ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE RANSELEX (RANSELEX)

Composizione:

Principio attivo: celecoxib;

1 capsula contiene 100 mg o 200 mg di celecoxib;

Eccipienti: lattosio monoidrato; povidone; biossido di silicio colloidale anidro; laurilsolfato di sodio; croscarmellosa sodica; stearato di magnesio;

Composizione della capsula: gelatina, laurilsolfato di sodio, biossido di titanio (E171).

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali proprietà fisico-chimiche:

capsule da 100 mg: capsule rigide in gelatina bianche o quasi bianche con la stampa «CC» sul cappuccio e «100» sul corpo della capsula in inchiostro nero, contenenti una polvere granulata di colore bianco o quasi bianco;

capsule da 200 mg: capsule rigide in gelatina bianche o quasi bianche con la stampa «CC» sul cappuccio e «200» sul corpo della capsula in inchiostro nero, contenenti una polvere granulata di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci antinfiammatori non steroidei e antireumatici. Coxib. Codice ATC M01AH01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Celecoxib è un inibitore selettivo orale della cicloossigenasi-2 (COX-2) nell'intervallo di dosaggio clinico (200–400 mg al giorno). In volontari sani, in questo intervallo di dosaggio non è stata osservata una soppressione statisticamente significativa della COX-1 (valutata come soppressione ex vivo della formazione di trombossano B2 [TxB2]).

La cicloossigenasi è responsabile della formazione delle prostaglandine. Sono state identificate due isoforme, COX-1 e COX-2. COX-2 è l'isoforma enzimatica indotta da stimoli pro-infiammatori ed è il principale fattore nella sintesi di mediatori prostanoidi del dolore, dell'infiammazione e della febbre. COX-2 è coinvolta anche nell'ovulazione, nell'impianto e nella chiusura del dotto arterioso, nella regolazione della funzione renale e delle funzioni del sistema nervoso centrale (induzione di febbre, percezione del dolore e funzione cognitiva). Potrebbe inoltre svolgere un ruolo nella guarigione delle ulcere. COX-2 è stata riscontrata nei tessuti circostanti le ulcere gastriche nell'uomo, ma il suo ruolo nella guarigione delle ulcere non è stato definito.

Le differenze nell'attività antitrombocitaria tra alcuni farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) inibitori della COX-1 e gli inibitori selettivi della COX-2 potrebbero avere rilevanza clinica nei pazienti a rischio di reazioni tromboemboliche. Gli inibitori selettivi della COX-2 riducono la formazione sistemica (e quindi probabilmente endoteliale) di prostaciclina, senza influire sul trombossano piastrinico.

Celecoxib è un pirazolo sostituito con diarile, chimicamente simile ad altri sulfonamidi non aromatiche (ad esempio tiazidici, furosemide), ma diverso dalle sulfonamidi aromatiche (ad esempio sulfametossazolo e altri antibiotici sulfamidici).

Dopo somministrazione di alte dosi di celecoxib è stato osservato un effetto dose-dipendente sulla formazione di TxB2. Tuttavia, in piccoli studi su pazienti sani, l'uso di dosi multiple di 600 mg due volte al giorno (tre volte la dose massima raccomandata) di celecoxib non ha influenzato l'aggregazione piastrinica e il tempo di sanguinamento rispetto al placebo.

Per confermare l'efficacia e la sicurezza del medicinale nel trattamento dell'osteoartrite, dell'artrite reumatoide e della spondilite anchilosante sono stati condotti diversi studi.

L'uso di celecoxib per il trattamento dell'infiammazione e del dolore nell'osteoartrite del ginocchio e dell'anca è stato valutato in circa 4200 pazienti in studi controllati con placebo e con farmaco attivo, della durata fino a 12 settimane. Il farmaco è stato inoltre valutato per il trattamento dell'infiammazione e del dolore nell'artrite reumatoide in circa 2100 pazienti in studi controllati con placebo e con farmaco attivo, della durata fino a 24 settimane. Dosi giornaliere di celecoxib da 200 a 400 mg hanno garantito un effetto analgesico per 24 ore dopo l'assunzione. Celecoxib è stato valutato per il trattamento sintomatico della spondilite anchilosante in 896 pazienti in studi controllati con placebo e con farmaco attivo, della durata fino a 12 settimane. Celecoxib alle dosi di 100 mg due volte al giorno, 200 mg al giorno, 200 mg due volte al giorno e 400 mg al giorno in questi studi ha dimostrato un significativo sollievo dal dolore, una riduzione dell'attività generale della malattia e un miglioramento della funzionalità nella spondilite anchilosante.

In studi randomizzati in doppio cieco controllati, in cui era prevista un'endoscopia del tratto gastrointestinale superiore (TGI), con partecipazione di pazienti senza ulcere all'inizio (a cui era stato assegnato celecoxib alle dosi di 50–400 mg due volte al giorno), celecoxib (alle dosi di 100–800 mg al giorno) in studi di 12 settimane ha mostrato un rischio significativamente inferiore di sviluppare ulcere gastriche e duodenali rispetto a naprossene (1000 mg al giorno) e ibuprofene (2400 mg al giorno). Questi dati non erano coerenti nel confronto con diclofenac (150 mg al giorno). In due studi di dodici settimane, la percentuale di pazienti con ulcere gastriche e duodenali rilevate mediante endoscopia non differiva significativamente tra i pazienti che assumevano placebo e quelli che assumevano celecoxib alle dosi di 200 e 400 mg due volte al giorno.

In uno studio prospettico a lungo termine sulla sicurezza (della durata da 6 a 15 mesi), pazienti con osteoartrite e pazienti con artrite reumatoide hanno ricevuto celecoxib 400 mg due volte al giorno (4 e 2 volte superiore alle dosi raccomandate per osteoartrite e artrite reumatoide), ibuprofene 800 mg tre volte al giorno o diclofenac 75 mg due volte al giorno (dosi terapeutiche per entrambi i farmaci). Il 22% dei partecipanti assumeva dosi basse di acido acetilsalicilico (325 mg al giorno), principalmente per la prevenzione delle malattie cardiovascolari. Rispetto al punto finale primario di ulcera complicata (definita come emorragia gastrointestinale, perforazione o ostruzione), celecoxib non differiva sostanzialmente da ibuprofene o diclofenac. Anche per il gruppo combinato che assumeva FANS, non c'è stata una differenza statisticamente significativa per ulcere complicate (rischio relativo 0,77, intervallo di confidenza [IC] 95% 0,41–1,46, basato sulla durata totale dello studio). Per il punto finale combinato di ulcere complicate e sintomatiche, l'incidenza era significativamente più bassa nel gruppo che assumeva celecoxib rispetto al gruppo che assumeva FANS (rischio relativo 0,66, IC 95% 0,45–0,97), ma non tra celecoxib e diclofenac. Nei pazienti che assumevano celecoxib e dosi basse concomitanti di acido acetilsalicilico, le ulcere complicate si sono verificate 4 volte più frequentemente rispetto a quelli che assumevano solo celecoxib. L'incidenza di riduzione clinicamente significativa dell'emoglobina (> 2 g/dl), confermata da analisi ripetuti, era significativamente più bassa nei pazienti che assumevano celecoxib rispetto al gruppo che assumeva FANS (rischio relativo 0,29, IC 95% 0,17–0,48). Una frequenza significativamente più bassa di questo evento con celecoxib è stata mantenuta sia con che senza l'uso concomitante di acido acetilsalicilico.

