Ranozin®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO RANOZIN® (RANOZIN)

Composición:

Principio activo: ranolazina;

Cada tableta contiene ranolazina 375 mg o 500 mg o 750 mg;

Excipientes: celulosa microcristalina, copolímero de ácido metacrílico – etilacrilato (1:1), hipromelosa, hidróxido de sodio, estearato de magnesio;

Recubrimiento de la tableta de 375 mg: alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E 171), macrogol, talco, FD&C Blue No. 2 (laca de aluminio del indigocarmín (E 132)), óxido de hierro rojo (E 172), cera carnauba;

Recubrimiento de la tableta de 500 mg: alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E 171), macrogol, talco, óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172), cera carnauba;

Recubrimiento de la tableta de 750 mg: alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E 171), macrogol, talco, FD&C Blue No. 1 (azul brillante (E 133)), FD&C Yellow No. 5 (tartrazina (E 102)), cera carnauba.

Forma farmacéutica. Tabletas de liberación prolongada.

Principales propiedades físico-químicas:

Tabletas de 375 mg: tabletas de forma ovalada con superficie biconvexa, recubiertas con película, de color azul claro, con grabado «375» en un lado y lisas en el otro lado;

Tabletas de 500 mg: tabletas de forma ovalada con superficie biconvexa, recubiertas con película, de color rosa claro, con grabado «500» en un lado y lisas en el otro lado; se permite la presencia de inclusiones;

Tabletas de 750 mg: tabletas de forma alargada con superficie biconvexa, recubiertas con película, de color verde claro, con grabado «750» en un lado y lisas en el otro lado.

Grupo farmacoterapéutico. Otros medicamentos cardíacos. Ranolazina. Código ATC C01EB18.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

El mecanismo de acción de la ranolazina permanece en gran medida desconocido. La ranolazina podría ejercer cierto efecto antianginoso mediante la inhibición de la corriente tardía de iones de sodio hacia el interior de las células del miocardio. Esto reduce la acumulación intracelular de sodio y, por consiguiente, disminuye el exceso de iones de calcio intracelulares. Al reducir la corriente tardía de iones de sodio, la ranolazina disminuye el desequilibrio iónico intracelular durante la isquemia. Esta reducción del exceso de calcio intracelular favorece la relajación del miocardio y, por lo tanto, disminuye la tensión diastólica del ventrículo izquierdo. La evidencia clínica de la inhibición de la corriente de sodio tardía por la ranolazina se manifestó en una significativa acortamiento del intervalo QTc y una mejora en la relajación diastólica, observado durante un estudio abierto con participación de 5 pacientes con síndrome de QT largo (pacientes con LQT3, que presentan la mutación genética SCN5A ΔKPQ). Estos efectos del fármaco no dependen de cambios en la frecuencia cardíaca, la presión arterial ni de la vasodilatación.

Actividad farmacodinámica

Efecto sobre la hemodinámica

Los estudios clínicos realizados han demostrado que en pacientes que recibieron ranolazina sola o en combinación con otros medicamentos antianginosos, se observó una disminución media de la frecuencia cardíaca (< 2 latidos/min) y de la presión arterial sistólica media (< 3 mm Hg).

Efectos observados en el electrocardiograma (ECG)

En pacientes que recibieron ranolazina se observó un alargamiento dependiente de la dosis y de la concentración plasmática del intervalo QTc (aproximadamente 6 ms con la dosis de 1000 mg dos veces al día), una reducción de la amplitud de la onda T y, en algunos casos, ondas T bifásicas. Se considera que este efecto de la ranolazina sobre las características del ECG es resultado de la inhibición de la corriente rápida de rectificación de potasio, que alarga el potencial de acción ventricular, así como de la inhibición de la corriente tardía de sodio, que acorta el potencial de acción ventricular. Un análisis poblacional de datos combinados obtenidos en 1308 pacientes y voluntarios sanos mostró un alargamiento medio del QTc respecto al valor basal de 2,4 ms por cada 1000 ng/ml de ranolazina en plasma. Este valor concuerda con los datos obtenidos en estudios clínicos clave, según los cuales los cambios medios en el QTcF (corregido según la fórmula de Fridericia) respecto al valor inicial tras la administración de dosis de 500 mg y 750 mg dos veces al día fueron de 1,9 ms y 4,9 ms, respectivamente. La pendiente de la recta fue mayor en pacientes con alteración clínicamente significativa de la función hepática.

En un gran estudio (MERLIN-TIMI 36) con participación de 6560 pacientes con síndrome coronario agudo (angina inestable/infarto de miocardio sin elevación del segmento ST), no se observaron diferencias entre ranolazina y placebo respecto al riesgo de mortalidad por todas las causas (riesgo relativo con ranolazina frente a placebo fue de 0,99), muerte súbita cardíaca (riesgo relativo con ranolazina frente a placebo fue de 0,87) ni frecuencia de aparición de arritmias sintomáticas registradas (3,0 % frente a 3,1 %).

