Rannova

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE RANNOVA (RANNOVA)

Composizione:

Principio attivo: ranolazina;

una compressa a rilascio prolungato contiene ranolazina 500 mg oppure 750 mg;

Eccipienti: cellulosa microcristallina 101, copolimero dell'acido metacrilico e etilacrilato (1:1), idrossido di sodio, ipromellosa E50, stearato di magnesio;

composizione del rivestimento filmogeno AquaPolish P bianco 014.58C: ipromellosa E5, ipromellosa E15, idrossipropilcellulosa, macrogol 8000, biossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Compresse a rilascio prolungato.

Principali proprietà fisico-chimiche:

• compresse da 500 mg: compresse allungate, biconvesse, di colore bianco o quasi bianco, rivestite con film, con incisione «500» su un lato;
• compresse da 750 mg: compresse allungate, biconvesse, di colore bianco o quasi bianco, rivestite con film, con incisione «750» su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Altri agenti cardiologici. Ranolazina.

Codice ATC C01EB18.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Il meccanismo d'azione della ranolazina rimane in larga misura sconosciuto. La ranolazina potrebbe esercitare un certo effetto antianginoso inibendo il flusso tardivo di ioni sodio nelle cellule del miocardio. Ciò riduce l'accumulo intracellulare di sodio e, di conseguenza, riduce l'eccesso di ioni calcio intracellulari. Grazie all'inibizione del flusso tardivo di ioni sodio, la ranolazina riduce il disequilibrio ionico intracellulare durante l'ischemia. Tale riduzione dell'eccesso di calcio intracellulare favorisce il rilassamento del miocardio e quindi riduce la tensione diastolica del ventricolo sinistro. Le evidenze cliniche dell'inibizione del flusso sodico tardivo da parte della ranolazina si sono manifestate con un significativo accorciamento dell'intervallo QTc e un miglioramento del rilassamento diastolico, osservati durante uno studio aperto condotto su 5 pazienti con sindrome da prolungamento dell'intervallo QT (pazienti con sindrome LQT3, caratterizzata da mutazione genica SCN5A ΔKPQ). Questi effetti del farmaco non dipendono da variazioni della frequenza cardiaca, della pressione arteriosa o dalla vasodilatazione.

Attività farmacodinamica.

Effetto sull'emodinamica.

Studi clinici hanno dimostrato che nei pazienti trattati con ranolazina, sia in monoterapia che in associazione con altri farmaci antianginosi, si è osservata una riduzione minima della frequenza cardiaca media (< 2 battiti/min) e della pressione arteriosa sistolica media (< 3 mmHg).

Effetti osservati all'elettrocardiogramma (ECG).

Nei pazienti trattati con ranolazina si è osservato un prolungamento dose-dipendente e concentrazione-dipendente dell'intervallo QTc (circa 6 ms con la dose di 1000 mg due volte al giorno), una riduzione dell'ampiezza dell'onda T e, in alcuni casi, onde T bifasiche. Si ritiene che questo effetto della ranolazina sulle caratteristiche dell'ECG derivi dall'inibizione del flusso di potassio rettificante rapido, che prolunga il potenziale d'azione ventricolare, e dall'inibizione del flusso sodico tardivo, che abbrevia il potenziale d'azione ventricolare. Un'analisi di popolazione dei dati combinati ottenuti da 1308 pazienti e volontari sani ha mostrato un prolungamento medio dell'intervallo QTc rispetto al valore basale di 2,4 ms per ogni 1000 ng/ml di ranolazina nel plasma. Questo valore corrisponde ai dati ottenuti negli studi clinici di riferimento, secondo cui le variazioni medie di QTcF rispetto al livello iniziale (corretto con la formula di Fridericia) dopo somministrazione delle dosi di 500 e 750 mg due volte al giorno sono state rispettivamente di 1,9 e 4,9 ms. La pendenza della retta è risultata più elevata nei pazienti con compromissione epatica clinicamente significativa.

In base ai risultati di un ampio studio (MERLIN-TIMI 36), condotto su 6560 pazienti con sindrome coronarica acuta (SCA) (angina instabile/infarto miocardico senza elevazione del tratto ST), non sono state osservate differenze tra ranolazina e placebo riguardo al rischio di mortalità per tutte le cause (rischio relativo con ranolazina rispetto a placebo pari a 0,99), morte cardiaca improvvisa (rischio relativo con ranolazina rispetto a placebo pari a 0,87) o frequenza di aritmie sintomatiche registrate (3,0 % contro 3,1 %).

