INSTRUKCJA stosowania leku Ranozin® (RANOZIN)

Skład:

substancja czynna: ranolazyna;

1 tabletka zawiera ranolazyny 375 mg lub 500 mg lub 750 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, kopolimer kwasu metakrylowego – etyloakrylan (1:1), hipromeloza, sód wodorotlenek, stearyna magnezu;

otoczka tabletek 375 mg: alkohol poliwinylowy, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol, talk, FD&C Blue No. 2 (lak barwnika indygo (E 132)), tlenek żelaza czerwony (E 172), wosk karbowski;

otoczka tabletek 500 mg: alkohol poliwinylowy, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol, talk, tlenek żelaza żółty (E 172), tlenek żelaza czerwony (E 172), wosk karbowski;

otoczka tabletek 750 mg: alkohol poliwinylowy, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol, talk, FD&C Blue No. 1 (błękitny połysk (E 133)), FD&C Yellow No. 5 (tartrazyna (E 102)), wosk karbowski.

Postać farmaceutyczna. Tabletki o przedłużonym działaniu.

Główne właściwości fizyko-chemiczne:

tabletki 375 mg: tabletki o kształcie owalnym, powierzchnia dwuwypukła, pokryte otoczką błonową, jasnoniebieskie, z wygrawerowanym oznaczeniem „375” po jednej stronie, druga strona gładka;

tabletki 500 mg: tabletki o kształcie owalnym, powierzchnia dwuwypukła, pokryte otoczką błonową, jasnoróżowe, z wygrawerowanym oznaczeniem „500” po jednej stronie, druga strona gładka; dopuszczalne są drobne plamki;

tabletki 750 mg: tabletki o kształcie owalnym wydłużonym, powierzchnia dwuwypukła, pokryte otoczką błonową jasnozieloną, z wygrawerowanym oznaczeniem „750” po jednej stronie, druga strona gładka.

Grupa farmakoterapeutyczna. Inne leki kardiologiczne. Ranolazyna. Kod ATC C01E B18.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Mechanizm działania ranolazyny w znacznym stopniu pozostaje nieznany. Ranolazyna może wykazywać pewne działanie przeciwko anginie poprzez hamowanie późnego napływu jonów sodu do komórek mięśnia sercowego. Ogranicza to gromadzenie się jonów sodu wewnątrzkomórkowych i, odpowiednio, zmniejsza nadmiar jonów wapnia wewnątrzkomórkowych. Ranolazyna, dzięki zmniejszeniu późnego napływu jonów sodu, zmniejsza wewnętrzne zaburzenia jonowe podczas niedokrwienia. To zmniejszenie nadmiaru wapnia wewnątrzkomórkowego sprzyja rozluźnieniu mięśnia sercowego i tym samym zmniejsza napięcie diastoliczne lewej komory. Kliniczne dowody hamowania późnego napływu sodowego przez ranolazynę objawiały się istotnym skróceniem interwału QTc oraz poprawą relaksacji diastolicznej, co zaobserwowano podczas otwartego badania z udziałem 5 pacjentów z zespołem wydłużonego interwału QT (pacjenci z zespołem LQT3, u których występuje mutacja genu SCN5A ΔKPQ). Te efekty leku nie zależą od zmian częstości rytmu serca, ciśnienia tętniczego ani od rozszerzania naczyń krwionośnych.

Farmakodynamiczne działanie

Wpływ na hemodynamikę

Przeprowadzone badania kliniczne wykazały, że u chorych stosujących ranolazynę, zarówno samodzielnie, jak i w połączeniu z innymi lekami przeciwko anginie, obserwowano zmniejszenie średniej częstości rytmu serca (< 2 uderzenia/min) oraz średniego ciśnienia tętniczego skurczowego (< 3 mmHg).

Skutki wykrywalne w elektrokardiografii (EKG)

U pacjentów stosujących ranolazynę obserwowano wydłużenie interwału QTc zależne od dawki i stężenia w osoczu krwi (około 6 ms przy dawce 1000 mg 2 razy dziennie), zmniejszenie amplitudy zęba T oraz, w niektórych przypadkach, ząb T dwufazowy. Uważa się, że ten wpływ ranolazyny na parametry EKG wynika z hamowania szybkiego korygującego napływu potasu, co wydłuża potencjał czynnościowy komór, oraz hamowania późnego napływu sodu, co skraca potencjał czynnościowy komór. Analiza populacyjna połączonych danych uzyskanych u 1308 pacjentów i zdrowych ochotników wykazała średnie wydłużenie QTc w stosunku do poziomu wyjściowego o 2,4 ms na 1000 ng/ml ranolazyny w osoczu krwi. Ta wartość odpowiada danym uzyskanym w trakcie referencyjnych badań klinicznych, zgodnie z którymi średnie zmiany QTcF w porównaniu z poziomem wyjściowym (korekta według wzoru Fridericii) po podaniu dawki 500 mg i 750 mg 2 razy dziennie wynosiły odpowiednio 1,9 ms i 4,9 ms. Nachylenie linii było wyższe u pacjentów z klinicznie istotnym zaburzeniem funkcji wątroby.

W dużym badaniu (MERLIN-TIMI 36) z udziałem 6560 pacjentów z ACS (niestabilna dławica piersiowa/infarkt mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST) nie stwierdzono różnic między ranolazyną a placebo pod względem ryzyka śmiertelności z każdej przyczyny (względne ryzyko przy stosowaniu ranolazyny w porównaniu z placebo wynosiło 0,99), nagłej śmierci sercowej (względne ryzyko przy stosowaniu ranolazyny w porównaniu z placebo wynosiło 0,87) ani częstości wystąpienia zarejestrowanych arytmii objawowych (3,0 % kontra 3,1 %).

