ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO RANOZIN® (RANOZIN)

Composizione:

Principio attivo: ranolazina;

1 compressa contiene ranolazina 375 mg o 500 mg o 750 mg;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, copolimero dell'acido metacrilico e etilacrilato (1:1), idrossipropilmetilcellulosa, idrossido di sodio, stearato di magnesio;

Rivestimento della compressa da 375 mg: alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), macrogol, talco, FD&C Blue No. 2 (laca di alluminio dell'indigocarminio (E 132)), ossido di ferro rosso (E 172), cera carnauba;

Rivestimento della compressa da 500 mg: alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), macrogol, talco, ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172), cera carnauba;

Rivestimento della compressa da 750 mg: alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), macrogol, talco, FD&C Blue No. 1 (brillante blu (E 133)), FD&C Yellow No. 5 (tartrazina (E 102)), cera carnauba.

Forma farmaceutica. Compresse a rilascio prolungato.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Compresse da 375 mg: compresse di forma ovale con superficie biconvessa, rivestite con film, di colore blu chiaro, con incisione «375» su un lato e liscia sull'altro;

Compresse da 500 mg: compresse di forma ovale con superficie biconvessa, rivestite con film, di colore rosa chiaro, con incisione «500» su un lato e liscia sull'altro; sono ammesse leggere macchie;

Compresse da 750 mg: compresse di forma allungata con superficie biconvessa, rivestite con film, di colore verde chiaro, con incisione «750» su un lato e liscia sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Altri agenti cardiologici. Ranolazina. Codice ATC C01EB18.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Il meccanismo d'azione della ranolazina rimane in gran parte sconosciuto. La ranolazina può esercitare un certo effetto antianginoso inibendo il flusso tardivo di ioni sodio nelle cellule del miocardio. Questo riduce l'accumulo intracellulare di sodio e, di conseguenza, diminuisce l'eccesso di ioni calcio intracellulari. La ranolazina, riducendo il flusso tardivo di ioni sodio, diminuisce lo squilibrio ionico intracellulare in condizioni di ischemia. Tale riduzione dell'eccesso di calcio intracellulare favorisce il rilassamento del miocardio e quindi riduce la pressione diastolica del ventricolo sinistro. Le evidenze cliniche dell'inibizione del flusso tardivo di sodio da parte della ranolazina si sono manifestate con un significativo accorciamento dell'intervallo QTc e un miglioramento del rilassamento diastolico, osservati durante uno studio aperto condotto su 5 pazienti con sindrome da prolungamento dell'intervallo QT (pazienti con sindrome LQT3, portatori della mutazione genica SCN5A ΔKPQ). Questi effetti del farmaco non dipendono da variazioni della frequenza cardiaca, della pressione arteriosa o dalla vasodilatazione.

Attività farmacodinamica

Effetto sull'emodinamica

Studi clinici hanno dimostrato che nei pazienti che assumevano ranolazina, sia in monoterapia che in associazione con altri farmaci antianginosi, si è osservata una riduzione media della frequenza cardiaca (< 2 battiti/min) e della pressione arteriosa sistolica media (< 3 mmHg).

Effetti osservati all'elettrocardiogramma (ECG)

Nei pazienti che assumevano ranolazina si è osservato un prolungamento dell'intervallo QTc, dose-dipendente e correlato alla concentrazione plasmatica (circa 6 ms con la dose di 1000 mg due volte al giorno), una riduzione dell'ampiezza dell'onda T e, in alcuni casi, onde T bifasiche. Si ritiene che questo effetto della ranolazina sulle caratteristiche dell'ECG sia il risultato dell'inibizione del flusso di potassio rettificante rapido, che prolunga il potenziale d'azione ventricolare, e dell'inibizione del flusso tardivo di sodio, che abbrevia il potenziale d'azione ventricolare. Un'analisi di popolazione dei dati combinati ottenuti da 1308 pazienti e volontari sani ha mostrato un prolungamento medio dell'intervallo QTc rispetto al valore basale di 2,4 ms per ogni 1000 ng/ml di ranolazina nel plasma. Questo valore corrisponde ai dati ottenuti negli studi clinici di riferimento, secondo cui le variazioni medie di QTcF rispetto al valore iniziale (corretto con la formula di Fridericia) dopo somministrazione di 500 mg e 750 mg due volte al giorno erano rispettivamente di 1,9 ms e 4,9 ms. La pendenza della retta era più elevata nei pazienti con compromissione epatica clinicamente significativa.

In un ampio studio (MERLIN-TIMI 36) condotto su 6560 pazienti con SCA (angina instabile/infarto miocardico senza elevazione del tratto ST), non sono state osservate differenze tra ranolazina e placebo riguardo al rischio di mortalità per tutte le cause (rischio relativo con ranolazina rispetto a placebo pari a 0,99), morte cardiaca improvvisa (rischio relativo con ranolazina rispetto a placebo pari a 0,87) o frequenza di aritmie sintomatiche registrate (3,0 % contro 3,1 %).

Nello studio MERLIN-TIMI 36, in 3162 pazienti sottoposti a monitoraggio Holter per 7 giorni, non sono stati osservati effetti proaritmici. Nei pazienti trattati con ranolazina si è registrata una frequenza significativamente minore di aritmie rispetto a quelli trattati con placebo (80 % contro 87 %), compresa la tachicardia ventricolare ≥ 8 battiti (5 % contro 8 %).

Efficacia clinica e sicurezza

Gli studi clinici hanno dimostrato l'efficacia e la sicurezza della ranolazina quando utilizzata come monoterapia nell'angina cronica e quando utilizzata in caso di risposta clinica insufficiente alla terapia con altri farmaci indicati per il trattamento dell'angina.

