Rannova

INSTRUCCIONES PARA EL USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO RANNOVA

Composición:

Principio activo: ranolazina;

1 tableta de liberación prolongada contiene ranolazina 500 mg o 750 mg;

Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina 101, copolímero de ácido metacrílico y etilacrilato (1:1), hidróxido de sodio, hipromelosa E50, estearato de magnesio;

composición del recubrimiento filmogénico AquaPolish P blanco 014.58C: hipromelosa E5, hipromelosa E15, hidroxipropilcelulosa, macrogol 8000, dióxido de titanio (E 171).

Forma farmacéutica. Tabletas de liberación prolongada.

Principales propiedades físico-químicas:

• Tabletas de 500 mg: comprimidos alargados, blancos o casi blancos, biconvexos, recubiertos con película, con la impresión «500» en un lado;
• Tabletas de 750 mg: comprimidos alargados, blancos o casi blancos, biconvexos, recubiertos con película, con la impresión «750» en un lado.

Grupo farmacoterapéutico. Otros agentes cardiológicos. Ranolazina.

Código ATC C01EB18.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción.

El mecanismo de acción de la ranolazina sigue siendo en gran medida desconocido. La ranolazina puede ejercer cierto efecto antianginoso mediante la inhibición de la corriente tardía de iones de sodio en las células del miocardio. Esto reduce la acumulación intracelular de sodio y, por consiguiente, disminuye el exceso de iones de calcio intracelulares. Al reducir la corriente tardía de iones de sodio, la ranolazina disminuye el desequilibrio iónico intracelular durante la isquemia. Esta reducción del exceso de calcio intracelular favorece la relajación del miocardio y, por tanto, reduce la tensión diastólica del ventrículo izquierdo. Las evidencias clínicas de la inhibición de la corriente tardía de sodio por la ranolazina se manifestaron mediante una significativa acortamiento del intervalo QTc y una mejora de la relajación diastólica, observados durante un estudio abierto con participación de 5 pacientes con síndrome de QT largo (pacientes con síndrome LQT3, que presentan la mutación genética SCN5A ΔKPQ). Estos efectos del medicamento no dependen de cambios en la frecuencia cardíaca, la presión arterial ni de la vasodilatación.

Actividad farmacodinámica.

Efecto sobre la hemodinámica.

Los estudios clínicos realizados han demostrado que en pacientes que recibieron ranolazina sola o en combinación con otros medicamentos antianginosos, se observó una disminución mínima de la frecuencia cardíaca media (< 2 latidos/min) y de la presión arterial sistólica media (< 3 mm Hg).

Efectos observados en el electrocardiograma (ECG).

En pacientes que recibieron ranolazina se observó un alargamiento del intervalo QTc dependiente de la dosis y de la concentración plasmática (aproximadamente 6 ms con una dosis de 1000 mg dos veces al día), una reducción de la amplitud de la onda T y, en algunos casos, ondas T bifásicas. Se considera que este efecto de la ranolazina sobre las características del ECG es resultado de la inhibición de la corriente rápida rectificadora de potasio, que alarga el potencial de acción ventricular, así como de la inhibición de la corriente tardía de sodio, que acorta el potencial de acción ventricular. Un análisis poblacional de datos combinados obtenidos en 1308 pacientes y voluntarios sanos mostró un alargamiento medio del QTc respecto al valor basal de 2,4 ms por cada 1000 ng/ml de ranolazina en plasma. Este valor corresponde a los datos obtenidos en estudios clínicos de referencia, según los cuales los cambios medios del QTcF respecto al nivel inicial (corregido mediante la fórmula de Fridericia) tras la administración de dosis de 500 y 750 mg dos veces al día fueron de 1,9 y 4,9 ms, respectivamente. La pendiente de la recta fue mayor en pacientes con alteración clínicamente significativa de la función hepática.

Según los resultados de un gran estudio (MERLIN-TIMI 36), realizado con 6560 pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) (angina inestable/infarto de miocardio sin elevación del segmento ST), no se observaron diferencias entre ranolazina y placebo respecto al riesgo de mortalidad por todas las causas (riesgo relativo con ranolazina frente a placebo fue de 0,99), muerte súbita cardíaca (riesgo relativo con ranolazina frente a placebo fue de 0,87) o frecuencia de aparición de arritmias sintomáticas registradas (3,0 % frente a 3,1 %).

En el estudio MERLIN-TIMI 36, en 3162 pacientes que recibieron tratamiento con ranolazina durante una monitorización Holter de siete días, no se registraron efectos proarrítmicos. En los pacientes que recibieron ranolazina se observó una frecuencia significativamente menor de arritmias en comparación con los que recibieron placebo (80 % frente a 87 %), incluyendo taquicardia ventricular ≥ 8 latidos (5 % frente a 8 %).

Eficacia y seguridad clínicas.

Los estudios clínicos han demostrado la eficacia y seguridad de la ranolazina cuando se utiliza como monoterapia en la angina crónica, así como cuando se utiliza en casos de respuesta clínica insuficiente a otros medicamentos indicados para el tratamiento de la angina.

