Rannova

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leczniczego leku RANNOVA (RANNOVA)

Skład:

substancja czynna: ranolazyna;

1 tabletka o przedłużonym działaniu zawiera ranolazyny 500 mg lub 750 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa 101, kopolimer kwasu metakrylowego i etyloakrylanu (1:1), wodorotlenek sodu, hipromeloza E50, stearynian magnezu;

skład powłoki filmowej AquaPolish P biały 014.58C: hipromeloza E5, hipromeloza E15, hydroksypropyloceluloza, makrogol 8000, dwutlenek tytanu (E 171).

Postać leku. Tabletki o przedłużonym działaniu.

Główne właściwości fizykochemiczne:

• tabletki 500 mg: wydłużone, dwuwypukłe tabletki o białym lub prawie białym kolorze, pokryte powłoką filmową, z oznaczeniem „500” po jednej stronie;
• tabletki 750 mg: wydłużone, dwuwypukłe tabletki o białym lub prawie białym kolorze, pokryte powłoką filmową, z oznaczeniem „750” po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Inne leki kardiologiczne. Ranolazyna.

Kod ATC C01E B18.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Mechanizm działania ranolazyny w dużej mierze pozostaje nieznany. Ranolazyna może wykazywać pewne działanie przeciwko anginie poprzez hamowanie późnego napływu jonów sodu do komórek mięśnia sercowego. To zmniejsza wewnątrzkomórkowe gromadzenie się jonów sodu i, odpowiednio, zmniejsza nadmiar wewnątrzkomórkowych jonów wapnia. Ranolazyna, poprzez zmniejszenie późnego napływu jonów sodu, zmniejsza wewnątrzkomórkowy dysbalans jonowy podczas niedokrwienia. To zmniejszenie nadmiaru wewnątrzkomórkowego wapnia sprzyja rozluźnieniu mięśnia sercowego i, w ten sposób, zmniejsza napięcie rozkurczowe lewej komory. Dowody kliniczne hamowania późnego napływu sodowego przez ranolazynę objawiały się istotnym skróceniem interwału QTc oraz poprawą rozkurczowej relaksacji, co stwierdzono podczas otwartego badania z udziałem 5 pacjentów z zespołem przedłużonego interwału QT (pacjenci z zespołem LQT3, u których występuje mutacja genu SCN5A ΔKPQ). Te efekty leku nie zależą od zmian częstości skurczów serca, ciśnienia tętniczego ani od rozszerzenia naczyń krwionośnych.

Farmakodynamiczne działanie.

Wpływ na hemodynamikę.

Przeprowadzone badania kliniczne wykazały, że u pacjentów stosujących ranolazynę samodzielnie lub w połączeniu z innymi lekami przeciwko anginie obserwowano minimalne zmniejszenie średniej częstości skurczów serca (< 2 uderzenia/min) oraz średniego ciśnienia tętniczego skurczowego (< 3 mm Hg).

Efekty wykrywane w elektrokardiografii (EKG).

U pacjentów stosujących ranolazynę obserwowano wydłużenie interwału QTc zależne od dawki i stężenia w osoczu krwi (około 6 ms przy dawce 1000 mg 2 razy dziennie), zmniejszenie amplitudy załamka T oraz, w niektórych przypadkach, dwugarbne załamki T. Uważa się, że ten wpływ ranolazyny na parametry EKG wynika z hamowania szybkiego prostującego napływu potasu, co przedłuża potencjał czynnościowy komór, oraz hamowania późnego napływu sodu, co skraca potencjał czynnościowy komór. Analiza populacyjna połączonych danych uzyskanych u 1308 pacjentów i zdrowych ochotników wykazała średnie wydłużenie QTc w stosunku do poziomu wyjściowego o 2,4 ms na

1000 ng/ml ranolazyny w osoczu krwi. Ta wartość odpowiada danym uzyskanym w ramach referencyjnych badań klinicznych, zgodnie z którymi średnie zmiany QTcF w porównaniu z poziomem wyjściowym (korekta wg wzoru Fridericia) po podaniu dawki 500 i 750 mg dwa razy dziennie wynosiły odpowiednio 1,9 i 4,9 ms. Nachylenie prostej było wyższe u pacjentów z klinicznie istotnym zaburzeniem funkcji wątroby.

W dużym badaniu (MERLIN-TIMI 36), przeprowadzonym z udziałem

6560 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW) (niestabilna dławica piersiowa/infarkt mięśnia sercowego bez podwyższenia odcinka S-T), nie stwierdzono różnic między ranolazyną a placebo pod względem ryzyka śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych (względne ryzyko przy stosowaniu ranolazyny w porównaniu z placebo wynosiło 0,99), nagłej śmierci sercowej (względne ryzyko przy stosowaniu ranolazyny w porównaniu z placebo wynosiło 0,87) ani częstości wystąpienia zarejestrowanych objawowych arytmii (3,0 % kontra 3,1 %).

W badaniu MERLIN-TIMI 36 u 3162 pacjentów, którzy otrzymywali leczenie ranolazyną w ramach siedmiodniowego monitorowania Holtera, nie zaobserwowano żadnych efektów proarytmicznych. U pacjentów otrzymujących ranolazynę odnotowano istotnie niższą częstość występowania arytmii w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (80 % kontra 87 %), w tym częstoskurcz komorowy ≥ 8 uderzeń (5 % kontra 8 %).

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne.

Badania kliniczne wykazały skuteczność i bezpieczeństwo ranolazyny przy stosowaniu jej jako monoterapii w przewlekłej dławicy piersiowej, a także przy stosowaniu w przypadku braku wystarczającej odpowiedzi klinicznej na terapię innymi lekami przepisywanymi w leczeniu dławicy piersiowej.