W badaniu MERLIN-TIMI 36 u 3162 pacjentów stosujących ranolazynę w ramach 7-dniowego monitorowania Holtera nie odnotowano żadnych proarytmiogenicznych efektów. U pacjentów stosujących ranolazynę zaobserwowano istotnie niższą częstość występowania arytmii w porównaniu z grupą placebo (80 % kontra 87 %), w tym tachykardię komorową ≥ 8 uderzeń (5 % kontra 8 %).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Badania kliniczne wykazały skuteczność i bezpieczeństwo ranolazyny przy stosowaniu jej jako monoterapii w przewlekłej dławicy piersiowej, a także przy stosowaniu w przypadku niewystarczającej klinicznej odpowiedzi na terapię innymi lekami przepisanymi na dławicę piersiową.

W kluczowym badaniu CARISA ranolazynę dodawano do terapii atenololem w dawce 50 mg 1 raz dziennie lub amlodypiną w dawce 5 mg 1 raz dziennie, lub diltiazemem w dawce 180 mg 1 raz dziennie. 823 pacjentów (23 % kobiet) zostało losowo przydzielonych do grup otrzymujących przez 12 tygodni ranolazynę w dawce 750 mg 2 razy dziennie, 1000 mg 2 razy dziennie lub placebo. Ranolazyna wykazała skuteczność przewyższającą skuteczność placebo pod względem wydłużenia czasu tolerancji wysiłku fizycznego przez 12 tygodni przy stosowaniu obu badanych dawek stosowanych jako terapia uzupełniająca. Nie zaobserwowano jednak różnicy w czasie tolerancji wysiłku fizycznego między dwiema dawkami (24 sekundy w porównaniu z placebo; p ≤ 0,03).

Przy stosowaniu ranolazyny istotnie zmniejszyła się liczba napadów dławicy piersiowej w ciągu tygodnia oraz potrzeba stosowania nitrogliceryny krótkodziałającej w porównaniu z przyjmowaniem placebo. Tolerancja na ranolazynę podczas leczenia nie uległa pogorszeniu i nie odnotowano zwiększenia częstości napadów dławicy piersiowej po nagłym zaprzestaniu stosowania leku. Poprawa czasu tolerancji wysiłku fizycznego u kobiet wynosiła około 33 % w porównaniu z mężczyznami przy dawce 1000 mg 2 razy dziennie. Jednak zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet obserwowano podobne zmniejszenie częstości napadów dławicy piersiowej i stosowania nitrogliceryny. Ze względu na zależność działań niepożądanych od dawki oraz podobną skuteczność przy dawkach 750 mg i 1000 mg 2 razy dziennie, zalecana maksymalna dawka wynosi 750 mg 2 razy dziennie.

W drugim badaniu ERICA ranolazynę dodano do leczenia amlodypiną w dawce 10 mg 1 raz dziennie (maksymalna zalecana dawka). 565 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grup stosujących ranolazynę w dawce początkowej 500 mg 2 razy dziennie lub placebo przez 1 tydzień, a następnie w dawce 1000 mg 2 razy dziennie lub placebo przez kolejne 6 tygodni dodatkowo do jednoczesnego leczenia amlodypiną w dawce 10 mg 1 raz dziennie. Ponadto, 45 % badanej populacji przyjmowało również nitraty długodziałające. Przy stosowaniu ranolazyny osiągnięto istotne zmniejszenie liczby napadów dławicy piersiowej tygodniowo (p = 0,028) oraz potrzeby stosowania nitrogliceryny krótkodziałającej (p = 0,014) w porównaniu z przyjmowaniem placebo. Zarówno średnia liczba napadów dławicy piersiowej, jak i liczba przyjętych tabletek nitrogliceryny zmniejszyła się o około 1 jednostkę tygodniowo.

W badaniu MARISA – głównym badaniu poświęconym ustaleniu optymalnej dawki – ranolazynę stosowano jako monoterapię. 191 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grup otrzymujących ranolazynę w dawce 500 mg 2 razy dziennie, 1000 mg 2 razy dziennie, 1500 mg 2 razy dziennie i placebo: każdy z leków przez 1 tydzień według schematu krzyżowego. Ranolazyna wykazała istotną przewagę w porównaniu z placebo pod względem wydłużenia czasu tolerancji wysiłku fizycznego, czasu do napadu dławicy piersiowej i czasu do wystąpienia depresji odcinka ST o 1 mm dla wszystkich badanych dawek; zaobserwowano zależność „dawka–efekt”. W porównaniu z przyjmowaniem placebo, zwiększenie czasu wysiłku fizycznego było statystycznie istotne przy stosowaniu ranolazyny we wszystkich trzech dawkach i wynosiło od 24 sekund przy dawce 500 mg 2 razy dziennie do 46 sekund przy dawce 1500 mg 2 razy dziennie, co wykazuje efekt zależny od dawki. W tym badaniu czas wysiłku fizycznego był największy w grupie przyjmującej dawkę 1500 mg, jednak jednocześnie obserwowano nieproporcjonalne nasilenie reakcji niepożądanych. Dlatego dawkę 1500 mg 2 razy dziennie wyłączono z dalszych badań.

Na podstawie dużego badania z ustalonymi punktami końcowymi (MERLIN-TIMI 36) z udziałem 6560 pacjentów z ACS (niestabilna dławica piersiowa/infarkt mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST) nie stwierdzono różnic między ranolazyną a placebo pod względem ryzyka śmiertelności z każdej przyczyny (stosunek ryzyka przy stosowaniu ranolazyny do ryzyka przy stosowaniu placebo wynosił 0,99), nagłej śmierci z powodu chorób serca (stosunek ryzyka przy stosowaniu ranolazyny do ryzyka przy stosowaniu placebo wynosił 0,87) ani częstości wystąpienia arytmii, których objawy zostały udokumentowane (3,0 % kontra 3,1 %) przy dodaniu do standardowej terapii lekowej (w tym beta-blokery, blokery kanałów wapniowych, nitraty, leki przeciwpłytkowe, leki obniżające poziom lipidów oraz inhibitory ACE). W badaniu MERLIN-TIMI 36 u około połowy pacjentów w wywiadzie występowała dławica piersiowa. Wyniki wskazują, że czas tolerancji wysiłku fizycznego zwiększył się o 31 sekund u pacjentów stosujących ranolazynę w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (p = 0,002). Kwestionariusz Seattle dotyczący pacjentów z dławicą piersiową wykazał istotny wpływ ranolazyny na niektóre parametry, w tym częstość napadów dławicy piersiowej (p < 0,001), w porównaniu z placebo.

