sercowo-naczyniowych. W niektórych badaniach obserwacyjnych stwierdzono, że to zwiększone ryzyko poważnych zakrzepowych powikłań sercowo-naczyniowych pojawiało się już w pierwszych tygodniach leczenia. Zwiększenie ryzyka zakrzepowych powikłań sercowo-naczyniowych było najbardziej stabilne przy stosowaniu leku w wyższych dawkach.

W badaniu klinicznym APC (profilaktyka adenomy za pomocą celekoksibu) zaobserwowano około trzykrotne zwiększenie ryzyka w odniesieniu do złożonego punktu końcowego (śmierci z powodu chorób sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu) w grupach leczonych celekoksibem w dawce 400 mg dwa razy dziennie oraz w dawce 200 mg dwa razy dziennie w porównaniu z placebo. Takie zwiększenie ryzyka w obu grupach stosowania celekoksibu w porównaniu z grupą placebo wynikało głównie ze zwiększonej częstości występowania zawału mięśnia sercowego.

Zgodnie z wnioskiem kontrolowanego badania klinicznego „Perspektywne randomizowane ocenianie kompleksowej bezpieczeństwa celekoksibu w porównaniu z ibuprofenem lub naproksenem (PRECISION)” dotyczącego względnego ryzyka wystąpienia zakrzepowych zjawisk sercowo-naczyniowych związanych z inhibitory COX-2 celekoksibem w porównaniu z takimi przy stosowaniu nieselektywnych NLPZ naproksenu i ibuprofenu, celekoksib był nie mniej skuteczny niż naproksen i ibuprofen.

W celu minimalizacji potencjalnego ryzyka działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego u pacjentów stosujących NLPZ, należy stosować minimalną skuteczną dawkę przez najkrótszy możliwy okres leczenia. Lekarze i pacjenci powinni uważnie obserwować rozwój takich reakcji w trakcie całego cyklu leczenia, nawet w przypadku braku objawów ze strony układu sercowo-naczyniowego w przeszłości. Pacjentów należy poinformować o objawach poważnych działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego i o działaniach, które należy podjąć w przypadku ich wystąpienia.

Brak bezpośrednich dowodów na to, że jednoczesne stosowanie aspiryny zmniejsza zwiększone ryzyko poważnych zakrzepowych powikłań sercowo-naczyniowych związanych ze stosowaniem NLPZ. Jednoczesne stosowanie aspiryny i NLPZ, takiego jak Ranseliks, zwiększa ryzyko poważnych reakcji ze strony przewodu pokarmowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, podsekcja „Krwiawienie przewodu pokarmowego, powstawanie wrzodów i perforacja”).

W badaniu CLASS sumaryczne wskaźniki Kaplana-Meiera po 9 miesiącach w odniesieniu do obrzęku obwodowego u pacjentów przyjmujących celekoksib w dawce 400 mg dwa razy dziennie, ibuprofen w dawce 800 mg trzy razy dziennie oraz diklofenak w dawce 75 mg dwa razy dziennie wynosiły odpowiednio 4,5%, 6,9% i 4,7%. Zgodnie z danymi z badania CLASS częstość występowania nadciśnienia tętniczego u pacjentów przyjmujących celekoksib, ibuprofen i diklofenak wynosiła odpowiednio 2,4%, 4,2% i 2,5%.

Stan po operacji chirurgicznej przeszczepienia aorto-koronarnego. W dwóch dużych kontrolowanych badaniach klinicznych zastosowanie selektywnego NLPZ COX-2 do kontroli bólu w pierwszych 10–14 dniach po przeszczepieniu aorto-koronarnym wykazało zwiększoną częstość przypadków zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu. Stosowanie NLPZ po przeszczepieniu aorto-koronarnym jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci po zawałach mięśnia sercowego. W badaniach obserwacyjnych, zgodnie z Duńskim Rejestrem Narodowym, wykazano, że pacjenci stosujący NLPZ w okresie po zawale mięśnia sercowego mieli zwiększone ryzyko nawrotu zawału, śmiertelności spowodowanej chorobą sercowo-naczyniową i śmiertelności z dowolnej przyczyny, począwszy od pierwszego tygodnia leczenia. W tej samej kohorcie u pacjentów stosujących NLPZ częstość śmiertelności w pierwszym roku po zawale mięśnia sercowego wynosiła 20 przypadków na 100 osobo-lat w porównaniu z 12 przypadkami na 100 osobo-lat u pacjentów, którzy nie stosowali NLPZ. Chociaż bezwzględna liczba zgonów zmniejsza się po pierwszym roku po zawale mięśnia sercowego, analiza wyników co najmniej czterech kolejnych lat dalszej obserwacji wykazała, że zwiększone względne ryzyko śmiertelności u pacjentów stosujących NLPZ utrzymuje się.