In uno studio prospettico randomizzato sulla sicurezza della durata di 24 settimane, con partecipazione di pazienti di età ≥60 anni o con anamnesi di ulcere gastriche e duodenali (i pazienti che assumevano acido acetilsalicilico erano esclusi), la percentuale di pazienti con riduzione dell'emoglobina (2 g/dl) e/o dell'emocrito (10%) dovuta a disturbi confermati o possibili del tratto gastrointestinale era più bassa nei pazienti che assumevano celecoxib 200 mg due volte al giorno (N = 2238), rispetto ai pazienti che assumevano diclofenac a rilascio prolungato 75 mg due volte al giorno più omeprazolo 20 mg una volta al giorno (N = 2246) (0,2% vs 1,1% per etiologia legata a disturbi del tratto gastrointestinale, p = 0,004; 0,4% vs 2,4% per etiologia possibile legata a disturbi del tratto gastrointestinale, p = 0,0001). L'incidenza di manifestazioni cliniche di complicanze gastrointestinali, come perforazione, ostruzione o emorragia, era molto bassa, senza differenze tra i gruppi di trattamento (4–5 per gruppo).

Sicurezza cardiovascolare: studi a lungo termine con pazienti con polipi adenomatosi sporadici

Negli studi sull'uso di celecoxib con pazienti con polipi adenomatosi sporadici, in uno studio (studio 1) è stato osservato un aumento dose-dipendente del punto finale combinato di morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus (confermati) con celecoxib rispetto al placebo durante 3 anni di trattamento. In un altro studio (studio 2) non è stato dimostrato un aumento statisticamente significativo del rischio per lo stesso punto finale combinato.

Nello studio 1, i rischi relativi rispetto al placebo per il punto finale combinato (confermato) di morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus erano 3,4 (IC 95% 1,4–8,5) con 400 mg di celecoxib due volte al giorno e 2,8 (IC 95% 1,1–7,2) con 200 mg di celecoxib due volte al giorno. I livelli cumulativi per questo punto finale combinato oltre un periodo di oltre 3 anni erano 3,0% (20/671 pazienti) e 2,5% (17/685 pazienti), rispettivamente, rispetto allo 0,9% (6/679 pazienti) con placebo. L'aumento nei due gruppi che assumevano celecoxib rispetto al placebo era principalmente dovuto all'infarto miocardico.

Nello studio 2, il rischio relativo rispetto al placebo per lo stesso punto finale combinato (confermato) era 1,2 (IC 95% 0,6–2,4) con 400 mg di celecoxib una volta al giorno rispetto al placebo. I livelli cumulativi per questo punto finale combinato oltre un periodo di oltre 3 anni erano 2,3% (21/933 pazienti) e 1,9% (12/628 pazienti), rispettivamente. L'incidenza di infarto miocardico (confermato) era 1,0% (9/933 pazienti) con 400 mg di celecoxib una volta al giorno e 0,6% (4/628 pazienti) con placebo.

I dati provenienti da uno studio a lungo termine sulla prevenzione della malattia di Alzheimer non hanno mostrato un aumento significativo del rischio cardiovascolare con 200 mg di celecoxib due volte al giorno rispetto al placebo. Il rischio relativo rispetto al placebo per un punto finale combinato simile (morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus) era 1,14 (IC 95% 0,61–2,12) con 200 mg di celecoxib due volte al giorno. L'incidenza di infarto miocardico era 1,1% (8/717 pazienti) con 200 mg di celecoxib due volte al giorno e 1,2% (13/1070 pazienti) con placebo.

Farmacocinetica.

Ranseclex viene ben assorbito, raggiungendo la concentrazione massima nel plasma dopo circa 2–3 ore. L'assunzione con cibo (ricco di grassi) ritarda l'assorbimento di circa 1 ora.

Celecoxib viene principalmente eliminato attraverso il metabolismo. Meno dell'1% della dose viene escreta invariata nelle urine. La variabilità individuale dei parametri di esposizione a celecoxib può differire fino a 10 volte. Nell'intervallo terapeutico di dosaggio, celecoxib dimostra una farmacocinetica indipendente dalla dose e dal tempo. Il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 97% a concentrazioni plasmatiche terapeutiche e il farmaco praticamente non si lega agli eritrociti. L'emivita di eliminazione è di 8–12 ore. La concentrazione di equilibrio nel plasma viene raggiunta entro 5 giorni di trattamento. L'attività farmacologica è attribuita al principio attivo originale. I principali metaboliti circolanti non hanno mostrato attività inibitoria nei confronti di COX-1 e COX-2 misurabile.

Celecoxib viene principalmente metabolizzato dal citocromo P450 2C9. Tre suoi metaboliti, identificati nel plasma umano (alcol primario, acido carbossilico corrispondente e coniugato glucuronide), sono inattivi nei confronti dell'inibizione di COX-1 e COX-2.

L'attività del citocromo P450 2C9 è ridotta in soggetti con polimorfismo genetico che determina una ridotta attività enzimatica, ad esempio in soggetti con polimorfismo omozigote dell'enzima CYP2C9*3.

In uno studio farmacocinetico con 200 mg di celecoxib una volta al giorno in volontari sani genotipizzati come CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 o CYP2C9*3/*3, la mediana di Cmax e AUC0-24 di celecoxib al giorno 7 era quasi 4 e 7 volte maggiore nei pazienti genotipizzati come CYP2C9*3/*3 rispetto agli altri genotipi. In tre studi separati con dosi singole, in cui hanno partecipato complessivamente 5 pazienti genotipizzati come CYP2C9*3/*3, i valori di AUC0-24 di una dose singola erano quasi 3 volte superiori rispetto a quelli nei pazienti con metabolismo normale. È stato stabilito che l'omozigote *3/*3 del genotipo si verifica con una frequenza dello 0,3-1% tra diverse popolazioni etniche.

L'uso di celecoxib in pazienti con nota o prevista ridotta attività di CYP2C9, basata su anamnesi precedente o esperienza con altri substrati di CYP2C9, deve essere effettuato con cautela.

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nei parametri farmacocinetici di celecoxib tra pazienti anziani afroamericani e pazienti di razza caucasica.

Le concentrazioni plasmatiche di celecoxib aumentano di quasi il 100% nelle donne anziane (> 65 anni).

Rispetto ai pazienti con normale funzione epatica, nei pazienti con lieve compromissione epatica i valori di Cmax di celecoxib aumentano in media del 53% e quelli di AUC del 26%. Nei pazienti con compromissione epatica moderata, questi valori sono rispettivamente del 41% e del 146%. La capacità metabolica nei pazienti con lieve e moderata compromissione epatica ha mostrato la migliore correlazione con i loro livelli di albumina. Nei pazienti con lieve e moderata compromissione epatica (con albumina sierica 25-35 g/l) il trattamento deve iniziare con metà della dose raccomandata. I pazienti con grave compromissione epatica (albumina sierica < 25 g/l) non sono stati inclusi negli studi, pertanto celecoxib è controindicato in questo gruppo di pazienti.