Nello studio MERLIN-TIMI 36, su 3162 pazienti trattati con ranolazina e sottoposti a monitoraggio Holter per sette giorni, non sono stati osservati effetti proaritmici. Nei pazienti trattati con ranolazina si è osservata una frequenza significativamente inferiore di aritmie rispetto al gruppo placebo (80 % contro 87 %), inclusa la tachicardia ventricolare ≥ 8 battiti (5 % contro 8 %).

Efficacia e sicurezza clinica.

Studi clinici hanno dimostrato l'efficacia e la sicurezza della ranolazina quando utilizzata come monoterapia nell'angina cronica, nonché in caso di risposta clinica insufficiente ad altri farmaci utilizzati per il trattamento dell'angina.

Nello studio chiave CARISA, la ranolazina è stata aggiunta alla terapia con atenololo 50 mg una volta al giorno, o amlodipina 5 mg una volta al giorno, o diltiazem 180 mg una volta al giorno. 823 pazienti (23 % donne) sono stati randomizzati nei gruppi che hanno ricevuto ranolazina 750 mg due volte al giorno, 1000 mg due volte al giorno o placebo per 12 settimane. La ranolazina ha dimostrato un'efficacia superiore al placebo nel prolungare il tempo di tolleranza allo sforzo fisico durante le 12 settimane di trattamento, con entrambe le dosi studiate utilizzate come terapia aggiuntiva. Tuttavia, non è stata osservata differenza nella durata dello sforzo tollerato tra le due dosi (24 secondi rispetto al placebo; p ≤ 0,03).

Con l'uso della ranolazina si è osservata una significativa riduzione del numero di attacchi anginosi settimanali e della necessità di utilizzare nitroglicerina a breve durata d'azione, rispetto al placebo. Non si è sviluppata tolleranza alla ranolazina durante il trattamento e non si è osservato un aumento della frequenza degli attacchi anginosi dopo l'interruzione brusca del farmaco. Il miglioramento della tolleranza allo sforzo nelle donne è stato pari al 33 % circa rispetto a quello osservato negli uomini, con la dose di 1000 mg due volte al giorno. Tuttavia, sia negli uomini che nelle donne si è osservata una riduzione simile della frequenza degli attacchi anginosi e dell'uso di nitroglicerina. Considerata la dipendenza dagli effetti collaterali dalla dose e l'efficacia simile con le dosi di 750 e 1000 mg due volte al giorno, la dose massima raccomandata è di 750 mg due volte al giorno.

Nel secondo studio ERICA, la ranolazina è stata aggiunta al trattamento con amlodipina 10 mg una volta al giorno (dose massima raccomandata). 565 pazienti sono stati randomizzati nei gruppi che hanno ricevuto ranolazina alla dose iniziale di 500 mg due volte al giorno o placebo per 1 settimana, seguiti da 1000 mg due volte al giorno o placebo per 6 settimane, in aggiunta al trattamento concomitante con amlodipina 10 mg una volta al giorno. Inoltre, il 45 % della popolazione studiata assumeva anche nitrati a lunga durata d'azione. Con la ranolazina si è ottenuta una riduzione significativa del numero di attacchi anginosi settimanali (p = 0,028) e della necessità di utilizzare nitroglicerina a breve durata d'azione (p = 0,014) rispetto al placebo. Sia il numero medio di attacchi anginosi che il numero di compresse di nitroglicerina assunte si sono ridotti di circa un'unità alla settimana.

Nello studio MARISA, principale studio di dose-ottimizzazione, la ranolazina è stata utilizzata come monoterapia. 191 pazienti sono stati randomizzati nei gruppi che hanno ricevuto ranolazina 500 mg due volte al giorno, 1000 mg due volte al giorno, 1500 mg due volte al giorno o placebo, ciascuno per una settimana secondo uno schema incrociato. La ranolazina ha dimostrato un vantaggio significativo rispetto al placebo nel prolungare il tempo di tolleranza allo sforzo fisico, il tempo all'insorgenza di angina e il tempo all'insorgenza di depressione del tratto ST di 1 mm, per tutte le dosi studiate; è stata osservata una relazione dose-risposta. Rispetto al placebo, l'aumento della durata dello sforzo fisico è stato statisticamente significativo con tutte e tre le dosi di ranolazina, variando da 24 secondi con la dose di 500 mg due volte al giorno a 46 secondi con la dose di 1500 mg due volte al giorno, dimostrando un effetto dose-dipendente. In questo studio, la durata dello sforzo fisico è stata maggiore nel gruppo con la dose di 1500 mg; tuttavia, in questo gruppo si è osservato un aumento sproporzionato delle reazioni avverse. Pertanto, la dose di 1500 mg due volte al giorno è stata esclusa dagli ulteriori studi.

