INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO RANSELEX (RANSELEX)

Composición:

Principio activo: celecoxib;

1 cápsula contiene 100 mg o 200 mg de celecoxib;

Excipientes: lactosa monohidrato; povidona; dióxido de silicio coloidal anhidro; laurilsulfato de sodio; carboximetilcelulosa sódica; estearato de magnesio;

Composición de la cápsula: gelatina, laurilsulfato de sodio, dióxido de titanio (E171).

Forma farmacéutica. Cápsulas.

Principales propiedades físico-químicas:

Cápsulas de 100 mg: cápsulas duras de gelatina blancas o casi blancas con la inscripción «CC» en la tapa y «100» en el cuerpo de la cápsula, impresas con tinta negra, que contienen un polvo granulado de color blanco o casi blanco;

Cápsulas de 200 mg: cápsulas duras de gelatina blancas o casi blancas con la inscripción «CC» en la tapa y «200» en el cuerpo de la cápsula, impresas con tinta negra, que contienen un polvo granulado de color blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antiinflamatorios y antirreumáticos no esteroideos. Coxibes. Código ATC M01AH01.

Propiedades farmacodinámicas.

Celcoxib es un inhibidor selectivo oral de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) en el rango de dosis clínicas (200–400 mg/día). En voluntarios sanos, en este rango de dosis no se observó una inhibición estadísticamente significativa de la COX-1 (evaluada como inhibición ex vivo de la formación de tromboxano B2 [TxB2]).

La ciclooxigenasa es responsable de la formación de prostaglandinas. Se han identificado dos isoformas: COX-1 y COX-2. La COX-2 es la isoforma enzimática inducida por estímulos proinflamatorios y es el principal factor en la síntesis de mediadores prostanoideos del dolor, inflamación y fiebre. La COX-2 también participa en procesos de ovulación, implantación y cierre del conducto arterioso, regulación de la función renal y funciones del sistema nervioso central (inducción de fiebre, percepción del dolor y función cognitiva). Asimismo, podría desempeñar un papel en la cicatrización de úlceras. La COX-2 ha sido detectada en tejidos adyacentes a úlceras gástricas en humanos, aunque su importancia en la cicatrización de úlceras no ha sido establecida.

Las diferencias en la actividad antiagregante plaquetaria entre ciertos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) que inhiben la COX-1 y los inhibidores selectivos de la COX-2 podrían tener relevancia clínica en pacientes con riesgo de reacciones tromboembólicas. Los inhibidores selectivos de la COX-2 reducen la formación sistémica (y por tanto, probablemente endotelial) de prostaciclina, sin afectar al tromboxano plaquetario.

Celcoxib es un pirozol sustituido con diarilo, químicamente similar a otros sulfonamidas no arilamina (por ejemplo, tiazidas, furosemida), pero diferente de las sulfonamidas arilamina (por ejemplo, sulfametoxazol y otros antibióticos sulfonamídicos).

Tras la administración de dosis altas de celcoxib se observó un efecto dependiente de la dosis sobre la formación de TxB2. Sin embargo, en pacientes sanos, en estudios pequeños con dosis múltiples de 600 mg dos veces al día (tres veces la dosis máxima recomendada), celcoxib no afectó la agregación plaquetaria ni el tiempo de sangrado en comparación con placebo.

Para confirmar la eficacia y seguridad del medicamento en el tratamiento de la osteoartritis, artritis reumatoide y espondilitis anquilosante, se realizaron varios estudios.

El uso de celcoxib para tratar la inflamación y el dolor en la osteoartritis de rodilla y cadera fue evaluado en aproximadamente 4200 pacientes en estudios controlados con placebo y con fármaco activo, con una duración de hasta 12 semanas. También se evaluó su uso en el tratamiento de la inflamación y el dolor en la artritis reumatoide en aproximadamente 2100 pacientes en estudios controlados con placebo y con fármaco activo, con una duración de hasta 24 semanas. Las dosis diarias de celcoxib de 200–400 mg proporcionaron analgesia durante 24 horas tras la administración. Celcoxib fue evaluado para el tratamiento sintomático de la espondilitis anquilosante en 896 pacientes en estudios controlados con placebo y con fármaco activo, con una duración de hasta 12 semanas. En estas investigaciones, celcoxib en dosis de 100 mg dos veces al día, 200 mg/día, 200 mg dos veces al día y 400 mg/día mostró una significativa reducción del dolor, disminución de la actividad general de la enfermedad y mejoría funcional en la espondilitis anquilosante.

En estudios aleatorizados, doble ciego y controlados, que incluían la evaluación endoscópica del tracto gastrointestinal (GI) superior, en pacientes sin úlceras al inicio (se administró celcoxib en dosis de 50–400 mg dos veces al día), celcoxib (en dosis de 100–800 mg/día) presentó un riesgo significativamente menor de formación de úlceras gástricas y duodenales en comparación con naproxeno (1000 mg/día) e ibuprofeno (2400 mg/día) en estudios endoscópicos de 12 semanas. Estos datos no fueron consistentes al comparar con diclofenaco (150 mg/día). En dos estudios de doce semanas, el porcentaje de pacientes con úlceras gástricas y duodenales detectadas por endoscopia no difirió significativamente entre los pacientes que recibieron placebo y celcoxib en dosis de 200 y 400 mg dos veces al día.

En un estudio prospectivo de larga duración sobre seguridad (de 6 a 15 meses), pacientes con osteoartritis y artritis reumatoide recibieron celcoxib 400 mg dos veces al día (4 y 2 veces más que las dosis recomendadas para osteoartritis y artritis reumatoide, respectivamente), ibuprofeno 800 mg tres veces al día o diclofenaco 75 mg dos veces al día (dosis terapéuticas para ambos fármacos). El 22 % de los participantes tomaban dosis bajas de ácido acetilsalicílico (325 mg/día), principalmente para la prevención de enfermedades cardiovasculares. En cuanto al punto final principal de úlcera complicada (definida como hemorragia gastrointestinal, perforación u obstrucción), celcoxib no difirió significativamente de ibuprofeno o diclofenaco. Tampoco hubo diferencia estadísticamente significativa para úlceras complicadas en el grupo combinado que recibió AINE (riesgo relativo 0,77, intervalo de confianza [IC] 95 % 0,41–1,46, basado en toda la duración del estudio). Para el punto final combinado de úlceras complicadas y sintomáticas, la frecuencia fue significativamente menor en el grupo que recibió celcoxib en comparación con el grupo que recibió AINE (riesgo relativo 0,66, IC 95 % 0,45–0,97), pero no entre celcoxib y diclofenaco. En pacientes que recibieron celcoxib y dosis bajas concomitantes de ácido acetilsalicílico, las úlceras complicadas ocurrieron 4 veces más frecuentemente que en aquellos que solo tomaron celcoxib. La frecuencia de disminución clínicamente significativa del nivel de hemoglobina (> 2 g/dl), confirmada por análisis repetidos, fue significativamente menor en pacientes que recibieron celcoxib en comparación con el grupo que recibió AINE (riesgo relativo 0,29, IC 95 % 0,17–0,48). Esta menor frecuencia con celcoxib se mantuvo tanto con como sin el uso concomitante de ácido acetilsalicílico.