W kontrolowane badania kliniczne włączono jedynie niewielką grupę pacjentów spoza rasy europejskiej, dlatego nie można sformułować wniosków dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku dla tej grupy pacjentów.

W fazie 3 podwójnego ślepego badania placebo-kontrolowanego (RIVER-PCI), skierowanego na osiągnięcie punktów końcowych, z udziałem 2604 pacjentów w wieku ≥ 18 lat, którzy mieli w wywiadzie przewlekłą dławicę piersiową i niepełną rewaskularyzację po zabiegu przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI), dawkę podniesiono do 1000 mg 2 razy dziennie. W pierwotnym składniku punktu końcowego (czas do pierwszych objawów rewaskularyzacji spowodowanych niedokrwieniem lub hospitalizacji związanej z niedokrwieniem, bez rewaskularyzacji) nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy między grupą przyjmującą ranolazynę (26,2 %) a grupą przyjmującą placebo (28,3 %), stosunek ryzyka 0,95, 95 % CI 0,82–1,10, p = 0,48. Ryzyko śmiertelności z każdej przyczyny, śmierci z powodu chorób sercowo-naczyniowych, wystąpienia poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE), hospitalizacji z powodu niewydolności serca było podobne we wszystkich grupach; jednak poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe występowały częściej u pacjentów w wieku ≥ 75 lat, którzy otrzymywali ranolazynę, w porównaniu z grupą placebo (17,0 % kontra 11,3 % odpowiednio). Zaobserwowano również istotne zwiększenie śmiertelności z każdej przyczyny u pacjentów w wieku ≥ 75 lat (9,2 % kontra 5,1 %, p = 0,074).

Farmakokinetyka.

Po doustnym podaniu ranolazyny maksymalne stężenie (Cmax) ranolazyny w osoczu krwi zwykle obserwuje się po 2–6 godzinach. Przy podawaniu 2 razy dziennie stan równowagi osiągany jest zwykle w ciągu 3 dni.

Wchłanianie

Średnia absolutna biodostępność ranolazyny po doustnym podaniu tabletek z natychmiastowym uwalnianiem wynosi 35–50 % z wysokim stopniem indywidualnej zmienności. Działanie ranolazyny nasila się zależnie od dawki. Przy zwiększeniu dawki z 500 mg do 1000 mg 2 razy dziennie obserwuje się 2,5–3-krotne zwiększenie pola pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) w stanie równowagi. W badaniu farmakokinetycznym z udziałem zdrowych ochotników stężenie równowagowe Cmax wynosiło średnio około 1770 (SD 1040) ng/ml, AUC0–12 w stanie równowagi wynosiło średnio 13700 (SD 8290) ng × h/ml po podaniu leku w dawce 500 mg 2 razy dziennie. Spożycie posiłku nie wpływa na szybkość i pełność wchłaniania ranolazyny.

Rozkład

Około 62 % ranolazyny wiąże się z białkami osocza krwi, głównie z alfa-1-glikoproteiną kwasową i słabo z albuminą. Średni objętość rozkładu w stanie równowagi (Vss) wynosi około 180 l.

Wydalanie

Ranolazyna wydzielana jest głównie drogą metaboliczną. Mniej niż 5 % dawki wydzielane jest z moczem i kałem w niezmienionej postaci. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 500 mg znakowanego radioaktywnym węglem [14C] ranolazyny u zdrowych ochotników 73 % radioaktywności wykryto w moczu, a 25 % – w kale. Klirens ranolazyny zależy od dawki i zmniejsza się przy jej zwiększaniu. Okres półtrwania wynosi około 2–3 godziny po wstrzyknięciu dożylnym. Terminalny okres półtrwania w stanie równowagi po doustnym podaniu ranolazyny wynosi około 7 godzin ze względu na ograniczoną szybkość absorpcji.

Biotransformacja

Ranolazyna ulega szybkiej i rozległej metabolizacji. U młodych zdrowych dorosłych po jednorazowym doustnym podaniu 500 mg [14C]-ranolazyny około 13 % radioaktywności wykryto w osoczu krwi.

Wykryto dużą liczbę metabolitów w osoczu krwi człowieka (47 metabolitów), w moczu (> 100 metabolitów) i w kale (25 metabolitów). Zidentyfikowano 14 głównych szlaków metabolicznych, wśród których O-demetylacja i N-dealkilacja są najważniejsze. Badania przeprowadzone in vitro z wykorzystaniem mikrosom wątroby człowieka wykazały, że ranolazyna metabolizowana jest głównie przez CYP3A4, a także przez CYP2D6. Przy podawaniu 500 mg ranolazyny 2 razy dziennie u osób z niską aktywnością CYP2D6 (powolni metabolizatorzy) wartość AUC przekracza analogiczną wartość u osób z normalną aktywnością CYP2D6 (szybcy metabolizatorzy) o 62 %. Odpowiednia różnica dla dawki 1000 mg 2 razy dziennie wyniosła 25 %.

Osobliwe grupy pacjentów

Wpływ różnych czynników na farmakokinetykę ranolazyny oceniono w populacyjnym badaniu farmakokinetycznym z udziałem 928 pacjentów z dławicą piersiową i zdrowych ochotników.

Wpływ płci

Płeć nie ma żadnego klinicznego wpływu na parametry farmakokinetyczne.