En el estudio clave CARISA, la ranolazina se añadió al tratamiento con atenolol a una dosis de 50 mg una vez al día, o amlodipino a una dosis de 5 mg una vez al día, o diltiaceno a una dosis de 180 mg una vez al día. 823 pacientes (23 % mujeres) fueron aleatorizados a grupos que recibieron ranolazina 750 mg dos veces al día, 1000 mg dos veces al día o placebo durante 12 semanas. La ranolazina mostró una eficacia superior al placebo en cuanto al alargamiento del tiempo de tolerancia al ejercicio físico durante 12 semanas con ambas dosis estudiadas utilizadas como terapia adicional. Sin embargo, no se observó diferencia en la duración de la tolerancia al ejercicio entre las dos dosis (24 segundos frente al placebo; p ≤ 0,03).

Con el uso de ranolazina se redujo significativamente el número de episodios de angina durante la semana y la necesidad de usar nitroglicerina de acción corta en comparación con el placebo. No se desarrolló tolerancia a la ranolazina durante el tratamiento, ni se observó un aumento en la frecuencia de episodios de angina tras la interrupción brusca del medicamento. La mejora en la duración de la tolerancia al ejercicio en mujeres fue aproximadamente el 33 % del valor observado en hombres con una dosis de 1000 mg dos veces al día. Sin embargo, tanto en hombres como en mujeres se observó una reducción similar en la frecuencia de episodios de angina y en el uso de nitroglicerina. Debido a la dependencia de los efectos adversos respecto a la dosis y a la eficacia similar con las dosis de 750 y 1000 mg dos veces al día, la dosis máxima recomendada es de 750 mg dos veces al día.

En el segundo estudio ERICA, la ranolazina se añadió al tratamiento con amlodipino a una dosis de 10 mg una vez al día (dosis máxima recomendada). 565 pacientes fueron aleatorizados a grupos que recibieron ranolazina en dosis inicial de 500 mg dos veces al día o placebo durante 1 semana, seguido de 1000 mg dos veces al día o placebo durante 6 semanas, además del tratamiento concomitante con amlodipino a 10 mg una vez al día. Además, el 45 % de la población estudiada también tomaba nitratos de acción prolongada. Con el uso de ranolazina se logró una reducción significativa del número de episodios de angina por semana (p = 0,028) y de la necesidad de usar nitroglicerina de acción corta (p = 0,014) en comparación con el placebo. Tanto el número medio de episodios de angina como el número de tabletas de nitroglicerina consumidas disminuyeron aproximadamente en una unidad por semana.

En el estudio MARISA, estudio principal dedicado a determinar la dosis óptima, la ranolazina se utilizó como monoterapia. 191 pacientes fueron aleatorizados a recibir ranolazina a dosis de 500 mg dos veces al día, 1000 mg dos veces al día, 1500 mg dos veces al día o placebo, cada uno durante una semana según un diseño cruzado. La ranolazina mostró una ventaja significativa frente al placebo en cuanto al alargamiento del tiempo de tolerancia al ejercicio, del tiempo hasta el episodio de angina y del tiempo hasta la depresión del segmento ST en 1 mm para todas las dosis estudiadas; se observó una relación dosis-efecto. Comparado con el placebo, el aumento de la duración del ejercicio fue estadísticamente significativo con las tres dosis de ranolazina, desde 24 segundos con la dosis de 500 mg dos veces al día hasta 46 segundos con la dosis de 1500 mg dos veces al día, demostrando un efecto dependiente de la dosis. En este estudio, la duración del ejercicio fue mayor en el grupo que recibió 1500 mg; sin embargo, se observó un aumento desproporcionado de reacciones adversas. Por ello, la dosis de 1500 mg dos veces al día fue excluida de estudios posteriores.

Según los resultados de un gran estudio con puntos finales rígidos (MERLIN-TIMI 36), realizado con 6560 pacientes con SCA (angina inestable/infarto de miocardio sin elevación del segmento ST), no se observaron diferencias entre ranolazina y placebo respecto al riesgo de mortalidad por todas las causas (razón de riesgos con ranolazina frente a placebo fue de 0,99), muerte súbita por enfermedades cardíacas (razón de riesgos con ranolazina frente a placebo fue de 0,87) o frecuencia de aparición de arritmias documentadas sintomáticas (3,0 % frente a 3,1 %) al añadirse a la terapia farmacológica estándar (incluyendo betabloqueantes, bloqueadores de canales de calcio, nitratos, antiagregantes, medicamentos para reducir los lípidos e inhibidores de la ECA). Aproximadamente la mitad de los pacientes en el estudio MERLIN-TIMI 36 tenían antecedentes de angina. Los resultados mostraron que la duración de la tolerancia al ejercicio aumentó en 31 segundos en los pacientes que recibieron ranolazina en comparación con los que recibieron placebo (p = 0,002). El cuestionario de Seattle para pacientes con angina mostró un impacto significativo de la ranolazina en algunos parámetros, incluyendo la frecuencia de episodios de angina (p < 0,001), en comparación con el placebo.

Solo un pequeño grupo de pacientes no caucásicos fue incluido en estudios clínicos controlados, por lo que no se pueden hacer conclusiones sobre la eficacia y seguridad del medicamento en este grupo de pacientes.