L'esperienza con celecoxib in pazienti con compromissione renale è limitata. La farmacocinetica di celecoxib non è stata studiata in pazienti con compromissione renale, ma è improbabile che subisca cambiamenti significativi. Pertanto, nel trattamento di pazienti con compromissione renale si deve procedere con cautela. L'uso del farmaco in caso di grave compromissione renale è controindicato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Terapia sintomatica dell'osteoartrite, dell'artrite reumatoide e della spondilite anchilosante.

Controindicazioni.

Ipersensibilità (ad esempio reazioni anafilattiche e reazioni cutanee gravi) al celecoxib o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
Ipersensibilità ai sulfamidici.
Ulcera peptica attiva o emorragia gastrointestinale.
Asma, rinite acuta, polipi nasali, angioedema, orticaria o altre reazioni allergiche dopo assunzione di acido acetilsalicilico o di altri farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi inibitori della cicloossigenasi-2 (COX-2), in anamnesi.
Uso durante la gravidanza e l'allattamento.
Uso in donne in età fertile che non utilizzano un metodo contraccettivo efficace.
Insufficienza epatica grave (livello di albumina nel siero < 25 g/l o punteggio Child-Pugh ≥ 10).
Insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min).
Malattie infiammatorie intestinali.
Insufficienza cardiaca congestizia (classe II-IV secondo i criteri della New York Heart Association - NYHA).
Cardiopatia ischemica diagnosticata, malattia vascolare periferica e/o malattia cerebrovascolare.
Uso dopo intervento chirurgico di bypass aortocoronarico (vedere paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»);

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Interazioni farmacodinamiche

Nei pazienti che assumono warfarin o altri anticoagulanti, l'attività anticoagulante deve essere monitorata con particolare attenzione nei primi giorni di trattamento con celecoxib e durante variazioni della sua dose, poiché in questi pazienti il rischio di emorragia è aumentato. Pertanto, nei pazienti che assumono anticoagulanti orali, è necessario effettuare frequenti controlli del tempo di protrombina e del rapporto internazionale normalizzato (INR), in particolare nei primi giorni di trattamento con celecoxib o durante variazioni della sua dose.

Sono stati segnalati episodi emorragici (talvolta letali) correlati ad un aumento del tempo di protrombina, soprattutto in pazienti anziani e in pazienti che assumevano contemporaneamente celecoxib e warfarin.

I FANS possono ridurre l'effetto degli agenti antipertensivi, inclusi gli inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, i diuretici e i β-bloccanti. Il rischio di insufficienza renale acuta, generalmente reversibile, aumenta in alcuni pazienti con compromissione della funzionalità renale (ad esempio pazienti disidratati o anziani) quando gli inibitori dell'ACE o gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II sono somministrati in combinazione con FANS, inclusi il celecoxib. Pertanto, tale terapia combinata deve essere prescritta con cautela, specialmente nei pazienti anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati. Dopo l'inizio della terapia concomitante, e successivamente in modo periodico, deve essere monitorata la funzionalità renale.

In uno studio clinico di 28 giorni condotto su pazienti con ipertensione arteriosa di stadio I e II controllata con lisinopril, l'assunzione di celecoxib alla dose di 200 mg due volte al giorno non ha determinato un aumento clinicamente significativo della pressione diastolica o sistolica media rispetto al placebo, come determinato dal monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa nell'arco delle 24 ore. Tra i pazienti che assumevano celecoxib 200 mg due volte al giorno, il 48% è stato considerato non responsivo al lisinopril all'ultima visita clinica (definito come pressione diastolica misurata con manometro > 90 mmHg o aumento della pressione diastolica misurata con manometro > 10% rispetto al valore iniziale). Nel gruppo placebo, tale percentuale era del 27%, differenza statisticamente significativa.

Si ritiene che l'assunzione concomitante di FANS con ciclosporina o tacrolimus aumenti l'effetto nefrotossico di questi ultimi. Quando celecoxib viene somministrato in combinazione con uno di questi farmaci, la funzionalità renale deve essere monitorata.

Ranseclex può essere usato in associazione con dosi basse di acido acetilsalicilico, ma non sostituisce quest'ultimo nella prevenzione delle malattie cardiovascolari. Come per l'uso di altri FANS, i dati degli studi clinici hanno mostrato un rischio aumentato di ulcere del tratto gastrointestinale o di altre complicanze gastrointestinali con l'uso concomitante di basse dosi di acido acetilsalicilico rispetto alla monoterapia con celecoxib.

Interazioni farmacocinetiche

Effetto del celecoxib su altri farmaci

Il celecoxib è un inibitore del CYP2D6. L'assunzione concomitante di celecoxib può aumentare le concentrazioni plasmatiche di farmaci che sono substrati di questo enzima. È stato riportato un aumento della concentrazione plasmatica di destrometorfano di 2,6 volte e di metoprololo di 1,5 volte con l'assunzione contemporanea di 200 mg di celecoxib due volte al giorno. Esempi di farmaci metabolizzati dal CYP2D6 includono antidepressivi (triciclici e inibitori del reuptake della serotonina), neurolettici, antiaritmici, ecc. All'inizio del trattamento con celecoxib, durante l'aumento della dose o la sospensione del trattamento, potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di farmaci substrati del CYP2D6 che richiedono titolazione individuale.

Studi in vitro hanno evidenziato il potenziale del celecoxib di inibire il metabolismo catalizzato dal CYP2C19. Il significato clinico di questi dati in vitro non è noto. Tra gli esempi di farmaci il cui metabolismo avviene tramite CYP2C19 vi sono diazepam, citalopram e imipramina.

In uno studio di interazione, il celecoxib non ha mostrato effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica dei contraccettivi orali (norethisterone 1 mg/etinilestradiolo 35 mcg).

Il celecoxib non ha effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica del tolbutamide (substrato del CYP2C9) o della glibenclamide.

In pazienti con artrite reumatoide, il celecoxib non ha avuto un effetto statisticamente significativo sulla farmacocinetica (clearance plasmatica e renale) del metotrexato (alla dose utilizzata per il trattamento delle malattie reumatiche). Tuttavia, quando questi due farmaci vengono usati in combinazione, deve essere effettuato un adeguato monitoraggio della tossicità associata all'uso di metotrexato.

In volontari sani, l'assunzione concomitante di celecoxib 200 mg due volte al giorno e litio 450 mg due volte al giorno ha determinato un aumento medio del 16% del valore della concentrazione massima plasmatica (Cmax) del litio e del 18% dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC). Pertanto, all'inizio del trattamento con celecoxib o alla sua sospensione, i pazienti che assumono litio devono essere attentamente monitorati.

Effetto di altri farmaci su Ranseclex

In pazienti con metabolismo debole del CYP2C9 e con esposizione sistemica aumentata al celecoxib, il trattamento concomitante con inibitori del CYP2C9 può portare a un ulteriore aumento dell'esposizione al celecoxib. Tali combinazioni non devono essere somministrate a pazienti con metabolismo debole del CYP2C9.