Pacjenci starsi

Wiek nie ma żadnego klinicznego wpływu na parametry farmakokinetyczne, jednak u starszych pacjentów możliwe jest nasilenie działania ranolazyny z powodu wiekowego obniżenia funkcji nerek.

Masa ciała

U osób o masie ciała 40 kg wpływ ranolazyny jest około 1,4 razy większy niż u osób o masie ciała 70 kg.

Niewydolność serca (HF)

Niewydolność serca klasy NYHA III–IV prowadzi do zwiększenia stężenia ranolazyny w osoczu krwi o około 1,3 razy.

Niewydolność nerek

Przeprowadzone badania wpływu funkcji nerek na farmakokinetykę ranolazyny wykazały, że u pacjentów z łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek wartość AUC ranolazyny była średnio 1,7–2 razy wyższa niż u osób z normalną funkcją nerek. Zaobserwowano również istotną indywidualną zmienność wartości AUC u badanych osób z niewydolnością nerek. AUC metabolitów zwiększa się przy obniżonej funkcji nerek. Wartość AUC jednego z farmakologicznie aktywnych metabolitów ranolazyny u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek była zwiększona 5-krotnie.

W populacyjnej analizie farmakokinetycznej stwierdzono nasilenie wpływu ranolazyny o 1,2 razy u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 40 ml/min). U osób z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 10–30 ml/min) zaobserwowano nasilenie wpływu ranolazyny o 1,3–1,8 razy.

Wpływ dializy na farmakokinetykę ranolazyny nie był oceniany.

Niewydolność wątroby

Farmakokinetykę ranolazyny oceniono u pacjentów z niewydolnością wątroby od łagodnego do umiarkowanego stopnia ciężkości. Brak danych dotyczących stosowania ranolazyny u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. U pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby wartość AUC ranolazyny nie ulegała zmianie, a u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby wartość AUC zwiększała się 1,8 razy. U tych chorych obserwowano bardziej wyraźne wydłużenie interwału QT.

Dzieci

Parametry farmakokinetyczne ranolazyny u dzieci (< 18 lat) nie były badane.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Reakcje niepożądane po stosowaniu ranolazyny, które nie były obserwowane w badaniach klinicznych, ale wykrywane były u zwierząt w postaci działania podobnego do klinicznego wpływu: drgawki i zwiększenie śmiertelności u szczurów i psów przy stężeniu ranolazyny w osoczu krwi około 3 razy wyższym niż proponowana maksymalna dawka kliniczna.

Badania przewlekłej toksyczności u szczurów wykazały związek leczenia ze zmianami w nadnerczach przy ekspozycji nieco przekraczającej wartość u pacjentów klinicznych. Ten efekt związany jest ze zwiększeniem stężenia cholesterolu w osoczu krwi. Podobnych zmian u człowieka nie zaobserwowano. U człowieka nie odnotowano żadnego wpływu na oś nadnerczowo-kortykosteroidalną.

W długoterminowych badaniach kancerogenności przy dawkach ranolazyny do 50 mg/kg/dzień (150 mg/m²/dzień) u myszy i 150 mg/kg/dzień (900 mg/m²/dzień) u szczurów nie obserwowano istotnego wzrostu częstości występowania guzów dowolnego typu. Te dawki stanowią odpowiednio 0,1 i 0,8 maksymalnej zalecanej dawki dla człowieka, równą 2 g/m², i są maksymalnie tolerowanymi dawkami dla tych gatunków.

U samców i samic szczurów doustne podanie ranolazyny, które powodowało zwiększenie wartości AUC odpowiednio 3,6 lub 6,6 razy w porównaniu z oczekiwaną u ludzi, nie wpływało na płodność.

Badania embriofetotoksyczności przeprowadzono na szczurach i królikach. Przy AUC ranolazyny w osoczu krwi samicy podobnym do oczekiwanych poziomów u człowieka, nie odnotowano żadnego wpływu na potomstwo u królików. U szczurów przy poziomie AUC u samicy 2 razy przekraczającym oczekiwany poziom u człowieka nie zaobserwowano żadnych skutków dla potomstwa, ale gdy ekspozycja u samicy przekraczała 7,5 razy wartości uzyskane u ludzi, obserwowano zmniejszenie masy płodu i osłabienie procesu osifikacji. Gdy ekspozycja u karmiących samic przekraczała 1,3 razy oczekiwany poziom u człowieka, nie odnotowano śmiertelności potomstwa po urodzeniu, natomiast przy 3-krotnym przekroczeniu ekspozycji zaobserwowano śmiertelność po urodzeniu i jednocześnie potwierdzono przenikanie ranolazyny do mleka szczurów. Nie obserwowano żadnych reakcji niepożądanych u noworodków potomstwa szczurów przy poziomach ekspozycji podobnych do tych u człowieka.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Lek Ranozin® stosuje się samodzielnie lub w terapii skojarzonej w celu leczenia objawowego stabilnej choroby wieńcowej, przede wszystkim u pacjentów, u których nie osiągnięto odpowiedniego efektu leczniczego lub wystąpiła nietolerancja po zastosowaniu leków przeciwwąskośnicowych pierwszego rzutu (beta-blokery i/lub blokery kanałów wapniowych).

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek ze substancji pomocniczych leku.
Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min).
Umiarkowana lub ciężka niewydolność wątroby.
Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, posakonazol, inhibitory proteazy HIV, klaritromycyna, telitromycyna, nefazodon).
Jednoczesne stosowanie leków przeciwarytmicznych klasy Ia (np. chinidyna) lub klasy III (np. dofetylid, sotalol), z wyjątkiem amiodaronu.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Wpływ innych leków na ranolazynę

Inhibitory CYP3A4 i P-gp

Ranolazyna jest substancją oczekującą cytochromu CYP3A4. Inhibitory CYP3A4 zwiększają stężenie ranolazyny w osoczu. Wraz ze wzrostem stężenia ranolazyny we krwi może nasilać się występowanie potencjalnych działań niepożądanych zależnych od dawki (np. nudności, zawroty głowy). Stosowanie ketykonazolu w dawce 200 mg 2 razy dziennie zwiększa AUC ranolazyny 3–3,9-krotnie. Jednoczesne stosowanie ranolazyny i silnych inhibitorów CYP3A4 (itraconazol, ketokonazol, worykonazol, posakonazol, inhibitory proteazy HIV, klaritromycyna, telitromycyna, nefazodon) jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Silnym inhibitorem CYP3A4 jest również sok grejpfrutowy.