W kluczowym badaniu CARISA ranolazynę dodawano do terapii atenololem w dawce 50 mg 1 raz dziennie lub amlodypiną w dawce 5 mg 1 raz dziennie, lub diltiazemem w dawce 180 mg 1 raz dziennie. 823 pacjentów (23 % kobiet) zostało losowo przydzielonych do grup otrzymujących przez 12 tygodni ranolazynę w dawce 750 mg dwa razy dziennie, 1000 mg dwa razy dziennie lub placebo. Ranolazyna wykazała skuteczność przewyższającą skuteczność placebo w zakresie wydłużenia czasu tolerancji wysiłku fizycznego przez 12 tygodni przy stosowaniu w obu badanych dawkach stosowanych jako terapia dodatkowa. Jednak nie zaobserwowano różnicy w czasie tolerancji wysiłku między dwiema dawkami (24 sekundy w porównaniu z placebo; p ≤ 0,03).

Przy stosowaniu ranolazyny istotnie zmniejszyła się liczba napadów dławicy piersiowej w ciągu tygodnia oraz potrzeba stosowania nitrogliceryny krótkodziałającej w porównaniu z przyjmowaniem placebo. Nie rozwinęła się tolerancja na ranolazynę podczas leczenia, a nie odnotowano również nasilenia napadów dławicy piersiowej po nagłym zaprzestaniu stosowania leku. Poprawa czasu tolerancji wysiłku u kobiet wynosiła około 33 % wartości obserwowanej u mężczyzn przy dawce 1000 mg dwa razy dziennie. Jednak zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet obserwowano podobne zmniejszenie częstości napadów dławicy piersiowej i stosowania nitrogliceryny. Ze względu na zależność działań niepożądanych od dawki oraz podobną skuteczność przy dawkach 750 i 1000 mg dwa razy dziennie, zalecana maksymalna dawka wynosi 750 mg dwa razy dziennie.

W drugim badaniu ERICA ranolazynę dodano do leczenia amlodypiną w dawce 10 mg 1 raz dziennie (maksymalna zalecana dawka). 565 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grup stosujących ranolazynę w dawce początkowej 500 mg dwa razy dziennie lub placebo przez 1 tydzień, a następnie w dawce 1000 mg dwa razy dziennie lub placebo przez 6 tygodni, w połączeniu z jednoczesnym leczeniem amlodypiną w dawce 10 mg 1 raz dziennie. Ponadto, 45 % populacji badawczej przyjmowało również nitraty długodziałające. Przy stosowaniu ranolazyny osiągnięto istotne zmniejszenie liczby napadów dławicy piersiowej tygodniowo (p = 0,028) oraz potrzeby stosowania nitrogliceryny krótkodziałającej (p = 0,014) w porównaniu z przyjmowaniem placebo. Zarówno średnia liczba napadów dławicy piersiowej, jak i liczba przyjmowanych tabletek nitrogliceryny zmniejszyła się o około 1 jednostkę tygodniowo.

W badaniu MARISA – głównym badaniu poświęconym określeniu optymalnej dawki – ranolazynę stosowano jako monoterapię. 191 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grup otrzymujących ranolazynę w dawce 500 mg dwa razy dziennie, 1000 mg dwa razy dziennie, 1500 mg dwa razy dziennie i placebo: każdy z leków przez 1 tydzień według schematu krzyżowego. Ranolazyna wykazała istotną przewagę w porównaniu z placebo pod względem wydłużenia czasu tolerancji wysiłku fizycznego, czasu do napadu dławicy piersiowej i czasu do wystąpienia depresji odcinka ST o 1 mm dla wszystkich badanych dawek; zaobserwowano zależność „dawka–efekt”. W porównaniu z przyjmowaniem placebo zwiększenie czasu wysiłku fizycznego było statystycznie istotne przy stosowaniu ranolazyny we wszystkich trzech dawkach i wynosiło od 24 sekund przy dawce 500 mg dwa razy dziennie do 46 sekund przy dawce 1500 mg dwa razy dziennie, co wykazuje efekt zależny od dawki. W tym badaniu czas wysiłku fizycznego był największy w grupie przyjmującej dawkę 1500 mg; jednak jednocześnie obserwowano nieproporcjonalne nasilenie działań niepożądanych. Dlatego dawkę 1500 mg dwa razy dziennie wykluczono z dalszych badań.

Na podstawie dużego badania z twardymi punktami końcowymi (MERLIN-TIMI 36), przeprowadzonego z udziałem 6560 pacjentów z OZW (niestabilna dławica piersiowa/infarkt mięśnia sercowego bez podwyższenia odcinka S-T), nie stwierdzono różnic między ranolazyną a placebo pod względem ryzyka śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych (stosunek ryzyka przy stosowaniu ranolazyny do ryzyka przy stosowaniu placebo wynosił 0,99), nagłej śmierci z powodu chorób serca (stosunek ryzyka przy stosowaniu ranolazyny do ryzyka przy stosowaniu placebo wynosił 0,87) ani częstości wystąpienia arytmii, których objawy zostały udokumentowane (3,0 % kontra 3,1 %) przy dodaniu do standardowej terapii farmakologicznej (w tym beta-blokery, blokery kanałów wapniowych, nitraty, leki przeciwpłytkowe, leki obniżające poziom lipidów oraz inhibitory ACE). W około połowy pacjentów w badaniu MERLIN-TIMI 36 stwierdzono w wywiadzie dławicę piersiową. Wyniki wykazały, że czas tolerancji wysiłku fizycznego zwiększył się o 31 sekund u pacjentów stosujących ranolazynę w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (p = 0,002). Seattle Angina Questionnaire wykazał istotny wpływ ranolazyny na niektóre parametry, w tym częstość napadów dławicy piersiowej (p < 0,001), w porównaniu z placebo.