En un estudio clínico doble ciego controlado con placebo de fase III (RIVER-PCI), orientado a alcanzar puntos finales, con participación de 2604 pacientes de ≥ 18 años con antecedentes de angina crónica e incompleta revascularización tras intervención coronaria percutánea (ICP), la dosis se elevó a 1000 mg dos veces al día. En el componente primario del punto final (tiempo hasta la primera señal de revascularización inducida por isquemia o hospitalización relacionada con isquemia sin revascularización) no se observó diferencia estadísticamente significativa entre el grupo que recibió ranolazina (26,2 %) y el grupo que recibió placebo (28,3 %), razón de riesgos 0,95, IC 95 % 0,82–1,10, p = 0,48. El riesgo de mortalidad por todas las causas, muerte por enfermedades cardiovasculares, aparición de eventos cardiovasculares adversos graves (MACE) y hospitalización por insuficiencia cardíaca fue similar en todos los grupos; sin embargo, los eventos cardiovasculares adversos graves fueron más frecuentes en pacientes de ≥ 75 años que recibieron ranolazina en comparación con el grupo placebo (17,0 % frente a 11,3 %, respectivamente); además, se observó un aumento significativo de la mortalidad por todas las causas en pacientes de ≥ 75 años (9,2 % frente a 5,1 %, p = 0,074).

Farmacocinética.

Tras la administración oral de ranolazina, la concentración máxima (Cmax) en plasma generalmente se observa entre 2 y 6 horas. Con la administración dos veces al día, el estado de equilibrio generalmente se alcanza en 3 días.

Absorción.

La biodisponibilidad absoluta media de la ranolazina tras la administración oral de tabletas de liberación inmediata es del 35–50 %, con un alto grado de variabilidad individual. El efecto de la ranolazina aumenta con la dosis. Al aumentar la dosis de 500 a 1000 mg dos veces al día, se observa un incremento de 2,5 a 3 veces en el AUC en estado de equilibrio. En un estudio farmacocinético con voluntarios sanos, la concentración media en estado de equilibrio de Cmax fue aproximadamente 1770 (DE 1040) ng/ml, y el AUC0–12 en estado de equilibrio fue en promedio 13700 (DE 8290) ng × h/ml tras la administración del medicamento a 500 mg dos veces al día. La ingesta de alimentos no afecta la velocidad ni la extensión de la absorción de la ranolazina.

Distribución.

Aproximadamente el 62 % de la ranolazina se une a proteínas plasmáticas, principalmente a la glicoproteína ácida alfa-1 y débilmente a la albúmina. El volumen medio de distribución en estado de equilibrio (Vss) es de aproximadamente 180 l.

Eliminación.

La ranolazina se elimina principalmente por vía metabólica. Menos del 5 % de la dosis se excreta sin cambios en orina y heces. Tras la administración oral única de 500 mg de ranolazina marcada con carbono radiactivo [14C] en voluntarios sanos, el 73 % de la radiactividad se detectó en orina y el 25 % en heces. El aclaramiento de la ranolazina depende de la dosis y disminuye al aumentar esta. El período de semivida es de aproximadamente 2–3 horas tras administración intravenosa. El período de semivida terminal en estado de equilibrio tras la administración oral de ranolazina es de aproximadamente 7 horas debido a la velocidad limitada de absorción.

Biotransformación.

La ranolazina experimenta una rápida y extensa metabolización. En adultos jóvenes y sanos tras una dosis oral única de 500 mg de [14C]-ranolazina, aproximadamente el 13 % de la radiactividad se detectó en plasma.

Se han identificado numerosos metabolitos en plasma humano (47 metabolitos), orina (> 100 metabolitos) y heces (25 metabolitos). Se han identificado 14 vías metabólicas principales, siendo la desmetilación O y la dealquilación N las más importantes. Estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos demostraron que la ranolazina es metabolizada principalmente por CYP3A4, así como por CYP2D6. Tras la administración de 500 mg de ranolazina dos veces al día, el valor de AUC en personas con actividad reducida de CYP2D6 (metabolizadores lentos) supera al de personas con actividad normal de CYP2D6 (metabolizadores rápidos) en un 62 %. La diferencia correspondiente con la dosis de 1000 mg dos veces al día fue del 25 %.

Grupos especiales de pacientes.

El impacto de diversos factores sobre la farmacocinética de la ranolazina fue evaluado en un estudio farmacocinético poblacional con 928 pacientes con angina y sujetos sanos.

Impacto del sexo.

El sexo no tiene ningún impacto clínico sobre los parámetros farmacocinéticos.

Pacientes de edad avanzada.

Solo la edad no tiene ningún impacto clínico sobre los parámetros farmacocinéticos, aunque en pacientes ancianos puede observarse un aumento del efecto de la ranolazina debido a la disminución de la función renal asociada con la edad.

Peso corporal.

En personas con un peso corporal de 40 kg, el efecto de la ranolazina es aproximadamente 1,4 veces mayor que en personas con un peso corporal de 70 kg.

Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC).

La ICC de clases NYHA III–IV provoca un aumento de la concentración plasmática de ranolazina de aproximadamente 1,3 veces.

Insuficiencia renal.

Los estudios sobre el impacto de la función renal sobre la farmacocinética de la ranolazina demostraron que en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave, el AUC de la ranolazina fue en promedio 1,7–2 veces mayor que en personas con función renal normal. También se observó una marcada variabilidad individual en los valores de AUC en sujetos con insuficiencia renal. El AUC de los metabolitos aumenta con la disminución de la función renal. El AUC de uno de los metabolitos farmacológicamente activos de la ranolazina en pacientes con insuficiencia renal grave fue 5 veces mayor.

Durante el análisis farmacocinético poblacional, se observó un aumento del efecto de la ranolazina en 1,2 veces en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 40 ml/min). En personas con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina 10–30 ml/min) se observó un aumento del efecto de la ranolazina de 1,3–1,8 veces.