Poiché il metabolismo del celecoxib avviene principalmente tramite CYP2C9, ai pazienti che assumono fluconazolo deve essere somministrata metà della dose raccomandata. L'assunzione concomitante di una dose singola di celecoxib 200 mg e fluconazolo 200 mg una volta al giorno, un potente inibitore del CYP2C9, ha determinato un aumento medio del 60% del valore Cmax del celecoxib e del 130% del valore AUC. L'assunzione concomitante di induttori del CYP2C9, come la rifampicina, la carbamazepina e i barbiturici, può ridurre le concentrazioni plasmatiche di celecoxib.

Non è stato osservato alcun effetto di ketoconazolo o di antiacidi sulla farmacocinetica del celecoxib.

Popolazione pediatrica

Le interazioni con altri medicinali sono state studiate solo negli adulti.

Caratteristiche d'uso.

Trombosi cardiovascolare. Studi clinici di diversi inibitori selettivi e non selettivi della COX-2 del gruppo FANS della durata fino a 3 anni hanno dimostrato un aumento del rischio di eventi trombotici seri, compresi infarto del miocardio e ictus, che possono essere letali. Dati disponibili non chiariscono se il rischio di complicanze trombotiche cardiovascolari sia simile con l'uso di tutti i FANS. L'aumento relativo della frequenza di gravi complicanze trombotiche cardiovascolari rispetto al livello iniziale, associato all'uso di FANS, si verifica sia nei pazienti con malattie cardiovascolari e fattori di rischio per tali malattie, sia nei pazienti senza tali condizioni e fattori di rischio. Tuttavia, i pazienti con malattie cardiovascolari o fattori di rischio cardiovascolari hanno mostrato una frequenza assoluta ancora più elevata di gravi complicanze trombotiche cardiovascolari. In alcuni studi osservazionali, è stato stabilito che questo aumento del rischio di gravi complicanze trombotiche cardiovascolari si manifesta già nelle prime settimane di trattamento. L'aumento del rischio di complicanze trombotiche cardiovascolari è stato osservato in modo più costante con l'uso del farmaco alle dosi più elevate.

In uno studio clinico APC (prevenzione dell'adenoma con celecoxib), è stato osservato un aumento del rischio di circa tre volte riguardo al punto finale combinato (morte per malattia cardiovascolare, infarto del miocardio o ictus) nei gruppi trattati con celecoxib alle dosi di 400 mg due volte al giorno e 200 mg due volte al giorno, rispetto al placebo. Tale aumento del rischio in entrambi i gruppi trattati con celecoxib rispetto al gruppo placebo era principalmente dovuto all'aumento della frequenza di infarto del miocardio.

Secondo i risultati dello studio clinico controllato «Valutazione prospettica randomizzata della sicurezza complessiva del celecoxib rispetto all'ibuprofene o al naprossene (PRECISION)» riguardo al rischio relativo di eventi trombotici cardiovascolari associati all'inibitore della COX-2 celecoxib rispetto a quelli con l'uso di FANS non selettivi naprossene e ibuprofene, il celecoxib si è dimostrato non inferiore rispetto al naprossene e all'ibuprofene.

Per minimizzare il potenziale rischio di reazioni avverse cardiovascolari nei pazienti che assumono FANS, si dovrebbe utilizzare la dose efficace più bassa per il periodo di trattamento più breve possibile. I medici e i pazienti devono osservare attentamente lo sviluppo di tali reazioni durante tutto il corso del trattamento, anche in assenza di sintomi cardiovascolari in passato. I pazienti devono essere informati sui sintomi di gravi reazioni avverse cardiovascolari e sulle misure da adottare in caso di comparsa di tali sintomi.

Non esistono prove dirette che l'uso concomitante di aspirina riduca l'aumentato rischio di gravi complicanze trombotiche cardiovascolari associate all'uso di FANS. L'uso concomitante di aspirina e FANS, come Ranseclex, aumenta il rischio di gravi reazioni gastrointestinali (vedi sezione «Caratteristiche d'uso», sottosezione «Emorragia gastrointestinale, formazione di ulcere e perforazione»).

Nello studio CLASS, i tassi cumulativi di Kaplan-Meier per edema periferico dopo 9 mesi nei pazienti che assumevano celecoxib 400 mg due volte al giorno, ibuprofene 800 mg tre volte al giorno e diclofenac 75 mg due volte al giorno erano rispettivamente del 4,5 %, 6,9 % e 4,7 %. Secondo lo studio CLASS, l'incidenza di ipertensione arteriosa nei pazienti che assumevano celecoxib, ibuprofene e diclofenac era rispettivamente del 2,4 %, 4,2 % e 2,5 %.

Condizione dopo intervento chirurgico di bypass aortocoronarico. In due ampi studi clinici controllati, l'uso di FANS selettivi per la COX-2 per il controllo del dolore nei primi 10–14 giorni dopo bypass aortocoronarico ha mostrato un aumento della frequenza di infarto del miocardio e ictus. L'uso di FANS dopo bypass aortocoronarico è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pazienti dopo infarto del miocardio. Negli studi osservazionali, secondo il Registro Nazionale Danese, è stato dimostrato che i pazienti che assumevano FANS nel periodo successivo all'infarto del miocardio avevano un rischio aumentato di infarto ricorrente, esito letale dovuto a malattia cardiovascolare e esito letale per qualsiasi causa, a partire dalla prima settimana di trattamento. Nella stessa coorte, nei pazienti che assumevano FANS, l'incidenza di esiti letali nel primo anno dopo infarto del miocardio era di 20 casi per 100 anni-persona rispetto a 12 casi per 100 anni-persona nei pazienti che non assumevano FANS. Sebbene il numero assoluto di esiti letali diminuisca dopo il primo anno dopo infarto del miocardio, l'analisi dei risultati di almeno i successivi quattro anni di osservazione ha dimostrato che il rischio relativo aumentato di esiti letali nei pazienti che assumono FANS persiste.

Si deve evitare l'uso di celecoxib nei pazienti con recente infarto del miocardio, eccetto nei casi in cui si prevede che il beneficio del trattamento superi il rischio di recidiva di complicanze trombotiche cardiovascolari. Se celecoxib viene somministrato a pazienti con recente infarto del miocardio, si deve osservare il paziente per segni di ischemia cardiaca.

Emorragia gastrointestinale, formazione di ulcere e perforazione. I FANS, inclusi Ranseclex, possono causare gravi reazioni avverse gastrointestinali, inclusi infiammazione, emorragia, formazione di ulcere, perforazione dell'esofago, dello stomaco, dell'intestino tenue e crasso, che possono essere letali. Queste gravi reazioni avverse possono verificarsi in qualsiasi momento nei pazienti che assumono celecoxib, con o senza sintomi precedenti. Solo in 1 paziente su 5 lo sviluppo di gravi reazioni avverse nel tratto gastrointestinale superiore durante il trattamento con FANS è accompagnato da manifestazioni cliniche. Circa l'1 % dei pazienti che assumevano celecoxib per 3–6 mesi e circa il 2–4 % dei pazienti che assumevano celecoxib per un anno hanno mostrato ulcere del tratto gastrointestinale superiore, emorragie gravi o perforazioni dovute all'uso di FANS. Tuttavia, anche una terapia a breve termine con FANS è associata a rischio.