W kontrolowane badania kliniczne włączono tylko niewielką grupę pacjentów niebędących rasy europejskiej, dlatego wnioski dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku dla tej grupy pacjentów nie mogą być sformułowane.

W fazie III podwójnie ślepego, placebo-kontrolowanego badania klinicznego (RIVER-PCI), skierowanego na osiągnięcie punktów końcowych, z udziałem 2604 pacjentów w wieku ≥ 18 lat, którzy mieli w wywiadzie przewlekłą dławicę piersiową i niepełną rewaskularyzację po zabiegu przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI), dawkę podniesiono do 1000 mg dwa razy dziennie. W pierwotnym składniku punktu końcowego (czas do pierwszych objawów rewaskularyzacji spowodowanej niedokrwieniem lub hospitalizacji związanej z niedokrwieniem, która nie była towarzyszona rewaskularyzacją) nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy między grupą przyjmującą ranolazynę (26,2 %) a grupą przyjmującą placebo (28,3 %), stosunek ryzyka 0,95, 95 % CI 0,82–1,10, p = 0,48. Ryzyko śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych, śmiertelnej konsekwencji z powodu chorób sercowo-naczyniowych, wystąpienia poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MAUZ), hospitalizacji z powodu niewydolności serca było podobne we wszystkich grupach; jednak poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe występowały częściej u pacjentów w wieku ≥ 75 lat, którzy otrzymywali ranolazynę, w porównaniu z grupą placebo (17,0 % kontra 11,3 % odpowiednio); ponadto zaobserwowano istotny wzrost śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów w wieku ≥ 75 lat (9,2 % kontra 5,1 %, p = 0,074).

Farmakokinetyka.

Po doustnym podaniu ranolazyny maksymalne stężenie (Cmax) w osoczu krwi obserwuje się zazwyczaj po 2–6 godzinach. Przy podawaniu 2 razy dziennie stan równowagi osiągany jest zazwyczaj w ciągu 3 dni.

Wchłanianie.

Średnia absolutna biodostępność ranolazyny po doustnym podaniu tabletek z natychmiastowym uwalnianiem wynosi 35–50 % z wysokim stopniem indywidualnej zmienności. Działanie ranolazyny nasila się w zależności od dawki. Przy zwiększeniu dawki z 500 do 1000 mg dwa razy dziennie obserwuje się 2,5–3-krotne zwiększenie AUC w stanie równowagi. W badaniu farmakokinetycznym z udziałem zdrowych ochotników stężenie równowagowe Cmax wynosiło średnio około 1770 (SD 1040) ng/ml, AUC0–12 w stanie równowagi wynosiło średnio 13700 (SD 8290) ng × godz/ml po podaniu leku w dawce 500 mg dwa razy dziennie. Spożycie pokarmu nie wpływa na szybkość i całkowitość wchłaniania ranolazyny.

Rozkład.

Około 62 % ranolazyny wiąże się z białkami osocza krwi, głównie z alfa-1-kwasowym glikoproteinem i słabo – z albuminą. Średni objętość rozkładu w stanie równowagi (Vss) wynosi około 180 l.

Wydalanie.

Ranolazyna wydala się głównie drogą metaboliczną. Mniej niż 5 % dawki wydala się z moczem i kałem w niezmienionej formie. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 500 mg znakowanego radioaktywnym węglem [14C] ranolazyny u zdrowych ochotników 73 % radioaktywności wykryto w moczu i 25 % w kale. Klirens ranolazyny zależy od dawki i zmniejsza się przy jej zwiększaniu. Okres półtrwania wynosi około 2–3 godziny po wstrzyknięciu dożylnym. Terminalny okres półtrwania w stanie równowagi po doustnym podaniu ranolazyny wynosi około 7 godzin z powodu ograniczonej szybkości absorpcji.

Biotransformacja.

Ranolazyna ulega szybkiej i rozległej metabolizacji. U młodych, zdrowych dorosłych po jednorazowym doustnym podaniu 500 mg [14C]-ranolazyny około 13 % radioaktywności wykryto w osoczu krwi.

W osoczu krwi człowieka (47 metabolitów), moczu (> 100 metabolitów) i kale (25 metabolitów) wykryto dużą liczbę metabolitów. Zidentyfikowano 14 głównych szlaków metabolicznych, wśród których O-demetylacja i N-dealkilacja są najważniejsze. Badania in vitro z wykorzystaniem mikrosom wątroby ludzkiej wykazały, że ranolazyna metabolizowana jest głównie przez CYP3A4, a także przez CYP2D6. Przy podawaniu 500 mg ranolazyny 2 razy dziennie u osób z niską aktywnością CYP2D6 (powolni metabolizatorzy) wartość AUC przekracza analogiczną wartość u osób z normalną aktywnością CYP2D6 (szybcy metabolizatorzy) o 62 %. Odpowiednia różnica dla dawki 1000 mg dwa razy dziennie wynosiła 25 %.

Grupy specjalne pacjentów.

Wpływ różnych czynników na farmakokinetykę ranolazyny oceniono w populacyjnym badaniu farmakokinetycznym z udziałem 928 pacjentów z dławicą piersiową i zdrowych osób.

Wpływ płci.

Płeć nie ma żadnego klinicznego wpływu na parametry farmakokinetyczne.

Pacjenci starsi.

Tylko wiek nie ma żadnego klinicznego wpływu na parametry farmakokinetyczne, jednak u pacjentów starszych może wystąpić nasilenie działania ranolazyny z powodu wiekowego zmniejszenia funkcji nerek.

Masa ciała.

U osób o masie ciała 40 kg wpływ ranolazyny jest około 1,4 razy większy niż u osób o masie ciała 70 kg.

Niewydolność serca (NWS).

NWS klasy NYHA III–IV prowadzi do zwiększenia stężenia ranolazyny w osoczu krwi o około 1,3 razy.