En el estudio MERLIN-TIMI 36, en 3162 pacientes que recibieron ranolazina y fueron sometidos a monitoreo Holter durante 7 días, no se registraron efectos proarrítmicos. En los pacientes que recibieron ranolazina se observó una frecuencia significativamente menor de arritmias en comparación con los que recibieron placebo (80 % frente a 87 %), incluyendo taquicardia ventricular ≥ 8 latidos (5 % frente a 8 %).

Eficacia y seguridad clínicas

Los estudios clínicos han demostrado la eficacia y seguridad de la ranolazina cuando se utiliza como monoterapia en la angina crónica, así como cuando se utiliza en caso de respuesta clínica insuficiente al tratamiento con otros medicamentos indicados para el tratamiento de la angina.

En el estudio clave CARISA, se añadió ranolazina al tratamiento con atenolol a dosis de 50 mg una vez al día, amlodipino a dosis de 5 mg una vez al día o diltiazem a dosis de 180 mg una vez al día. 823 pacientes (23 % mujeres) fueron aleatorizados a grupos que recibieron ranolazina 750 mg dos veces al día, 1000 mg dos veces al día o placebo durante 12 semanas. La ranolazina mostró una eficacia superior al placebo en cuanto al alargamiento del tiempo de tolerancia al ejercicio durante 12 semanas, con ambas dosis estudiadas, cuando se utilizó como terapia adicional. Sin embargo, no se observó diferencia en la duración de la tolerancia al ejercicio entre las dos dosis (24 segundos frente al placebo; p ≤ 0,03).

Con el uso de ranolazina se redujo significativamente el número de episodios de angina por semana y la necesidad de uso de nitroglicerina de acción corta en comparación con el placebo. No se desarrolló tolerancia a la ranolazina durante el tratamiento, ni se observó un aumento en la frecuencia de episodios de angina tras la interrupción brusca del fármaco. La mejora en la duración de la tolerancia al ejercicio en mujeres fue aproximadamente el 33 % del valor observado en hombres con la dosis de 1000 mg dos veces al día. Sin embargo, tanto en hombres como en mujeres se observó una reducción similar en la frecuencia de episodios de angina y en el uso de nitroglicerina. Debido a la dependencia de los efectos adversos de la dosis y a la eficacia similar con las dosis de 750 mg y 1000 mg dos veces al día, la dosis máxima recomendada es de 750 mg dos veces al día.

En un segundo estudio, ERICA, se añadió ranolazina al tratamiento con amlodipino a dosis de 10 mg una vez al día (dosis máxima recomendada). 565 pacientes fueron aleatorizados a grupos que recibieron ranolazina a dosis inicial de 500 mg dos veces al día o placebo durante 1 semana, seguido de 1000 mg dos veces al día o placebo durante 6 semanas adicionales, además del tratamiento concomitante con amlodipino 10 mg una vez al día. Además, el 45 % de la población estudiada también recibió nitratos de acción prolongada. Con el uso de ranolazina se logró una reducción significativa en el número de episodios de angina por semana (p = 0,028) y en la necesidad de uso de nitroglicerina de acción corta (p = 0,014) en comparación con el placebo. Tanto el número medio de episodios de angina como el número de tabletas de nitroglicerina utilizadas disminuyeron aproximadamente en una unidad por semana.

En el estudio MARISA, estudio fundamental para determinar la dosis óptima, se utilizó ranolazina como monoterapia. 191 pacientes fueron aleatorizados a grupos que recibieron ranolazina a dosis de 500 mg dos veces al día, 1000 mg dos veces al día, 1500 mg dos veces al día o placebo, cada uno durante una semana según un diseño cruzado. La ranolazina mostró una ventaja significativa frente al placebo en cuanto al alargamiento del tiempo de tolerancia al ejercicio, tiempo hasta el episodio de angina y tiempo hasta la depresión del segmento ST en 1 mm, para todas las dosis estudiadas; se observó una relación dosis-efecto. En comparación con el placebo, el aumento en la duración del ejercicio fue estadísticamente significativo con las tres dosis de ranolazina, desde 24 segundos con la dosis de 500 mg dos veces al día hasta 46 segundos con la dosis de 1500 mg dos veces al día, demostrando un efecto dependiente de la dosis. En este estudio, la duración del ejercicio fue mayor en el grupo que recibió la dosis de 1500 mg, aunque se observó un aumento desproporcionado de reacciones adversas. Por lo tanto, la dosis de 1500 mg dos veces al día fue excluida de estudios posteriores.