Nello studio chiave CARISA, la ranolazina è stata aggiunta alla terapia con atenololo 50 mg una volta al giorno, o amlodipina 5 mg una volta al giorno, o diltiazem 180 mg una volta al giorno. 823 pazienti (23 % donne) sono stati randomizzati nei gruppi che hanno ricevuto ranolazina 750 mg due volte al giorno, 1000 mg due volte al giorno o placebo per 12 settimane. La ranolazina ha dimostrato un'efficacia superiore al placebo nel prolungare il tempo di tolleranza allo sforzo fisico durante le 12 settimane di trattamento, in entrambe le dosi studiate, utilizzate come terapia aggiuntiva. Tuttavia, non è stata osservata alcuna differenza nella durata dello sforzo tollerato tra le due dosi (24 secondi rispetto al placebo; p ≤ 0,03).

Con l'uso della ranolazina si è osservata una significativa riduzione del numero di attacchi di angina settimanali e del bisogno di nitroglicerina a breve durata d'azione rispetto al placebo. La tolleranza alla ranolazina durante il trattamento non si è sviluppata e non è stata osservata alcuna recidiva di attacchi di angina dopo l'interruzione improvvisa del farmaco. Il miglioramento della tolleranza allo sforzo fisico nelle donne è stato circa il 33 % di quello osservato negli uomini con la dose di 1000 mg due volte al giorno. Tuttavia, sia negli uomini che nelle donne si è osservata una riduzione simile nella frequenza degli attacchi di angina e nell'uso di nitroglicerina. Considerando la dipendenza dagli effetti collaterali dalla dose e l'efficacia simile con le dosi di 750 mg e 1000 mg due volte al giorno, la dose massima raccomandata è di 750 mg due volte al giorno.

Nello studio ERICA, la ranolazina è stata aggiunta al trattamento con amlodipina 10 mg una volta al giorno (dose massima raccomandata). 565 pazienti sono stati randomizzati nei gruppi che assumevano ranolazina alla dose iniziale di 500 mg due volte al giorno o placebo per 1 settimana, seguita da 1000 mg due volte al giorno o placebo per 6 settimane, in aggiunta al trattamento concomitante con amlodipina 10 mg una volta al giorno. Inoltre, il 45 % della popolazione studiata assumeva anche nitrati a lunga durata d'azione. Con l'uso della ranolazina si è ottenuta una riduzione significativa del numero di attacchi di angina settimanali (p = 0,028) e del bisogno di nitroglicerina a breve durata d'azione (p = 0,014) rispetto al placebo. Sia il numero medio di attacchi di angina che il numero di compresse di nitroglicerina assunte sono diminuiti di circa un'unità a settimana.

Nello studio MARISA, principale studio sulla determinazione della dose ottimale, la ranolazina è stata utilizzata come monoterapia. 191 pazienti sono stati randomizzati nei gruppi che hanno ricevuto ranolazina 500 mg due volte al giorno, 1000 mg due volte al giorno, 1500 mg due volte al giorno o placebo, ciascun farmaco per una settimana secondo uno schema incrociato. La ranolazina ha dimostrato un vantaggio significativo rispetto al placebo nel prolungare il tempo di tolleranza allo sforzo fisico, il tempo all'insorgenza di angina e il tempo all'insorgenza di depressione del tratto ST di 1 mm, per tutte le dosi studiate; è stata osservata una relazione dose-effetto. Rispetto al placebo, l'aumento della durata dello sforzo fisico è stato statisticamente significativo con tutte e tre le dosi di ranolazina, variando da 24 secondi con la dose di 500 mg due volte al giorno a 46 secondi con la dose di 1500 mg due volte al giorno, dimostrando un effetto dose-dipendente. In questo studio, la durata dello sforzo fisico è stata maggiore nel gruppo che assumeva la dose di 1500 mg, ma si è osservato un aumento sproporzionato delle reazioni avverse. Pertanto, la dose di 1500 mg due volte al giorno è stata esclusa da ulteriori studi.

In un ampio studio con endpoint rigidi (MERLIN-TIMI 36) condotto su 6560 pazienti con SCA (angina instabile/infarto miocardico senza elevazione del tratto ST), non sono state osservate differenze tra ranolazina e placebo riguardo al rischio di mortalità per tutte le cause (rapporto di rischio con ranolazina rispetto a placebo pari a 0,99), morte improvvisa per cause cardiache (rapporto di rischio con ranolazina rispetto a placebo pari a 0,87) o frequenza di aritmie sintomatiche documentate (3,0 % contro 3,1 %) quando aggiunta alla terapia farmacologica standard (inclusi beta-bloccanti, bloccanti dei canali del calcio, nitrati, antiaggreganti, farmaci ipolipemizzanti e inibitori dell'ACE). Circa la metà dei pazienti nello studio MERLIN-TIMI 36 aveva anamnesi di angina. I risultati mostrano che la durata dello sforzo tollerato è aumentata di 31 secondi nei pazienti trattati con ranolazina rispetto a quelli trattati con placebo (p = 0,002). Il questionario di Seattle per i pazienti con angina ha mostrato un effetto significativo della ranolazina su alcuni parametri, inclusa la frequenza degli attacchi di angina (p < 0,001), rispetto al placebo.

Negli studi clinici controllati è stata inclusa solo una piccola popolazione di pazienti non caucasici, pertanto non è possibile trarre conclusioni sull'efficacia e sulla sicurezza del farmaco in questo gruppo di pazienti.