No se ha evaluado el impacto del diálisis sobre la farmacocinética de la ranolazina.

Insuficiencia hepática.

La farmacocinética de la ranolazina fue evaluada en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. No existen datos sobre el uso de ranolazina en pacientes con insuficiencia hepática grave. En pacientes con insuficiencia hepática leve, el valor de AUC de la ranolazina no cambió, mientras que en pacientes con insuficiencia hepática moderada el AUC aumentó en 1,8 veces. En estos pacientes se observó un aumento más pronunciado del intervalo QT.

Pediátricos.

Los parámetros farmacocinéticos de la ranolazina en niños (< 18 años) no han sido estudiados.

Datos preclínicos de seguridad.

Las reacciones adversas con ranolazina no observadas en estudios clínicos, pero detectadas en animales a concentraciones similares a las de estudios clínicos, fueron las siguientes: convulsiones y aumento de la mortalidad en ratas y perros con concentraciones plasmáticas de ranolazina aproximadamente 3 veces superiores a la dosis clínica máxima recomendada.

Los estudios de toxicidad crónica en ratas mostraron una relación entre el tratamiento y cambios en las glándulas suprarrenales con exposición ligeramente superior a la observada en pacientes clínicos. Este efecto está relacionado con el aumento de la concentración plasmática de colesterol. No se han observado cambios similares en humanos. En humanos no se ha observado ningún efecto sobre el eje adrenocortical.

En estudios a largo plazo de carcinogenicidad con dosis de ranolazina hasta 50 mg/kg/día (150 mg/m²/día) en ratones y 150 mg/kg/día (900 mg/m²/día) en ratas no se observó un aumento significativo en la frecuencia de tumores de cualquier tipo. Estas dosis representan 0,1 y 0,8, respectivamente, de la dosis máxima recomendada para humanos (2 g/m²) y son las dosis máximas toleradas para estas especies.

En machos y hembras de rata, la administración oral de ranolazina que provocó un aumento del AUC de 3,6 y 6,6 veces, respectivamente, en comparación con lo esperado en humanos, no afectó la fertilidad.

Los estudios de embriofetotoxicidad se realizaron en ratas y conejos. Con niveles de exposición (AUC) de ranolazina en plasma de la hembra similares a los esperados en humanos, no se observó ningún efecto sobre la descendencia en conejos. En ratas, con niveles de exposición (AUC) en la hembra que duplicaban los esperados en humanos, no se observaron consecuencias para la descendencia, pero cuando la exposición en la hembra superaba en 7,5 veces los niveles obtenidos en humanos, se observó una disminución del peso fetal y un retraso en el proceso de osificación. Cuando la exposición en hembras lactantes superaba en 1,3 veces el nivel esperado en humanos, no se observó letalidad posnatal en la descendencia, mientras que con una exposición tres veces mayor se observó letalidad posnatal y se demostró la transferencia de ranolazina a la leche de rata. No se observaron reacciones adversas en la descendencia recién nacida de ratas con niveles de exposición similares a los de humanos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la angina estable.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento mencionados en la sección «Composición».
• Alteraciones renales graves (clearance de creatinina < 30 ml/min) (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»).
• Insuficiencia hepática de moderada a grave (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»).
• Administración concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, itraconazol, ketoconazol, voriconazol, posaconazol, inhibidores de la proteasa del VIH, claritromicina, telitromicina, nefazodona) (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).
• Administración concomitante con antiarrítmicos de clase Ia (por ejemplo, quinidina) o de clase III (por ejemplo, dofetilida, sotalol), excepto amiodarona.

Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos.

Efecto de otros medicamentos sobre ranolazina.

Inhibidores del CYP3A4 o del P-gp.

La ranolazina es un sustrato del citocromo CYP3A4. Los inhibidores del CYP3A4 aumentan la concentración plasmática de ranolazina. Con el aumento de su concentración plasmática, puede intensificarse la aparición de reacciones adversas potenciales dependientes de la dosis (por ejemplo, náuseas, mareos). Durante el tratamiento con ranolazina, la administración concomitante de ketoconazol a una dosis de 200 mg dos veces al día incrementa el AUC de ranolazina entre 3 y 3,9 veces. La administración concomitante de ranolazina con inhibidores potentes del CYP3A4 (tales como itraconazol, ketoconazol, voriconazol, posaconazol, inhibidores de la proteasa del VIH, claritromicina, telitromicina, nefazodona) está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»). El zumo de pomelo también es un inhibidor potente del CYP3A4.

El diltiazem (180–360 mg una vez al día), un inhibidor moderado del CYP3A4, aumenta las concentraciones plasmáticas en estado estacionario de ranolazina entre 1,5 y 2,4 veces según la dosis. En pacientes que reciben diltiazem y otros inhibidores moderados del CYP3A4 (por ejemplo, eritromicina, fluconazol), se recomienda un ajuste cuidadoso y prudente de la dosis del medicamento RANNOVA. Puede ser necesario reducir la dosis del medicamento RANNOVA (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

La ranolazina es un sustrato del P-gp. Los inhibidores del P-gp (por ejemplo, ciclosporina, verapamilo) aumentan los niveles plasmáticos de ranolazina. El verapamilo (120 mg tres veces al día) incrementa las concentraciones plasmáticas en estado estacionario de ranolazina en 2,2 veces. En pacientes que reciben inhibidores del P-gp, se recomienda una titulación cuidadosa de la dosis del medicamento RANNOVA. Puede ser necesario reducir la dosis del medicamento (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

Inductores del CYP3A4.