Należy unikać stosowania celekoksibu pacjentom z niedawnym zawałem mięśnia sercowego, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekuje się, że korzyści z leczenia będą przeważały nad ryzykiem nawrotu zakrzepowego powikłania sercowo-naczyniowego. Jeśli celekoksib jest stosowany pacjentom z niedawnym zawałem mięśnia sercowego, należy obserwować pacjenta pod kątem objawów niedokrwienia serca.

Krwawienie przewodu pokarmowego, powstawanie wrzodów i perforacja. NLPZ, w tym Ranseliks, powodują poważne działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, w tym zapalenie, krwawienie, powstawanie wrzodów, perforację przełyku, żołądka, jelita cienkiego i grubego, które mogą być śmiertelne. Te poważne działania niepożądane mogą wystąpić w dowolnym czasie u pacjentów stosujących celekoksib z poprzednimi objawami lub bez nich. Tylko u 1 na 5 pacjentów rozwój poważnych działań niepożądanych w górnym odcinku przewodu pokarmowego podczas leczenia NLPZ towarzyszył objawom klinicznym. U około 1% pacjentów stosujących celekoksib przez 3–6 miesięcy i u około 2–4% pacjentów stosujących celekoksib przez rok obserwowano wrzody górnych odcinków przewodu pokarmowego, ciężkie krwawienia lub perforacje spowodowane stosowaniem NLPZ. Jednak nawet krótkotrwała terapia NLPZ wiąże się z ryzykiem.

Czynniki ryzyka krwawienia przewodu pokarmowego, powstawania wrzodów i perforacji. Pacjenci z wywiadem przypadków wrzodu trawiennego i/lub krwawienia przewodu pokarmowego, którzy przyjmowali NLPZ, mieli ponad 10-krotnie wyższe ryzyko krwawienia przewodu pokarmowego w porównaniu z pacjentami bez takich czynników ryzyka. Inne czynniki zwiększające ryzyko krwawień przewodu pokarmowego u pacjentów przyjmujących NLPZ obejmują dłuższy czas leczenia NLPZ, jednoczesne doustne przyjmowanie kortykosteroidów, aspiryny, leków przeciwpłytkowych lub selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny, palenie tytoniu, spożycie alkoholu, wiek i złe ogólne stany zdrowia. Większość doniesień o śmiertelnych działaniach niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego zgłaszanych po wprowadzeniu leku na rynek dotyczyła pacjentów starszych lub osłabionych. Ponadto pacjenci z postępującą chorobą wątroby i/lub zaburzeniami krzepnięcia mają zwiększone ryzyko krwawienia przewodu pokarmowego.

W badaniu CLASS częstość powikłanych i objawowych wrzodów u wszystkich pacjentów po 9 miesiącach wynosiła 0,78%, a w podgrupie pacjentów przyjmujących niskie dawki kwasu acetylosalicylowego – 2,19%. U pacjentów w wieku powyżej 65 lat częstość przypadków wynosiła 1,40% po 9 miesiącach i 3,06% przy jednoczesnym stosowaniu kwasu acetylosalicylowego.

Strategia minimalizacji ryzyka ze strony przewodu pokarmowego u pacjentów stosujących NLPZ:

stosować najniższą skuteczną dawkę leku przez najkrótszy możliwy okres;
unikać jednoczesnego stosowania więcej niż jednego NLPZ;
unikać stosowania pacjentom z grupy wysokiego ryzyka, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekuje się, że korzyści przeważą nad zwiększonym ryzykiem krwawienia. U takich pacjentów, a także u pacjentów z aktywnym krwawieniem przewodu pokarmowego, należy rozważyć możliwość zastosowania leków alternatywnych zamiast NLPZ;
stale obserwować pacjenta pod kątem objawów i objawów powstawania wrzodów przewodu pokarmowego i/lub krwawienia podczas terapii NLPZ;
w przypadku podejrzenia poważnego działania niepożądanego ze strony przewodu pokarmowego należy natychmiast rozpocząć badania i leczenie, przerwać stosowanie celekoksibu do momentu wykluczenia poważnego działania niepożądanego ze strony przewodu pokarmowego;
przy jednoczesnym stosowaniu niskich dawek aspiryny w celu zapobiegania powikłaniom sercowo-naczyniowym należy dokonywać bardziej dokładnego monitorowania stanu pacjentów pod kątem objawów krwawienia przewodu pokarmowego (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Hepatotoksyczność. Zwiększenie poziomów alaninotransaminazy lub asparginotransaminazy (3 razy lub więcej powyżej górnej granicy normy) odnotowano u około 1% pacjentów stosujących NLPZ w badaniach klinicznych. Ponadto odnotowano rzadkie, czasem śmiertelne przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, w tym fulminantny zapalenia wątroby, martwicę wątroby i niewydolność wątroby.