In uno studio clinico in doppio cieco, controllato con placebo, di fase 3 (RIVER-PCI), finalizzato al raggiungimento di endpoint, condotto su 2604 pazienti di età ≥ 18 anni con anamnesi di angina cronica e rivascolarizzazione incompleta dopo intervento coronarico percutaneo (PCI), la dose è stata aumentata a 1000 mg due volte al giorno. Non è stata osservata una differenza statisticamente significativa nel punto finale primario composito (tempo alla prima rivascolarizzazione indotta da ischemia o ricovero ospedaliero legato all'ischemia senza rivascolarizzazione) tra il gruppo che assumeva ranolazina (26,2 %) e il gruppo placebo (28,3 %), rapporto di rischio 0,95, IC 95 % 0,82–1,10, p = 0,48. Il rischio di mortalità per tutte le cause, morte per malattie cardiovascolari, eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACCE), ricovero per insufficienza cardiaca è stato simile in tutti i gruppi; tuttavia, eventi avversi cardiovascolari maggiori si sono verificati più frequentemente nei pazienti di età ≥ 75 anni che assumevano ranolazina rispetto al gruppo placebo (17,0 % contro 11,3 %). È stato inoltre osservato un aumento significativo della mortalità per tutte le cause nei pazienti di età ≥ 75 anni (9,2 % contro 5,1 %, p = 0,074).

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione orale di ranolazina, la concentrazione massima (Cmax) nel plasma si verifica generalmente entro 2–6 ore. Con la somministrazione due volte al giorno, lo stato stazionario viene generalmente raggiunto entro 3 giorni.

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta media della ranolazina dopo somministrazione orale di compresse a rilascio immediato è del 35–50 %, con un elevato grado di variabilità individuale. L'effetto della ranolazina aumenta con la dose. Aumentando la dose da 500 mg a 1000 mg due volte al giorno si osserva un incremento di 2,5–3 volte dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) allo stato stazionario. In uno studio farmacocinetico condotto su volontari sani, la concentrazione allo stato stazionario Cmax era mediamente di circa 1770 (DS 1040) ng/ml e l'AUC0–12 allo stato stazionario era mediamente di 13700 (DS 8290) ng × h/ml dopo somministrazione di 500 mg due volte al giorno. L'assunzione di cibo non influenza la velocità e la completezza dell'assorbimento della ranolazina.

Distribuzione

Circa il 62 % della ranolazina è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'alfa-1 glicoproteina acida e debolmente all'albumina. Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario (Vss) è di circa 180 l.

Eliminazione

La ranolazina viene eliminata principalmente per via metabolica. Meno del 5 % della dose viene escreto nelle urine e nelle feci in forma invariata. Dopo somministrazione orale di una dose singola di 500 mg di ranolazina marcata con [14C] in volontari sani, il 73 % della radioattività è stato ritrovato nelle urine e il 25 % nelle feci. La clearance della ranolazina è dose-dipendente e diminuisce all'aumentare della dose. L'emivita è di circa 2–3 ore dopo somministrazione endovenosa. L'emivita terminale allo stato stazionario dopo somministrazione orale di ranolazina è di circa 7 ore a causa della lenta velocità di assorbimento.

Biotrasformazione

La ranolazina subisce un'ampia e rapida metabolizzazione. In giovani adulti sani dopo somministrazione orale singola di 500 mg di [14C]-ranolazina, circa il 13 % della radioattività è stato ritrovato nel plasma.

Sono stati identificati numerosi metaboliti nel plasma umano (47 metaboliti), nelle urine (> 100 metaboliti) e nelle feci (25 metaboliti). Sono stati identificati 14 principali percorsi metabolici, tra cui la O-demetilazione e la N-dealchilazione sono i più importanti. Studi in vitro con microsomi epatici umani hanno dimostrato che la ranolazina è metabolizzata principalmente dal CYP3A4 e anche dal CYP2D6. Dopo somministrazione di 500 mg di ranolazina due volte al giorno, negli individui con attività ridotta del CYP2D6 (metabolizzatori lenti), l'AUC supera quella dei metabolizzatori normali (metabolizzatori rapidi) del 62 %. La differenza corrispondente con la dose di 1000 mg due volte al giorno è stata del 25 %.

Gruppi di pazienti particolari

L'impatto di diversi fattori sulla farmacocinetica della ranolazina è stato valutato in uno studio farmacocinetico di popolazione condotto su 928 pazienti con angina e volontari sani.

Effetto del sesso

Il sesso non ha alcun effetto clinico sui parametri farmacocinetici.

Pazienti anziani

L'età non ha alcun effetto clinico sui parametri farmacocinetici, tuttavia nei pazienti anziani è possibile un potenziamento dell'effetto della ranolazina a causa della riduzione dell'età della funzione renale.

Peso corporeo

Negli individui con peso corporeo di 40 kg, l'effetto della ranolazina è circa 1,4 volte maggiore rispetto a quelli con peso corporeo di 70 kg.

Insufficienza cardiaca cronica (ICC)

L'ICC di classe NYHA III–IV determina un aumento della concentrazione plasmatica di ranolazina di circa 1,3 volte.

Insufficienza renale

Studi sull'impatto della funzione renale sulla farmacocinetica della ranolazina hanno dimostrato che nei pazienti con insufficienza renale da lieve a grave, l'AUC della ranolazina era mediamente da 1,7 a 2 volte superiore rispetto a individui con funzione renale normale. È stata inoltre osservata una marcata variabilità individuale dell'AUC nei soggetti con insufficienza renale. L'AUC dei metaboliti aumenta con il deterioramento della funzione renale. L'AUC di uno dei metaboliti farmacologicamente attivi della ranolazina nei pazienti con grave insufficienza renale era aumentata di 5 volte.