Diltiazen (180–360 mg 1 raz dziennie), umiarkowany inhibitor CYP3A4, zwiększa zależne od dawki średnie stężenia równowagowe ranolazyny 1,5–2,4-krotnie. U pacjentów stosujących diltiazen i inne umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, fluconazol) zaleca się staranne i ostrożne dobrać dawkę leku Ranozin®. Może być konieczne zmniejszenie dawki leku Ranozin® (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób podania i dawki”).

Ranolazyna jest substancją oczekującą P-gp. Inhibitory P-gp (np. cyklosporyna, werapamil) zwiększają stężenie ranolazyny we krwi. Werapamil (120 mg 3 razy dziennie) zwiększa stężenie równowagowe ranolazyny we krwi 2,2-krotnie. U pacjentów stosujących inhibitory P-gp zaleca się staranne dobrać dawkę leku Ranozin®. Może być konieczne zmniejszenie dawki leku (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób podania i dawki”).

Induktory CYP3A4

Ryfampicyna (600 mg 1 raz dziennie) obniża wartości stężeń równowagowych ranolazyny o około 95%. Nie należy rozpoczynać stosowania leku Ranozin® podczas terapii induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, fenylobutyrazon, karbamazepina, dziurawiec) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Inhibitory CYP2D6

Ranolazyna jest częściowo metabolizowana przez CYP2D6, dlatego inhibitory tego enzymu mogą zwiększać stężenie ranolazyny we krwi. Silny inhibitor CYP2D6 – paroksetyna w dawce 20 mg 1 raz dziennie – zwiększa średnie stężenia równowagowe ranolazyny we krwi średnio 1,2-krotnie (przy podawaniu ranolazyny 1000 mg 2 razy dziennie). Korekty dawki nie wymaga. Przy dawce ranolazyny 500 mg 2 razy dziennie jednoczesne stosowanie silnego inhibitora CYP2D6 może prowadzić do wzrostu AUC ranolazyny o około 62%.

Wpływ ranolazyny na inne leki

Ranolazyna jest inhibitorem P-gp o umiarkowanym do silnego działaniu oraz słabym inhibitorem CYP3A4, dlatego może zwiększać stężenie substancji oczekujących P-gp lub CYP3A4 we krwi. Może również zwiększać rozprzestrzenianie leków transportowanych przez P-gp.

Podczas stosowania leku Ranozin® może być konieczna korekta dawki niektórych, szczególnie silnie zależnych substancji oczekujących CYP3A4 (np. symwatyna, lowastatyna), a także substancji oczekujących CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym (np. cyklosporyna, tacrolymus, sirolimus, everolimus), ponieważ lek Ranozin® może zwiększać stężenie tych leków we krwi.

Dostępne dane wskazują, że ranolazyna jest słabym inhibitorem CYP2D6. Stosowanie ranolazyny w dawce 750 mg 2 razy dziennie zwiększa stężenie metoprololu we krwi 1,8-krotnie, dlatego przy jednoczesnym stosowaniu może nasilać się działanie metoprololu lub innych substancji oczekujących CYP2D6 (np. propafenon, flekainid, w mniejszym stopniu trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i neuroleptyki), co może wymagać zmniejszenia dawki tych leków.

Potencjał hamowania CYP2B6 nie był oceniany. Podczas stosowania leku Ranozin® jednoczesnie z substancjami oczekującymi CYP2B6 (np. bupropion, efawirenz, cyklofosfamid) zaleca się zachować ostrożność.

Digoksyna

Dostępne dane wskazują na wzrost stężenia digoksyny we krwi średnio 1,5-krotnie przy jednoczesnym stosowaniu z ranolazyną, dlatego konieczne jest monitorowanie poziomu digoksyny na początku i na zakończenie stosowania leku Ranozin®.

Symwatyna

Metabolizm i klirens symwatyny w znacznym stopniu zależą od CYP3A4. Stosowanie ranolazyny w dawce 1000 mg 2 razy dziennie zwiększa stężenie w osoczu laktonu symwatyny i kwasu symwatynowego około 2-krotnie. W ramach nadzoru po wprowadzeniu na rynek zgłaszano przypadki rabdomiolizy u pacjentów przyjmujących ranolazynę i symwastatynę. U pacjentów przyjmujących lek Ranozin® w dowolnej dawce dawka symwatyny nie powinna przekraczać 20 mg dziennie.

Atorwastatyna

Podawanie ranolazyny w dawce 1000 mg 2 razy dziennie zwiększa Cmax i AUC atorwastatyny podawanego w dawce 80 mg 1 raz dziennie odpowiednio 1,4 i 1,3-krotnie oraz zmienia Cmax i AUC metabolitów atorwastatyny o mniej niż 35%. Podczas przyjmowania leku Ranozin® może być konieczne ograniczenie dawki atorwastatyny i odpowiednie obserwacje kliniczne.

Podczas przyjmowania leku Ranozin® może być konieczne ograniczenie dawki innych statyn metabolizowanych przez CYP3A4 (lowastatyna).