En un estudio prospectivo aleatorizado de seguridad de 24 semanas, con pacientes de 60 años o más, o con antecedentes de úlceras gástricas o duodenales (se excluyeron pacientes que tomaban ácido acetilsalicílico), el porcentaje de pacientes con disminución del nivel de hemoglobina (2 g/dl) y/o hematocrito (10 %) debido a alteraciones confirmadas o posibles del tracto gastrointestinal fue menor en pacientes que recibieron celcoxib 200 mg dos veces al día (N = 2238), en comparación con aquellos que recibieron diclofenaco de liberación prolongada 75 mg dos veces al día más omeprazol 20 mg una vez al día (N = 2246) (0,2 % frente a 1,1 % para etiología relacionada con alteraciones GI, p = 0,004; 0,4 % frente a 2,4 % para etiología posiblemente relacionada con alteraciones GI, p = 0,0001). La frecuencia de manifestaciones clínicas de complicaciones gastrointestinales, como perforación, obstrucción o hemorragia, fue muy baja, sin diferencias entre los grupos de tratamiento (4–5 por grupo).

Seguridad cardiovascular: estudios a largo plazo en pacientes con pólipos adenomatosos esporádicos

En estudios con celcoxib en pacientes con pólipos adenomatosos esporádicos, en uno de ellos (estudio 1) se observó un aumento dependiente de la dosis en el punto final combinado de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular (confirmados) con celcoxib en comparación con placebo durante 3 años de tratamiento. En otro estudio (estudio 2) no se demostró un aumento estadísticamente significativo del riesgo para el mismo punto final combinado.

En el estudio 1, los riesgos relativos en comparación con placebo para el punto final combinado (confirmado) de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular fueron de 3,4 (IC 95 % 1,4–8,5) con celcoxib 400 mg dos veces al día y 2,8 (IC 95 % 1,1–7,2) con celcoxib 200 mg dos veces al día. Los niveles acumulados para este punto final combinado durante más de 3 años fueron del 3,0 % (20/671 pacientes) y 2,5 % (17/685 pacientes), respectivamente, en comparación con el 0,9 % (6/679 pacientes) con placebo. El aumento en ambos grupos que recibieron celcoxib en comparación con placebo se debió principalmente al infarto de miocardio.

En el estudio 2, el riesgo relativo en comparación con placebo para el mismo punto final combinado (confirmado) fue de 1,2 (IC 95 % 0,6–2,4) con celcoxib 400 mg una vez al día en comparación con placebo. Los niveles acumulados para este punto final combinado durante más de 3 años fueron del 2,3 % (21/933 pacientes) y 1,9 % (12/628 pacientes), respectivamente. La frecuencia de infarto de miocardio (confirmado) fue del 1,0 % (9/933 pacientes) con celcoxib 400 mg una vez al día y del 0,6 % (4/628 pacientes) con placebo.

Los datos de un estudio prolongado de prevención de la enfermedad de Alzheimer no mostraron un aumento significativo del riesgo cardiovascular con celcoxib 200 mg dos veces al día en comparación con placebo. El riesgo relativo en comparación con placebo para un punto final combinado similar (muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) fue de 1,14 (IC 95 % 0,61–2,12) con celcoxib 200 mg dos veces al día. La frecuencia de infarto de miocardio fue del 1,1 % (8/717 pacientes) con celcoxib 200 mg dos veces al día y del 1,2 % (13/1070 pacientes) con placebo.

Farmacocinética.

Ransellex se absorbe bien, alcanzando concentraciones máximas en plasma aproximadamente a las 2–3 horas. La ingestión con alimentos (ricos en grasas) retrasa la absorción aproximadamente 1 hora.

Celcoxib se elimina principalmente mediante metabolismo. Menos del 1 % de la dosis se excreta sin cambios en la orina. La variabilidad individual en los parámetros de exposición a celcoxib puede diferir hasta 10 veces. En el rango terapéutico de dosis, celcoxib muestra farmacocinética independiente de la dosis y del tiempo. La unión a proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 97 % a concentraciones plasmáticas terapéuticas, y el fármaco prácticamente no se une a los eritrocitos. El periodo de semivida es de 8–12 horas. La concentración de equilibrio en plasma se alcanza en 5 días de tratamiento. La actividad farmacológica corresponde al fármaco original. Los principales metabolitos detectados en circulación no mostraron actividad contra COX-1 y COX-2 que pudiera determinarse.

Celcoxib se metaboliza principalmente mediante el citocromo P450 2C9. Tres metabolitos detectados en plasma humano (alcohol primario, ácido carboxílico correspondiente y conjugado de glucurónido) son inactivos frente a la inhibición de COX-1 y COX-2.

La actividad del citocromo P450 2C9 está reducida en personas con polimorfismo genético que conduce a una disminución de la actividad de esta enzima, por ejemplo, en personas con polimorfismo homocigoto de la enzima CYP2C9*3.

En un estudio farmacocinético con 200 mg de celcoxib una vez al día en voluntarios sanos genotipados como CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 o CYP2C9*3/*3, la mediana de Cmax y AUC0-24 de celcoxib en el día 7 fue casi 4 y 7 veces mayor en pacientes genotipados como CYP2C9*3/*3 en comparación con otros genotipos. En tres estudios separados de dosis únicas que incluyeron un total de 5 pacientes genotipados como CYP2C9*3/*3, los valores de AUC0-24 de la dosis única fueron casi 3 veces superiores a los de pacientes con metabolismo normal. Se ha determinado que la homocigosis *3/*3 del genotipo ocurre con una frecuencia del 0,3-1 % entre diferentes grupos étnicos.

El uso de celcoxib en pacientes con actividad conocida o esperada reducida de CYP2C9, basada en antecedentes previos o experiencia con otros sustratos de CYP2C9, debe realizarse con precaución.

No se han encontrado diferencias clínicamente significativas en los parámetros farmacocinéticos de celcoxib entre pacientes de edad avanzada pertenecientes a grupos afroamericanos y pacientes de raza caucásica.

Las concentraciones plasmáticas de celcoxib aumentan casi en un 100 % en mujeres de edad avanzada (> 65 años).

En comparación con pacientes con función hepática normal, en pacientes con alteración hepática leve, los valores de Cmax de celcoxib aumentan en promedio un 53 % y los valores de AUC un 26 %. En pacientes con alteración hepática moderada, estos valores son del 41 % y 146 %, respectivamente. La capacidad metabólica en pacientes con alteración hepática leve y moderada se correlacionó mejor con sus niveles de albúmina. En pacientes con alteración hepática leve y moderada (con niveles séricos de albúmina de 25-35 g/l), el tratamiento debe iniciarse con la mitad de la dosis recomendada. Los pacientes con alteración hepática grave (albúmina sérica < 25 g/l) no participaron en estudios, por lo que celcoxib está contraindicado en este grupo.