Nell'analisi farmacocinetica di popolazione è stato osservato un potenziamento dell'effetto della ranolazina di 1,2 volte nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 40 ml/min). In soggetti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina 10–30 ml/min) è stato osservato un potenziamento dell'effetto della ranolazina da 1,3 a 1,8 volte.

L'impatto della dialisi sulla farmacocinetica della ranolazina non è stato valutato.

Insufficienza epatica

La farmacocinetica della ranolazina è stata valutata in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata. Non sono disponibili dati sull'uso della ranolazina in pazienti con grave insufficienza epatica. Nei pazienti con insufficienza epatica lieve, l'AUC della ranolazina non è modificata, mentre nei pazienti con insufficienza epatica moderata l'AUC aumenta di 1,8 volte. In questi pazienti si è osservato un aumento più marcato dell'intervallo QT.

Popolazione pediatrica

I parametri farmacocinetici della ranolazina nei bambini (< 18 anni) non sono stati studiati.

Dati preclinici di sicurezza

Reazioni avverse all'uso della ranolazina non osservate negli studi clinici, ma riscontrate negli animali come effetti simili a quelli clinici: convulsioni e aumento della mortalità nei ratti e nei cani con concentrazioni plasmatiche di ranolazina circa 3 volte superiori alla massima dose clinica proposta.

Gli studi di tossicità cronica nei ratti hanno mostrato una correlazione tra il trattamento e alterazioni delle ghiandole surrenali con esposizione appena superiore a quella nei pazienti clinici. Questo effetto è associato all'aumento della concentrazione plasmatica di colesterolo. Alterazioni simili non sono state osservate nell'uomo. Non è stato osservato alcun effetto sull'asse ipotalamo-ipofisi-surrene nell'uomo.

Negli studi a lungo termine sulla cancerogenicità, con dosi di ranolazina fino a 50 mg/kg/giorno (150 mg/m²/giorno) nei topi e 150 mg/kg/giorno (900 mg/m²/giorno) nei ratti, non è stato osservato alcun aumento significativo dell'incidenza di tumori di qualsiasi tipo. Queste dosi corrispondono rispettivamente a 0,1 e 0,8 della dose massima raccomandata per l'uomo pari a 2 g/m² e rappresentano le dosi massime tollerate per queste specie.

Nei ratti maschi e femmine, la somministrazione orale di ranolazina che ha determinato un aumento dell'AUC rispettivamente di 3,6 e 6,6 volte rispetto a quello previsto nell'uomo, non ha influenzato la fertilità.

Gli studi di embriofetotossicità sono stati condotti su ratti e conigli. Con un'AUC di ranolazina nel plasma della femmina simile ai livelli previsti nell'uomo, non è stato osservato alcun effetto sulla prole nei conigli. Nei ratti, con un'AUC nella femmina che superava di 2 volte il livello previsto nell'uomo, non sono stati osservati effetti sulla prole, ma quando l'esposizione nella femmina superava di 7,5 volte i livelli ottenuti nell'uomo, si è osservata una riduzione della massa fetale e un ritardo nell'osseificazione. Quando l'esposizione nelle femmine allattanti superava di 1,3 volte il livello previsto nell'uomo, non è stata osservata mortalità postnatale della prole, mentre con un'esposizione triplicata è stata osservata mortalità postnatale e dimostrato il passaggio della ranolazina nel latte dei ratti. Nessuna reazione avversa è stata osservata nella prole neonata dei ratti con livelli di esposizione simili a quelli nell'uomo.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Ranozin® è indicato in monoterapia o in terapia combinata per il trattamento sintomatico dell'angina pectoris stabile, in particolare nei pazienti nei quali non è stato ottenuto un adeguato effetto o si è sviluppata intolleranza con l'uso di farmaci antianginosi di prima linea (beta-bloccanti e/o antagonisti del calcio).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi eccipiente del medicinale.
Insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min).
Insufficienza epatica di grado moderato o grave.
Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio itraconazolo, chetoconazolo, voriconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV, claritromicina, telitromicina, nefazodone).
Somministrazione concomitante di farmaci antiaritmici di classe Ia (ad esempio chinidina) o di classe III (ad esempio dofetilide, sotalolo), ad eccezione dell'amiodarone.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Effetto di altri medicinali su ranolazina

Inibitori del CYP3A4 e della P-gp

La ranolazina è un substrato del citocromo CYP3A4. Gli inibitori del CYP3A4 aumentano la concentrazione plasmatica di ranolazina. L'aumento della sua concentrazione plasmatica può intensificare la comparsa di potenziali reazioni avverse dipendenti dalla dose (ad esempio nausea, vertigini). Durante il trattamento con ranolazina, la somministrazione concomitante di chetoconazolo alla dose di 200 mg due volte al giorno aumenta l'AUC della ranolazina da 3 a 3,9 volte. È controindicata la somministrazione concomitante di ranolazina con potenti inibitori del CYP3A4 (itraconazolo, chetoconazolo, voriconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV, claritromicina, telitromicina, nefazodone) (vedi sezione «Controindicazioni»). Anche il succo di pompelmo è un potente inibitore del CYP3A4.