Según los resultados de un gran estudio con puntos finales rígidos (MERLIN-TIMI 36), con participación de 6560 pacientes con síndrome coronario agudo (angina inestable/infarto de miocardio sin elevación del segmento ST), no se observaron diferencias entre ranolazina y placebo respecto al riesgo de mortalidad por todas las causas (razón de riesgos con ranolazina frente a placebo fue de 0,99), muerte súbita por enfermedad cardiovascular (razón de riesgos con ranolazina frente a placebo fue de 0,87) ni frecuencia de aparición de arritmias sintomáticas documentadas (3,0 % frente a 3,1 %) al añadirse a la terapia medicamentosa estándar (incluyendo betabloqueantes, bloqueadores de canales de calcio, nitratos, antiagregantes, fármacos hipolipemiantes e inhibidores de la ECA). Aproximadamente la mitad de los pacientes en el estudio MERLIN-TIMI 36 tenían antecedentes de angina. Los resultados muestran que la duración de la tolerancia al ejercicio aumentó en 31 segundos en los pacientes que recibieron ranolazina en comparación con los que recibieron placebo (p = 0,002). El cuestionario de Seattle para pacientes con angina mostró un efecto significativo de la ranolazina en algunos parámetros, incluyendo la frecuencia de episodios de angina (p < 0,001), en comparación con el placebo.

En los estudios clínicos controlados solo se incluyó un pequeño grupo de pacientes no caucásicos, por lo que no se pueden extraer conclusiones sobre la eficacia y seguridad del medicamento en este grupo de pacientes.

En un estudio clínico doble ciego controlado con placebo de fase 3 (RIVER-PCI), orientado a alcanzar puntos finales, con participación de 2604 pacientes de ≥ 18 años de edad con antecedentes de angina crónica e incompleta revascularización tras intervención coronaria percutánea (ICP), la dosis se aumentó a 1000 mg dos veces al día. En el componente primario del punto final (tiempo hasta la primera señal de revascularización inducida por isquemia o hospitalización relacionada con isquemia sin revascularización) no se observó diferencia estadísticamente significativa entre el grupo que recibió ranolazina (26,2 %) y el grupo que recibió placebo (28,3 %), razón de riesgos 0,95, IC del 95 % 0,82–1,10, p = 0,48. El riesgo de mortalidad por todas las causas, muerte por enfermedad cardiovascular, aparición de eventos cardiovasculares adversos graves (MACCE) y hospitalización por insuficiencia cardíaca fue similar en todos los grupos; sin embargo, los eventos cardiovasculares adversos graves fueron más frecuentes en pacientes de ≥ 75 años que recibieron ranolazina en comparación con el grupo placebo (17,0 % frente a 11,3 %, respectivamente). También se observó un aumento significativo de la mortalidad por todas las causas en pacientes de ≥ 75 años (9,2 % frente a 5,1 %, p = 0,074).

Farmacocinética.

Tras la administración oral de ranolazina, la concentración máxima (Cmax) de ranolazina en plasma se observa generalmente entre las 2 y 6 horas. Con la administración dos veces al día, generalmente se alcanza el estado de equilibrio en 3 días.

Absorción

La biodisponibilidad absoluta media de la ranolazina tras la administración oral de tabletas de liberación inmediata es del 35–50 %, con un alto grado de variabilidad individual. El efecto de la ranolazina aumenta dependiendo de la dosis. Al aumentar la dosis de 500 mg a 1000 mg dos veces al día, se observa un incremento de 2,5 a 3 veces en el área bajo la curva farmacocinética concentración-tiempo (AUC) en estado de equilibrio. En un estudio farmacocinético con voluntarios sanos, la concentración en estado de equilibrio Cmax fue en promedio aproximadamente 1770 (DE 1040) ng/ml, y la AUC0–12 en estado de equilibrio fue en promedio 13700 (DE 8290) ng × h/ml tras la administración de 500 mg dos veces al día. La ingestión de alimentos no afecta la velocidad ni la extensión de la absorción de la ranolazina.

Distribución

Aproximadamente el 62 % de la ranolazina se une a proteínas del plasma sanguíneo, principalmente a la glicoproteína ácida alfa-1 y débilmente a la albúmina. El volumen medio de distribución en estado de equilibrio (Vss) es de aproximadamente 180 l.

Eliminación

La ranolazina se elimina principalmente por vía metabólica. Menos del 5 % de la dosis se excreta en orina y heces sin cambios. Tras la administración oral única de una dosis de 500 mg de ranolazina marcada con [14C] en voluntarios sanos, se detectó el 73 % de la radiactividad en orina y el 25 % en heces. El aclaramiento de la ranolazina depende de la dosis y disminuye al aumentar esta. El período de semieliminación es de aproximadamente 2–3 horas tras la administración intravenosa. El período terminal de semieliminación en estado de equilibrio tras la administración oral de ranolazina es de aproximadamente 7 horas debido a la velocidad limitada de absorción.

Biotransformación

La ranolazina experimenta un metabolismo rápido y extenso. En adultos jóvenes y sanos tras la administración oral única de 500 mg de [14C]-ranolazina, aproximadamente el 13 % de la radiactividad se detectó en plasma.