La experiencia con celcoxib en pacientes con alteración de la función renal es limitada. La farmacocinética de celcoxib no se ha estudiado en pacientes con alteración renal, pero es poco probable que cambie significativamente. Por lo tanto, debe tenerse precaución al tratar pacientes con alteración renal. El uso del fármaco en casos de alteración renal grave está contraindicado.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento sintomático de la osteoartritis, artritis reumatoide y espondilitis anquilosante.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad (por ejemplo, reacciones anafilácticas y reacciones cutáneas graves) al celecoxib o a cualquiera de los componentes del medicamento.
Hipersensibilidad a las sulfonamidas.
Úlcera péptica activa o hemorragia gastrointestinal.
Asma, rinitis aguda, pólipos nasales, angioedema, urticaria u otras reacciones alérgicas tras la administración de ácido acetilsalicílico o de antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluidos los inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), en la historia clínica.
Uso durante el embarazo y la lactancia.
Uso en mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo eficaz.
Alteración hepática grave (niveles séricos de albúmina < 25 g/l o puntuación Child-Pugh ≥ 10).
Alteración renal grave (aclaramiento de creatinina establecido < 30 ml/min).
Enfermedades inflamatorias intestinales.
Insuficiencia cardíaca congestiva (clase II-IV según los criterios de la Asociación Cardiológica de Nueva York, NYHA).
Enfermedad isquémica diagnosticada, enfermedad arterial periférica y/o enfermedad cerebrovascular.
Uso tras cirugía de revascularización miocárdica con derivación aortocoronaria (véase la sección «Precauciones de uso»).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Interacciones farmacodinámicas

En pacientes que reciben warfarina u otros anticoagulantes, la actividad anticoagulante debe vigilarse especialmente durante los primeros días de tratamiento con celecoxib y al cambiar su dosis, ya que en estos pacientes el riesgo de hemorragia está aumentado. Por tanto, en pacientes que toman anticoagulantes orales se debe realizar un control frecuente del tiempo de protrombina y de la razón internacional normalizada (INR), especialmente durante los primeros días de tratamiento con celecoxib o al cambiar su dosis.

Se han notificado casos de hemorragia (a veces letales) asociados con el aumento del tiempo de protrombina, principalmente en pacientes de edad avanzada y en aquellos que reciben simultáneamente celecoxib y warfarina.

Los AINE pueden reducir el efecto de los fármacos antihipertensivos, incluidos los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA), antagonistas del receptor de la angiotensina II, diuréticos y betabloqueantes. El riesgo de aparición de insuficiencia renal aguda, generalmente reversible, aumenta en algunos pacientes con alteración de la función renal (por ejemplo, en pacientes con deshidratación o en pacientes de edad avanzada), cuando los IECA o los antagonistas del receptor de la angiotensina II se administran en combinación con AINE, incluido el celecoxib. Por tanto, esta terapia combinada debe prescribirse con precaución, especialmente en pacientes de edad avanzada. Los pacientes deben mantener una hidratación adecuada. Tras iniciar el tratamiento combinado y posteriormente de forma periódica, debe controlarse la función renal.

Según datos de un estudio clínico de 28 días con participación de pacientes con hipertensión arterial en estadios I y II controlada con lisinopril, la administración de celecoxib a una dosis de 200 mg dos veces al día no provocó un aumento clínicamente significativo de la presión arterial diastólica o sistólica media en comparación con placebo, según se determinó mediante monitoreo ambulatorio de la presión arterial durante 24 horas. Entre los pacientes que recibieron celecoxib a una dosis de 200 mg dos veces al día, el 48 % fue considerado no sensible al lisinopril en la última visita clínica (definido como presión diastólica medida con manguito > 90 mm Hg o aumento de la presión diastólica medida con manguito > 10 % en comparación con el nivel basal). En el grupo placebo, este porcentaje fue del 27 %, y esta diferencia fue estadísticamente significativa.

Se considera que la administración concomitante de AINE junto con ciclosporina o tacrolimus potencia el efecto nefrotóxico de estos últimos. Al administrar celecoxib junto con cualquiera de estos medicamentos, debe vigilarse la función renal.

Ransellex puede administrarse junto con dosis bajas de ácido acetilsalicílico, pero no sustituye a este en la prevención de enfermedades cardiovasculares. Como con otros AINE, en la información disponible procedente de estudios clínicos se ha observado un mayor riesgo de aparición de úlceras gastrointestinales u otras complicaciones gastrointestinales con la administración concomitante de dosis bajas de ácido acetilsalicílico en comparación con la monoterapia con celecoxib.

Interacciones farmacocinéticas

Efecto del celecoxib sobre otros medicamentos

El celecoxib es un inhibidor de CYP2D6. Al administrarse concomitantemente, el celecoxib puede aumentar las concentraciones plasmáticas de medicamentos que son sustratos de esta enzima. Se ha notificado un aumento de 2,6 veces en la concentración plasmática de dextrometorfano y de 1,5 veces en la de metoprolol con la administración simultánea de 200 mg de celecoxib dos veces al día. Ejemplos de medicamentos metabolizados por CYP2D6 incluyen antidepresivos (tricíclicos e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina), neurolépticos, antiarrítmicos, entre otros. Al iniciar el tratamiento con celecoxib, al aumentar su dosis o al suspenderlo, puede ser necesario reducir la dosis de los sustratos de CYP2D6 que requieren ajuste individualizado.

Estudios in vitro han mostrado el potencial del celecoxib para inhibir el metabolismo catalizado por CYP2C19. La relevancia clínica de estos datos in vitro es desconocida. Entre los ejemplos de medicamentos cuyo metabolismo depende de CYP2C19 se incluyen el diazepam, el citalopram y la imipramina.

En un estudio de interacción, el celecoxib no mostró un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de anticonceptivos orales (noretisterona 1 mg/etinilestradiol 35 µg).

El celecoxib no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética del tolbutamida (sustrato de CYP2C9) o de la glibenclamida.

En pacientes con artritis reumatoide, el celecoxib no tuvo un efecto estadísticamente significativo sobre la farmacocinética (aclaramiento plasmático y renal) del metotrexato (a la dosis utilizada para tratar enfermedades reumáticas). Sin embargo, al administrar conjuntamente estos dos medicamentos, debe realizarse un monitoreo adecuado de la toxicidad asociada al metotrexato.

En voluntarios sanos, la administración concomitante de celecoxib 200 mg dos veces al día y litio 450 mg dos veces al día provocó un aumento promedio del 16 % en la concentración máxima en plasma (Cmax) del litio y del 18 % en el valor del área bajo la curva «concentración-tiempo» (AUC). Por tanto, al iniciar o suspender el tratamiento con celecoxib, debe vigilarse estrechamente a los pacientes que reciben medicamentos con litio.