Il diltiazem (180–360 mg una volta al giorno), inibitore moderato del CYP3A4, aumenta in modo dose-dipendente le concentrazioni plasmatiche medie di ranolazina da 1,5 a 2,4 volte. Nei pazienti che assumono diltiazem e altri inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio eritromicina, fluconazolo), si raccomanda un'attenta e prudente titolazione della dose di Ranozin®. Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di Ranozin® (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

La ranolazina è un substrato della P-gp. Gli inibitori della P-gp (ad esempio ciclosporina, verapamil) aumentano i livelli plasmatici di ranolazina. Il verapamil (120 mg tre volte al giorno) aumenta la concentrazione plasmatica di ranolazina all'equilibrio di 2,2 volte. Nei pazienti che assumono inibitori della P-gp, si raccomanda un'accurata titolazione della dose di Ranozin®. Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose del medicinale (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Induttori del CYP3A4

La rifampicina (600 mg una volta al giorno) riduce i valori delle concentrazioni plasmatiche di ranolazina all'equilibrio di circa il 95%. Non si deve iniziare la somministrazione di Ranozin® durante il trattamento con induttori del CYP3A4 (ad esempio rifampicina, fenitoina, fenobarbital, carbamazepina, erba di San Giovanni) (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»).

Inibitori del CYP2D6

La ranolazina è parzialmente metabolizzata dal CYP2D6; pertanto, gli inibitori di questo enzima possono aumentare la concentrazione plasmatica di ranolazina. L'inibitore potente del CYP2D6 paroxetina, alla dose di 20 mg una volta al giorno, aumenta in media di 1,2 volte i livelli plasmatici medi all'equilibrio di ranolazina (con somministrazione di ranolazina 1000 mg due volte al giorno). Non è necessaria alcuna correzione della dose. Con una dose di ranolazina di 500 mg due volte al giorno, la somministrazione concomitante di un potente inibitore del CYP2D6 può portare ad un aumento dell'AUC di ranolazina di circa il 62%.

Effetto della ranolazina su altri medicinali

La ranolazina è un inibitore della P-gp di potenza da moderata ad alta e un debole inibitore del CYP3A4; pertanto, può aumentare la concentrazione plasmatica di substrati della P-gp o del CYP3A4. Può anche aumentare la distribuzione di farmaci trasportati dalla P-gp.

Quando si somministra Ranozin®, potrebbe essere necessaria una correzione della dose di alcuni substrati del CYP3A4, in particolare quelli sensibili (ad esempio simvastatina, lovastatina), nonché di substrati del CYP3A4 con un ristretto intervallo terapeutico (ad esempio ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus), poiché Ranozin® può aumentare la concentrazione plasmatica di tali medicinali.

I dati disponibili indicano che la ranolazina è un inibitore debole del CYP2D6. La somministrazione di ranolazina a 750 mg due volte al giorno aumenta la concentrazione plasmatica di metoprololo di 1,8 volte; pertanto, con l'uso concomitante, l'effetto di metoprololo o di altri substrati del CYP2D6 (ad esempio propafenone e flecainide, in misura minore antidepressivi triciclici e neurolettici) può essere potenziato, rendendo necessaria una riduzione della dose di questi farmaci.

Il potenziale inibitorio nei confronti del CYP2B6 non è stato valutato. Durante la somministrazione di Ranozin®, si raccomanda cautela con l'uso concomitante di substrati del CYP2B6 (ad esempio bupropione, efavirenz, ciclofosfamide).

Digossina

Sono disponibili dati che indicano un aumento della concentrazione plasmatica di digossina in media di 1,5 volte con la somministrazione concomitante di ranolazina; pertanto, è necessario monitorare i livelli di digossina all'inizio e al termine del trattamento con Ranozin®.

Simvastatina

Il metabolismo e il clearance della simvastatina dipendono in larga misura dal CYP3A4. La somministrazione di ranolazina a 1000 mg due volte al giorno aumenta la concentrazione plasmatica del lattone della simvastatina e dell'acido simvastatinico di circa 2 volte. Inoltre, durante la sorveglianza post-marketing sono stati riportati casi di rabdomiolisi in pazienti che assumevano ranolazina e simvastatina. Nei pazienti che assumono Ranozin® a qualsiasi dose, la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg al giorno.

Atorvastatina

La somministrazione di ranolazina a 1000 mg due volte al giorno aumenta la Cmax e l'AUC dell'atorvastatina (80 mg una volta al giorno) rispettivamente di 1,4 e 1,3 volte e modifica la Cmax e l'AUC dei metaboliti dell'atorvastatina di meno del 35%. Con l'assunzione di Ranozin®, potrebbe essere necessario limitare la dose di atorvastatina e garantire un adeguato monitoraggio clinico.

Con l'assunzione di Ranozin®, potrebbe essere necessario limitare la dose di altri statini metabolizzati dal CYP3A4 (lovastatina).

Tacrolimus, ciclosporina, sirolimus, everolimus

La somministrazione di ranolazina a pazienti che ricevono tacrolimus (substrato del CYP3A4) ha determinato un aumento della concentrazione plasmatica di quest'ultimo. Quando si prescrive Ranozin® a pazienti in trattamento con tacrolimus, si raccomanda di monitorare la concentrazione plasmatica di tacrolimus e, se necessario, di aggiustarne la dose. Tale monitoraggio è raccomandato anche con l'uso di altri substrati del CYP3A4 con un ristretto intervallo terapeutico (ad esempio ciclosporina, sirolimus, everolimus).

Medicinali trasportati dal trasportatore di cationi organici-2 (OCT2)
Con la somministrazione di ranolazina a 500 mg e 1000 mg due volte al giorno a pazienti con diabete mellito di tipo 2, la concentrazione plasmatica di metformina (1000 mg due volte al giorno) aumenta rispettivamente di 1,4 e 1,8 volte. Le concentrazioni di altri substrati dell'OCT2, inclusi pindololo e vareniclina, possono essere alterate in modo analogo.