Zwiększenie poziomów alaninotransaminazy lub asparginotransaminazy (mniej niż 3 razy powyżej górnej granicy normy) może występować u do 15% pacjentów stosujących NLPZ, w tym celekoksib.

Podczas kontrolowanych badań klinicznych celekoksibu liczba przypadków nieznacznego wzrostu (przekroczenie górnej granicy normy o 1,2–3 razy) poziomów enzymów związanych z funkcją wątroby wynosiła 6% u pacjentów stosujących celekoksib i 5% u pacjentów przyjmujących placebo, przy czym u około 0,2% pacjentów stosujących celekoksib i 0,3% pacjentów przyjmujących placebo obserwowano znaczne zwiększenie poziomów alaninotransaminazy i asparginotransaminazy.

Pacjentów należy poinformować o objawach hepatotoksyczności (np. nudności, zwiększona zmęczliwość, letargia, biegunka, swędzenie, żółtaczka, ból w prawym podżebrzu i objawy podobne do grypy). W przypadku pojawienia się objawów klinicznych i objawów wskazujących na chorobę wątroby lub pojawienia się ogólnoustrojowych objawów choroby (np. eozynofilia, wysypka i inne) należy natychmiast przerwać stosowanie celekoksibu i przeprowadzić badanie kliniczne pacjenta.

Nadciśnienie tętnicze. Stosowanie NLPZ, w tym celekoksibu, może prowadzić do rozwoju nadciśnienia tętniczego lub nasilenia już istniejącego nadciśnienia tętniczego i w każdym przypadku możliwe jest zwiększenie częstości działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego. U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, diuretyki z grupy tiazynowych lub pętlowe środki moczopędne może występować zaburzona odpowiedź na te leki przy stosowaniu NLPZ (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Należy monitorować ciśnienie tętnicze na początku leczenia NLPZ i w trakcie cyklu terapii.

Niewydolność serca i obrzęk. Metaanaliza grupy z połączonego analizy terapii antytrombocytowej (Trialists’ Collaboration) wyników randomizowanych kontrolowanych badań koksibów i tradycyjnych NLPZ wykazała około dwukrotne zwiększenie wskaźnika hospitalizacji z powodu niewydolności serca u pacjentów przyjmujących selektywne i nieselektywne do COX-2 leki oraz u pacjentów przyjmujących nieselektywne NLPZ w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo. Zgodnie z Duńskim Rejestrem Narodowym u pacjentów z niewydolnością serca stosowanie NLPZ zwiększało ryzyko zawału mięśnia sercowego, hospitalizacji z powodu niewydolności serca i śmiertelności.

Ponadto u niektórych pacjentów stosujących NLPZ obserwowano zatrzymanie płynu i obrzęki. Stosowanie Ranseliksu może osłabiać działanie sercowo-naczyniowe kilku leków stosowanych w leczeniu tych chorób (np. moczopędne, inhibitory ACE lub blokery receptorów angiotensyny) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

W badaniu CLASS sumaryczna częstość rozwoju obrzęków obwodowych, obliczona metodą Kaplana-Meiera, po 9 miesiącach stosowania celekoksibu w dawce 400 mg 2 razy dziennie (co było 4 i 2 razy wyższe niż dawka zalecana w leczeniu osteoarthrytu i reumatoidalnego zapalenia stawów odpowiednio), ibuprofenu w dawce 800 mg 3 razy dziennie oraz diklofenaku w dawce 75 mg 2 razy dziennie wynosiła odpowiednio 4,5%, 6,9% i 4,7%.

Należy unikać stosowania celekoksibu pacjentom z ciężką niewydolnością serca, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekuje się, że korzyści z leczenia będą przeważały nad ryzykiem nasilenia niewydolności serca. Jeśli celekoksib jest stosowany pacjentom z ciężką niewydolnością serca, należy monitorować objawy nasilenia niewydolności serca u pacjentów.

Neфротoksyczność. Długotrwałe stosowanie NLPZ prowadziło do martwicy rdzenia nerek i innych uszkodzeń nerek.

Neфротoksyczność obserwowano również u pacjentów, u których prostaglandyny nerkowe odgrywają kompensacyjną rolę w utrzymaniu perfuzji nerek. U takich pacjentów stosowanie NLPZ może prowadzić do zależnego od dawki zmniejszenia produkcji prostaglandyn i, jako konsekwencji, do zmniejszenia przepływu krwi przez nerki, co może prowadzić do wyraźnej dekompensacji funkcji nerek. Do grupy zwiększonych ryzyk tych reakcji należą pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek, odwodnieniem, hipowolemia, niewydolnością serca, dysfunkcją wątroby, pacjenci przyjmujący moczopędne, inhibitory ACE, blokery receptorów angiotensyny, a także pacjenci w wieku starszym. Przerywanie leczenia NLPZ zazwyczaj towarzyszy powrót do stanu obserwowanego przed rozpoczęciem leczenia.