Se han identificado numerosos metabolitos en plasma humano (47 metabolitos), orina (> 100 metabolitos) y heces (25 metabolitos). Se han identificado 14 vías metabólicas principales, siendo la desmetilación O y la dealquilación N las más importantes. Estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos demostraron que la ranolazina es metabolizada principalmente por CYP3A4, así como por CYP2D6. Tras la administración de 500 mg de ranolazina dos veces al día en personas con actividad reducida de CYP2D6 (metabolizadores lentos), el valor de AUC supera al de personas con actividad normal de CYP2D6 (metabolizadores rápidos) en un 62 %. La diferencia correspondiente para la dosis de 1000 mg dos veces al día fue del 25 %.

Grupos de pacientes especiales

El impacto de diversos factores sobre la farmacocinética de la ranolazina fue evaluado en un estudio farmacocinético poblacional con 928 pacientes con angina y voluntarios sanos.

Impacto del sexo

El sexo no tiene ningún impacto clínico sobre los parámetros farmacocinéticos.

Pacientes de edad avanzada

La edad no tiene ningún impacto clínico sobre los parámetros farmacocinéticos, sin embargo, en pacientes ancianos puede observarse un efecto potenciado de la ranolazina debido a la disminución de la función renal asociada con la edad.

Peso corporal

En personas con un peso corporal de 40 kg, el efecto de la ranolazina es aproximadamente 1,4 veces mayor que en personas con un peso corporal de 70 kg.

Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC)

La ICC de clases NYHA III–IV provoca un aumento de la concentración de ranolazina en plasma de aproximadamente 1,3 veces.

Insuficiencia renal

Los estudios sobre el impacto de la función renal en la farmacocinética de la ranolazina demostraron que en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave, el valor de AUC de ranolazina fue en promedio de 1,7 a 2 veces mayor que en personas con función renal normal. También se observó una marcada variabilidad individual en los valores de AUC en sujetos con insuficiencia renal. La AUC de los metabolitos aumenta con la disminución de la función renal. El valor de AUC de uno de los metabolitos farmacológicamente activos de la ranolazina en pacientes con insuficiencia renal grave fue 5 veces mayor.

En el análisis farmacocinético poblacional se observó un aumento del efecto de la ranolazina en un 1,2 veces en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 40 ml/min). En personas con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 10–30 ml/min) se observó un aumento del efecto de la ranolazina de 1,3 a 1,8 veces.

No se ha evaluado el impacto de la diálisis sobre la farmacocinética de la ranolazina.

Insuficiencia hepática

La farmacocinética de la ranolazina fue evaluada en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. No existen datos sobre el uso de ranolazina en pacientes con insuficiencia hepática grave. En pacientes con insuficiencia hepática leve, el valor de AUC de ranolazina no cambió, mientras que en pacientes con insuficiencia hepática moderada, el valor de AUC aumentó en 1,8 veces. En estos pacientes se observó un aumento más marcado del intervalo QT.

Pediatría

Los parámetros farmacocinéticos de la ranolazina en niños (< 18 años) no han sido estudiados.

Datos preclínicos de seguridad

Reacciones adversas con la ranolazina no observadas en estudios clínicos, pero detectadas en animales, similares a efectos clínicos: convulsiones y aumento de la mortalidad en ratas y perros con concentraciones de ranolazina en plasma aproximadamente 3 veces superiores a la dosis clínica máxima propuesta.

Los estudios de toxicidad crónica en ratas mostraron una relación entre el tratamiento y cambios en las glándulas suprarrenales con exposición ligeramente superior a la observada en pacientes clínicos. Este efecto está relacionado con el aumento de la concentración de colesterol en plasma. No se han observado cambios similares en humanos. No se ha detectado ningún efecto en el eje hipotálamo-hipofiso-adrenal en humanos.

En estudios a largo plazo de carcinogenicidad con dosis de ranolazina hasta 50 mg/kg/día (150 mg/m²/día) en ratones y 150 mg/kg/día (900 mg/m²/día) en ratas, no se observó ningún aumento significativo en la frecuencia de aparición de tumores de cualquier tipo. Estas dosis representan 0,1 y 0,8, respectivamente, de la dosis máxima recomendada en humanos (2 g/m²/día) y son las dosis máximas toleradas para estas especies.

En machos y hembras de rata, la administración oral de ranolazina que provocó un aumento del valor de AUC de 3,6 y 6,6 veces, respectivamente, en comparación con lo esperado en humanos, no afectó la fertilidad.