Efecto de otros medicamentos sobre Ransellex

En pacientes con metabolismo lento de CYP2C9 y exposición sistémica elevada al celecoxib, el tratamiento concomitante con inhibidores de CYP2C9 puede provocar un aumento adicional de la exposición al celecoxib. No se deben administrar estas combinaciones a pacientes con metabolismo lento de CYP2C9.

Dado que el metabolismo del celecoxib ocurre principalmente mediante CYP2C9, a los pacientes que reciben fluconazol se debe administrar la mitad de la dosis recomendada. La administración concomitante de una dosis única de celecoxib 200 mg y fluconazol 200 mg una vez al día, un inhibidor potente de CYP2C9, provocó un aumento promedio del 60 % en el valor de Cmax del celecoxib y del 130 % en el valor de AUC. La administración concomitante de inductores de CYP2C9, como la rifampicina, la carbamazepina y los barbitúricos, puede reducir las concentraciones plasmáticas de celecoxib.

No se observó efecto del ketoconazol ni de los antiácidos sobre la farmacocinética del celecoxib.

Pacientes pediátricos

Las interacciones con otros medicamentos solo se han estudiado en adultos.

Características de uso.

Fenómenos trombóticos cardiovasculares. Estudios clínicos de varios AINEs selectivos y no selectivos del grupo COX-2 con duración de hasta 3 años han demostrado un mayor riesgo de eventos trombóticos graves, incluyendo infarto de miocardio e ictus, que pueden ser fatales. A partir de los datos disponibles no está claro si el riesgo de complicaciones cardiovasculares trombóticas es similar con todos los AINEs. El aumento relativo de la frecuencia de complicaciones cardiovasculares trombóticas graves en comparación con la frecuencia basal asociada con el uso de AINEs se observa tanto en pacientes con enfermedades cardiovasculares y factores de riesgo para su desarrollo como en pacientes sin tales enfermedades ni factores de riesgo. Sin embargo, los pacientes con enfermedad cardiovascular o factores de riesgo cardiovascular tuvieron una frecuencia absoluta aún mayor de complicaciones cardiovasculares trombóticas graves. En algunos estudios observacionales se ha demostrado que este mayor riesgo de complicaciones cardiovasculares trombóticas graves aparece ya en las primeras semanas de tratamiento. El aumento del riesgo de complicaciones cardiovasculares trombóticas es más estable con el uso del medicamento en dosis más altas.

En el estudio clínico APC (Prevención de adenomas mediante el uso de celecoxib) se observó un aumento del riesgo de aproximadamente tres veces respecto al punto final combinado (muerte por enfermedad cardiovascular, infarto de miocardio o ictus) en los grupos tratados con celecoxib a dosis de 400 mg dos veces al día y a dosis de 200 mg dos veces al día, en comparación con placebo. Este aumento del riesgo en ambos grupos tratados con celecoxib en comparación con el grupo placebo se debió principalmente al aumento de la frecuencia de infarto de miocardio.

Según las conclusiones del estudio clínico controlado «Evaluación prospectiva aleatorizada de la seguridad integral de celecoxib en comparación con ibuprofeno o naproxeno (PRECISION)» sobre el riesgo relativo de fenómenos trombóticos cardiovasculares asociados con el inhibidor de COX-2 celecoxib en comparación con los AINEs no selectivos naproxeno e ibuprofeno, celecoxib fue no inferior a naproxeno e ibuprofeno.

Para minimizar el riesgo potencial de reacciones adversas cardiovasculares en pacientes que usan AINEs, se debe utilizar la dosis más baja eficaz durante el período más corto posible de tratamiento. Los médicos y los pacientes deben estar atentos a la aparición de tales reacciones durante todo el curso del tratamiento, incluso si no han tenido síntomas cardiovasculares previos. Se debe informar a los pacientes sobre los síntomas de reacciones adversas graves cardiovasculares y las medidas que deben tomar si aparecen.

No hay evidencia directa de que la administración concomitante de aspirina reduzca el mayor riesgo de complicaciones cardiovasculares trombóticas graves asociadas con el uso de AINEs. La administración concomitante de aspirina y AINEs, como Ransellex, aumenta el riesgo de reacciones graves del tracto gastrointestinal (ver sección «Características de uso», subsección «Hemorragia gastrointestinal, formación de úlceras y perforación»).

En el estudio CLASS, las tasas acumuladas de Kaplan-Meier a los 9 meses para edema periférico en pacientes que recibieron celecoxib 400 mg dos veces al día, ibuprofeno 800 mg tres veces al día y diclofenaco 75 mg dos veces al día fueron del 4,5 %, 6,9 % y 4,7 %, respectivamente. Según el estudio CLASS, la frecuencia de hipertensión arterial en pacientes que recibieron celecoxib, ibuprofeno y diclofenaco fue del 2,4 %, 4,2 % y 2,5 %, respectivamente.

Estado tras cirugía de revascularización coronaria. En dos grandes estudios clínicos controlados, el uso de AINEs selectivos de COX-2 para control del dolor en los primeros 10–14 días tras revascularización coronaria mostró una mayor frecuencia de infarto de miocardio e ictus. El uso de AINEs en la revascularización coronaria está contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»).

Pacientes tras infarto de miocardio. En estudios observacionales, según el Registro Nacional Danés, se ha demostrado que los pacientes que usaron AINEs tras infarto de miocardio tuvieron un mayor riesgo de infarto recurrente, muerte por enfermedad cardiovascular y muerte por cualquier causa, a partir de la primera semana de tratamiento. En la misma cohorte, entre pacientes que usaron AINEs, la frecuencia de muerte durante el primer año tras infarto de miocardio fue de 20 casos por 100 años-persona, comparado con 12 casos por 100 años-persona entre pacientes que no usaron AINEs. Aunque el número absoluto de muertes disminuye tras el primer año tras infarto de miocardio, el análisis de resultados de al menos cuatro años adicionales de seguimiento mostró que el mayor riesgo relativo de muerte en pacientes que usan AINEs persiste.

Se debe evitar el uso de celecoxib en pacientes con infarto de miocardio reciente, excepto cuando se espere que el beneficio del tratamiento supere el riesgo de recurrencia de complicaciones cardiovasculares trombóticas. Si celecoxib se administra a pacientes con infarto de miocardio reciente, se debe observar al paciente en busca de signos de isquemia cardíaca.

Hemorragia gastrointestinal, formación de úlceras y perforación. Los AINEs, incluyendo Ransellex, pueden causar reacciones adversas graves del tracto gastrointestinal, incluyendo inflamación, hemorragia, formación de úlceras, perforación del esófago, estómago, intestino delgado y grueso, que pueden ser fatales. Estas reacciones adversas graves pueden ocurrir en cualquier momento en pacientes que toman celecoxib, con o sin síntomas previos. Solo en 1 de cada 5 pacientes la aparición de reacciones adversas graves en el tracto gastrointestinal superior durante el tratamiento con AINEs se acompaña de manifestaciones clínicas. Aproximadamente en el 1 % de los pacientes que tomaron celecoxib durante 3–6 meses, y aproximadamente en el 2–4 % de los pacientes que tomaron celecoxib durante un año, se observaron úlceras en las partes superiores del tracto gastrointestinal, hemorragias graves o perforaciones inducidas por el uso de AINEs. Sin embargo, incluso la terapia a corto plazo con AINEs conlleva riesgo.