In base ai risultati di un ampio studio con endpoint rigidi (MERLIN-TIMI 36), condotto su 6560 pazienti con SCA (angina instabile/infarto miocardico senza elevazione del tratto ST), non sono state osservate differenze tra ranolazina e placebo riguardo al rischio di mortalità per tutte le cause (rapporto di rischio con ranolazina rispetto a placebo pari a 0,99), morte improvvisa per cause cardiache (rapporto di rischio con ranolazina rispetto a placebo pari a 0,87) o frequenza di aritmie sintomatiche documentate (3,0 % contro 3,1 %) quando aggiunta alla terapia farmacologica standard (compresi beta-bloccanti, bloccanti dei canali del calcio, nitrati, antiaggreganti, farmaci ipolipemizzanti e inibitori dell'ACE). Circa la metà dei pazienti nello studio MERLIN-TIMI 36 aveva anamnesi di angina. I risultati mostrano che la durata dello sforzo tollerato è aumentata di 31 secondi nei pazienti trattati con ranolazina rispetto a quelli che hanno ricevuto placebo (p = 0,002). Il questionario di Seattle per i pazienti con angina ha mostrato un effetto significativo della ranolazina su alcuni parametri, inclusa la frequenza degli attacchi anginosi (p < 0,001), rispetto al placebo.

Negli studi clinici controllati è stata inclusa solo una piccola popolazione di pazienti non caucasici, pertanto non è possibile trarre conclusioni sull'efficacia e sulla sicurezza del farmaco in questo gruppo.

In uno studio clinico in doppio cieco, controllato con placebo, di fase III (RIVER-PCI), mirato a raggiungere endpoint definiti, con 2604 pazienti di età ≥ 18 anni con anamnesi di angina cronica e revascularizzazione incompleta dopo intervento coronarico percutaneo (PCI), la dose è stata aumentata a 1000 mg due volte al giorno. Per il punto finale primario composto (tempo alla prima revascularizzazione indotta da ischemia o ospedalizzazione legata all'ischemia senza revascularizzazione), non è stata osservata una differenza statisticamente significativa tra il gruppo che ha assunto ranolazina (26,2 %) e il gruppo placebo (28,3 %), rapporto di rischio 0,95, IC 95 % 0,82–1,10, p = 0,48. Il rischio di mortalità per tutte le cause, mortalità per malattie cardiovascolari, eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACCE), ospedalizzazione per scompenso cardiaco è stato simile in tutti i gruppi; tuttavia, eventi avversi cardiovascolari maggiori si sono verificati più frequentemente nei pazienti di età ≥ 75 anni che assumevano ranolazina rispetto al gruppo placebo (17,0 % contro 11,3 %); inoltre, si è osservato un aumento significativo della mortalità per tutte le cause nei pazienti di età ≥ 75 anni (9,2 % contro 5,1 %, p = 0,074).

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione orale di ranolazina, la concentrazione massima (Cmax) nel plasma si osserva generalmente entro 2–6 ore. Con la somministrazione due volte al giorno, lo stato stazionario viene generalmente raggiunto entro 3 giorni.

Assorbimento.

La biodisponibilità assoluta media della ranolazina dopo somministrazione orale di compresse a rilascio immediato è del 35–50 %, con un alto grado di variabilità individuale. L'effetto della ranolazina aumenta con la dose. Aumentando la dose da 500 a 1000 mg due volte al giorno si osserva un incremento di 2,5–3 volte dell'AUC allo stato stazionario. In uno studio farmacocinetico su volontari sani, la concentrazione allo stato stazionario Cmax era mediamente di circa 1770 (DS 1040) ng/ml, e l'AUC0–12 allo stato stazionario era mediamente di 13700 (DS 8290) ng × h/ml dopo somministrazione di 500 mg due volte al giorno. L'assunzione di cibo non influenza la velocità e la completezza dell'assorbimento della ranolazina.

Distribuzione.