Esiste un rischio teorico che la terapia concomitante con ranolazina e altri farmaci che prolungano l'intervallo QTc possa determinare un'interazione farmacodinamica e aumentare il rischio di aritmie ventricolari. Tra questi farmaci rientrano alcuni antistaminici (terfenadina, astemizolo, mizolastina), alcuni antiaritmici (in particolare chinidina, disopiramide, procainamide), l'eritromicina e gli antidepressivi triciclici (ad esempio imipramina, doxepina, amitriptilina).

Caratteristiche d'uso.

Si deve procedere con cautela nella prescrizione o nell'aumento della dose di ranolazina nei pazienti in cui l'effetto di questa può essere potenziato, in presenza delle seguenti condizioni:

assunzione concomitante di inibitori del CYP3A4 di intensità moderata (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Modalità di somministrazione e posologia»);
assunzione concomitante di inibitori della P-gp (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Modalità di somministrazione e posologia»);
insufficienza epatica di grado lieve (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Modalità di somministrazione e posologia»);
insufficienza renale di grado lieve o moderato (clearance della creatinina 30–80 ml/min) (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Modalità di somministrazione e posologia» e «Reazioni avverse»);
pazienti anziani (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Modalità di somministrazione e posologia» e «Reazioni avverse»);
pazienti con basso peso corporeo (≤ 60 kg) (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Modalità di somministrazione e posologia» e «Reazioni avverse»);
insufficienza cardiaca cronica (ICC) di grado moderato o grave (classi NYHA III–IV) (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Nei pazienti che presentano più dei suddetti fattori, si può prevedere un ulteriore potenziamento dell'effetto. È possibile l'insorgenza di reazioni avverse dipendenti dalla dose. Quando si somministra ranolazina a pazienti con una combinazione di più fattori sopra elencati, si deve effettuare un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e, se necessario, ridurre la dose di ranolazina o interrompere il trattamento.

Il rischio di potenziamento dell'effetto farmacologico della ranolazina, che porta ad un aumento della frequenza delle reazioni avverse nei gruppi sopra indicati, è maggiore nei pazienti con attività ridotta del CYP2D6 (pazienti con metabolismo lento) rispetto ai pazienti con attività elevata del CYP2D6 (pazienti con metabolismo rapido) (vedi sezione «Farmacocinetica»). Le suddette precauzioni sono state definite tenendo conto del possibile rischio per i pazienti con metabolismo lento del CYP2D6 e devono essere considerate nel caso in cui lo stato metabolico del CYP2D6 sia sconosciuto. Per i pazienti con metabolismo rapido del CYP2D6, tali precauzioni hanno minore rilevanza. Il medicinale Ranozin® deve essere usato con cautela nei pazienti con noto o determinato (ad esempio mediante genotipizzazione) stato di metabolismo rapido del CYP2D6, qualora siano presenti nel paziente una combinazione di diversi fattori di rischio sopra elencati.

Allungamento dell'intervallo QT

Il blocco del canale IKr e l'allungamento dell'intervallo QTc sono dose-dipendenti. Un'analisi di popolazione dei dati combinati ottenuti da studi su pazienti e volontari sani ha mostrato che la relazione tra l'allungamento dell'intervallo QTc e la concentrazione plasmatica del farmaco può essere stimata in 2,4 ms per 1000 ng/ml, corrispondente approssimativamente ad un aumento da 2 ms a 7 ms nell'intervallo di concentrazioni plasmatiche di ranolazina ottenute con dosi da 500 mg a 1000 mg due volte al giorno. Pertanto, si deve procedere con cautela nel trattamento di pazienti con anamnesi di sindrome da allungamento congenito dell'intervallo QT o con allungamento ereditario dell'intervallo QT in anamnesi familiare, o con noto allungamento acquisito dell'intervallo QT, nonché nei pazienti in trattamento con farmaci che influiscono sulla durata dell'intervallo QTc (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali

L'assunzione concomitante con induttori del CYP3A4 può portare a una riduzione dell'efficacia del farmaco. Il medicinale Ranozin® non deve essere somministrato a pazienti in trattamento con induttori dell'attività del CYP3A4 (ad esempio, rifampicina, fenitoina, fenobarbital, carbamazepina, erba di San Giovanni) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Insufficienza renale

La funzionalità renale diminuisce con l'età; pertanto è importante effettuare controlli regolari della funzionalità renale durante il trattamento con ranolazina (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Controindicazioni», «Modalità di somministrazione e posologia» e «Reazioni avverse»).

Colorante azoico E102 (compressa da 750 mg): il medicinale contiene il colorante azoico tartrazina E 102, che può causare reazioni allergiche.

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa a rilascio prolungato, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

I dati sull'uso di ranolazina in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali hanno evidenziato un'embrotossicità (vedi sezione «Dati preclinici di sicurezza»). Il rischio potenziale nell'uomo è sconosciuto. Il medicinale Ranozin® non deve essere usato durante la gravidanza, salvo in caso di assoluta necessità.

Allattamento

Non è noto se la ranolazina passi nel latte materno umano. I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili sugli studi effettuati sui ratti indicano che la ranolazina viene escreta nel latte materno (per maggiori dettagli vedere sezione «Dati preclinici di sicurezza»). Non si può escludere un rischio per il neonato allattato. Il medicinale Ranozin® non deve essere somministrato alle donne durante l'allattamento.