Fattori di rischio per emorragia gastrointestinale, formazione di ulcere e perforazione. I pazienti con anamnesi di ulcera peptica e/o emorragia gastrointestinale che assumevano FANS avevano un rischio più di 10 volte superiore di emorragia gastrointestinale rispetto ai pazienti senza tali fattori di rischio. Altri fattori che aumentano il rischio di emorragie gastrointestinali nei pazienti che assumono FANS includono una durata più lunga del trattamento con FANS, assunzione concomitante orale di corticosteroidi, aspirina, anticoagulanti o inibitori selettivi del reuptake della serotonina, fumo di tabacco, consumo di alcol, età avanzata e cattivo stato generale di salute. La maggior parte delle segnalazioni di reazioni avverse letali gastrointestinali dopo l'immissione in commercio del farmaco è stata registrata in pazienti anziani o in pazienti debilitati. Inoltre, i pazienti con malattia epatica progressiva e/o coagulopatia hanno un rischio aumentato di emorragia gastrointestinale.

Nello studio CLASS, l'incidenza di ulcere complicate e sintomatiche in tutti i pazienti dopo 9 mesi era dello 0,78 % e nel sottogruppo di pazienti che assumevano basse dosi di acido acetilsalicilico era del 2,19 %. Nei pazienti di età superiore a 65 anni, l'incidenza era dell'1,40 % dopo 9 mesi e del 3,06 % con l'assunzione concomitante di acido acetilsalicilico.

Strategia per minimizzare i rischi gastrointestinali nei pazienti che assumono FANS:

utilizzare la dose efficace più bassa per il periodo più breve possibile;
evitare l'uso concomitante di più di un FANS;
evitare l'uso in pazienti ad alto rischio, eccetto nei casi in cui si prevede che il beneficio superi il rischio aumentato di emorragia. In tali pazienti, così come in pazienti con emorragia gastrointestinale attiva, si deve considerare la possibilità di usare farmaci alternativi ai FANS;
monitorare costantemente il paziente per segni e sintomi di formazione di ulcere gastrointestinali e/o emorragia durante la terapia con FANS;
in caso di sospetto di grave reazione avversa gastrointestinale, si deve iniziare immediatamente l'esame e il trattamento, sospendere l'uso di celecoxib fino a quando la grave reazione avversa gastrointestinale non viene esclusa;
con l'uso concomitante di basse dosi di aspirina per la prevenzione delle complicanze cardiovascolari, si deve effettuare un monitoraggio più attento dello stato dei pazienti per segni di emorragia gastrointestinale (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Epatotossicità. Un aumento dei livelli di alanina aminotransferasi o aspartato aminotransferasi (3 volte o più rispetto al limite superiore della norma) è stato registrato in circa l'1 % dei pazienti che assumevano FANS negli studi clinici. Inoltre, sono stati registrati casi rari, a volte letali, di grave disfunzione epatica, inclusi epatite fulminante, necrosi epatica e insufficienza epatica.

Un aumento dei livelli di alanina aminotransferasi o aspartato aminotransferasi (meno di 3 volte rispetto al limite superiore della norma) può essere osservato fino al 15 % dei pazienti che assumono FANS, inclusi celecoxib.

Negli studi clinici controllati con celecoxib, la frequenza di lievi aumenti (superamento del limite superiore della norma da 1,2 a 3 volte) dei livelli degli enzimi legati alla funzione epatica era del 6 % nei pazienti che assumevano celecoxib e del 5 % nei pazienti che assumevano placebo, mentre un aumento significativo dei livelli di alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi è stato osservato in circa lo 0,2 % dei pazienti che assumevano celecoxib e lo 0,3 % dei pazienti che assumevano placebo.

I pazienti devono essere informati sui sintomi di epatotossicità (ad esempio nausea, affaticamento, letargia, diarrea, prurito, ittero, dolore nell'ipocondrio destro e sintomi simil-influenzali). In caso di comparsa di segni e sintomi clinici che indicano malattia epatica o manifestazioni sistemiche della malattia (ad esempio eosinofilia, eruzioni cutanee e altri), l'uso di celecoxib deve essere immediatamente sospeso e deve essere effettuato un esame clinico del paziente.

Ipertensione arteriosa. L'uso di FANS, inclusi celecoxib, può portare allo sviluppo di ipertensione arteriosa o all'aggravamento di ipertensione arteriosa preesistente, e in ogni caso può aumentare la frequenza di reazioni avverse cardiovascolari. Nei pazienti che assumono inibitori dell'ACE, diuretici tiazidici o diuretici dell'ansa, può verificarsi un'alterazione della risposta a questi farmaci con l'uso di FANS (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Si deve monitorare la pressione arteriosa all'inizio del trattamento con FANS e durante il corso della terapia.

Insufficienza cardiaca ed edema. Una meta-analisi del gruppo di analisi combinata di terapia antitrombotica (Trialists’ Collaboration) sui risultati di studi randomizzati controllati di coxib e FANS tradizionali ha mostrato un aumento di circa due volte del tasso di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca nei pazienti che assumevano farmaci selettivi e non selettivi per la COX-2 e nei pazienti che assumevano FANS non selettivi, rispetto ai pazienti che assumevano placebo. Secondo il Registro Nazionale Danese, nei pazienti con insufficienza cardiaca, l'uso di FANS aumentava il rischio di infarto del miocardio, ospedalizzazione per insufficienza cardiaca e esito letale.

Inoltre, in alcuni pazienti che assumevano FANS, è stato osservato ritenzione idrica ed edema. L'uso di Ranseclex può attenuare gli effetti cardiovascolari di diversi farmaci utilizzati per il trattamento di queste malattie (ad esempio diuretici, inibitori dell'ACE o bloccanti dei recettori dell'angiotensina) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Nello studio CLASS, la frequenza cumulativa di edemi periferici calcolata con il metodo di Kaplan-Meier dopo 9 mesi di trattamento con celecoxib 400 mg due volte al giorno (dose 4 e 2 volte superiore rispetto alla dose raccomandata per il trattamento dell'osteoartrite e dell'artrite reumatoide rispettivamente), ibuprofene 800 mg tre volte al giorno e diclofenac 75 mg due volte al giorno era rispettivamente del 4,5 %, 6,9 % e 4,7 %.

Si deve evitare l'uso di celecoxib nei pazienti con grave insufficienza cardiaca, eccetto nei casi in cui si prevede che il beneficio del trattamento superi il rischio di aggravamento dell'insufficienza cardiaca. Se celecoxib viene somministrato a pazienti con grave insufficienza cardiaca, si deve monitorare il paziente per segni di peggioramento dell'insufficienza cardiaca.

Neurotossicità. L'uso prolungato di FANS ha portato a necrosi midollare renale e ad altri danni renali.