Brak informacji o kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem celekoksibu u pacjentów z postępującą chorobą nerek. Wpływ celekoksibu na nerki może przyspieszać postęp istniejącego zaburzenia funkcji nerek u pacjentów.

Przed rozpoczęciem leczenia celekoksibem należy skorygować odwodnienie lub hipowolemię, jeśli występują u pacjenta. U pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek lub wątroby, niewydolnością serca, odwodnieniem lub hipowolemia podczas stosowania celekoksibu należy monitorować funkcję nerek (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Należy unikać stosowania celekoksibu pacjentom z postępującą chorobą nerek, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekuje się, że korzyści przeważają nad ryzykiem pogorszenia funkcji nerek. Jeśli celekoksib jest stosowany pacjentom z postępującą chorobą nerek, należy monitorować stan pacjentów pod kątem objawów pogorszenia funkcji nerek.

Hyperkaliemia. Przypadki zwiększenia stężenia potasu w surowicy krwi, w tym hiperkaliemia, odnotowano przy stosowaniu NLPZ, nawet u niektórych pacjentów bez zaburzeń funkcji nerek. U pacjentów z normalną funkcją nerek te efekty były związane z hiporeninemicznym-hipoaldosteronowym stanem.

Reakcje anafilaktyczne. Stosowanie celekoksibu było związane z rozwojem reakcji anafilaktycznych u pacjentów z nadwrażliwością na celekoksib lub bez niej, a także u pacjentów z astmą aspirynową. Ranseliks jest lekiem z grupy sulfonamidów, przy czym zarówno NLPZ, jak i leki sulfonamidowe mogą powodować reakcje alergiczne, w tym objawy anafilaktyczne i zagrożone dla życia lub mniej poważne epizody astmy oskrzelowej u niektórych wrażliwych osób (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

W przypadku reakcji anafilaktycznej należy skorzystać z natychmiastowej pomocy medycznej.

Zaostrzenie astmy oskrzelowej związane z wrażliwością na aspirynę. Część pacjentów z astmą oskrzelową może mieć astmę aspirynową, która może obejmować przewlekłe zapalenie zatok nosa, komplikowane polipami nosa; ciężki, potencjalnie śmiertelny skurcz oskrzeli; nietolerancję aspiryny i innych NLPZ. Ponieważ reakcje krzyżowe między aspiryną a innymi NLPZ zostały zarejestrowane u takich wrażliwych na aspirynę pacjentów, stosowanie celekoksibu jest przeciwwskazane pacjentom z taką formą wrażliwości na aspirynę (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Przy stosowaniu celekoksibu pacjentom z astmą oskrzelową (bez znanej wrażliwości na aspirynę) należy monitorować zmiany objawów i objawów astmy oskrzelowej.

Poważne reakcje skórne. Ranseliks może powodować rozwój poważnych działań niepożądanych ze strony skóry, takich jak rumień wielopostaciowy, odpryskowy zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekrolyz, wysypki lekowe z objawami eozynofilii i objawami ogólnoustrojowymi, a także ostrą ogólną egzantematyczną pustulozę. Te poważne reakcje mogą rozwijać się bez objawów ostrzegawczych i mogą być śmiertelne.

Pacjentów należy poinformować o objawach i objawach poważnych reakcji skórnych i o konieczności przerwania stosowania celekoksibu przy pierwszym pojawieniu się wysypki na skórze lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości. Ranseliks jest przeciwwskazany do stosowania pacjentom z wywiadem poważnych reakcji skórnych na NLPZ (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego u płodu. Ranseliks może powodować przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego. Należy unikać stosowania NLPZ, w tym celekoksibu, kobietom w ciąży, począwszy od 30. tygodnia ciąży (III trymestr) (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Toksykologia hematologiczna. U pacjentów przyjmujących NLPZ odnotowano przypadki anemii. Może to być spowodowane utajonym lub znaczącym utratą krwi, zatrzymaniem płynu lub efektem na erytropoezę, który nie jest jeszcze w pełni opisany. Jeśli u pacjenta podczas stosowania celekoksibu występują jakiekolwiek objawy lub objawy anemii, należy monitorować poziom hemoglobiny lub hematokryt.