Fertilità

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato alcun effetto dannoso del farmaco sulla fertilità (vedi sezione «Dati preclinici di sicurezza»). L'effetto della ranolazina sulla fertilità nell'uomo è sconosciuto.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto della ranolazina sulla capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari. La ranolazina può causare capogiri, visione offuscata, doppia visione, confusione mentale, disturbi della coordinazione e allucinazioni (vedi sezione «Reazioni avverse»), che possono influire negativamente sulla capacità di guidare veicoli a motore e di utilizzare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione

Adulti

La dose raccomandata iniziale del medicinale Ranozin® è di 375 mg due volte al giorno. Dopo 2-4 settimane, se necessario, la dose può essere aumentata fino a 500 mg due volte al giorno, in base alla risposta del paziente, e ulteriormente aumentata fino alla dose massima raccomandata di 750 mg due volte al giorno (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Se il paziente manifesta effetti indesiderati dovuti all’assunzione del medicinale (ad esempio vertigini, nausea, vomito), la dose di Ranozin® può essere ridotta a 500 mg o 375 mg due volte al giorno. Il trattamento deve essere interrotto se gli effetti indesiderati persistono anche dopo la riduzione della dose.

Trattamento concomitante con inibitori del CYP3A4 e inibitori della P-gp

Si raccomanda un’attenta titolazione della dose nei pazienti che assumono inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio diltiazem, fluconazolo, eritromicina) o inibitori della P-gp (ad esempio verapamil, ciclosporina) (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Proprietà di particolare importanza»).

L’associazione con inibitori potenti del CYP3A4 è controindicata (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina 30–80 ml/min) si raccomanda un’attenta titolazione della dose (vedere le sezioni «Farmacocinetica», «Proprietà di particolare importanza» e «Effetti indesiderati»). Il medicinale Ranozin® è controindicato nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Controindicazioni»).

Insufficienza epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica di grado lieve si raccomanda un’attenta e prudente titolazione della dose (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Proprietà di particolare importanza»). Il medicinale Ranozin® è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica di grado moderato o grave (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Controindicazioni»).

Pazienti anziani

La titolazione della dose nei pazienti anziani deve essere effettuata con cautela (vedere la sezione «Proprietà di particolare importanza»). Negli anziani l’effetto del ranolazina può essere potenziato a causa del possibile declino legato all’età della funzionalità renale (vedere la sezione «Farmacocinetica»). Nei pazienti anziani è stata osservata una maggiore frequenza di effetti indesiderati (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Basso peso corporeo

La frequenza di insorgenza di effetti indesiderati è aumentata nei pazienti con basso peso corporeo (≤ 60 kg). La titolazione della dose nei pazienti con basso peso corporeo deve essere effettuata con cautela (vedere le sezioni «Farmacocinetica», «Proprietà di particolare importanza» e «Effetti indesiderati»).

Scompenso cardiaco cronico (CHF)

La titolazione della dose deve essere effettuata con cautela nei pazienti con scompenso cardiaco di grado moderato o grave (classi NYHA III–IV) (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Proprietà di particolare importanza»).

Modalità di somministrazione

Le compresse a rilascio prolungato del medicinale Ranozin® devono essere ingerite intere, senza essere frantumate, spezzate o masticate. Il medicinale può essere assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Pediatria

La sicurezza e l’efficacia della ranolazina nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state studiate.

Sovradosaggio

Negli studi sulla tollerabilità con aumento della dose del farmaco somministrato per via orale a pazienti con angina pectoris, la frequenza di vertigini, nausea e vomito aumentava in modo dose-dipendente. Negli studi sull’effetto di sovradosaggio con somministrazione endovenosa in volontari sani, oltre a questi effetti indesiderati, sono state osservate diplopia, letargia e perdita di coscienza. In caso di sovradosaggio, è necessario un attento monitoraggio del paziente; si raccomanda una terapia sintomatica e di supporto. Poiché circa il 62% della ranolazina è legato alle proteine plasmatiche, l’eliminazione completa mediante emodialisi è improbabile.

Durante la sorveglianza post-marketing sono stati riportati casi di sovradosaggio volontario con ranolazina, assunta singolarmente o in combinazione con altri farmaci, che hanno avuto esito fatale.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati nei pazienti che assumono ranolazina sono generalmente di grado lieve o moderato e spesso si manifestano entro le prime due settimane di trattamento. I dati sugli effetti indesiderati sono stati ottenuti da studi clinici di fase III, ai quali hanno partecipato 1030 pazienti con angina cronica che ricevevano terapia con ranolazina.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati associati all'uso del medicinale, classificati per sistemi e organi, classi di organi e frequenza assoluta. La frequenza è definita come segue: molto frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100 fino a < 1/10), non frequente (≥ 1/1000 fino a < 1/100), raro (≥ 1/10000 fino a < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Dal metabolismo e nutrizione

Non frequente: anoressia, riduzione dell'appetito, disidratazione.

Raro: iponatriemia.

Dal sistema psichico

Non frequente: ansia, insonnia, confusione mentale, allucinazioni.

Raro: disorientamento.

Dal sistema nervoso

Frequente: vertigini, cefalea.

Non frequente: rallentamento psicomotorio, sincope, ipoestesia, sonnolenza, tremore, vertigini posturali, parestesia.

Raro: amnesia, offuscamento della coscienza, perdita di coscienza, alterazione della coordinazione, alterazione della deambulazione, parosmia.

Frequenza non nota: mioclonia.