Niewydolność nerek.

Przeprowadzone badania wpływu funkcji nerek na farmakokinetykę ranolazyny wykazały, że u pacjentów z łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek wartość AUC ranolazyny była średnio 1,7–2 razy wyższa niż u osób z normalną funkcją nerek. Zaobserwowano również znaczną indywidualną zmienność wartości AUC u badanych osób z niewydolnością nerek. AUC metabolitów wzrasta przy zmniejszaniu funkcji nerek. Wartość AUC jednego z farmakologicznie aktywnych metabolitów ranolazyny u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek była zwiększona 5-krotnie.

W populacyjnym analizie farmakokinetycznym stwierdzono nasilenie wpływu ranolazyny o 1,2 razy u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 40 ml/min). U osób z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 10–30 ml/min) stwierdzono nasilenie wpływu ranolazyny o 1,3–1,8 razy.

Wpływ dializy na farmakokinetykę ranolazyny nie oceniano.

Niewydolność wątroby.

Farmakokinetykę ranolazyny oceniono u pacjentów z niewydolnością wątroby od łagodnego do umiarkowanego stopnia ciężkości. Brak danych dotyczących stosowania ranolazyny u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. U pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby wartość AUC ranolazyny nie zmieniała się, a u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby wartość AUC wzrastała o

1,8 razy. U tych pacjentów obserwowano bardziej wyraźne wydłużenie interwału QT.

Dzieci.

Parametry farmakokinetyczne ranolazyny u dzieci (< 18 lat) nie zostały zbadane.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa.

Reakcje niepożądane po stosowaniu ranolazyny, które nie były obserwowane w badaniach klinicznych, ale wykryto u zwierząt przy stężeniach podobnych do tych w badaniach klinicznych, były następujące: drgawki i zwiększenie śmiertelności u szczurów i psów przy stężeniu ranolazyny w osoczu krwi około 3 razy wyższym niż przy zalecanej maksymalnej dawce klinicznej.

Badania chronicznej toksyczności u szczurów wykazały związek leczenia ze zmianami w nadnerczach przy ekspozycji nieznacznie przekraczającej wartość u pacjentów klinicznych. Ten efekt związany jest ze wzrostem stężenia cholesterolu w osoczu krwi. Podobnych zmian u człowieka nie wykryto. U człowieka nie zaobserwowano żadnego wpływu na oś nadnerczowo-korową.

W długoterminowych badaniach kancerogenności przy dawkach ranolazyny do 50 mg/kg/dzień (150 mg/m²/dzień) u myszy i 150 mg/kg/dzień (900 mg/m²/dzień) u szczurów nie obserwowano istotnego wzrostu częstości występowania guzów dowolnego typu. Te dawki stanowią odpowiednio 0,1 i 0,8 maksymalnej zalecanej dawki dla człowieka, wynoszącej 2 g/m², i są maksymalnymi dawkami tolerowanymi dla tych gatunków.

U samców i samic szczurów doustne podawanie ranolazyny, które powodowało wzrost wartości AUC odpowiednio 3,6 lub 6,6 razy w porównaniu z oczekiwaną u ludzi, nie wpływało na płodność.

Badania embriofetotoksyczności przeprowadzono na szczurach i królikach. Przy poziomie ekspozycji (AUC) ranolazyny w osoczu krwi samicy podobnym do oczekiwanych poziomów u człowieka, nie zaobserwowano żadnego wpływu na potomstwo u królików. U szczurów przy poziomie ekspozycji (AUC) u samicy 2 razy przekraczającym oczekiwany poziom u człowieka, nie zaobserwowano żadnych skutków dla potomstwa, ale gdy ekspozycja u samicy przekraczała o 7,5 razy wartości uzyskane u ludzi, obserwowano zmniejszenie masy płodu i osłabienie procesu osifikacji. Gdy ekspozycja u karmiących samic przekraczała o 1,3 razy oczekiwany poziom u ludzi, nie zaobserwowano śmiertelności potomstwa po urodzeniu, natomiast przy trzykrotnym przekroczeniu ekspozycji zaobserwowano śmiertelność potomstwa po urodzeniu i jednocześnie potwierdzono przenikanie ranolazyny do mleka szczurów. Nie obserwowano żadnych działań niepożądanych u noworodków potomstwa szczurów przy poziomach ekspozycji podobnych do tych u ludzi.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie stabilnej choroby wieńcowej.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek z substancji pomocniczych leku wymienionych w sekcji „Skład”.
• Ciężkie zaburzenia nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakokinetyka”).
• Umiarkowane lub ciężkie niewydolność wątroby (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakokinetyka”).
• Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, pozakonazol, inhibitory proteazy HIV, klaritromycyna, telitromycyna, nefazodon) (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
• Jednoczesne stosowanie leków przeciwarytmicznych klasy Ia (np. chinidyna) lub klasy III (np. dofetylid, sotalol), z wyjątkiem amiodaronu.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Wpływ innych leków na ranolazynę.

Inhibitory CYP3A4 lub P-gp.

Ranolazyna jest substratem cytochromu CYP3A4. Inhibitory CYP3A4 zwiększają stężenie ranolazyny w osoczu. Wraz ze wzrostem jej stężenia w osoczu może nasilać się występowanie potencjalnych działań niepożądanych zależnych od dawki (np. nudności, zawroty głowy). Stosowanie równoczesne ranolazyny i ketokonazolu w dawce 200 mg dwa razy dziennie zwiększa AUC ranolazyny 3–3,9-krotnie. Jednoczesne stosowanie ranolazyny i silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, pozakonazol, inhibitory proteazy HIV, klaritromycyna, telitromycyna, nefazodon) jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Silnym inhibitorem CYP3A4 jest również sok grejpfrutowy.