Takrolimus, cyklosporyna, sirolimus, everolimus

Stosowanie ranolazyny u pacjentów przyjmujących takrolimus (substrat CYP3A4) prowadziło do wzrostu stężenia tego ostatniego we krwi. W przypadku przepisywania leku Ranozin® pacjentom przyjmującym takrolimus zaleca się kontrolę stężenia takrolimusu we krwi i w razie potrzeby korektę dawki takrolimusu. Taką kontrolę zaleca się również przy stosowaniu innych substratów CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym (np. cyklosporyna, sirolimus, everolimus).

Leki transportowane przez transporter kationów organicznych-2 (OCT2) Podczas stosowania ranolazyny w dawkach 500 mg i 1000 mg 2 razy dziennie u pacjentów z cukrzycą typu II stężenie równocześnie podawanego metforminy (1000 mg 2 razy dziennie) we krwi wzrastało odpowiednio 1,4 i 1,8-krotnie. Stężenia innych substratów OCT2, w tym pinodololu i warenikliny, mogą zmieniać się w podobnym stopniu.

Istnieje teoretyczne ryzyko, że jednoczesne leczenie ranolazyną i innymi lekami wydłużającymi interwał QTc może prowadzić do interakcji farmakodynamicznej i zwiększyć potencjalne ryzyko arytmii komorowych. Do takich leków należą m.in. niektóre leki przeciwhistaminowe (terfenadyna, astemizol, mizolastyna), niektóre leki przeciwarytmiczne (m.in. chinidyna, dysopiramid, prokainamid), erytromycyna oraz trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (np. imipramina, doksepin, amitryptylina).

Właściwości stosowania.

Należy zachować ostrożność podczas przepisywania lub zwiększania dawki ranolazyny u pacjentów, u których możliwe jest wzmocnienie jej działania, w przypadku następujących stanów:

jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP3A4 o umiarkowanym działaniu (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Sposób stosowania i dawki”);
jednoczesnego stosowania inhibitorów białka P-gp (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Sposób stosowania i dawki”);
niewydolności wątroby o lekkim stopniu ciężkości (patrz sekcje „Farmakokinetyka” oraz „Sposób stosowania i dawki”);
niewydolności nerek o lekkim lub średnim stopniu ciężkości (klirens kreatyniny 30–80 ml/min) (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Sposób stosowania i dawki” oraz „Działania niepożądane”);
pacjentów w starszym wieku (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Sposób stosowania i dawki” oraz „Działania niepożądane”);
pacjentów o niskiej masie ciała (≤ 60 kg) (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Sposób stosowania i dawki” oraz „Działania niepożądane”);
niewydolności serca o średnim lub ciężkim stopniu ciężkości (klasy NYHA III–IV) (patrz sekcje „Farmakokinetyka” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

U pacjentów z kilkoma z powyższych czynników można spodziewać się dodatkowego wzmocnienia działania. Możliwe wystąpienie działań niepożądanych zależnych od dawki. Podczas stosowania ranolazyny u pacjentów z kombinacją kilku z powyższych czynników należy często monitorować działania niepożądane, a w razie potrzeby zmniejszyć dawkę ranolazyny lub przerwać leczenie.

Ryzyko wzmocnienia działania farmakologicznego ranolazyny, prowadzącego do zwiększenia częstości działań niepożądanych u powyższych grup, jest większe u pacjentów o niskiej aktywności CYP2D6 (pacjenci z opóźnionym metabolizmem) w porównaniu do pacjentów o wysokiej aktywności CYP2D6 (pacjenci z przyspieszonym metabolizmem) (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Powyższe ostrzeżenia zostały opracowane z uwzględnieniem możliwego ryzyka dla pacjentów z opóźnionym metabolizmem CYP2D6 i powinny być uwzględniane w przypadku, gdy status metabolizmu CYP2D6 jest nieznany. Dla pacjentów z przyspieszonym metabolizmem CYP2D6 takie ostrzeżenia mają mniejsze znaczenie. Lek Ranozin® należy stosować z ostrożnością u pacjentów, u których stwierdzono (np. poprzez genotypowanie) lub znany jest intensywny status metabolizmu CYP2D6, w przypadku występowania u pacjenta kombinacji kilku z powyższych czynników ryzyka.

Wydlęganie odcinka QT

Blokowanie IKr i wydłużenie odcinka QTc zależy od dawki ranolazyny. Analiza populacyjna połączonych danych uzyskanych podczas badań u pacjentów i zdrowych ochotników wykazała, że zależność wydłużenia odcinka QTc od stężenia leku we krwi może być szacowana na 2,4 ms na 1000 ng/ml, co odpowiada w przybliżeniu wzrostowi od 2 ms do 7 ms w zakresie stężeń ranolazyny we krwi przy dawkowaniu od 500 mg do 1000 mg dwa razy dziennie. Dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odcinka QT w wywiadzie lub z dziedzicznym wydłużeniem odcinka QT w wywiadzie rodzinnym lub znanym nabytym wydłużeniem odcinka QT, a także pacjentów leczonych lekami wpływającymi na długość odcinka QTc (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Interakcje z lekami

Jednoczesne stosowanie z induktorami CYP3A4 może prowadzić do zmniejszenia skuteczności leku. Leku Ranozin® nie należy stosować pacjentom, którzy otrzymują leczenie lekami indukującymi aktywność CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, fenylobarbital, karbamazepina, dziurawiec) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Niewydolność nerek

Funkcja nerek zmniejsza się z wiekiem, dlatego ważne jest regularne sprawdzanie czynności nerek podczas leczenia ranolazyną (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Przeciwwskazania”, „Sposób stosowania i dawki” oraz „Działania niepożądane”).

Barwnik azowy E102 (tabletka 750 mg): lek zawiera barwnik azowy tartrazyna E102, który może powodować reakcje alergiczne.

Sód

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę o przedłużonym działaniu, czyli jest praktycznie wolny od sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Dane dotyczące stosowania ranolazyny u ciężarnych są ograniczone. Badania na zwierzętach wykazały embriotoksyczność (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”). Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane. Leku Ranozin® nie należy stosować w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków absolutnej konieczności.