Factores de riesgo de hemorragia gastrointestinal, formación de úlceras y perforación. Los pacientes con antecedentes de úlcera péptica y/o hemorragia gastrointestinal que toman AINEs tienen más de 10 veces mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal en comparación con pacientes sin tales factores de riesgo. Otros factores que aumentan el riesgo de hemorragias gastrointestinales en pacientes que toman AINEs incluyen duración prolongada del tratamiento con AINEs, administración concomitante oral de corticosteroides, aspirina, anticoagulantes o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, tabaquismo, consumo de alcohol, edad avanzada y mal estado general de salud. La mayoría de los informes de reacciones adversas fatales del tracto gastrointestinal tras la comercialización del medicamento se registraron en pacientes de edad avanzada o en pacientes debilitados. Además, los pacientes con enfermedad hepática progresiva y/o coagulopatía tienen un mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal.

En el estudio CLASS, la frecuencia de úlceras complicadas y sintomáticas en todos los pacientes a los 9 meses fue del 0,78 %, y en el subgrupo de pacientes que tomaron dosis bajas de ácido acetilsalicílico fue del 2,19 %. En pacientes de 65 años o más, la frecuencia fue del 1,40 % a los 9 meses y del 3,06 % con administración concomitante de ácido acetilsalicílico.

Estrategia para minimizar los riesgos gastrointestinales en pacientes que toman AINEs:

utilizar la dosis más baja eficaz durante el período más corto posible;
evitar el uso de más de un AINE simultáneamente;
evitar el uso en pacientes de alto riesgo, excepto cuando se espere que el beneficio supere el mayor riesgo de hemorragia. En tales pacientes, y en pacientes con hemorragia gastrointestinal activa, se debe considerar el uso de medicamentos alternativos a los AINEs;
observar continuamente al paciente en busca de signos y síntomas de formación de úlceras gastrointestinales y/o hemorragia durante la terapia con AINEs;
si se sospecha una reacción adversa grave del tracto gastrointestinal, se debe iniciar inmediatamente la evaluación y tratamiento, y suspender el uso de celecoxib hasta que se excluya la reacción adversa grave del tracto gastrointestinal;
con la administración concomitante de dosis bajas de aspirina para la prevención de complicaciones cardiovasculares, se debe realizar un monitoreo más riguroso del estado del paciente en busca de signos de hemorragia gastrointestinal (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Hepatotoxicidad. Se ha registrado un aumento de los niveles de alanina aminotransferasa o aspartato aminotransferasa (3 veces o más por encima del límite superior de lo normal) en aproximadamente el 1 % de los pacientes que tomaron AINEs en estudios clínicos. Además, se han registrado casos raros, a veces fatales, de alteración grave de la función hepática, incluyendo hepatitis fulminante, necrosis hepática e insuficiencia hepática.

El aumento de los niveles de alanina aminotransferasa o aspartato aminotransferasa (menos de 3 veces por encima del límite superior de lo normal) puede observarse en hasta el 15 % de los pacientes que toman AINEs, incluyendo celecoxib.

Durante estudios clínicos controlados con celecoxib, la frecuencia de casos de aumento leve (exceso del límite superior normal entre 1,2 y 3 veces) de enzimas relacionadas con la función hepática fue del 6 % en pacientes que tomaron celecoxib y del 5 % en pacientes que recibieron placebo, mientras que aproximadamente en el 0,2 % de los pacientes que tomaron celecoxib y en el 0,3 % de los pacientes que tomaron placebo se observó un aumento significativo de alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa.

Se debe informar a los pacientes sobre los síntomas de hepatotoxicidad (por ejemplo, náuseas, fatiga excesiva, letargo, diarrea, picazón, ictericia, dolor en el cuadrante superior derecho del abdomen y síntomas similares a la gripe). Si aparecen signos y síntomas clínicos que sugieran enfermedad hepática, o manifestaciones sistémicas de enfermedad (por ejemplo, eosinofilia, erupción cutánea, etc.), se debe suspender inmediatamente el uso de celecoxib y realizar una evaluación clínica del paciente.

Hipertensión arterial. El uso de AINEs, incluyendo celecoxib, puede provocar el desarrollo de hipertensión arterial o empeorar la hipertensión arterial preexistente, y en cada caso puede aumentar la frecuencia de reacciones adversas cardiovasculares. En pacientes que toman inhibidores de la ECA, diuréticos del grupo de las tiazidas o diuréticos de asa, puede observarse una alteración en la respuesta a estos medicamentos con el uso de AINEs (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Se debe realizar monitoreo de la presión arterial al inicio del tratamiento con AINEs y durante el curso de la terapia.

Insuficiencia cardíaca y edema. Un metaanálisis del grupo de colaboración de ensayos sobre terapia antiplaquetaria (Trialists’ Collaboration) de estudios aleatorizados controlados con coxibs y AINEs tradicionales mostró aproximadamente el doble de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca en pacientes que recibieron fármacos selectivos y no selectivos de COX-2, y en pacientes que usaron AINEs no selectivos, en comparación con pacientes que recibieron placebo. Según el Registro Nacional Danés, en pacientes con insuficiencia cardíaca el uso de AINEs aumenta el riesgo de infarto de miocardio, hospitalización por insuficiencia cardíaca y muerte.

Además, en algunos pacientes que tomaron AINEs se observó retención de líquidos y edema. El uso de Ransellex puede disminuir los efectos cardiovasculares de varios medicamentos usados para tratar estas enfermedades (por ejemplo, diuréticos, inhibidores de la ECA o bloqueadores de receptores de angiotensina) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

En el estudio CLASS, la frecuencia acumulada de edemas periféricos calculada por el método de Kaplan-Meier tras 9 meses de uso de celecoxib 400 mg dos veces al día (que fue 4 y 2 veces mayor que la dosis recomendada para el tratamiento de osteoartritis y artritis reumatoide, respectivamente), ibuprofeno 800 mg tres veces al día y diclofenaco 75 mg dos veces al día fue del 4,5 %, 6,9 % y 4,7 %, respectivamente.

Se debe evitar el uso de celecoxib en pacientes con insuficiencia cardíaca grave, excepto cuando se espere que el beneficio del tratamiento supere el riesgo de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca. Si celecoxib se administra a pacientes con insuficiencia cardíaca grave, se debe realizar monitoreo de signos de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca.

Nefrotoxicidad. El uso prolongado de AINEs ha provocado necrosis medular renal y otros daños renales.