La nefrotossicità è stata osservata anche in pazienti in cui i prostaglandini renali svolgono un ruolo compensativo nel mantenimento della perfusione renale. In tali pazienti, l'uso di FANS può causare una riduzione dipendente dalla dose della produzione di prostaglandini e, di conseguenza, una riduzione del flusso sanguigno renale, che può portare a una marcata scompensazione della funzione renale. Il gruppo a rischio aumentato di queste reazioni comprende pazienti con alterazione della funzione renale, disidratazione, ipovolemia, insufficienza cardiaca, disfunzione epatica, pazienti che assumono diuretici, inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina, nonché pazienti anziani. L'interruzione del trattamento con FANS di solito è accompagnata dal ritorno allo stato precedente al trattamento.

Non ci sono informazioni sugli studi clinici controllati con celecoxib in pazienti con malattia renale progressiva. L'effetto di celecoxib sui reni può accelerare il decorso di un'alterazione preesistente della funzione renale nei pazienti.

Prima di iniziare il trattamento con celecoxib, si deve correggere la disidratazione o l'ipovolemia, se presenti nel paziente. Nei pazienti con alterazione della funzione renale o epatica, insufficienza cardiaca, disidratazione o ipovolemia durante l'uso di celecoxib, si deve monitorare la funzione renale (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Si deve evitare l'uso di celecoxib nei pazienti con malattia renale progressiva, eccetto nei casi in cui si prevede che il beneficio superi il rischio di peggioramento della funzione renale. Se celecoxib viene somministrato a pazienti con malattia renale progressiva, si deve monitorare il paziente per segni di peggioramento della funzione renale.

Iperkaliemia. Casi di aumento della concentrazione di potassio nel siero, inclusa iperkaliemia, sono stati registrati con l'uso di FANS, anche in alcuni pazienti senza alterazione della funzione renale. Nei pazienti con funzione renale normale, questi effetti erano associati a uno stato iporeninico-ipoadosteronico.

Reazioni anafilattiche. L'uso di celecoxib è stato associato allo sviluppo di reazioni anafilattiche in pazienti con ipersensibilità al celecoxib o senza di essa, nonché in pazienti con asma da aspirina. Ranseclex è un farmaco solfanilamide, e sia i FANS che i farmaci solfanilamide possono causare reazioni di tipo allergico, inclusi sintomi anafilattici e episodi di asma bronchiale potenzialmente letali o meno gravi in alcune persone sensibili (vedi sezione «Controindicazioni»).

In caso di reazione anafilattica, è necessario cercare immediatamente assistenza medica.

Peggioramento dell'asma bronchiale legato alla sensibilità all'aspirina. Una parte dei pazienti con asma bronchiale può avere asma da aspirina, che può includere rinosinusite cronica complicata da polipi nasali; broncospasmo grave, potenzialmente letale; intolleranza all'aspirina e ad altri FANS. Poiché la reattività crociata tra aspirina e altri FANS è stata registrata in tali pazienti sensibili all'aspirina, l'uso di celecoxib è controindicato in pazienti con questa forma di sensibilità all'aspirina (vedi sezione «Controindicazioni»). Nell'uso di celecoxib in pazienti con asma bronchiale (senza nota sensibilità all'aspirina), si deve monitorare il paziente per cambiamenti nei segni e sintomi di asma bronchiale.

Reazioni cutanee gravi. Ranseclex può causare lo sviluppo di gravi reazioni avverse cutanee, come eritema multiforme, dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eruzioni da farmaci con sintomi di eosinofilia e sintomi sistemici, nonché pustolosi esantematica generalizzata acuta. Queste gravi reazioni possono svilupparsi senza sintomi premonitori e possono essere letali.

I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di gravi reazioni cutanee e sulla necessità di interrompere l'uso di celecoxib alla prima comparsa di eruzioni cutanee o di qualsiasi altro segno di ipersensibilità. Ranseclex è controindicato per l'uso in pazienti con anamnesi di gravi reazioni cutanee ai FANS (vedi sezione «Controindicazioni»).

Chiusura prematura del dotto arterioso fetale. Ranseclex può causare la chiusura prematura del dotto arterioso fetale. Si deve evitare l'uso di FANS, inclusi celecoxib, nelle donne in gravidanza a partire dalla 30ª settimana di gravidanza (III trimestre) (vedi sezione «Uso durante la gravidanza o l'allattamento»).

Tossicità ematologica. Nei pazienti che assumono FANS sono stati registrati casi di anemia. Ciò può essere dovuto a perdita di sangue occulto o significativa, ritenzione di liquidi o effetto sull'eritropoiesi, che non è ancora completamente descritto. Se il paziente presenta segni o sintomi di anemia durante l'uso di celecoxib, si deve monitorare il livello di emoglobina o l'ematocrito.

Negli studi clinici controllati, l'incidenza di anemia era dello 0,6 % con l'uso di celecoxib e dello 0,4 % con l'uso di placebo. Nei pazienti sottoposti a un lungo trattamento con celecoxib, è necessario controllare il livello di emoglobina o ematocrito se presentano segni o sintomi di anemia o perdita di sangue.

I FANS, inclusi Ranseclex, aumentano il rischio di emorragia. Tali fattori concomitanti, come alterazione della coagulazione o uso concomitante di warfarin, altri anticoagulanti, agenti antiaggreganti (ad esempio aspirina), inibitori selettivi del reuptake della serotonina e inibitori del reuptake della serotonina-noradrenalina, aumentano questo rischio. Si deve osservare tali pazienti per segni di emorragia (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Mascheramento dell'infiammazione e della febbre. L'attività farmacologica di celecoxib, che consiste nel ridurre l'infiammazione e, possibilmente, nell'abbassare la febbre, può ridurre il valore pratico dei segni diagnostici nel rilevamento delle infezioni.

Monitoraggio dei risultati degli esami di laboratorio. Poiché gravi emorragie gastrointestinali, epatotossicità e danni renali possono verificarsi senza sintomi premonitori, si deve considerare la possibilità di monitorare i pazienti che assumono FANS a lungo termine. Il monitoraggio prevede esami ematici generali e biochimici periodici (vedi sezione «Caratteristiche d'uso»).

Negli studi clinici controllati, un aumento dell'azoto ureico nel sangue si verificava più frequentemente nei pazienti che assumevano celecoxib rispetto a quelli che assumevano placebo. Questa deviazione dai risultati normali degli esami di laboratorio è stata osservata anche nei pazienti che assumevano farmaci di confronto del gruppo FANS durante questi studi. L'importanza clinica di questa deviazione non è stata stabilita.

Coagulazione intravascolare disseminata. Poiché durante l'uso di celecoxib esiste un rischio di coagulazione intravascolare disseminata in bambini con manifestazioni sistemiche di artrite reumatoide giovanile, si deve osservare i pazienti per segni e sintomi di alterazione della coagulazione o emorragia e informare i pazienti e i loro tutori della necessità di segnalare immediatamente i sintomi.