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy ranolazyna przenika do mleka matki. Dostępne dane farmakodynamiczne/toksykologiczne z badań na szczurach wskazują, że ranolazyna wydostaje się do mleka (szczegóły patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”). Nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia karmionego piersią. Leku Ranozin® nie należy stosować kobietom w okresie karmienia piersią.

Plodność

Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu leku na płodność (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”). Wpływ ranolazyny na płodność u człowieka jest nieznany.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Nie przeprowadzono badań wpływu ranolazyny na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn. Ranolazyna może powodować zawroty głowy, zamazanie widzenia, podwójne widzenie, dezorientację, zaburzenia koordynacji i halucynacje (patrz sekcja „Działania niepożądane”), co może negatywnie wpłynąć na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

Dorośli

Zalecana dawka początkowa leku Ranozin® wynosi 375 mg 2 razy na dobę. Po 2–4 tygodniach dawkę można w razie potrzeby zwiększyć do 500 mg 2 razy na dobę, a w zależności od odpowiedzi pacjenta – dodatkowo zwiększyć do zalecanej dawki maksymalnej 750 mg 2 razy na dobę (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Jeśli u pacjenta występują działania niepożądane spowodowane stosowaniem leku (np. zawroty głowy, nudności, wymioty), dawkę leku Ranozin® można zmniejszyć do 500 mg lub 375 mg 2 razy na dobę. Leczenie należy przerwać, jeśli działania niepożądane nie ustępują po zmniejszeniu dawki.

Leczenie równoczesne inhibitorami CYP3A4 oraz inhibitorami P-gp

U pacjentów otrzymujących leczenie umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. dyltiazem, flukenazol, erytromycyna) lub inhibitorami P-gp (np. werapamil, cyklosporyna) należy zachować ostrożność przy doborze dawki (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Niewydolność nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek łagodnego i umiarkowanego stopnia (klirens kreatyniny 30–80 ml/min) zaleca się ostrożny dobór dawki (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Działania niepożądane”). Lek Ranozin® jest przeciwwskazany pacjentom z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz sekcje „Farmakokinetyka” oraz „Przeciwwskazania”).

Niewydolność wątroby

U pacjentów z niewydolnością wątroby łagodnego stopnia zaleca się staranne i ostrożne doboru dawki (patrz sekcje „Farmakokinetyka” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Lek Ranozin® jest przeciwwskazany pacjentom z niewydolnością wątroby umiarkowanego i ciężkiego stopnia (patrz sekcje „Farmakokinetyka” oraz „Przeciwwskazania”).

Pacjenci w wieku podeszłym

Dobór dawki u pacjentów w wieku podeszłym należy prowadzić z ostrożnością (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). U osób starszych działanie ranolazyny może być nasilone z powodu możliwego wiekowego obniżenia funkcji nerek (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). U pacjentów w wieku podeszłym obserwowano zwiększoną częstość występowania działań niepożądanych (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Niska masa ciała

Zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych występuje u pacjentów z niską masą ciała (≤ 60 kg). Dobór dawki u pacjentów z niską masą ciała należy prowadzić z ostrożnością (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Działania niepożądane”).

Niewydolność serca (CHF)

Dobór dawki należy prowadzić z ostrożnością u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością serca (klasy NYHA III–IV) (patrz sekcje „Farmakokinetyka” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Sposób stosowania

Tabletki Ranozin® o przedłużonym działaniu należy połykać całe, nie krusząc, nie łamiąc ani nie żując. Lek można przyjmować niezależnie od posiłku.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność ranolazyny u dzieci w wieku poniżej 18 lat nie były badane.

Przedawkowanie.

W badaniach oceniających tolerancję zwiększonej dawki leku podawanego doustnie pacjentom z chorobą wieńcową, częstość występowania zawrotów głowy, nudności i wymiotów wzrastała zależnie od dawki. W badaniach nad skutkami przedawkowania podawanego dożylnie u zdrowych ochotników, oprócz tych działań niepożądanych, obserwowano podwójne widzenie, osłabienie i utratę przytomności. W przypadku przedawkowania należy prowadzić staranne obserwacje pacjenta; zaleca się leczenie objawowe i wspierające. Ponieważ około 62% ranolazyny wiąże się z białkami osocza krwi, pełne usuninięcie leku w trakcie hemodializy jest mało prawdopodobne.

W okresie nadzoru pozarejestrowego zgłaszano przypadki celowego przedawkowania ranolazyny stosowanej samodzielnie lub w połączeniu z innymi lekami, które skończyły się śmiercią.

Efekty uboczne.

Efekty uboczne u pacjentów stosujących ranolazynę są zazwyczaj łagodne lub umiarkowane i często pojawiają się w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia. Dane dotyczące efektów ubocznych pochodzą z badań klinicznych fazy III, w których wzięło udział 1030 pacjentów z przewlekłą dławicą piersiową leczonych ranolazyną.

Poniżej przedstawiono efekty uboczne związane ze stosowaniem leku, pogrupowane według układów narządów, klas narządów i częstości występowania. Częstość określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100), niezbyt często (≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie może być ustalona na podstawie dostępnych danych).

Z zaburzeń przemiany materii i odżywiania

Rzadko: anoreksja, obniżony apetyt, odwodnienie.

Niezbyt często: hiponatremia.

Z zaburzeń psychicznych

Rzadko: lęk, bezsenność, dezorientacja, halucynacje.

Niezbyt często: dezorientacja.

Z układu nerwowego

Często: zawroty głowy, ból głowy.

Rzadko: osłabienie, omdlenia, hipestezja, senność, drżenie, zawroty głowy ortostatyczne, parestezje.

Niezbyt często: amnezja, zamroczenie, utrata przytomności, zaburzenia koordynacji, zaburzenia chodu, parosmia.

Częstość nieznana: mioklonia.

Z narządów wzroku

Rzadko: rozmyte widzenie, zaburzenia wzroku, podwójne widzenie.