Los estudios de embriofetotoxicidad se realizaron en ratas y conejos. Con un valor de AUC de ranolazina en plasma de la hembra similar al esperado en humanos, no se observó ningún efecto en la descendencia de conejos. En ratas, con un valor de AUC en la hembra 2 veces superior al esperado en humanos, no se observaron consecuencias para la descendencia, pero cuando la exposición en la hembra fue 7,5 veces superior a la obtenida en humanos, se observó una disminución del peso fetal y un retraso en el proceso de osificación. Cuando la exposición en hembras lactantes fue 1,3 veces superior al nivel esperado en humanos, no se observó mortalidad posnatal en la descendencia, mientras que con una exposición 3 veces superior se observó mortalidad posnatal y se demostró la transferencia de ranolazina a la leche de rata. No se observaron reacciones adversas en la descendencia recién nacida de ratas con niveles de exposición similares a los humanos.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento Ranosin® se utiliza solo o en terapia combinada para el tratamiento sintomático de la angina de pecho estable, principalmente en pacientes en los que no se ha obtenido el efecto deseado con fármacos antianginosos de primera línea (betabloqueadores y/o antagonistas del calcio) o en los que se ha desarrollado intolerancia.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquier excipiente del medicamento.
• Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).
• Insuficiencia hepática moderada o grave.
• Administración concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, itraconazol, ketoconazol, voriconazol, posaconazol, inhibidores de la proteasa del VIH, claritromicina, telitromicina, nefazodona).
• Administración concomitante con antiarrítmicos de clase Ia (por ejemplo, quinidina) o clase III (por ejemplo, dofetilida, sotalol), excepto amiodarona.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Efecto de otros medicamentos sobre ranolazina

Inhibidores del CYP3A4 y de la P-gp

La ranolazina es sustrato del citocromo CYP3A4. Los inhibidores del CYP3A4 aumentan la concentración plasmática de ranolazina. Un aumento de su concentración plasmática puede intensificar la aparición de reacciones adversas potenciales dependientes de la dosis (por ejemplo, náuseas, mareos). Durante el tratamiento con ranolazina, la administración concomitante de ketoconazol a una dosis de 200 mg dos veces al día aumenta el AUC de ranolazina entre 3 y 3,9 veces. La administración concomitante de ranolazina con inhibidores potentes del CYP3A4 (itraconazol, ketoconazol, voriconazol, posaconazol, inhibidores de la proteasa del VIH, claritromicina, telitromicina, nefazodona) está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»). El zumo de pomelo también es un inhibidor potente del CYP3A4.

La diltiazem (180–360 mg una vez al día), un inhibidor moderado del CYP3A4, aumenta las concentraciones plasmáticas promedio en estado de equilibrio de ranolazina entre 1,5 y 2,4 veces, dependiendo de la dosis. En pacientes que reciben diltiazem u otros inhibidores moderados del CYP3A4 (por ejemplo, eritromicina, fluconazol), se recomienda un ajuste cuidadoso y prudente de la dosis de Ranosin®. Puede ser necesario reducir la dosis de Ranosin® (ver secciones «Precauciones de uso» y «Vía de administración y dosis»).

La ranolazina es sustrato de la P-gp. Los inhibidores de la P-gp (por ejemplo, ciclosporina, verapamilo) aumentan los niveles plasmáticos de ranolazina. El verapamilo (120 mg tres veces al día) aumenta la concentración en equilibrio de ranolazina en plasma en 2,2 veces. En pacientes que reciben inhibidores de la P-gp, se recomienda un titulación cuidadosa de la dosis de Ranosin®. Puede ser necesario reducir la dosis del medicamento (ver secciones «Precauciones de uso» y «Vía de administración y dosis»).

Inductores del CYP3A4

La rifampicina (600 mg una vez al día) reduce los valores de concentración en equilibrio de ranolazina aproximadamente hasta un 95 %. No se debe iniciar el tratamiento con Ranosin® durante la administración de inductores del CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, hipérico) (ver sección «Precauciones de uso»).

Inhibidores del CYP2D6

La ranolazina se metaboliza parcialmente por el CYP2D6, por lo que los inhibidores de esta enzima pueden aumentar su concentración plasmática. El inhibidor potente del CYP2D6 paroxetina, a una dosis de 20 mg una vez al día, aumenta los valores promedio de concentración en equilibrio de ranolazina en plasma en un factor promedio de 1,2 (con ranolazina a 1000 mg dos veces al día). No se requiere ajuste de dosis. Con una dosis de ranolazina de 500 mg dos veces al día, la administración concomitante de un inhibidor potente del CYP2D6 puede aumentar el AUC de ranolazina aproximadamente en un 62 %.

Efecto de la ranolazina sobre otros medicamentos

La ranolazina es un inhibidor de la P-gp de potencia media a alta y un inhibidor débil del CYP3A4, por lo que puede aumentar la concentración plasmática de los sustratos de la P-gp o del CYP3A4. También puede aumentar la distribución de los medicamentos transportados por la P-gp.