W kontrolowanych badaniach klinicznych częstość przypadków anemii wynosiła 0,6% przy stosowaniu celekoksibu i 0,4% przy stosowaniu placebo. U pacjentów poddawanych długotrwałemu leczeniu celekoksibem należy kontrolować poziom hemoglobiny lub hematokryt, jeśli występują jakiekolwiek objawy lub objawy anemii lub utraty krwi.

NLPZ, w tym Ranseliks, zwiększają ryzyko krwawienia. Takie współistniejące czynniki, jak zaburzenia krzepnięcia krwi lub jednoczesne stosowanie warfaryny, innych leków przeciwpłytkowych, leków przeciwzakrzepowych (np. aspiryny), inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny-noradrenaliny, zwiększają to ryzyko. Należy obserwować takich pacjentów pod kątem objawów krwawienia (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Maskowanie zapalenia i podwyższonej temperatury. Farmakologiczna aktywność celekoksibu polegająca na zmniejszaniu zapalenia i, być może, zmniejszaniu podwyższonej temperatury może zmniejszyć praktyczną wartość objawów diagnostycznych w wykrywaniu infekcji.

Monitorowanie wyników badań laboratoryjnych. Ponieważ poważne krwawienia przewodu pokarmowego, hepatotoksyczność i uszkodzenia nerek mogą wystąpić bez objawów ostrzegawczych i objawów, należy rozważyć możliwość monitorowania stanu pacjentów stosujących NLPZ przez dłuższy okres. Monitorowanie obejmuje okresowe przeprowadzanie ogólnego i biochemicznego badania krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W kontrolowanych badaniach klinicznych zwiększenie poziomu azotu mocznika w krwi występowało częściej u pacjentów przyjmujących celekoksib niż u pacjentów przyjmujących placebo. To odchylenie od normy wyniku badania laboratoryjnego obserwowano również u pacjentów przyjmujących leki porównawcze z grupy NLPZ w trakcie tych badań. Kliniczne znaczenie tego odchylenia od normy nie zostało ustalone.

Rozproszone wewnątrznaczyniowe krzepnięcie krwi. Ponieważ podczas stosowania celekoksibu istnieje ryzyko rozwoju rozproszonego wewnątrznaczyniowego krzepnięcia krwi u dzieci z objawami ogólnoustrojowymi młodzieńczego zapalenia stawów, należy obserwować pacjentów pod kątem objawów i objawów zaburzeń krzepnięcia krwi lub krwawienia i informować pacjentów i ich opiekunów o konieczności jak najszybszego zgłaszania objawów.

Plodność. Biorąc pod uwagę mechanizm działania NLPZ (w tym celekoksibu) pośredniczony przez prostaglandyny, stosowanie tych leków może opóźniać lub przeszkadzać pęknięciu pęcherzyka jajnika, co może być związane z tymczasową bezpłodnością u niektórych kobiet. Opublikowane wyniki badań na zwierzętach wykazały, że stosowanie inhibitorów syntezy prostaglandyn może zaburzać pośredniczone przez prostaglandyny pęknięcie pęcherzyka jajnika, konieczne do owulacji. Małe badania u kobiet stosujących NLPZ również wykazały odwracalne opóźnienie owulacji. Należy rozważyć możliwość odstawienia NLPZ, w tym celekoksibu, kobietom mającym trudności z zajściem w ciążę lub poddawanym badaniom z powodu bezpłodności.

Lek zawiera laktozę. Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi chorobami, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedostateczność laktozy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie można przyjmować Ranseliksu.

Środek leczniczy zawiera mniej niż 23 mg/ dawkę sodu, czyli jest praktycznie wolny od sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Stosowanie NLPZ, w tym celekoksibu, w III trymestrze ciąży zwiększa ryzyko przedwczesnego zamknięcia przewodu tętniczego u płodu. Należy unikać stosowania NLPZ, w tym celekoksibu, kobietom w ciąży, począwszy od 30. tygodnia ciąży.

Nie przeprowadzono odpowiednich kontrolowanych badań stosowania leku Ranseliks u kobiet w ciąży. Na podstawie danych uzyskanych w badaniach obserwacyjnych dotyczących potencjalnych ryzyk dla embrionu i płodu stosowania NLPZ kobietom w I lub II trymestrze ciąży, nie można było sformułować ostatecznych wniosków. W badaniach rozrodu na zwierzętach obserwowano przypadki śmiertelności embrionu i płodu oraz zwiększoną częstość występowania przepukliny przepony u szczurów, którym podawano celekoksib doustnie codziennie w okresie organogenezy w dawkach, które były około 6 razy wyższe niż maksymalna zalecana dawka dla człowieka, wynosząca 200 mg 2 razy dziennie. Ponadto u królików, którym podawano celekoksib doustnie w okresie organogenezy w dawkach, które były około 2 razy wyższe niż maksymalna zalecana dawka dla człowieka, obserwowano zaburzenia strukturalne (np. wady przegrody, zrośnięcia żeber, zrośnięcia odcinka mostka i deformacje odcinków mostka). W badaniach na zwierzętach wykazano, że prostaglandyny odgrywają ważną rolę w regulacji przepuszczalności naczyń endometrium, implantacji blastocyst i decidualizacji. W tych badaniach podawanie inhibitorów syntezy prostaglandyn, takich jak celekoksib, prowadziło do zwiększenia częstości utraty przed i po implantacji.