Diltiazen (180–360 mg raz dziennie), umiarkowany inhibitor CYP3A4, zwiększa zależne od dawki średnie stężenia równowagowe ranolazyny 1,5–2,4-krotnie. U pacjentów stosujących diltiazen i inne umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, flukenazol) zaleca się staranne i ostrożne dobrać dawkę leku RANNOVA. Może być konieczne zmniejszenie dawki leku RANNOVA (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne wskazania”).

Ranolazyna jest substratem P-gp. Inhibitory P-gp (np. cyklosporyna, werapamil) zwiększają poziom ranolazyny w osoczu. Werapamil (120 mg trzy razy dziennie) zwiększa stężenia równowagowe ranolazyny w osoczu 2,2-krotnie. U pacjentów stosujących inhibitory P-gp zaleca się staranne dozowanie leku RANNOVA. Może być konieczne zmniejszenie dawki leku (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne wskazania”).

Induktory CYP3A4.

Ryfampycyna (600 mg raz dziennie) obniża wartości stężeń równowagowych ranolazyny o około 95%. Nie należy rozpoczynać leczenia lekiem RANNOVA podczas stosowania induktorów CYP3A4 (np. ryfampycyna, fenytoina, fenylobutyrazon, karbamazepina, ziele św. Jana) (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Inhibitory CYP2D6.

Ranolazyna jest częściowo metabolizowana przez CYP2D6, dlatego inhibitory tego enzymu mogą zwiększać stężenie ranolazyny w osoczu. Silny inhibitor CYP2D6 – paroksetyna w dawce 20 mg raz dziennie – zwiększa średnie wartości stężeń równowagowych ranolazyny w osoczu średnio 1,2-krotnie (przy stosowaniu ranolazyny 1000 mg dwa razy dziennie). Korekta dawki nie jest wymagana. Przy dawce ranolazyny 500 mg dwa razy dziennie jednoczesne stosowanie silnego inhibitora CYP2D6 może prowadzić do zwiększenia AUC ranolazyny o około 62%.

Wpływ ranolazyny na inne leki.

Ranolazyna jest inhibitorem P-gp o umiarkowanym do silnego działania oraz słabym inhibitorem CYP3A4 i dlatego może zwiększać stężenia substratów P-gp lub CYP3A4 w osoczu. Może również zwiększać dystrybucję leków transportowanych przez P-gp.

Podczas stosowania leku RANNOVA może być konieczna korekta dawki niektórych szczególnie wrażliwych substratów CYP3A4 (np. symwatyna, lowatyna), a także substratów CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym (np. cyklosporyna, tachrolimus, sirolimus, ewerolimus), ponieważ RANNOVA może zwiększać stężenia tych leków w osoczu.

Dostępne dane wskazują, że ranolazyna jest słabym inhibitorem CYP2D6. Stosowanie ranolazyny w dawce 750 mg dwa razy dziennie zwiększa stężenie metoprololu w osoczu 1,8-krotnie, dlatego przy jednoczesnym stosowaniu może nasilać się działanie metoprololu lub innych substratów CYP2D6 (np. propafenon, flekainid; w mniejszym stopniu dotyczy to trójpierścieniowych leków przeciwdrgawkowych i neuroleptyków), w wyniku czego może być konieczne zmniejszenie dawki tych leków.

Potencjał w zakresie hamowania CYP2B6 nie został oceniony. Podczas stosowania RANNOVA równocześnie z substratami CYP2B6 (np. bupropion, efawirenz, cyklofosfamid) zaleca się zachowanie ostrożności.

Digoksyna.

Dane wskazują na zwiększenie stężenia digoksyny w osoczu średnio 1,5-krotnie przy jednoczesnym stosowaniu z ranolazyną, dlatego konieczne jest monitorowanie poziomu digoksyny na początku i na zakończenie stosowania leku RANNOVA.

Symwatyna.

Metabolizm i klirens symwatyny w dużej mierze zależą od CYP3A4. Stosowanie ranolazyny w dawce 1000 mg dwa razy dziennie zwiększa stężenie w osoczu laktonu symwatyny i kwasu symwatynowego około dwukrotnie. W ramach nadzoru po wprowadzeniu na rynek zgłaszano przypadki rabdomiolizy u pacjentów przyjmujących ranolazynę i symwatanę. U pacjentów przyjmujących lek RANNOVA w dowolnej dawce dawka symwatyny nie powinna przekraczać 20 mg dziennie.

Atorwastatyna.

Stosowanie ranolazyny w dawce 1000 mg dwa razy dziennie zwiększa Cmax i AUC atorwastatyny przyjmowanej w dawce 80 mg raz dziennie odpowiednio o 1,4 i 1,3-krotnie oraz zmienia Cmax i AUC metabolitów atorwastatyny o mniej niż 35%. Podczas stosowania leku RANNOVA może być konieczne ograniczenie dawki atorwastatyny i przeprowadzenie odpowiedniego obserwowania klinicznego.

Podczas stosowania leku RANNOVA może być konieczne ograniczenie dawki innych statyn metabolizowanych przez CYP3A4 (lowatyna).

Tachrolimus, cyklosporyna, sirolimus, ewerolimus.

Stosowanie ranolazyny u pacjentów otrzymujących tachrolimus (substrat CYP3A4) prowadziło do zwiększenia stężeń tachrolimusu w osoczu. W przypadku przepisywania leku RANNOVA pacjentom otrzymującym tachrolimus zaleca się kontrolę stężeń tachrolimusu w osoczu i w razie potrzeby korektę dawki tachrolimusu. Taką kontrolę zaleca się również przy stosowaniu innych substratów CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym (np. cyklosporyna, sirolimus, ewerolimus).