La rifampicina (600 mg una vez al día) reduce los valores de concentración plasmática en estado estacionario de ranolazina aproximadamente hasta un 95 %. No se debe iniciar el tratamiento con el medicamento RANNOVA durante la administración de inductores del CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, hipérico) (ver sección «Precauciones de uso»).

Inhibidores del CYP2D6.

La ranolazina se metaboliza parcialmente por el CYP2D6, por lo que los inhibidores de esta enzima pueden aumentar su concentración plasmática. El inhibidor potente del CYP2D6 paroxetina, a una dosis de 20 mg una vez al día, aumenta en promedio los valores medios de concentración plasmática en estado estacionario de ranolazina en 1,2 veces (con ranolazina a 1000 mg dos veces al día). No se requiere ajuste de dosis. Con una dosis de ranolazina de 500 mg dos veces al día, la administración concomitante de un inhibidor potente del CYP2D6 puede provocar un aumento del AUC de ranolazina de aproximadamente un 62 %.

Efecto de la ranolazina sobre otros medicamentos.

La ranolazina es un inhibidor del P-gp de potencia media a alta y un inhibidor débil del CYP3A4, por lo que puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los sustratos del P-gp o del CYP3A4. También puede aumentar la distribución de medicamentos transportados por el P-gp.

Al administrar el medicamento RANNOVA, puede ser necesario ajustar la dosis de ciertos sustratos especialmente sensibles del CYP3A4 (por ejemplo, simvastatina, lovastatina), así como de sustratos del CYP3A4 con un estrecho margen terapéutico (por ejemplo, ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus), ya que RANNOVA puede aumentar las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos.

Existen datos que indican que la ranolazina es un inhibidor débil del CYP2D6. La administración de ranolazina a 750 mg dos veces al día aumenta la concentración plasmática de metoprolol en 1,8 veces; por lo tanto, su uso concomitante puede potenciar el efecto del metoprolol u otros sustratos del CYP2D6 (por ejemplo, propafenona, flecainida; en menor medida, antidepresivos tricíclicos y neurolépticos), por lo que puede ser necesario reducir la dosis de estos fármacos.

No se ha evaluado el potencial de inhibición del CYP2B6. Durante la administración de RANNOVA junto con sustratos del CYP2B6 (por ejemplo, bupropión, efavirenz, ciclofosfamida), se recomienda precaución.

Digitalis.

Existen datos sobre un aumento promedio de 1,5 veces en la concentración plasmática de digoxina cuando se administra concomitantemente con ranolazina; por lo tanto, es necesario realizar un monitoreo del nivel de digoxina al inicio y al final del tratamiento con el medicamento RANNOVA.

Simvastatina.

El metabolismo y el aclaramiento de la simvastatina dependen en gran medida del CYP3A4. La administración de ranolazina a 1000 mg dos veces al día aumenta la concentración plasmática del lactón de simvastatina y del ácido simvastatínico aproximadamente dos veces. Además, en el marco de la vigilancia poscomercialización, se han notificado casos de rabdomiólisis en pacientes que tomaban ranolazina y simvastatina. En pacientes que toman el medicamento RANNOVA en cualquier dosis, la dosis de simvastatina no debe exceder los 20 mg al día.

Atorvastatina.

La administración de ranolazina a 1000 mg dos veces al día aumenta la Cmáx y el AUC de atorvastatina (80 mg una vez al día) en 1,4 y 1,3 veces, respectivamente, y modifica la Cmáx y el AUC de sus metabolitos en menos del 35 %. Durante la administración del medicamento RANNOVA, puede ser necesario limitar la dosis de atorvastatina y realizar un adecuado seguimiento clínico.

Durante la administración del medicamento RANNOVA, puede ser necesario limitar la dosis de otras estatinas metabolizadas por el CYP3A4 (lovastatina).

Tacrolimus, ciclosporina, sirolimus, everolimus.

La administración de ranolazina a pacientes que reciben tacrolimus (sustrato del CYP3A4) provoca un aumento de sus concentraciones plasmáticas. Cuando se administre el medicamento RANNOVA a pacientes que reciben tacrolimus, se recomienda controlar las concentraciones plasmáticas de tacrolimus y ajustar su dosis si es necesario. Este control también se recomienda con otros sustratos del CYP3A4 con un estrecho margen terapéutico (por ejemplo, ciclosporina, sirolimus, everolimus).

Medicamentos transportados por el transportador de cationes orgánicos-2 (OCT2).
En pacientes con diabetes tipo 2, la administración de ranolazina a dosis de 500 mg y 1000 mg dos veces al día incrementó la concentración plasmática de metformina (1000 mg dos veces al día) administrada concomitantemente en 1,4 y 1,8 veces, respectivamente. Las concentraciones de otros sustratos del OCT2, incluyendo pindolol y vareniclina, podrían verse alteradas de manera similar.

Existe un riesgo teórico de que el tratamiento concomitante con ranolazina y otros fármacos que prolongan el intervalo QTc pueda provocar una interacción farmacodinámica y aumentar el riesgo potencial de arritmias ventriculares. Por ejemplo, entre estos fármacos se incluyen ciertos antihistamínicos (como terfenadina, astemizol, mizolastina), ciertos antiarrítmicos (como quinidina, disopiramida, procainamida), eritromicina y antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, imipramina, doxepina, amitriptilina).