Wszystkie ciąże towarzyszą tło ryzyka wad wrodzonych, utraty płodu lub innych niepożądanych skutków. W ogólnej populacji pacjentów w USA, niezależnie od wpływu leku, wszystkie klinicznie potwierdzone przypadki ciąży charakteryzują się tłem częstości 2–4% znaczących wad wrodzonych i 15–20% utraty płodu w ciąży. Obliczone tło ryzyka znaczących wad wrodzonych i poronień dla tej populacji jest nieznane.

Poród i poród. Nie przeprowadzono badań wpływu celekoksibu na poród lub poród. W badaniach na zwierzętach NLPZ, w tym celekoksib, hamowały syntezę prostaglandyn, powodując opóźnienie porodu i zwiększając częstość urodzeń martwych.

Dane dotyczące człowieka. Dostępne dane nie pozwalają ocenić obecności lub braku toksyczności embrionu i płodu związanej ze stosowaniem celekoksibu.

Efekty celekoksibu na przebieg porodu i porodu u kobiet w ciąży są nieznane.

Karmienie piersią. Niewiele danych z trzech opublikowanych raportów dotyczy łącznie 12 kobiet karmiących piersią i wskazuje na niski poziom zawartości celekoksibu w mleku matki. Obliczona średnia dawka dzienna dla niemowlęcia wynosiła 10–40 μg/kg/dzień, co stanowiło mniej niż 1% dawki terapeutycznej dla dwuletniego dziecka przeliczonej na masę ciała. W raporcie o dwóch niemowlętach w wieku 17 i 22 miesięcy, które karmiono piersią, nie zgłaszano żadnych działań niepożądanych.

Stosowanie celekoksibu kobietom karmiącym piersią należy stosować z ostrożnością. Korzyści dla zdrowia i rozwoju dziecka z karmienia piersią należy ocenić w porównaniu z kliniczną potrzebą matki w celekoksibie, a także z jakimikolwiek potencjalnymi działaniami niepożądanymi celekoksibu lub wpływem podstawowej choroby matki na niemowlę.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

W przypadku wystąpienia takich działań niepożądanych jak zawroty głowy, zawroty głowy lub senność podczas stosowania Ranseliksu należy unikać prowadzenia pojazdów i pracy z urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki.

Osteoarthryt

Zwykła zalecana dawka dobową wynosi 200 mg w 1–2 dawkach. U niektórych pacjentów, w przypadku niewystarczającego złagodzenia objawów, zwiększenie dawki do 200 mg 2 razy na dobę może poprawić skuteczność leczenia. Jeżeli w ciągu 2 tygodni efekt terapeutyczny nie wzrasta, należy rozważyć inne opcje leczenia.

Reumatoidalne zapalenie stawów

Zalecana początkowa dawka dobową wynosi 200 mg podzielona na 2 dawki. W razie potrzeby dawkę tę można później zwiększyć do 200 mg 2 razy na dobę. Jeżeli w ciągu dwóch tygodni efekt terapeutyczny nie wzrasta, należy rozważyć inne opcje leczenia.

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

Zalecana dawka dobową wynosi 200 mg w 1–2 dawkach. U niektórych pacjentów, w przypadku niewystarczającego złagodzenia objawów, zwiększenie dawki do 400 mg w 1–2 dawkach może poprawić skuteczność leczenia. Jeżeli w ciągu 2 tygodni efekt terapeutyczny nie wzrasta, należy rozważyć inne opcje leczenia.

Maksymalna zalecana dawka dobową dla wszystkich wskazań wynosi 400 mg.

Ranseliks, kapsułki, można stosować niezależnie od posiłku.

Pacjenci w wieku podeszłym (> 65 lat): tak jak u młodszych dorosłych pacjentów, leczenie należy rozpocząć od dawki 200 mg na dobę. W razie potrzeby dawkę tę można później zwiększyć do 200 mg 2 razy na dobę. Z należytą ostrożnością należy przepisywać lek pacjentom w wieku podeszłym o masie ciała poniżej 50 kg.

Zaburzenia funkcji wątroby: u pacjentów z rozpoznanym umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby oraz stężeniem albumin w surowicy krwi 25–35 g/l leczenie należy rozpocząć od połowy zalecanej dawki. Doświadczenie w stosowaniu u tych pacjentów ogranicza się do zastosowania u pacjentów z marskością wątroby.