También se ha observado nefrotoxicidad en pacientes en los que las prostaglandinas renales desempeñan un papel compensador en el mantenimiento del flujo sanguíneo renal. En tales pacientes, el uso de AINEs puede provocar una disminución dependiente de la dosis en la producción de prostaglandinas y, como consecuencia, una reducción del flujo sanguíneo renal, lo que puede provocar una descompensación marcada de la función renal. Los pacientes con mayor riesgo de estas reacciones incluyen aquellos con alteración de la función renal, deshidratación, hipovolemia, insuficiencia cardíaca, disfunción hepática, pacientes que toman diuréticos, inhibidores de la ECA, bloqueadores de receptores de angiotensina, así como pacientes de edad avanzada. La suspensión del tratamiento con AINEs generalmente se acompaña de la recuperación del estado previo al tratamiento.

No hay información de estudios clínicos controlados sobre el uso de celecoxib en pacientes con enfermedad renal progresiva. El efecto de celecoxib sobre los riñones puede acelerar el progreso de la alteración preexistente de la función renal en pacientes.

Antes de iniciar el tratamiento con celecoxib, se debe corregir la deshidratación o hipovolemia si están presentes en el paciente. En pacientes con alteración de la función renal o hepática, insuficiencia cardíaca, deshidratación o hipovolemia, se debe realizar monitoreo de la función renal durante el uso de celecoxib (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se debe evitar el uso de celecoxib en pacientes con enfermedad renal progresiva, excepto cuando se espere que el beneficio supere el riesgo de empeoramiento de la función renal. Si celecoxib se administra a pacientes con enfermedad renal progresiva, se debe realizar monitoreo en busca de signos de empeoramiento de la función renal.

Hiperkalemia. Se han registrado casos de aumento de la concentración de potasio en suero, incluyendo hiperkalemia, con el uso de AINEs, incluso en algunos pacientes sin alteración de la función renal. En pacientes con función renal normal, estos efectos se asociaron con un estado hiporeninémico-hipoaldosterónico.

Reacciones anafilácticas. El uso de celecoxib se ha asociado con el desarrollo de reacciones anafilácticas en pacientes con hipersensibilidad al celecoxib o sin ella, así como en pacientes con asma inducida por aspirina. Ransellex es un fármaco sulfonamida, y tanto los AINEs como los fármacos sulfonamidas pueden provocar reacciones de tipo alérgico, incluyendo síntomas anafilácticos y episodios de asma bronquial potencialmente mortales o menos graves en algunas personas sensibles (ver sección «Contraindicaciones»).

En caso de reacción anafiláctica, se debe buscar atención médica de emergencia.

Empeoramiento del asma bronquial relacionado con sensibilidad a la aspirina. Parte de los pacientes con asma bronquial pueden tener asma inducida por aspirina, que puede incluir rinosinusitis crónica complicada con pólipos nasales; broncoespasmo grave, potencialmente mortal; y sensibilidad a la aspirina y otros AINEs. Dado que se ha registrado reactividad cruzada entre aspirina y otros AINEs en estos pacientes sensibles a la aspirina, el uso de celecoxib está contraindicado en pacientes con este tipo de sensibilidad a la aspirina (ver sección «Contraindicaciones»). Al usar celecoxib en pacientes con asma bronquial (sin sensibilidad conocida a la aspirina), se debe realizar monitoreo de cambios en signos y síntomas de asma bronquial.

Reacciones cutáneas graves. Ransellex puede provocar reacciones adversas cutáneas graves, como eritema multiforme, dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, erupciones medicamentosas con eosinofilia y síntomas sistémicos, y exantema pustuloso agudo generalizado. Estas reacciones graves pueden desarrollarse sin síntomas previos y pueden ser fatales.

Se debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas de reacciones cutáneas graves y sobre la necesidad de suspender el uso de celecoxib ante la primera aparición de erupción cutánea o cualquier otro signo de hipersensibilidad. Ransellex está contraindicado en pacientes con antecedentes de reacciones cutáneas graves a AINEs (ver sección «Contraindicaciones»).

Cierre prematuro del conducto arterioso fetal. Ransellex puede provocar el cierre prematuro del conducto arterioso. Se debe evitar el uso de AINEs, incluyendo celecoxib, en mujeres embarazadas a partir de la semana 30 de gestación (tercer trimestre) (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Toxicidad hematológica. En pacientes que toman AINEs se han registrado casos de anemia. Esto puede deberse a pérdida oculta o significativa de sangre, retención de líquidos o efecto sobre la eritropoyesis, que aún no se ha descrito completamente. Si un paciente presenta signos o síntomas de anemia durante el tratamiento con celecoxib, se debe realizar monitoreo del nivel de hemoglobina o hematocrito.

En estudios clínicos controlados, la frecuencia de anemia fue del 0,6 % con celecoxib y del 0,4 % con placebo. En pacientes que reciben tratamiento prolongado con celecoxib, se debe controlar el nivel de hemoglobina o hematocrito si presentan signos o síntomas de anemia o pérdida de sangre.

Los AINEs, incluyendo Ransellex, aumentan el riesgo de hemorragia. Factores concurrentes como alteración de la coagulación o uso concomitante de warfarina, otros anticoagulantes, agentes antiplaquetarios (por ejemplo, aspirina), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina e inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina aumentan este riesgo. Se debe observar a estos pacientes en busca de signos de hemorragia (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Enmascaramiento de inflamación y fiebre. La actividad farmacológica de celecoxib, que consiste en reducir la inflamación y posiblemente disminuir la fiebre, puede reducir el valor diagnóstico práctico de los signos clínicos para detectar infecciones.

Monitoreo de resultados de análisis de laboratorio. Dado que hemorragias gastrointestinales graves, hepatotoxicidad y daño renal pueden ocurrir sin síntomas ni signos previos, se debe considerar la posibilidad de monitorear a pacientes que toman AINEs durante períodos prolongados. El monitoreo incluye análisis sanguíneos generales y bioquímicos periódicos (ver sección «Características de uso»).

En estudios clínicos controlados, el aumento del nivel de nitrógeno ureico en sangre ocurrió con mayor frecuencia en pacientes que tomaron celecoxib que en pacientes que recibieron placebo. Esta desviación de la norma también se observó en pacientes que recibieron medicamentos comparadores del grupo de AINEs durante estos estudios. No se ha establecido la importancia clínica de esta desviación de la norma.

Coagulación intravascular diseminada. Dado que existe riesgo de coagulación intravascular diseminada durante el uso de celecoxib en niños con artritis juvenil sistémica, se debe observar a los pacientes en busca de signos y síntomas de alteración de la coagulación o hemorragia e informar a los pacientes y sus cuidadores sobre la necesidad de informar rápidamente sobre síntomas.