Características de uso.

Debe tenerse precaución al iniciar o aumentar la dosis de ranolazina en pacientes en los que pueda producirse un aumento de su efecto, en las siguientes situaciones:

• Administración concomitante con inhibidores del CYP3A4 de intensidad moderada (véanse las secciones «Posología y forma de administración» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
• Administración concomitante con inhibidores de la P-gp (véanse las secciones «Posología y forma de administración» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
• Insuficiencia hepática leve (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»);
• Insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de creatinina de 30–80 ml/min) (véanse las secciones «Posología y forma de administración», «Reacciones adversas» y «Farmacocinética»);
• Pacientes de edad avanzada (véanse las secciones «Posología y forma de administración», «Reacciones adversas» y «Farmacocinética»);
• Pacientes con bajo peso corporal (≤ 60 kg) (véanse las secciones «Posología y forma de administración», «Reacciones adversas» y «Farmacocinética»);
• Insuficiencia cardíaca de moderada a grave (clases NYHA III–IV) (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»).

En pacientes que presenten varios de los factores mencionados anteriormente, puede esperarse un aumento adicional del efecto. Pueden aparecer reacciones adversas dependientes de la dosis. Cuando se administre el medicamento RANNOVA a pacientes con combinación de varios de los factores mencionados anteriormente, debe realizarse un seguimiento frecuente de las reacciones adversas y, si fuera necesario, se debe reducir la dosis de ranolazina o interrumpir el tratamiento.

El riesgo de aumento del efecto farmacológico de la ranolazina, lo que conlleva un mayor riesgo de reacciones adversas en los grupos mencionados anteriormente, es mayor en pacientes con baja actividad de la CYP2D6 (pacientes metabolizadores lentos) en comparación con pacientes con alta actividad de la CYP2D6 (pacientes metabolizadores extensivos) (véase la sección «Farmacocinética»). Las advertencias anteriores se han establecido considerando el posible riesgo para pacientes metabolizadores lentos de la CYP2D6 y deben tenerse en cuenta cuando el estatus metabólico de la CYP2D6 sea desconocido. Para pacientes metabolizadores extensivos de la CYP2D6, dichas advertencias son menos relevantes. A los pacientes para los que se haya determinado (por ejemplo, mediante genotipificación) o se conozca un estatus metabólico extensivo de la CYP2D6, RANNOVA puede administrarse con precaución si el paciente presenta una combinación de varios de los factores de riesgo mencionados anteriormente.

Alargamiento del intervalo QT.

El bloqueo del IKr y el alargamiento del intervalo QTc dependen de la dosis de ranolazina. Un análisis poblacional de datos combinados procedentes de estudios en pacientes y voluntarios sanos mostró que la dependencia del alargamiento del intervalo QTc respecto a la concentración plasmática del fármaco puede estimarse en 2,4 ms por cada 1000 ng/ml, lo que equivale aproximadamente a un aumento de 2 a 7 ms en el rango de concentraciones plasmáticas de ranolazina alcanzadas con dosis de 500 a 1000 mg dos veces al día. Por lo tanto, debe tenerse precaución al tratar a pacientes con antecedentes de síndrome de alargamiento congénito del intervalo QT, con antecedentes familiares de alargamiento hereditario del intervalo QT o con alargamiento conocido del intervalo QT adquirido, así como en pacientes que reciben tratamiento con medicamentos que afectan a la duración del intervalo QTc (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con medicamentos.

La administración concomitante con inductores del CYP3A4 puede provocar una disminución de la eficacia del medicamento. No se debe administrar el medicamento RANNOVA a pacientes que estén recibiendo tratamiento con inductores de la actividad del CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, hipérico) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Insuficiencia renal.

La función renal disminuye con la edad, por lo que es importante realizar controles periódicos de la función renal durante el tratamiento con ranolazina (véanse las secciones «Posología y forma de administración», «Contraindicaciones», «Reacciones adversas» y «Farmacocinética»).

Sodio.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido de liberación prolongada, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

Los datos sobre el uso de ranolazina durante el embarazo son limitados. Los estudios en animales han mostrado embriotoxicidad (véase la sección «Datos preclínicos de seguridad»). El riesgo potencial para el ser humano es desconocido. No se debe administrar el medicamento RANNOVA durante el embarazo, salvo en casos de absoluta necesidad.

Lactancia.

No se sabe si la ranolazina pasa a la leche materna humana. Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles de estudios en ratas indican que la ranolazina atraviesa la leche materna (véase más detalles en la sección «Datos preclínicos de seguridad»). No puede descartarse el riesgo para el lactante. No se debe administrar el medicamento RANNOVA a mujeres durante la lactancia.

Fertilidad.

Los estudios en animales no han mostrado efectos adversos del medicamento sobre la fertilidad (véase la sección «Datos preclínicos de seguridad»). El efecto de la ranolazina sobre la fertilidad en humanos no es conocido.

Efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

No se han realizado estudios sobre el efecto de la ranolazina sobre la capacidad para conducir vehículos o utilizar máquinas. RANNOVA puede provocar mareo, visión borrosa, diplopía, confusión, alteración de la coordinación y alucinaciones (véase la sección «Reacciones adversas»), lo que podría afectar negativamente a la capacidad para conducir vehículos y utilizar máquinas.