Al iniciar el tratamiento con Ranosin®, puede ser necesario ajustar la dosis de ciertos fármacos, especialmente los sustratos del CYP3A4 (por ejemplo, simvastatina, lovastatina), así como de los sustratos del CYP3A4 con un margen terapéutico estrecho (por ejemplo, ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus), ya que Ranosin® puede aumentar la concentración plasmática de estos medicamentos.

Los datos disponibles indican que la ranolazina es un inhibidor débil del CYP2D6. La administración de ranolazina a 750 mg dos veces al día aumenta la concentración plasmática de metoprolol en 1,8 veces; por lo tanto, al administrarse concomitantemente, puede intensificarse el efecto del metoprolol o de otros sustratos del CYP2D6 (por ejemplo, propafenona y flecainida), en menor medida los antidepresivos tricíclicos y neurolépticos, por lo que puede ser necesario reducir la dosis de estos fármacos.

El potencial de inhibición del CYP2B6 no ha sido evaluado. Durante la administración de Ranosin® junto con sustratos del CYP2B6 (por ejemplo, bupropión, efavirenz, ciclofosfamida), se recomienda precaución.

Digoxina

Existen datos sobre un aumento promedio de 1,5 veces en la concentración plasmática de digoxina cuando se administra concomitantemente con ranolazina; por lo tanto, es necesario realizar un monitoreo del nivel de digoxina al inicio y al final del tratamiento con Ranosin®.

Simvastatina

El metabolismo y el aclaramiento de la simvastatina dependen en gran medida del CYP3A4. La administración de ranolazina a 1000 mg dos veces al día aumenta la concentración plasmática del lactón de simvastatina y del ácido simvastatínico aproximadamente dos veces. Además, en el marco del seguimiento poscomercialización, se han notificado casos de rabdomiólisis en pacientes que tomaban ranolazina y simvastatina. En pacientes que toman Ranosin® en cualquier dosis, la dosis de simvastatina no debe exceder los 20 mg por día.

Atorvastatina

La administración de ranolazina a 1000 mg dos veces al día aumenta la Cmáx y el AUC de atorvastatina (80 mg una vez al día) en 1,4 y 1,3 veces, respectivamente, y modifica la Cmáx y el AUC de los metabolitos de atorvastatina en menos del 35 %. Al administrar Ranosin®, puede ser necesario limitar la dosis de atorvastatina y realizar una adecuada vigilancia clínica.

Al administrar Ranosin®, puede ser necesario limitar la dosis de otras estatinas metabolizadas por el CYP3A4 (lovastatina).

Tacrolimus, ciclosporina, sirolimus, everolimus

La administración de ranolazina a pacientes que reciben tacrolimus (sustrato del CYP3A4) conduce a un aumento de su concentración plasmática. Al prescribir Ranosin® a pacientes que reciben tacrolimus, se recomienda controlar la concentración plasmática de tacrolimus y, si es necesario, ajustar su dosis. Este control también se recomienda al administrar otros sustratos del CYP3A4 con margen terapéutico estrecho (por ejemplo, ciclosporina, sirolimus, everolimus).

Medicamentos transportados por el transportador de cationes orgánicos-2 (OCT2)
Al administrar ranolazina a dosis de 500 mg y 1000 mg dos veces al día a pacientes con diabetes mellitus tipo II, la concentración plasmática de metformina administrada concomitantemente (1000 mg dos veces al día) aumentó 1,4 y 1,8 veces, respectivamente. Las concentraciones de otros sustratos de OCT2, incluyendo pindolol y vareniclina, podrían modificarse de manera similar.

Existe un riesgo teórico de que el tratamiento concomitante con ranolazina y otros fármacos que prolongan el intervalo QTc pueda provocar una interacción farmacodinámica y aumentar el riesgo potencial de arritmias ventriculares. Por ejemplo, entre estos fármacos se incluyen ciertos antihistamínicos (terfenadina, astemizol, mizolastina), ciertos antiarrítmicos (especialmente quinidina, disopiramida, procainamida), eritromicina y antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, imipramina, doxepina, amitriptilina).

Características de aplicación.

Debe tenerse precaución al prescribir o aumentar la dosis de ranolazina en pacientes en los que pueda producirse un aumento de su efecto, en las siguientes situaciones:

• administración concomitante con inhibidores del CYP3A4 de intensidad moderada (ver secciones «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo» y «Vía de administración y dosis»);
• administración concomitante con inhibidores del P-gp (ver secciones «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo» y «Vía de administración y dosis»);
• insuficiencia hepática de grado leve (ver secciones «Farmacocinética» y «Vía de administr游戏副本

Vía de administración y dosis.

Adultos

La dosis recomendada inicial del medicamento Ranosin® es de 375 mg dos veces al día. Tras 2-4 semanas, la dosis puede aumentarse si es necesario hasta 500 mg dos veces al día, dependiendo de la respuesta del paciente, y puede incrementarse adicionalmente hasta la dosis máxima recomendada de 750 mg dos veces al día (véase la sección «Farmacodinamia»).