Dagli organi della vista

Non frequente: visione offuscata, disturbi visivi, diplopia.

Dagli organi dell'udito e dell'equilibrio

Non frequente: vertigini, acufene.

Raro: riduzione dell'udito.

Dal sistema vascolare

Non frequente: vampate di calore, ipotensione arteriosa.

Raro: freddolosità degli arti, ipotensione ortostatica.

Dal sistema respiratorio

Non frequente: dispnea, tosse, emorragia nasale (epistassi).

Raro: sensazione di costrizione alla gola.

Dal sistema gastrointestinale

Frequente: stitichezza, vomito, nausea.

Non frequente: dolore addominale, bocca secca, dispepsia, meteorismo, disagio gastrico.

Raro: pancreatite, duodenite erosiva, ipoestesia orale.

Dalla cute e tessuto sottocutaneo

Non frequente: prurito, iperidrosi.

Raro: angioedema, dermatite allergica, orticaria, sudorazione fredda, eruzioni cutanee.

Dall'apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo

Non frequente: dolore agli arti, crampi muscolari, gonfiore articolare, debolezza muscolare.

Dai reni e vie urinarie

Non frequente: disuria, ematuria, cromaturia.

Raro: insufficienza renale acuta, ritenzione urinaria.

Dal sistema riproduttivo e dalle ghiandole mammarie

Raro: disfunzione erettile.

Disturbi sistemici e reazioni nel sito di somministrazione

Frequente: astenia.

Non frequente: affaticamento, edemi periferici.

Dati da ulteriori studi

Non frequente: aumento della creatinina ematica, aumento dell'urea ematica, prolungamento dell'intervallo QT corretto, aumento del numero di piastrine o leucociti, riduzione del peso corporeo.

Raro: aumento degli enzimi epatici.

Il profilo degli effetti indesiderati è in generale simile a quello osservato nello studio MERLIN-TIMI 36. In questo studio a lungo termine è stata segnalata anche l'insorgenza di insufficienza renale acuta con frequenza inferiore all'1% sia nei pazienti trattati con placebo che con ranolazina. Le valutazioni effettuate nei pazienti che potrebbero essere considerati a rischio aumentato di effetti indesiderati con altri farmaci antianginosi, come pazienti con diabete, scompenso cardiaco di classe I e II o malattie ostruttive delle vie respiratorie, hanno confermato che tali condizioni non erano associate ad un aumento clinicamente significativo della frequenza degli effetti indesiderati.

Un aumento della frequenza degli effetti indesiderati è stato osservato nei pazienti che assumevano ranolazina nello studio RIVER-PCI (vedi sezione «Farmacodinamica»). In questo studio, pazienti con revascularizzazione incompleta dopo intervento coronarico percutaneo hanno ricevuto fino a 1000 mg di ranolazina due volte al giorno o placebo per 70 settimane. Durante questo studio, lo scompenso cardiaco congestizio è stato riportato più frequentemente nel gruppo trattato con ranolazina (2,2% rispetto all'1,0% nel gruppo placebo).

Anche gli episodi di attacco ischemico transitorio si sono verificati più frequentemente nei pazienti che assumevano 1000 mg di ranolazina due volte al giorno rispetto ai pazienti che assumevano placebo (1,0% rispetto allo 0,2% rispettivamente), tuttavia la frequenza di ictus non differiva tra questi gruppi terapeutici (1,7% nel gruppo ranolazina rispetto all'1,5% nel gruppo placebo).

Età avanzata, insufficienza renale e basso peso corporeo

In generale, gli effetti indesiderati si sono verificati più frequentemente nei pazienti anziani e in quelli con insufficienza renale, anche se i tipi di eventi in queste sottogruppi erano simili a quelli osservati nel gruppo generale di pazienti. Nei pazienti anziani (≥ 75 anni) rispetto ai pazienti più giovani (< 75 anni), con l'uso di ranolazina (frequenza aggiustata per placebo) si sono verificati più frequentemente gli effetti indesiderati seguenti: stitichezza (8% e 5%), nausea (6% e 3%), ipotensione arteriosa (5% e 1%) e vomito (4% e 1%).

Nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina ≥ 30–80 ml/min) rispetto ai pazienti con funzione renale normale (clearance della creatinina > 80 ml/min), tenendo conto della frequenza aggiustata per placebo, con l'uso del medicinale si sono verificati più frequentemente stitichezza (8% e 4%), vertigini (7% e 5%) e nausea (4% e 2%).

Generalmente, tipo e frequenza degli effetti indesiderati osservati nei pazienti con basso peso corporeo (≤ 60 kg) erano simili a quelli osservati nei pazienti con peso corporeo più elevato (> 60 kg), tuttavia nei pazienti con basso peso corporeo la frequenza aggiustata per placebo era più alta per effetti comuni come nausea (14% e 2%), vomito (6% e 1%) e ipotensione arteriosa (4% e 2%).

Esami di laboratorio

In volontari sani e in pazienti che assumevano ranolazina è stato osservato un lieve aumento reversibile del livello ematico di creatinina, privo di rilevanza clinica. Questo fenomeno non è stato associato a insufficienza renale. Studi sulla funzionalità renale in volontari sani hanno mostrato una riduzione del clearance della creatinina in assenza di variazioni della velocità di filtrazione glomerulare, coerente con un'inibizione della secrezione tubulare renale della creatinina.

Segnalazione di effetti indesiderati sospetti

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l'immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Non richiede condizioni particolari di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 compresse in blister, 6 blister in confezione.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore. JSC «Farmak».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 04080, Kiev, via Kirilivska, 74.