Vía de administración y dosis.

Adultos.

La dosis recomendada inicial del medicamento RANNOVA es de 500 mg dos veces al día. Tras 2-4 semanas, si es necesario, la dosis puede aumentarse hasta 750 mg dos veces al día (véase la sección «Farmacodinámica»). La dosis máxima recomendada es de 1000 mg dos veces al día. Si el paciente experimenta reacciones adversas provocadas por el medicamento (por ejemplo, mareo, náuseas, vómitos), la dosis de RANNOVA puede reducirse (titulación). El tratamiento debe interrumpirse si las reacciones adversas persisten tras la reducción de la dosis.

Tratamiento concomitante con inhibidores de CYP3A4 e inhibidores de P-gp.

Se recomienda una selección cuidadosa de la dosis en pacientes que reciben tratamiento con inhibidores moderados de CYP3A4 (por ejemplo, diltiazem, fluconazol, eritromicina) o con inhibidores de P-gp (por ejemplo, verapamilo, ciclosporina) (véanse las secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

La administración concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4 está contraindicada (véanse las secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Insuficiencia renal.

Se recomienda una selección cuidadosa de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina de 30-80 ml/min) (véanse las secciones «Precauciones de uso», «Reacciones adversas» y «Farmacocinética»). RANNOVA está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Farmacocinética»).

Insuficiencia hepática.

Se recomienda una selección cuidadosa de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»). RANNOVA está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Farmacocinética»).

Pacientes de edad avanzada.

La selección de la dosis en pacientes de edad avanzada debe realizarse con precaución (véase la sección «Precauciones de uso»). En pacientes de edad avanzada, el efecto de ranolazina puede intensificarse debido a una posible disminución de la función renal asociada a la edad (véase la sección «Farmacocinética»). En estos pacientes se observa una mayor frecuencia de reacciones adversas (véase la sección «Reacciones adversas»).

Bajo peso corporal.

La frecuencia de reacciones adversas es mayor en pacientes con bajo peso corporal (≤ 60 kg). La selección de la dosis en pacientes con bajo peso corporal debe realizarse con precaución (véanse las secciones «Precauciones de uso», «Reacciones adversas» y «Farmacocinética»).

Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC).

La selección de la dosis debe realizarse con precaución en pacientes con ICC moderada o grave (clases NYHA III-IV) (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Vía de administración.

Las tabletas de RANNOVA de liberación prolongada deben tragarse enteras, sin triturar, partir ni masticar. El medicamento puede administrarse independientemente de las comidas.

Niños.

No se recomienda el uso del medicamento RANNOVA en niños (menores de 18 años) debido a la insuficiencia de datos sobre su seguridad y eficacia.

Sobredosis.

En estudios sobre la tolerancia a dosis elevadas de ranolazina administrada por vía oral en pacientes con angina de pecho, la frecuencia de mareo, náuseas y vómitos aumentó con la dosis. En estudios sobre el efecto de sobredosis administrada por vía intravenosa en voluntarios sanos, además de estos efectos adversos, se observaron diplopía, letargo y pérdida de conciencia. En caso de sobredosis, se debe realizar una observación estrecha del paciente; se recomienda tratamiento sintomático y de soporte. Debido a que aproximadamente el 62 % de la ranolazina se une a proteínas plasmáticas, es poco probable una eliminación completa mediante hemodiálisis.

Durante la vigilancia poscomercialización se han notificado casos de sobredosis intencional con ranolazina, ya sea como monoterapia o en combinación con otros fármacos, que han tenido consecuencias letales.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas en pacientes que toman ranolazina suelen ser de intensidad leve o moderada y con frecuencia se presentan durante las primeras dos semanas de tratamiento. La información sobre reacciones adversas se obtuvo de estudios clínicos de Fase III en los que participaron 1030 pacientes con angina crónica tratados con ranolazina.

A continuación se indican las reacciones adversas relacionadas con el uso del medicamento, clasificadas por sistemas orgánicos, clases de órganos y frecuencia absoluta. La frecuencia se definió de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 hasta < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 hasta < 1/100), raras (≥ 1/10000 hasta < 1/1000) y muy raras (< 1/10000).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición.

Poco frecuentes: anorexia, disminución del apetito, deshidratación.

Raras: hiponatremia.

Trastornos psiquiátricos.

Poco frecuentes: ansiedad, insomnio, confusión mental, alucinaciones.

Raras: desorientación.

Trastornos del sistema nervioso.

Frecuentes: mareo, cefalea.

Poco frecuentes: lentitud, síncope, hipostesia, somnolencia, temblor, mareo postural, parestesia.

Raras: amnesia, alteración de la conciencia, pérdida de conciencia, alteración de la coordinación, alteración de la marcha, parosmia.

Frecuencia desconocida: mioclonía.

Trastornos oculares.

Poco frecuentes: visión borrosa, trastornos visuales, diplopía.

Trastornos del oído y del laberinto.

Poco frecuentes: mareo, acúfenos.

Raras: disminución de la audición.

Trastornos vasculares.

Poco frecuentes: sofocos, hipotensión.

Raras: enfriamiento periférico, hipotensión ortostática.

Trastornos del sistema respiratorio, torácico y mediastínico.

Poco frecuentes: disnea, tos, epistaxis.

Raras: sensación de opresión en la garganta.