Leki transportowane przez transporter kationów organicznych-2 (OCT2). Przy stosowaniu ranolazyny w dawce 500 mg i 1000 mg dwa razy dziennie u pacjentów z cukrzycą typu 2 stężenie równocześnie stosowanego metforminy (1000 mg dwa razy dziennie) w osoczu zwiększało się odpowiednio o 1,4 i 1,8-krotnie. Stężenia innych substratów OCT2, w tym pindololu i warenikliny, mogą ulec zmianie w podobnym stopniu.

Istnieje teoretyczne ryzyko, że jednoczesne leczenie ranolazyną i innymi lekami wydłużającymi interwał QTc może prowadzić do interakcji farmakodynamicznej i zwiększonego ryzyka arytmii komorowych. Do takich leków należą m.in. niektóre leki przeciwhistaminowe (np. terfenadyna, astemizol, mizolastyna), niektóre leki przeciwarytmiczne (w szczególności chinidyna, dysopiramid, prokainamid), erytromycyna oraz trójpierścieniowe leki przeciwdrgawkowe (np. imipramina, doksepin, amitryptylina).

Szczególne środki ostrożności.

Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu lub zwiększaniu dawki ranolazyny u pacjentów, u których możliwe jest wzmocnienie jej działania w przypadku następujących stanów:

• jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP3A4 o umiarkowanej sile działania (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”);
• jednoczesnego stosowania inhibitorów P-gp (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”);
• niewydolności wątroby w stopniu łagodnym (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakokinetyka”);
• niewydolności nerek w stopniu łagodnym lub umiarkowanym (klirens kreatyniny 30–80 ml/min) (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Działania niepożądane” i „Farmakokinetyka”);
• u pacjentów w wieku starszym (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Działania niepożądane” i „Farmakokinetyka”);
• u pacjentów o niskiej masie ciała (≤ 60 kg) (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Działania niepożądane” i „Farmakokinetyka”);
• niewydolności serca w stopniu umiarkowanym lub ciężkim (klasy NYHA III–IV) (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakokinetyka”).

U pacjentów, u których występuje kilka powyższych czynników, można spodziewać się dodatkowego wzmocnienia działania leku. Możliwe wystąpienie działań niepożądanych zależnych od dawki. Przy stosowaniu leku RANNOVA u pacjentów z kombinacją kilku powyższych czynników należy często monitorować działania niepożądane, a w razie potrzeby zmniejszyć dawkę ranolazyny lub przerwać leczenie.

Ryzyko wzmocnienia działania farmakologicznego ranolazyny, prowadzącego do zwiększenia częstości działań niepożądanych u wymienionych powyżej grup pacjentów, jest większe u osób o niskiej aktywności CYP2D6 (pacjenci z opóźnionym metabolizmem) w porównaniu z chorymi o wysokiej aktywności CYP2D6 (pacjenci z przyspieszonym metabolizmem) (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Powyższe ostrzeżenia opracowano z uwzględnieniem możliwego ryzyka dla pacjentów z opóźnionym metabolizmem CYP2D6 i należy ich przestrzegać w przypadku, gdy status metabolizmu CYP2D6 jest nieznany. Dla pacjentów z przyspieszonym metabolizmem CYP2D6 takie ostrzeżenia mają mniejsze znaczenie. Pacjentom, u których określono (np. poprzez genotypowanie) lub znany jest intensywny status metabolizmu CYP2D6, lek RANNOVA można stosować z ostrożnością w przypadku występowania u pacjenta kombinacji kilku powyższych czynników ryzyka.

Wydlęganie odcinka QT.

Blokowanie IKr i wydłużenie odcinka QTc zależy od dawki ranolazyny. Analiza populacyjna połączonych danych uzyskanych podczas badań z udziałem pacjentów i zdrowych ochotników wykazała, że zależność wydłużenia odcinka QTc od stężenia leku we krwi może być oszacowana na 2,4 ms na 1000 ng/ml, co odpowiada w przybliżeniu wzrostowi o 2–7 ms w zakresie stężeń ranolazyny we krwi przy dawkowaniu od 500 do 1000 mg dwa razy dziennie. Dlatego należy zachować ostrożność przy leczeniu pacjentów z wywiadem wrodzonego zespołu wydłużonego odcinka QT lub z wydłużeniem odcinka QT w rodzinie, a także u pacjentów z znanym nabytym wydłużeniem odcinka QT oraz u osób leczonych lekami wpływającymi na czas trwania odcinka QTc (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Interakcje z lekami.

Jednoczesne stosowanie z induktorami CYP3A4 może prowadzić do obniżenia skuteczności leku. Leku RANNOVA nie należy stosować pacjentom, którzy otrzymują leczenie lekami indukującymi aktywność CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, fenobarbital, karbamazepina, ziele świętojańskie) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Niewydolność nerek.

Funkcja nerek zmniejsza się z wiekiem, dlatego ważne jest regularne sprawdzanie czynności nerek podczas leczenia ranolazyną (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Przeciwwskazania”, „Działania niepożądane” i „Farmakokinetyka”).

Sód.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę o przedłużonym działaniu, co oznacza praktycznie brak sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Dane dotyczące stosowania ranolazyny u ciężarnych są ograniczone. Badania na zwierzętach wykazały działanie embryotoksyczne (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”). Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane. Leku RANNOVA nie należy stosować w okresie ciąży, z wyjątkiem przypadków absolutnej konieczności.

Karmienie piersią.

Nie wiadomo, czy ranolazyna przenika do mleka matki. Dane farmakodynamiczne/toksykologiczne z badań na szczurach wskazują, że ranolazyna przenika do mleka (szczegóły patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”). Nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia karmionego piersią. Leku RANNOVA nie należy stosować kobietom w okresie karmienia piersią.

Plodność.

Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu leku na płodność (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”). Wpływ ranolazyny na płodność u człowieka jest nieznany.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań wpływu ranolazyny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów. RANNOVA może powodować zawroty głowy, zamazanie widzenia, podwójne widzenie, dezorientację, zaburzenia koordynacji i halucynacje (patrz sekcja „Działania niepożądane”), co może negatywnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki.

Dorośli.

Zalecana dawka początkowa leku RANNOVA wynosi 500 mg 2 razy na dobę. Po 2–4 tygodniach dawkę można w razie potrzeby zwiększyć do 750 mg 2 razy na dobę (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Zalecana maksymalna dawka wynosi 1000 mg 2 razy na dobę. Jeżeli u pacjenta występują działania niepożądane spowodowane stosowaniem leku (np. zawroty głowy, nudności, wymioty), dawkę leku RANNOVA można zmniejszyć (tj. dawkowanie indywidualne). Leczenie należy przerwać, jeżeli działania niepożądane nie ustępują po zmniejszeniu dawki.

Leczenie współbieżne inhibitorami CYP3A4 i inhibitorami P-gp.

Pacjentom stosującym umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. dyltiazem, flukonazol, erytromycyna) lub inhibitory P-gp (np. werapamil, cyklosporyna) zaleca się ostrożne dobrać dawkę (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Współbieżne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Niewydolność nerek.

Pacjentom z niewydolnością nerek łagodnego i umiarkowanego stopnia nasilenia (klirens kreatyniny 30–80 ml/min) zaleca się ostrożne dobrać dawkę (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Działania niepożądane” i „Farmakokinetyka”). Lek RANNOVA jest przeciwwskazany pacjentom z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Farmakokinetyka”).

Niewydolność wątroby.

Pacjentom z niewydolnością wątroby łagodnego stopnia nasilenia zaleca się ostrożne dobrać dawkę (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Farmakokinetyka”). Lek RANNOVA jest przeciwwskazany pacjentom z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Farmakokinetyka”).

Pacjenci w wieku podeszłym.

Dawkę u pacjentów w wieku podeszłym należy dobrać ostrożnie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). U osób starszych działanie ranolazyny może być nasilone z powodu możliwego zmniejszenia czynności nerek związanego z wiekiem (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). U pacjentów w wieku podeszłym obserwuje się zwiększoną częstość występowania działań niepożądanych (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Niska masa ciała.

Częstość występowania działań niepożądanych jest zwiększona u pacjentów z niską masą ciała (≤ 60 kg). Dawkę u pacjentów z niską masą ciała należy dobrać ostrożnie (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Działania niepożądane” i „Farmakokinetyka”).

Niewydolność serca (NUS).

Dawkę należy dobrać ostrożnie u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością serca (klasy NYHA III–IV) (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Farmakokinetyka”).

Sposób stosowania.

Tabletki RANNOVA o przedłużonym uwalnianiu należy połykać całe, nie krusząc, nie łamiąc ani nie żując. Lek można przyjmować niezależnie od posiłku.

Dzieci.

Nie zaleca się stosowania leku RANNOVA u dzieci (do 18 roku życia) ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności.

Przedawkowanie.

W badaniach tolerancji zwiększonej dawki ranolazyny podawanej doustnie pacjentom z chorobą niedokrwienną serca, częstość występowania zawrotów głowy, nudności i wymiotów wzrastała wraz z dawką. W badaniach dotyczących wpływu przedawkowania podawanego dożylnie u zdrowych ochotników, oprócz tych działań niepożądanych, obserwowano podwójne widzenie, osłabienie i utratę przytomności. W przypadku przedawkowania należy prowadzić staranne monitorowanie pacjenta; zaleca się leczenie objawowe i wspierające. Ponieważ około 62% ranolazyny wiąże się z białkami osocza krwi, pełne usunięcie leku w trakcie hemodializy jest mało prawdopodobne.

W okresie nadzoru po wprowadzeniu na rynek zgłaszano przypadki celowego przedawkowania ranolazyną, stosowaną samodzielnie lub w połączeniu z innymi lekami, które miały śmiertelny skutek.

Działania niepożądane.

Działania niepożądane u pacjentów stosujących ranolazynę są zazwyczaj łagodne lub umiarkowane i często pojawiają się w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia. Dane dotyczące działań niepożądanych pochodzą z badań klinicznych fazy III, w których wzięło udział 1030 pacjentów z przewlekłą dławicą piersiową leczonych ranolazyną.

Poniżej przedstawiono działania niepożądane związane ze stosowaniem leku, pogrupowane według układów narządów, klas narządów i częstości występowania. Częstość określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100), niezbyt często (≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000).

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania.

Niezbyt często: anoreksja, obniżenie apetytu, odwodnienie.

Rzadko: hiponatremia.

Zaburzenia psychiczne.

Niezbyt często: niepokój, bezsenność, dezorientacja, halucynacje.

Rzadko: dezorientacja.

Zaburzenia układu nerwowego.

Często: zawroty głowy, ból głowy.

Niezbyt często: osłabienie, omdlenie, hipestezja, senność, drżenie, zawroty głowy ortostatyczne, parestezje.

Rzadko: amnezja, zaburzenia świadomości, utrata przytomności, zaburzenia koordynacji, zaburzenia chodu, parosmia.

Częstość nieznana: mioklonia.

Zaburzenia narządu wzroku.

Niezbyt często: rozmycie widzenia, zaburzenia widzenia, podwójne widzenie (diplopia).

Zaburzenia narządu słuchu i równowagi.

Niezbyt często: zawroty głowy, szumy w uszach.

Rzadko: obniżenie słuchu.

Zaburzenia układu naczyniowego.

Niezbyt często: naparstania gorąca, hipotensja.

Rzadko: ochłodzenie kończyn, hipotensja ortostatyczna.

Zaburzenia układu oddechowego.

Niezbyt często: duszność, kaszel, krwawienia z nosa (epistaksa).