Si el paciente experimenta efectos adversos derivados del uso del medicamento (por ejemplo, mareo, náuseas, vómitos), la dosis de Ranosin® puede reducirse a 500 mg o 375 mg dos veces al día. El tratamiento debe interrumpirse si las reacciones adversas no desaparecen tras la reducción de la dosis.

Tratamiento concomitante con inhibidores del CYP3A4 e inhibidores de la P-gp

Se recomienda una selección cuidadosa de la dosis en pacientes que reciben tratamiento con inhibidores moderados del CYP3A4 (por ejemplo, diltiazem, fluconazol, eritromicina) o con inhibidores de la P-gp (por ejemplo, verapamilo, ciclosporina) (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).

La administración concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4 está contraindicada (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina de 30-80 ml/min) se recomienda una selección cuidadosa de la dosis (véanse las secciones «Farmacocinética», «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»). El medicamento Ranosin® está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Contraindicaciones»).

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática de grado leve se recomienda una selección cuidadosa y prudente de la dosis (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»). El medicamento Ranosin® está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática de grado moderado o grave (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Contraindicaciones»).

Pacientes de edad avanzada

La selección de la dosis en pacientes de edad avanzada debe realizarse con precaución (véase la sección «Precauciones de uso»). En la edad avanzada, el efecto del ranolazina puede intensificarse debido a una posible disminución de la función renal relacionada con la edad (véase la sección «Farmacocinética»). En pacientes de edad avanzada se ha observado una mayor frecuencia de reacciones adversas (véase la sección «Reacciones adversas»).

Bajo peso corporal

La frecuencia de aparición de reacciones adversas es mayor en pacientes con bajo peso corporal (≤ 60 kg). La selección de la dosis en pacientes con bajo peso corporal debe realizarse con precaución (véanse las secciones «Farmacocinética», «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC)

La selección de la dosis debe realizarse con precaución en pacientes con ICC de grado moderado o grave (clases NYHA III-IV) (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).

Vía de administración

Las tabletas de liberación prolongada del medicamento Ranosin® deben tragarse enteras, sin triturar, partir ni masticar. El medicamento puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos.

Niños.

La seguridad y eficacia del ranolazina en niños menores de 18 años no han sido estudiadas.

Sobredosis.

En estudios sobre la tolerancia a dosis elevadas del fármaco administrado por vía oral en pacientes con angina de pecho, la frecuencia de mareo, náuseas y vómitos aumentó en relación con la dosis. En estudios sobre el efecto de la sobredosis mediante administración intravenosa en voluntarios sanos, además de estas reacciones adversas, se observaron diplopía, letargo y pérdida de conciencia. En caso de sobredosis, debe realizarse una observación cuidadosa del paciente; se recomienda un tratamiento sintomático y de soporte. Dado que aproximadamente el 62 % del ranolazina se une a las proteínas plasmáticas, la eliminación completa mediante hemodiálisis es poco probable.

Durante la vigilancia poscomercialización se han notificado casos de sobredosis intencional con ranolazina, ya sea administrado solo o en combinación con otros fármacos, que han tenido consecuencias letales.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas en pacientes que toman ranolazina suelen ser de grado leve o moderado y con frecuencia se presentan durante las primeras dos semanas de tratamiento. Los datos sobre reacciones adversas se obtuvieron en estudios clínicos de Fase III en los que participaron 1030 pacientes con angina crónica que recibieron tratamiento con ranolazina.

A continuación se indican las reacciones adversas asociadas al uso del medicamento, clasificadas por sistemas orgánicos, clases de órganos y frecuencia absoluta. La frecuencia se definió de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000 a < 1/100), rara (≥ 1/10000 a < 1/1000), muy rara (< 1/10000), frecuencia no conocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Poco frecuentes: anorexia, disminución del apetito, deshidratación.

Raros: hiponatremia.

Trastornos psiquiátricos

Poco frecuentes: ansiedad, insomnio, confusión mental, alucinaciones.

Raros: desorientación.

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes: mareo, cefalea.

Poco frecuentes: letargo, síncope, hipoestesia, somnolencia, temblor, mareo postural, parestesia.

Raros: amnesia, alteración de la conciencia, pérdida de conciencia, alteración de la coordinación, alteración de la marcha, parosmia.

Frecuencia no conocida: mioclonía.

Trastornos oculares

Poco frecuentes: visión borrosa, trastornos visuales, diplopía.

Trastornos del oído y del laberinto

Poco frecuentes: mareo, acúfenos.

Raros: disminución de la audición.

Trastornos cardiovasculares

Poco frecuentes: sofocos, hipotensión arterial.

Raros: enfriamiento de extremidades, hipotensión ortostática.

Trastornos del sistema respiratorio, torácico y mediastínico

Poco frecuentes: disnea, tos, epistaxis.