Trastornos gastrointestinales.

Frecuentes: estreñimiento, vómitos, náuseas.

Poco frecuentes: dolor abdominal, sequedad de boca, dispepsia, flatulencia, molestias gástricas.

Raras: pancreatitis, duodenitis erosiva, hipostesia oral.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo.

Poco frecuentes: prurito, hiperhidrosis.

Raras: angioedema, dermatitis alérgica, urticaria, sudoración fría, erupción cutánea.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo.

Poco frecuentes: dolor en extremidades, espasmos musculares, hinchazón articular, debilidad muscular.

Trastornos renales y urinarios.

Poco frecuentes: disuria, hematuria, cromaturia.

Raras: insuficiencia renal aguda, retención urinaria.

Trastornos del sistema reproductivo y de las mamas.

Raras: disfunción eréctil.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración.

Frecuentes: astenia.

Poco frecuentes: fatiga, edemas periféricos.

Resultados de investigaciones complementarias.

Poco frecuentes: aumento del nivel de creatinina en sangre, aumento del nivel de urea en sangre, prolongación del intervalo QT corregido, aumento del número de plaquetas o leucocitos, pérdida de peso.

Raras: aumento de las enzimas hepáticas.

El perfil de efectos adversos es generalmente similar al obtenido en el estudio MERLIN-TIMI 36. En este estudio a largo plazo también se notificó la aparición de insuficiencia renal aguda con una frecuencia inferior al 1 % en pacientes que recibieron placebo y ranolazina. La evaluación realizada en pacientes que podrían considerarse en riesgo elevado de presentar efectos adversos con otros medicamentos antianginosos, como pacientes con diabetes, insuficiencia cardíaca grado I o II o enfermedades obstructivas respiratorias, confirmó que estos estados no estuvieron asociados con aumentos clínicamente significativos en la frecuencia de efectos adversos.

Se observó un aumento en la frecuencia de efectos adversos en pacientes que tomaron ranolazina durante el estudio RIVER-PCI (ver sección «Farmacodinámica»). En este estudio, pacientes con revascularización incompleta tras intervención coronaria percutánea recibieron hasta 1000 mg de ranolazina dos veces al día o placebo durante 70 semanas. Durante este estudio, se notificó con mayor frecuencia insuficiencia cardíaca congestiva en el grupo que tomó ranolazina (2,2 % frente a 1,0 % en el grupo placebo).

Asimismo, los episodios isquémicos transitorios ocurrieron con mayor frecuencia en pacientes que tomaron 1000 mg de ranolazina dos veces al día en comparación con los que tomaron placebo (1,0 % frente a 0,2 %, respectivamente); sin embargo, la frecuencia de accidente cerebrovascular no difirió entre estos grupos terapéuticos (1,7 % en el grupo ranolazina frente a 1,5 % en el grupo placebo).

Edad avanzada, insuficiencia renal y bajo peso corporal.

En general, las reacciones adversas ocurrieron con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada y en aquellos con insuficiencia renal, aunque los tipos de eventos en estos subgrupos fueron similares a los observados en el grupo general de pacientes. En pacientes de edad avanzada (≥ 75 años) en comparación con pacientes más jóvenes (< 75 años), con ranolazina (frecuencia ajustada al placebo) se presentaron con mayor frecuencia las siguientes reacciones adversas: estreñimiento (8 % frente a 5 %), náuseas (6 % frente a 3 %), hipotensión (5 % frente a 1 %) y vómitos (4 % frente a 1 %).

En pacientes con insuficiencia renal de grado leve o moderado (aclaramiento de creatinina ≥ 30–80 ml/min) en comparación con pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina > 80 ml/min), considerando la frecuencia ajustada al placebo, con el medicamento se presentaron con mayor frecuencia estreñimiento (8 % frente a 4 %), mareo (7 % frente a 5 %) y náuseas (4 % frente a 2 %).

Generalmente, el tipo y frecuencia de reacciones adversas en pacientes con bajo peso corporal (≤ 60 kg) fueron similares a los observados en pacientes con mayor peso corporal (> 60 kg), aunque en pacientes con bajo peso corporal la frecuencia ajustada al placebo fue mayor para eventos comunes como náuseas (14 % frente a 2 %), vómitos (6 % frente a 1 %) e hipotensión arterial (4 % frente a 2 %).

Indicadores de laboratorio.

En voluntarios sanos y en pacientes que tomaron ranolazina se observó un ligero aumento reversible del nivel de creatinina en suero, sin relevancia clínica. Este fenómeno no estuvo asociado con insuficiencia renal. Estudios de función renal en voluntarios sanos mostraron una disminución del aclaramiento de creatinina sin cambios en la tasa de filtración glomerular, lo que es coherente con la inhibición de la secreción tubular renal de creatinina.

Notificación de reacciones adversas potenciales.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 4 años.

Condiciones de conservación.

No requiere condiciones especiales de conservación. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

20 comprimidos por blíster; 3 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

STADA Arzneimittel AG / STADA Arzneimittel AG;

Adamed Pharma S.A.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Stadashtrasse 2-18, 61118 Bad Vilbel, Alemania / Stadastrasse 2-18, 61118 Bad Vilbel, Germany;

ul. Marszalka Jozefa Pilsudskiego 5, Pabianice, 95-200, Polonia / ul. Marszalka Jozefa Pilsudskiego 5, Pabianice, 95-200, Poland.