Fertilidad. Dado que el mecanismo de acción de los AINEs (incluyendo celecoxib) está mediado por prostaglandinas, el uso de estos medicamentos puede retrasar o impedir la ruptura folicular ovárica, lo que puede asociarse con infertilidad temporal en algunas mujeres. Resultados publicados de estudios en animales mostraron que el uso de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas puede alterar la ruptura folicular mediada por prostaglandinas, necesaria para la ovulación. Pequeños estudios en mujeres que usaron AINEs también demostraron un retraso reversible de la ovulación. Se debe considerar la posibilidad de suspender AINEs, incluyendo celecoxib, en mujeres con dificultades para concebir o que están siendo evaluadas por infertilidad.

El medicamento contiene lactosa. No se debe administrar Ransellex a pacientes con enfermedades hereditarias raras como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

El medicamento contiene menos de 23 mg/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. El uso de AINEs, incluyendo celecoxib, durante el tercer trimestre del embarazo aumenta el riesgo de cierre prematuro del conducto arterioso fetal. Se debe evitar el uso de AINEs, incluyendo celecoxib, en mujeres embarazadas a partir de la semana 30 de gestación.

No se han realizado estudios adecuados y bien controlados sobre el uso del medicamento Ransellex en mujeres embarazadas. Basándose en datos de estudios observacionales sobre los posibles riesgos embriofetales del uso de AINEs en mujeres durante el primer o segundo trimestre del embarazo, no se pueden hacer conclusiones definitivas. En estudios reproductivos en animales se observaron casos de resultado letal embriofetal y aumento de la frecuencia de hernia diafragmática en ratas que recibieron celecoxib por vía oral diariamente durante el período de organogénesis en dosis que excedieron aproximadamente 6 veces la dosis máxima recomendada para humanos de 200 mg dos veces al día. Además, alteraciones estructurales (por ejemplo, defectos de tabique, fusión de costillas, fusión de segmentos esternales y deformidades de segmentos esternales) se observaron en conejos que recibieron celecoxib por vía oral durante el período de organogénesis en dosis que excedieron aproximadamente 2 veces la dosis máxima recomendada para humanos. En estudios en animales se demostró que las prostaglandinas desempeñan un papel importante en la regulación de la permeabilidad vascular del endometrio, implantación de blastocistos y decidualización. En estos estudios, la administración de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas, como celecoxib, provocó un aumento en la frecuencia de pérdidas pre y postimplantación.

Todos los embarazos conllevan un riesgo basal de defectos congénitos, pérdida fetal u otros resultados adversos. En la población general de pacientes en EE. UU., independientemente del efecto del medicamento, todos los embarazos clínicamente reconocidos tienen una frecuencia basal de defectos congénitos significativos del 2–4 % y pérdida fetal del 15–20 %. El riesgo basal estimado de defectos congénitos significativos y abortos espontáneos para esta población no se conoce.

Parto y trabajo de parto. No se han realizado estudios sobre el efecto de celecoxib en el trabajo de parto o parto. En estudios en animales, los AINEs, incluyendo celecoxib, inhibieron la síntesis de prostaglandinas, provocando retraso del parto y aumento de la frecuencia de muertes perinatales.

Datos en humanos. Los datos disponibles no permiten evaluar la presencia o ausencia de toxicidad embriofetal asociada con el uso de celecoxib.

Los efectos de celecoxib sobre el curso del trabajo de parto y parto en mujeres embarazadas son desconocidos.

Lactancia. Datos limitados de tres informes publicados sobre un total de 12 mujeres lactantes indican niveles bajos de celecoxib en la leche materna. La dosis diaria media calculada para el lactante fue de 10–40 µg/kg/día, lo que representa menos del 1 % de la dosis terapéutica para un niño de dos años ajustada por peso corporal. En un informe sobre dos lactantes de 17 y 22 meses de edad que fueron amamantados no se informó sobre reacciones adversas.

El uso de celecoxib en mujeres que amamantan debe hacerse con precaución. El beneficio para la salud y desarrollo del niño por la lactancia debe evaluarse en comparación con la necesidad clínica de la madre de celecoxib, así como con cualquier efecto adverso potencial de celecoxib o el impacto de la enfermedad materna subyacente en el lactante.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

En caso de aparición de reacciones adversas como mareo, vértigo o somnolencia durante el uso de Ransellex, se debe evitar conducir vehículos y trabajar con mecanismos.

Vía de administración y dosis.

Osteoartritis

La dosis diaria habitual recomendada es de 200 mg en 1–2 tomas. En algunos pacientes, si no se logra un alivio adecuado de los síntomas, aumentar la dosis hasta 200 mg dos veces al día puede mejorar la eficacia. Si tras 2 semanas de tratamiento no se observa un aumento del efecto terapéutico, se debe considerar otra alternativa terapéutica.

Artritis reumatoide

La dosis diaria recomendada inicial es de 200 mg, dividida en dos tomas. Si es necesario, posteriormente esta dosis puede aumentarse hasta 200 mg dos veces al día. Si tras dos semanas de tratamiento no se observa un aumento del efecto terapéutico, se debe considerar otra alternativa terapéutica.

Espondilitis anquilosante

La dosis diaria recomendada es de 200 mg en 1–2 tomas. En algunos pacientes, si no se logra un alivio adecuado de los síntomas, aumentar la dosis hasta 400 mg en 1–2 tomas puede mejorar la eficacia. Si tras 2 semanas de tratamiento no se observa un aumento del efecto terapéutico, se debe considerar otra alternativa terapéutica.

La dosis diaria máxima recomendada es de 400 mg para todas las indicaciones.

Las cápsulas de Ransellex pueden administrarse con o sin alimentos.

Pacientes de edad avanzada (> 65 años): al igual que en adultos más jóvenes, el tratamiento debe iniciarse con una dosis de 200 mg al día. Si es necesario, posteriormente esta dosis puede aumentarse hasta 200 mg dos veces al día. Debe administrarse el medicamento con especial precaución en pacientes de edad avanzada con un peso corporal inferior a 50 kg.

Alteración de la función hepática: en pacientes con alteración hepática moderada diagnosticada y niveles séricos de albúmina entre 25–35 g/l, el tratamiento debe iniciarse con la mitad de la dosis recomendada. La experiencia con el uso en estos pacientes se limita al uso en pacientes con cirrosis hepática.

Alteración de la función renal: la experiencia con el uso de Ransellex en pacientes con alteración renal leve o moderada es limitada, por lo que el tratamiento debe realizarse con precaución.

Pacientes con metabolismo reducido del CYP2C9: Ransellex debe administrarse con precaución a pacientes con actividad reducida conocida o esperada del CYP2C9, basada en la determinación del genotipo o en antecedentes previos/experiencia con otros sustratos del CYP2C9, ya que existe riesgo de efectos adversos dependientes de la dosis. En estos pacientes, al inicio del tratamiento debe administrarse la mitad de la dosis recomendada más baja.

Niños.

No se utiliza.

Sobredosis.