Z narządów słuchu i równowagi

Rzadko: zawroty głowy, szumy w uszach.

Niezbyt często: obniżenie słuchu.

Z układu naczyniowego

Rzadko: napoty, nadciśnienie tętnicze.

Niezbyt często: zimne kończyny, hipotensja ortostatyczna.

Z układu oddechowego

Rzadko: duszność, kaszel, krwawienia z nosa (epistaksa).

Niezbyt często: uczucie ucisku w gardle.

Z układu pokarmowego

Często: zaparcia, wymioty, nudności.

Rzadko: ból brzucha, suchość w ustach, dyspepsja, wzdęcia, dyskomfort żołądkowy.

Niezbyt często: zapalenie trzustki, wrzodziejące zapalenie dwunastnicy, hipestezja jamy ustnej.

Z skóry i tkanki podskórnej

Rzadko: swędzenie, hiperhidroza.

Niezbyt często: obrzęk naczyniowy, zapalenie skóry alergiczne, pokrzywka, poty zimne, wysypka.

Z układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej

Rzadko: ból kończyn, skurcze mięśni, obrzęk stawów, osłabienie mięśni.

Z nerek i dróg moczowych

Rzadko: dysuria, hematuria, zmiana barwy moczu.

Niezbyt często: ostra niewydolność nerek, zatrzymanie moczu.

Z układu rozrodczego i gruczołów mlekowych

Niezbyt często: zaburzenia erekcji.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania

Często: osłabienie.

Rzadko: zmęczenie, obrzęki obwodowe.

Dane dodatkowych badań

Rzadko: podwyższony poziom kreatyniny we krwi, podwyższony poziom mocznika we krwi, wydłużenie skorygowanego odcinka QT, podwyższenie liczby płytek lub leukocytów, zmniejszenie masy ciała.

Niezbyt często: podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych.

Profil efektów ubocznych w ogólnym zarysie jest podobny do profilu uzyskanego w badaniu MERLIN-TIMI 36. W tym długoterminowym badaniu zgłaszano również wystąpienie ostrej niewydolności nerek z częstością mniejszą niż 1% u pacjentów otrzymujących placebo i ranolazynę. Oceny przeprowadzone u pacjentów, którzy mogą należeć do grupy podwyższonego ryzyka wystąpienia efektów ubocznych podczas terapii innymi lekami przeciwdławicowymi, np. u pacjentów z cukrzycą, niewydolnością serca klasy I i II lub obturacyjnymi chorobami dróg oddechowych, potwierdziły, że te stany nie były związane z klinicznie istotnym wzrostem częstości występowania efektów ubocznych.

Zwiększenie częstości występowania efektów ubocznych obserwowano u pacjentów stosujących ranolazynę w badaniu RIVER-PCI (patrz sekcja „Farmakodynamika”). W trakcie tego badania pacjenci z niepełną rewaskularyzacją po przezskórnej interwencji wieńcowej otrzymywali do 1000 mg ranolazyny dwa razy dziennie lub placebo przez 70 tygodni. W trakcie tego badania częściej zgłaszano niewydolność serca w grupie stosującej ranolazynę (2,2% w porównaniu do 1,0% w grupie placebo).

Udarzenie niedokrwienne mózgu występowało również częściej u pacjentów stosujących 1000 mg ranolazyny dwa razy dziennie w porównaniu z pacjentami stosującymi placebo (1,0% w porównaniu do 0,2% odpowiednio), natomiast częstość wystąpienia udaru mózgu nie różniła się w tych grupach terapeutycznych (1,7% w grupie ranolazyny w porównaniu do 1,5% w grupie placebo).

Wiek starszy, niewydolność nerek i niska masa ciała

Ogólnie rzecz biorąc, efekty uboczne występowały częściej u pacjentów w wieku starszym i u pacjentów z niewydolnością nerek, jednak typy zjawisk w tych podgrupach były podobne do tych obserwowanych w ogólnej grupie pacjentów. U pacjentów w wieku ≥ 75 lat w porównaniu z młodszych pacjentów (< 75 lat) przy stosowaniu ranolazyny (częstość skorygowana placebem) częściej występują takie efekty uboczne jak zaparcia (8% i 5%), nudności (6% i 3%), hipotensja tętnicza (5% i 1%) i wymioty (4% i 1%).

U pacjentów z niewydolnością nerek lekkiego lub umiarkowanego stopnia (klirens kreatyniny ≥ 30–80 ml/min) w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek (klirens kreatyniny > 80 ml/min) przy uwzględnieniu częstości skorygowanej placebem przy stosowaniu leku częściej występowały zaparcia (8% i 4%), zawroty głowy (7% i 5%) oraz nudności (4% i 2%).

Zazwyczaj typ i częstość efektów ubocznych obserwowanych u pacjentów z niską masą ciała (≤ 60 kg) były podobne do tych obserwowanych u pacjentów z wyższą masą ciała (> 60 kg), jednak u pacjentów z niską masą ciała częstość skorygowana placebem była wyższa dla takich powszechnych zjawisk jak nudności (14% i 2%), wymioty (6% i 1%) oraz hipotensja tętnicza (4% i 2%).

Wskaźniki laboratoryjne

U zdrowych ochotników i u pacjentów stosujących ranolazynę zaobserwowano niewielkie, odwracalne podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy, które nie ma znaczenia klinicznego. Z tym zjawiskiem nie była związana niewydolność nerek. Badania funkcji nerek u zdrowych ochotników wykazały zmniejszenie klirensu kreatyniny przy braku zmian szybkości filtracji kłębuszkowej, co jest zgodne z hamowaniem kanalikowej sekrecji kreatyniny.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych

Zgłaszanie efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletów w blisterze, po 6 blisterów w pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. A.T. „Farmak”.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 04080, miasto Kijów, ul. Kirylivska 74.