Fertilità. Poiché il meccanismo d'azione dei FANS (incluso celecoxib) è mediato dai prostaglandini, l'uso di questi farmaci può ritardare o impedire la rottura del follicolo ovarico, che può essere associata a infertilità temporanea in alcune donne. I risultati pubblicati di studi sugli animali hanno mostrato che l'uso di inibitori della sintesi dei prostaglandini può alterare la rottura del follicolo mediata dai prostaglandini, necessaria per l'ovulazione. Piccoli studi su donne che assumevano FANS hanno anche dimostrato un ritardo reversibile dell'ovulazione. Si deve considerare la possibilità di interrompere i FANS, inclusi celecoxib, per le donne che hanno difficoltà di concepimento o che sono sottoposte a esami per infertilità.

Il farmaco contiene lattosio. I pazienti con rari malattie ereditarie come intolleranza al galattosio, carenza di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere Ranseclex.

Il medicinale contiene meno di 23 mg/dose di sodio, cioè praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. L'uso di FANS, inclusi celecoxib, durante il III trimestre di gravidanza aumenta il rischio di chiusura prematura del dotto arterioso fetale. Si deve evitare l'uso di FANS, inclusi celecoxib, nelle donne in gravidanza a partire dalla 30ª settimana di gravidanza.

Non sono stati condotti studi adeguatamente controllati sull'uso del farmaco Ranseclex in donne in gravidanza. Sulla base dei dati ottenuti da studi osservazionali riguardo ai potenziali rischi embriofetali dell'uso di FANS in donne durante il I o II trimestre di gravidanza, non è stato possibile trarre conclusioni definitive. Negli studi riproduttivi sugli animali, sono stati osservati casi di esito letale embriofetale e aumento della frequenza di ernie diaframmatiche nei ratti a cui era stato somministrato celecoxib per via orale quotidianamente durante il periodo di organogenesi a dosi che superavano di circa 6 volte la dose massima raccomandata per l'uomo, pari a 200 mg due volte al giorno. Inoltre, alterazioni strutturali (ad esempio difetti del setto, fusione delle costole, fusione di un segmento dello sterno e deformità dei segmenti dello sterno) sono state osservate nei conigli a cui era stato somministrato celecoxib per via orale durante il periodo di organogenesi a dosi che superavano di circa 2 volte la dose massima raccomandata per l'uomo. Negli studi sugli animali è stato dimostrato che i prostaglandini svolgono un ruolo importante nella regolazione della permeabilità dei vasi endometriali, nell'implantazione delle blastocisti e nella decidualizzazione. In questi studi, la somministrazione di inibitori della sintesi dei prostaglandini, come celecoxib, ha portato a un aumento della frequenza di perdite pre e post-implantazione.

Tutte le gravidanze sono associate a un rischio di base di malformazioni congenite, perdita fetale o altri esiti indesiderati. Nella popolazione generale di pazienti negli Stati Uniti, indipendentemente dall'influenza del farmaco, tutti i casi clinicamente rilevati di gravidanza sono caratterizzati da una frequenza di base del 2–4 % di malformazioni congenite significative e del 15–20 % di perdita fetale durante la gravidanza. Il rischio di base calcolato di malformazioni congenite significative e aborti spontanei per la popolazione indicata non è noto.

Travaglio e parto. Non sono stati condotti studi sull'effetto di celecoxib sul travaglio o sul parto. Negli studi sugli animali, i FANS, inclusi celecoxib, hanno inibito la sintesi dei prostaglandini, causando ritardo del parto e aumento della frequenza di nati morti.

Dati sull'uomo. I dati disponibili non consentono di valutare la presenza o l'assenza di tossicità embriofetale associata all'uso di celecoxib.

Gli effetti di celecoxib sul decorso del travaglio e del parto nelle donne in gravidanza sono sconosciuti.

Allattamento. Pochi dati di tre rapporti pubblicati riguardano complessivamente 12 donne che allattavano e indicano un basso livello di celecoxib nel latte materno. La dose giornaliera media calcolata per il neonato era di 10–40 mcg/kg/giorno, che rappresentava meno dell'1 % della dose terapeutica per un bambino di due anni in base al peso corporeo. In un rapporto su due neonati di 17 e 22 mesi allattati al seno, non sono state segnalate reazioni avverse.

L'uso di celecoxib in donne che allattano deve essere effettuato con cautela. Il beneficio per la salute e lo sviluppo del bambino derivante dall'allattamento al seno deve essere valutato rispetto al bisogno clinico della madre di celecoxib, nonché a qualsiasi potenziale effetto avverso di celecoxib o all'impatto della malattia di base della madre sul neonato.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di automezzi o nell'uso di macchinari.

In caso di comparsa di reazioni avverse come vertigini, capogiri o sonnolenza durante l'uso di Ranseclex, si deve evitare la guida di veicoli e il lavoro con macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Osteoartrite

La dose raccomandata abituale è di 200 mg in 1–2 somministrazioni giornaliere. In alcuni pazienti, qualora il sollievo dei sintomi non fosse sufficiente, un aumento della dose fino a 200 mg due volte al giorno può migliorare l'efficacia. Se non si osserva un miglioramento terapeutico entro 2 settimane, si dovranno considerare altre opzioni terapeutiche.

Artrite reumatoide

La dose giornaliera raccomandata iniziale è di 200 mg, suddivisi in due somministrazioni. Se necessario, la dose può essere aumentata successivamente fino a 200 mg due volte al giorno. Se non si osserva un miglioramento terapeutico entro due settimane, si dovranno considerare altre opzioni terapeutiche.

Spondilite anchilosante

La dose giornaliera raccomandata è di 200 mg in 1–2 somministrazioni. In alcuni pazienti, qualora il sollievo dei sintomi non fosse sufficiente, un aumento della dose fino a 400 mg in 1–2 somministrazioni giornaliere può migliorare l'efficacia. Se non si osserva un miglioramento terapeutico entro 2 settimane, si dovranno considerare altre opzioni terapeutiche.

La dose massima giornaliera raccomandata per tutte le indicazioni è di 400 mg.

Ranseclex, capsule, può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Pazienti anziani (> 65 anni): come nei pazienti adulti più giovani, il trattamento deve essere iniziato con una dose di 200 mg al giorno. Se necessario, successivamente la dose può essere aumentata a 200 mg due volte al giorno. Il farmaco deve essere somministrato con particolare cautela nei pazienti anziani con peso corporeo inferiore a 50 kg.

Disfunzione epatica: nei pazienti con compromissione epatica moderata diagnosticata e con livelli di albumina nel siero compresi tra 25 e 35 g/l, il trattamento deve essere iniziato con metà della dose raccomandata. L'esperienza d'uso in questi pazienti è limitata all'uso in pazienti con cirrosi epatica.

Disfunzione renale: l'esperienza d'uso di Ranseclex in pazienti con compromissione renale lieve o moderata è limitata; pertanto, il trattamento di tali pazienti deve essere effettuato con cautela.

Pazienti con ridotto metabolismo CYP2C9: Ranseclex deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con ridotta attività CYP2C9 nota o prevista, basata sulla determinazione del genotipo o su anamnesi precedente/esperienza con altri substrati del CYP2C9, poiché esiste un rischio di effetti indesiderati dipendenti dalla dose. In questi pazienti, all'inizio del trattamento deve essere utilizzata metà della dose giornaliera più bassa raccomandata.

Bambini.

Non utilizzato.

Sovradosaggio.