Rzadko: uczucie ucisku w gardle.

Zaburzenia układu pokarmowego.

Często: zaparcia, wymioty, nudności.

Niezbyt często: ból brzucha, suchość w ustach, niestrawność, wzdęcia, dyskomfort żołądka.

Rzadko: zapalenie trzustki, odwodnienie dwunastnicy, hipestezja jamy ustnej.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej.

Niezbyt często: świąd, hiperhidroza.

Rzadko: obrzęk naczynioruchowy (angioedem), zapalenie skóry alergiczne, pokrzywka, poty, wysypka.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej.

Niezbyt często: ból kończyn, skurcze mięśni, obrzęk stawów, osłabienie mięśni.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych.

Niezbyt często: dysuria, hematuria, chromaturia.

Rzadko: ostre niewydolność nerek, zatrzymanie moczu.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych.

Rzadko: dysfunkcja erektilna.

Zaburzenia ogólne.

Często: osłabienie (astenia).

Niezbyt często: zmęczenie, obrzęki obwodowe.

Dane z dodatkowych badań.

Niezbyt często: podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi, podwyższenie stężenia mocznika we krwi, wydłużenie skorygowanego odcinka QT, podwyższenie liczby płytek krwi lub leukocytów, spadek masy ciała.

Rzadko: podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych.

Profil działań niepożądanych w ogólnym zarysie jest podobny do profilu uzyskanego w badaniu MERLIN-TIMI 36. W tym długoterminowym badaniu zgłaszano również występowanie ostrej niewydolności nerek z częstością poniżej 1% u pacjentów otrzymujących placebo i ranolazynę. Oceny przeprowadzone u pacjentów, którzy mogą należeć do grupy podwyższonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych podczas terapii innymi lekami przeciwdławicowymi, np. u pacjentów z cukrzycą, niewydolnością serca klasy I i II lub chorobami obturacyjnymi dróg oddechowych, potwierdziły, że te stany nie były związane z klinicznie istotnym wzrostem częstości występowania działań niepożądanych.

Zwiększona częstość występowania działań niepożądanych była obserwowana u pacjentów stosujących ranolazynę w badaniu RIVER-PCI (patrz sekcja „Farmakodynamika”). W trakcie tego badania pacjenci z niepełną rewaskularyzacją po przezskórnej interwencji wieńcowej otrzymywali do 1000 mg ranolazyny dwa razy dziennie lub placebo przez 70 tygodni. W trakcie tego badania częściej zgłaszano niewydolność serca w grupie otrzymującej ranolazynę (2,2% w porównaniu z 1,0% w grupie placebo).

Udarzenie niedokrwienne mózgu występowało również częściej u pacjentów stosujących 1000 mg ranolazyny dwa razy dziennie w porównaniu z pacjentami stosującymi placebo (1,0% w porównaniu z 0,2% odpowiednio); natomiast częstość występowania udaru mózgu nie różniła się w tych grupach terapeutycznych (1,7% w grupie ranolazyny w porównaniu z 1,5% w grupie placebo).

Wiek starszy, niewydolność nerek i niska masa ciała.

Ogólnie działania niepożądane występowały częściej u pacjentów w wieku starszym i u pacjentów z niewydolnością nerek, jednak typy działań niepożądanych w tych podgrupach były podobne do tych obserwowanych w ogólnej grupie pacjentów. U pacjentów w wieku starszym (≥ 75 lat) w porównaniu z młodszych pacjentów (< 75 lat) przy stosowaniu ranolazyny (częstość skorygowana placebo) częściej występowały następujące działania niepożądane: zaparcia (8% i 5%), nudności (6% i 3%), hipotensja (5% i 1%) i wymioty (4% i 1%).

U pacjentów z niewydolnością nerek lekkiego lub umiarkowanego stopnia (klirens kreatyniny ≥ 30–80 ml/min) w porównaniu z chorymi z normalną funkcją nerek (klirens kreatyniny > 80 ml/min) przy uwzględnieniu częstości skorygowanej placebo przy stosowaniu leku częściej występowały zaparcia (8% i 4%), zawroty głowy (7% i 5%) oraz nudności (4% i 2%).

Zazwyczaj typ i częstość działań niepożądanych obserwowanych u pacjentów z niską masą ciała (≤ 60 kg) były podobne do tych u chorych z wyższą masą ciała (> 60 kg), jednak u pacjentów z niską masą ciała częstość skorygowana placebo była wyższa dla takich powszechnych zjawisk jak nudności (14% i 2%), wymioty (6% i 1%) oraz hipotensja tętnicza (4% i 2%).

Wskaźniki laboratoryjne.

U zdrowych ochotników oraz u pacjentów stosujących ranolazynę zaobserwowano nieznaczne, odwracalne podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi, które nie ma znaczenia klinicznego. Z tym zjawiskiem nie była związana niewydolność nerek. Badania funkcji nerek u zdrowych ochotników wykazały obniżenie klirensu kreatyniny przy braku zmian szybkości filtracji kłębuszkowej, co jest zgodne z hamowaniem wydzielania kreatyniny przez kanaliki nerkowe.

Zgłaszanie możliwych działań niepożądanych.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka przy stosowaniu tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 4 lata.

Warunki przechowywania.

Nie wymaga szczególnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

20 tabletek w blisterze; 3 blistery w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

STADA Arzneimittel AG / STADA Arzneimittel AG;

Adamed Pharma S.A.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Stadashtrasse 2-18, 61118 Bad Vilbel, Niemcy / Stadashtrasse 2-18, 61118 Bad Vilbel, Germany;

ul. Marszalka Jozefa Pilsudskiego 5, Pabianice, 95-200, Polska / ul. Marszalka Jozefa Pilsudskiego 5, Pabianice, 95-200, Poland.