Raros: sensación de opresión en la garganta.

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes: estreñimiento, vómitos, náuseas.

Poco frecuentes: dolor abdominal, sequedad de boca, dispepsia, meteorismo, molestias gástricas.

Raros: pancreatitis, duodenitis erosiva, hipoestesia oral.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Poco frecuentes: prurito, hiperhidrosis.

Raros: angioedema, dermatitis alérgica, urticaria, sudoración fría, erupción cutánea.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo

Poco frecuentes: dolor en extremidades, espasmos musculares, hinchazón articular, debilidad muscular.

Trastornos renales y urinarios

Poco frecuentes: disuria, hematuria, cromaturia.

Raros: insuficiencia renal aguda, retención urinaria.

Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias

Raros: disfunción eréctil.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración

Frecuentes: astenia.

Poco frecuentes: fatiga, edema periférico.

Datos de investigaciones adicionales

Poco frecuentes: aumento de la creatinina en sangre, aumento de la urea en sangre, prolongación del intervalo QT corregido, aumento del número de plaquetas o leucocitos, disminución del peso corporal.

Raros: aumento de las enzimas hepáticas.

El perfil de reacciones adversas en general es similar al obtenido durante el estudio MERLIN-TIMI 36. En este estudio a largo plazo también se informó sobre la aparición de insuficiencia renal aguda con una frecuencia inferior al 1 % en pacientes que recibieron placebo y ranolazina. La evaluación realizada en pacientes que podrían considerarse en riesgo elevado de presentar reacciones adversas con otros medicamentos antianginosos, como pacientes con diabetes, insuficiencia cardíaca de clase I y II o enfermedades obstructivas respiratorias, confirmó que estas condiciones no se asociaron con un aumento clínicamente significativo en la frecuencia de reacciones adversas.

Se observó un aumento en la frecuencia de reacciones adversas en pacientes que tomaron ranolazina durante el estudio RIVER-PCI (ver sección «Farmacodinámica»). Durante este estudio, pacientes con revascularización incompleta tras intervención coronaria percutánea recibieron hasta 1000 mg de ranolazina dos veces al día o placebo durante 70 semanas. Durante este estudio, se notificó con mayor frecuencia insuficiencia cardíaca congestiva en el grupo que tomó ranolazina (2,2 % frente al 1,0 % en el grupo placebo).

Asimismo, los episodios isquémicos transitorios ocurrieron con más frecuencia en pacientes que tomaron 1000 mg de ranolazina dos veces al día en comparación con los que tomaron placebo (1,0 % frente a 0,2 %, respectivamente), aunque la frecuencia de accidente cerebrovascular no difirió entre estos grupos terapéuticos (1,7 % en el grupo ranolazina frente al 1,5 % en el grupo placebo).

Edad avanzada, insuficiencia renal y bajo peso corporal

En general, las reacciones adversas ocurrieron con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada y en aquellos con insuficiencia renal, aunque los tipos de eventos en estos subgrupos fueron similares a los observados en el grupo general de pacientes. En pacientes de edad avanzada (≥ 75 años) en comparación con pacientes más jóvenes (< 75 años), con ajuste por placebo, las reacciones adversas más frecuentes con ranolazina fueron: estreñimiento (8 % y 5 %), náuseas (6 % y 3 %), hipotensión arterial (5 % y 1 %) y vómitos (4 % y 1 %).

En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (clearance de creatinina ≥ 30–80 ml/min) en comparación con pacientes con función renal normal (clearance de creatinina > 80 ml/min), ajustado por placebo, con el uso del medicamento se observaron con mayor frecuencia estreñimiento (8 % y 4 %), mareo (7 % y 5 %) y náuseas (4 % y 2 %).

Generalmente, el tipo y frecuencia de reacciones adversas observadas en pacientes con bajo peso corporal (≤ 60 kg) fueron similares a las observadas en pacientes con mayor peso corporal (> 60 kg), aunque en pacientes con bajo peso corporal la frecuencia ajustada por placebo fue mayor para eventos comunes como náuseas (14 % y 2 %), vómitos (6 % y 1 %) e hipotensión arterial (4 % y 2 %).

Indicadores de laboratorio

En voluntarios sanos y en pacientes que tomaron ranolazina, se observó un leve aumento reversible del nivel de creatinina en suero, sin relevancia clínica. Este fenómeno no se asoció con insuficiencia renal. Estudios sobre la función renal en voluntarios sanos mostraron una disminución del clearance de creatinina sin cambios en la velocidad de filtración glomerular, lo que es consistente con la inhibición de la secreción tubular renal de creatinina.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de almacenamiento. No requiere condiciones especiales de almacenamiento.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 comprimidos por blíster, 6 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. S.A. «Farmaс».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Ucrania, 04080, Kiev, calle Kirilivska, 74.