I sintomi di un sovradosaggio acuto di FANS sono generalmente limitati a letargia, sonnolenza, nausea, vomito e dolore epigastrico, e sono di solito reversibili con terapia di supporto. Sono stati riportati casi di emorragia gastrointestinale. In rari casi sono stati osservati ipertensione arteriosa, insufficienza renale acuta, depressione respiratoria e coma (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

L'esperienza clinica riguardo al sovradosaggio è assente. In volontari sani, la somministrazione di una dose singola fino a 1200 mg o di dosi multiple fino a 1200 mg due volte al giorno per 9 giorni non ha causato effetti indesiderati clinicamente significativi.

Trattamento. In caso di possibile sovradosaggio, si deve fornire un'adeguata assistenza medica di supporto, ad esempio svuotamento gastrico, monitoraggio clinico e, se necessario, trattamento sintomatico. È improbabile che la dialisi sia un metodo efficace per l'eliminazione del farmaco a causa dell'elevato legame di celecoxib alle proteine plasmatiche.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono elencati per sistemi organi e per frequenza di insorgenza.

Frequenza degli effetti indesiderati: molto frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100, < 1/10), non frequente (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), frequenza non nota (la frequenza di insorgenza di questi effetti non può essere determinata con certezza).

Infezioni e infestazioni: frequente – sinusite, infezione delle vie respiratorie superiori, faringite, infezione delle vie urinarie.

Dal sistema emolinfopoietico: non frequente – anemia, aumento del livello di creatinfosfochinasi nel sangue; raro – leucopenia, trombocitopenia, epistassi; molto raro – pancitopenia; frequenza non nota – agranulocitosi, anemia aplastica.

Dal sistema immunitario: frequente – reazioni di ipersensibilità; molto raro – shock anafilattico, anafilassi.

Disturbi metabolici: non frequente – iperkaliemia, ipercolesterolemia, ipokaliemia, aumento del livello di azoto non proteico, aumento del livello di fosfatasi alcalina; frequenza non nota – ipoglicemia, iponatriemia.

Disturbi psichici: frequente – insonnia; non frequente – ansia, depressione, affaticamento, anoressia, aumento dell'appetito, sonnolenza; raro – confusione mentale, allucinazioni.

Dal sistema nervoso: frequente – vertigini, cefalea; non frequente – parestesia, sonnolenza, ictus cerebrale, emicrania, vertigine; raro – atassia, alterazione del gusto; molto raro – emorragia intracranica (inclusi casi con esito fatale), peggioramento dello stato in caso di epilessia, meningite asettica, anosmia.

Da organi della vista: non frequente – offuscamento della vista, congiuntivite; raro – emorragia oculare; molto raro – occlusione delle arterie o delle vene della retina.

Da organi dell'udito: non frequente – acufeni, ipoacusia, sordità.

Dal sistema cardiovascolare: molto frequente – ipertensione arteriosa, inclusa la peggiorazione dell'ipertensione arteriosa; frequente – infarto del miocardio; non frequente – sincope, scompenso cardiaco congestizio, palpitazioni, tachicardia; raro – aritmia, fibrillazione ventricolare, tromboembolia polmonare, vampate di calore, accidente cerebrovascolare acuto, gangrena periferica, tromboflebite; molto raro – vasculite.

Dal sistema respiratorio: frequente – rinite, dispnea; non frequente – bronchite, broncospasmo, peggioramento del broncospasmo, tosse, affanno, faringite, laringite; raro – polmonite.

Dal tratto gastrointestinale: frequente – nausea, dolore addominale, diarrea, dispepsia, meteorismo, vomito, disfagia; non frequente – stitichezza, diverticolite, eruttazione, stomatite, secchezza orale, reflusso gastroesofageo, gastrite e altre malattie infiammatorie del tratto digerente, inclusa la peggiorazione del decorso, emorroidi, ernia iatale, tenesmo; raro – emorragia gastrointestinale, ulcera duodenale, gastrica, esofagea, dell'intestino tenue e crasso, perforazione intestinale, infiammazione dell'esofago, perforazione dell'esofago, melena, pancreatite, colite, ostruzione intestinale;

Dal sistema epatobiliare: non frequente – alterazione della funzionalità epatica, aumento dei livelli degli enzimi epatici, inclusi aumento dell'aspartato aminotransferasi (AST) e dell'alanina aminotransferasi (ALT); raro – epatite, calcolosi biliare; molto raro – insufficienza epatica (in alcuni casi con esito fatale o necessità di trapianto epatico), epatite fulminante (in alcuni casi con esito fatale), necrosi epatica, colestasi, epatite colestasica, ittero.

Da cute e tessuto sottocutaneo: frequente – eruzioni cutanee, prurito (incluso prurito generalizzato); non frequente – orticaria, ecchimosi, sudorazione aumentata, secchezza della pelle; raro – angioedema, alopecia, fotosensibilità; molto raro – eruzioni bollose, eruzioni maculopapulari, dermatite esfoliativa, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eruzioni associate ad eosinofilia e manifestazioni sistemiche (sindrome DRESS), pustolosi esantematica acuta generalizzata.

Dal sistema muscoloscheletrico: frequente – artralgia; non frequente – crampi alle gambe, artrosi, mialgia, sinovite, tendinite; molto raro – miosite.

Dal sistema urinario: non frequente – aumento della creatinina, aumento dell'azoto ureico nel sangue, albuminuria, cistite, disuria, ematuria, minzione frequente, calcolosi urinaria; raro – insufficienza renale acuta, iponatriemia; molto raro – nefrite tubulo-interstiziale, sindrome nefrosica, glomerulonefrite a cambiamenti minimi.

Dal sistema riproduttivo e dalle ghiandole mammarie: raro – alterazioni del ciclo mestruale, riduzione della fertilità femminile.

Disturbi generali: frequente – sintomi simil-influenzali, edema periferico/ritenzione idrica, traumi; non frequente – dolore toracico, edema facciale, sepsi, morte improvvisa.

Inoltre, durante gli studi clinici sono stati riportati effetti indesiderati in pazienti che assumevano celecoxib alla dose di 400 mg al giorno. Frequente: angina pectoris, sindrome dell'intestino irritabile, nefrolitiasi, aumento del livello di creatinina nel sangue, iperplasia prostatica benigna, aumento di peso. Non frequente: ictus ischemico, infezioni da Helicobacter, herpes zoster, disecce, broncopolmonite, labirintite, infezione delle gengive, lipoma, corpo mobile nel vitreo, emorragie congiuntivali, trombosi venosa profonda, disfonia, emorragia emorroidaria, defecazione frequente, ulcere orali, dermatite allergica, ganglionite, nicturia, emorragia vaginale, cisti ovarica, dolore mammario, frattura degli arti inferiori, aumento del livello di sodio nel sangue.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

Capsule da 100 mg – 10 capsule in blister; 1 blister in una confezione di cartone.

Capsule da 200 mg – 10 capsule in blister; 1 blister in una confezione di cartone.

Categoria di distribuzione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

San Pharmaceutical Industries Limited.

Sun Pharmaceutical Industries Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Industrial Area 3, Dewas - 455001, India.

Industrial Area 3, Dewas, 455001, India.