Zaburzenia funkcji nerek: doświadczenie w stosowaniu Ranseliksu u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek jest ograniczone, dlatego należy leczyć tych pacjentów z ostrożnością.

Pacjenci z obniżonym metabolizmem CYP2C9: Ranseliks należy stosować z ostrożnością u pacjentów znanym lub przewidywanym obniżeniem aktywności CYP2C9, na podstawie określania genotypu lub wcześniejszej anamnezy/doświadczenia z zastosowaniem innych substratów CYP2C9, ponieważ istnieje ryzyko wystąpienia działań niepożądanych zależnych od dawki. U takich pacjentów na początku leczenia należy stosować połowę najniższej zalecanej dawki.

Dzieci.

Nie stosować.

Przedawkowanie.

Objawy ostrego przedawkowania leków przeciwbólowych niesterydowych zazwyczaj ograniczają się do omdlenia, senności, nudności, wymiotów i bólu w nadbrzuszu oraz są zazwyczaj odwracalne po zastosowaniu terapii wspierającej. Zanotowano przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego. W rzadkich przypadkach odnotowano nadciśnienie tętnicze, ostre niewydolność nerek, depresję oddychania i śpiączkę (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Brak doświadczenia klinicznego w zakresie przedawkowania. U zdrowych ochotników podanie jednorazowej dawki do 1200 mg lub stosowanie dawek wielokrotnych do 1200 mg dwa razy na dobę przez 9 dni nie powodowało klinicznie istotnych działań niepożądanych.

Leczenie. W przypadku możliwego przedawkowania należy zapewnić odpowiednią wspierającą pomoc medyczną, np. opróżnić zawartość żołądka, przeprowadzić badanie kliniczne i, w razie potrzeby, zastosować leczenie objawowe. Dializa ma małe prawdopodobieństwo skuteczności jako metoda usuwania leku z powodu wysokiego poziomu wiązania celekoksibu z białkami.

Niepożądane działania.

Niepożądane działania są wymienione według układów narządów i częstości występowania.

Częstość występowania niepożądanych działań: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), rzadko (≥ 1/1000, < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1000), nieznana częstość (nie można wiarygodnie określić częstości występowania tych działań).

Infekcje i inwazje: często – zapalenie zatok, infekcja górnych dróg oddechowych, zapalenie gardła, infekcja dróg moczowych.

Ze strony krwi i układu chłonnego: rzadko – anemia, podwyższenie stężenia kreatynofosfokinazy we krwi; bardzo rzadko – leukopenia, trombocytopenia, krwawienie z nosa; bardzo rzadko – pancytopenia; nieznana częstość – agranulocytoza, anemia aplastyczna.

Ze strony układu odpornościowego: często – reakcje nadwrażliwości; bardzo rzadko – szok anafilaktyczny, anafilaksja.

Zaburzenia metaboliczne: rzadko – hiperkaliemia, hipercholesterolemia, hipokaliemia, podwyższenie stężenia azotu niebiałkowego, podwyższenie stężenia fosfatazy alkalicznej; nieznana częstość – hipoglikemia, hiponatremia.

Zaburzenia psychiczne: często – bezsenność; rzadko – niepokój, depresja, zmęczenie, anoreksja, zwiększony apetyt, senność; bardzo rzadko – dezorientacja, halucynacje.

Ze strony układu nerwowego: często – zawroty głowy, ból głowy; rzadko – parestezje, senność, udar mózgu, migrenowe bóle głowy, zawroty głowy; bardzo rzadko – ataksja, zaburzenia węchu; bardzo rzadko – krwotok wewnątrzczaszkowy (w tym przypadki zakończone śmiercią), nasilenie objawów padaczki, oponiak zapalny, anozmia.

Ze strony narządów wzroku: rzadko – zamazanie widzenia, zapalenie spojówek; bardzo rzadko – krwawienie do oka; bardzo rzadko – zator tętnicy lub żyły siatkówki.

Ze strony narządów słuchu: rzadko – szumy w uszach, niedosłuch, głuchota.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego: bardzo często – nadciśnienie tętnicze, w tym nasilenie istniejącego nadciśnienia; często – zawał mięśnia sercowego; rzadko – omdlenie, niewydolność serca, uczucie przyspieszonego serca, tachykardia; bardzo rzadko – arytmia, migotanie komór, zatorowość płucna, zaczerwienienie skóry, ostre zaburzenia krążenia mózgowego, gangrena obwodowa, zapalenie żył z tworzeniem się skrzeplin; bardzo rzadko – zapalenie naczyń.