Los síntomas de sobredosis aguda de AINE suelen limitarse a letargo, somnolencia, náuseas, vómitos y dolor en la región epigástrica, y generalmente son reversibles con tratamiento de soporte. Se han registrado casos de hemorragia gastrointestinal. En casos raros, se han observado hipertensión arterial, insuficiencia renal aguda, depresión respiratoria y coma (véase la sección «Precauciones de uso»).

No existe experiencia clínica específica sobre sobredosis. En voluntarios sanos, la administración de una dosis única de hasta 1200 mg o dosis múltiples de hasta 1200 mg dos veces al día durante 9 días no provocó efectos adversos clínicamente significativos.

Tratamiento. En caso de posible sobredosis, debe proporcionarse el tratamiento médico de soporte adecuado, por ejemplo, eliminación del contenido gástrico, evaluación clínica y, si es necesario, tratamiento sintomático. Es poco probable que la diálisis sea un método eficaz para eliminar el fármaco debido al alto grado de unión de celecoxib a las proteínas.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas se presentan por sistemas orgánicos y según frecuencia de aparición.

Frecuencia de las reacciones adversas: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100), raras (≥ 1/10 000, < 1/1000), muy raras (< 1/10 000), frecuencia desconocida (no se puede determinar con certeza la frecuencia de estas reacciones).

Infecciones e infestaciones: frecuentes – sinusitis, infección de las vías respiratorias superiores, faringitis, infección del tracto urinario.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: poco frecuentes – anemia, aumento de la creatinfosfocinasa en sangre; raras – leucopenia, trombocitopenia, epistaxis; muy raras – pancitopenia; frecuencia desconocida – agranulocitosis, anemia aplásica.

Trastornos del sistema inmunitario: frecuentes – reacciones de hipersensibilidad; muy raras – shock anafiláctico, anafilaxia.

Trastornos metabólicos: poco frecuentes – hiperkalemia, hipercolesterolemia, hipokalemia, aumento del nitrógeno ureico en sangre, aumento de la fosfatasa alcalina; frecuencia desconocida – hipoglucemia, hiponatremia.

Trastornos psiquiátricos: frecuentes – insomnio; poco frecuentes – ansiedad, depresión, fatiga, anorexia, aumento del apetito, somnolencia; raras – confusión mental, alucinaciones.

Trastornos del sistema nervioso: frecuentes – mareo, cefalea; poco frecuentes – parestesia, somnolencia, infarto cerebral, migraña, vértigo; raras – ataxia, alteración del gusto; muy raras – hemorragia intracraneal (incluyendo casos con desenlace letal), empeoramiento del estado en epilepsia, meningitis aséptica, anosmia.

Trastornos oculares: poco frecuentes – visión borrosa, conjuntivitis; raras – hemorragia ocular; muy raras – oclusión de arterias o venas de la retina.

Trastornos del oído y del laberinto: poco frecuentes – acúfenos, hipoacusia, sordera.

Trastornos del sistema cardiaco y vascular: muy frecuentes – hipertensión arterial, incluyendo empeoramiento de la hipertensión arterial; frecuentes – infarto de miocardio; poco frecuentes – síncope, insuficiencia cardíaca congestiva, palpitaciones, taquicardia; raras – arritmia, fibrilación ventricular, tromboembolismo de la arteria pulmonar, sofocos, accidente cerebrovascular agudo, gangrena periférica, tromboflebitis; muy raras – vasculitis.

Trastornos del sistema respiratorio: frecuentes – rinitis, disnea; poco frecuentes – bronquitis, broncoespasmo, empeoramiento del broncoespasmo, tos, opresión de pecho, faringitis, laringitis; raras – neumonía.

Trastornos gastrointestinales: frecuentes – náuseas, dolor abdominal, diarrea, dispepsia, meteorismo, vómitos, disfagia; poco frecuentes – estreñimiento, diverticulitis, eructos, estomatitis, sequedad bucal, reflujo gastroesofágico, gastritis y otras enfermedades inflamatorias del tracto digestivo, incluyendo empeoramiento de su evolución, hemorroides, hernia de hiato, tenesmo; raras – hemorragia gastrointestinal, úlcera de duodeno, estómago, esófago, intestino delgado y grueso, perforación intestinal, inflamación del esófago, perforación del esófago, melena, pancreatitis, colitis, obstrucción intestinal.

Trastornos del sistema hepatobiliar: poco frecuentes – alteración de la función hepática, aumento de los niveles de enzimas hepáticas, incluyendo aumento de aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT); raras – hepatitis, litiasis biliar; muy raras – insuficiencia hepática (en algunos casos con desenlace letal o necesidad de trasplante hepático), hepatitis fulminante (en algunos casos con desenlace letal), necrosis hepática, colestasis, hepatitis colestásica, ictericia.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes – erupción cutánea, prurito (incluyendo prurito generalizado); poco frecuentes – urticaria, equimosis, sudoración excesiva, sequedad de la piel; raras – angioedema, alopecia, fotosensibilidad; muy raras – erupciones ampollares, erupciones máculo-papulares, dermatitis exfoliativa, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, erupción con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS), pustulosis exantemática aguda generalizada.

Trastornos del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo: frecuentes – artralgia; poco frecuentes – calambres en las piernas, artrosis, mialgia, sinovitis, tendinitis; muy raras – miositis.

Trastornos del sistema urinario: poco frecuentes – aumento de la creatinina, aumento del nitrógeno ureico en sangre, albuminuria, cistitis, disuria, hematuria, micción frecuente, litiasis urinaria; raras – insuficiencia renal aguda, hiponatremia; muy raras – nefritis tubulointersticial, síndrome nefrótico, glomerulonefritis con cambios mínimos.

Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias: raras – alteraciones del ciclo menstrual, disminución de la fertilidad en la mujer.

Trastornos generales: frecuentes – síntomas similares a la gripe, edema periférico/retención de líquidos, lesiones; poco frecuentes – dolor torácico, edema facial, sepsis, muerte súbita.

Además, durante los estudios se han notificado reacciones adversas en pacientes que recibieron celecoxib a una dosis de 400 mg al día. Frecuentes: angina de pecho, síndrome del intestino irritable, nefrolitiasis, aumento del nivel de creatinina en sangre, hiperplasia benigna de próstata, aumento de peso. Poco frecuentes: accidente cerebrovascular isquémico, infecciones causadas por Helicobacter, herpes zóster, escarlatina, bronconeumonía, laberintitis, infección de encías, lipoma, cuerpo flotante en el humor vítreo, hemorragias conjuntivales, trombosis venosa profunda, disfonía, hemorragia hemorroidal, defecación frecuente, úlceras en la cavidad oral, dermatitis alérgica, ganglionitis, nicturia, hemorragia vaginal, quiste de ovario, dolor en las mamas, fractura de extremidad inferior, aumento del nivel de sodio en sangre.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C, en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

Cápsulas de 100 mg – 10 cápsulas por blíster; 1 blíster por caja de cartón.

Cápsulas de 200 mg – 10 cápsulas por blíster; 1 blíster por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Sun Pharmaceutical Industries Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Industrial Area 3, Dewas - 455001, India.

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