Ze strony układu oddechowego: często – katar, duszność; rzadko – zapalenie oskrzeli, skurcz oskrzeli, nasilenie skurczu oskrzeli, kaszel, duszność, zapalenie gardła, zapalenie krtani; bardzo rzadko – zapalenie płuc.

Ze strony przewodu pokarmowego: często – nudności, ból brzucha, biegunka, dyspepsja, wzdęcia, wymioty, dysfagia; rzadko – zaparcia, zapalenie odbytnicy, odbijanie, zapalenie jamy ustnej, suchość w ustach, refluks żołądkowo-przełykowy, zapalenie żołądka i inne zapalenia przewodu pokarmowego, w tym nasilenie ich przebiegu, hemoroidy, przepuklina przełykowa, tężyczka; bardzo rzadko – krwawienie z przewodu pokarmowego, owrzodzenie dwunastnicy, żołądka, przełyku, jelita cienkiego i grubego, perforacja jelita, zapalenie przełyku, perforacja przełyku, melena, zapalenie trzustki, zapalenie okrężnicy, niedrożność jelita.

Ze strony układu wątrobowo-pęcherzowego: rzadko – zaburzenia funkcji wątroby, podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, w tym podwyższenie stężenia aminotransferazy asparaginianowej (AST) i aminotransferazy alaninowej (ALT); bardzo rzadko – zapalenie wątroby, kamica żółciowa; bardzo rzadko – niewydolność wątroby (w niektórych przypadkach zakończona śmiercią lub koniecznością przeszczepienia wątroby), zapalenie wątroby fulminantne (w niektórych przypadkach zakończone śmiercią), martwica wątroby, cholestaza, zapalenie wątroby typu cholestatycznego, żółtaczka.

Ze strony skóry: często – wysypka, świąd (w tym świąd uogólniony); rzadko – pokrzywka, siniaki, nadmierne pocenie się, suchość skóry; bardzo rzadko – obrzęk naczynioruchowy, łysienie, podatność na reakcje fotochemiczne; bardzo rzadko – wysypki pęcherzykowe, wysypki makulopapularne, zapalenie skóry z odbijaniem się nabłonka, czerwieniela wielopostaciowa, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze ziołowanie nabłonka, wysypka towarzysząca eozynofilii i objawom ogólnym (zespołem DRESS), ostra uogólniona pustulka egzantematyczna.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego: często – ból stawów; rzadko – skurcze nóg, artroza, ból mięśni, zapalenie błony maziowej stawów, zapalenie ścięgien; bardzo rzadko – zapalenie mięśni.

Ze strony układu moczowego: rzadko – podwyższenie stężenia kreatyniny, podwyższenie stężenia azotu mocznika we krwi, albuminuria, zapalenie pęcherza, zaburzenia oddawania moczu, krwiomocz, częste oddawanie moczu, kamica moczowa; bardzo rzadko – ostra niewydolność nerek, hiponatremia; bardzo rzadko – zapalenie nerek typu naczyniowo-wiązkowego, zespół nerczynny, naczyniak z minimalnymi zmianami.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: bardzo rzadko – zaburzenia cyklu menstruacyjnego, zmniejszenie płodności u kobiet.

Ogólne zaburzenia: często – objawy grypopodobne, obrzęk obwodowy / zatrzymanie płynu, urazy; rzadko – ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy, sepsa, nagła śmierć.

Dodatkowo w trakcie badań zgłaszano niepożądane działania u pacjentów przyjmujących celekoksib w dawce 400 mg dziennie. Często: choroba wieńcowa, zespół jelita drażliwego, kamica nerek, podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi, łagodna hiperplazja prostaty, przyrost masy ciała. Rzadko: udar niedokrwienny, infekcje spowodowane Helicobacter, opryszczka półpaszczykowa, biegunka, zapalenie oskrzelopłucne, zapalenie błędnika, infekcja dziąseł, lipoma, unoszące się zmętnienia ciała szklistego, krwawienia spojówkowe, zakrzepica żył głębokich, dysfonia, krwawienie z hemoroidów, częste oddawanie stolca, owrzodzenia jamy ustnej, zapalenie skóry alergiczne, zapalenie zwojów, nokturia, krwawienie z pochwy, torbiel jajnika, ból piersi, złamanie kończyny dolnej, podwyższenie stężenia sodu we krwi.

Termin ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Kapsułki 100 mg – po 10 kapsułek w blistrze; po 1 blistrze w tekturowym pudełku.

Kapsułki 200 mg – po 10 kapsułek w blistrze; po 1 blistrze w tekturowym pudełku.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producent.

San Pharmaceutical Industries Limited.

Sun Pharmaceutical Industries Limited.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Industrial Area 3, Dewas - 455001, Indie.