Circa il 62 % della ranolazina è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'alfa-1 glicoproteina acida e debolmente all'albumina. Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario (Vss) è di circa 180 l.

Eliminazione.

La ranolazina viene eliminata principalmente per via metabolica. Meno del 5 % della dose viene escreto nelle urine e nelle feci in forma immodificata. Dopo somministrazione orale singola di 500 mg di ranolazina marcata con carbonio radioattivo [14C] in volontari sani, il 73 % della radioattività viene ritrovato nelle urine e il 25 % nelle feci. La clearance della ranolazina è dose-dipendente e diminuisce con l'aumento della dose. L'emivita è di circa 2–3 ore dopo somministrazione endovenosa. L'emivita terminale allo stato stazionario dopo somministrazione orale di ranolazina è di circa 7 ore, a causa della limitata velocità di assorbimento.

Biotrasformazione.

La ranolazina subisce un rapido e ampio metabolismo. In giovani adulti sani dopo singola somministrazione orale di 500 mg di [14C]-ranolazina, circa il 13 % della radioattività viene ritrovato nel plasma.

Sono stati identificati numerosi metaboliti nel plasma umano (47 metaboliti), nelle urine (> 100 metaboliti) e nelle feci (25 metaboliti). Sono stati identificati 14 principali percorsi metabolici, tra cui la O-demetilazione e la N-dealchilazione sono i più importanti. Studi in vitro con microsomi epatici umani hanno dimostrato che la ranolazina è metabolizzata principalmente dal CYP3A4 e anche dal CYP2D6. Dopo somministrazione di 500 mg di ranolazina due volte al giorno, negli individui con attività ridotta del CYP2D6 (metabolizzatori lenti), l'AUC supera quella dei metabolizzatori normali (metabolizzatori rapidi) del 62 %. La differenza corrispondente per la dose di 1000 mg due volte al giorno è del 25 %.

Popolazioni speciali.

L'effetto di diversi fattori sulla farmacocinetica della ranolazina è stato valutato in uno studio farmacocinetico di popolazione con 928 pazienti con angina e soggetti sani.

Effetto del sesso.

Il sesso non ha alcun effetto clinico sui parametri farmacocinetici.

Pazienti anziani.

L'età da sola non ha alcun effetto clinico sui parametri farmacocinetici, tuttavia nei pazienti anziani l'effetto della ranolazina può essere potenziato a causa della ridotta funzionalità renale legata all'età.

Peso corporeo.

Negli individui con peso corporeo di 40 kg, l'effetto della ranolazina è circa 1,4 volte maggiore rispetto a quelli con peso di 70 kg.

Scompenso cardiaco congestizio (SCC).

Lo scompenso cardiaco di classe NYHA III–IV determina un aumento della concentrazione plasmatica di ranolazina di circa 1,3 volte.

Insufficienza renale.

Studi sull'effetto della funzionalità renale sulla farmacocinetica della ranolazina hanno dimostrato che nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata o grave, l'AUC della ranolazina è mediamente 1,7–2 volte superiore rispetto a soggetti con funzionalità renale normale. È stata osservata anche una marcata variabilità individuale dell'AUC nei soggetti con insufficienza renale. L'AUC dei metaboliti aumenta con il ridursi della funzionalità renale. L'AUC di uno dei metaboliti farmacologicamente attivi della ranolazina è aumentata di 5 volte nei pazienti con grave insufficienza renale.

Nell'analisi farmacocinetica di popolazione è stato osservato un potenziamento dell'effetto della ranolazina di 1,2 volte nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 40 ml/min). In soggetti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina 10–30 ml/min) è stato osservato un potenziamento dell'effetto della ranolazina da 1,3 a 1,8 volte.

L'effetto dell'emodialisi sulla farmacocinetica della ranolazina non è stato valutato.

Insufficienza epatica.

La farmacocinetica della ranolazina è stata valutata in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata. Non sono disponibili dati sull'uso della ranolazina in pazienti con grave insufficienza epatica. Nei pazienti con insufficienza epatica lieve, l'AUC della ranolazina non cambia, mentre in quelli con insufficienza epatica moderata l'AUC aumenta di 1,8 volte. In questi pazienti si è osservato un aumento più marcato dell'intervallo QT.

Età pediatrica.

I parametri farmacocinetici della ranolazina nei bambini (< 18 anni) non sono stati studiati.

Dati preclinici di sicurezza.

Reazioni avverse osservate negli animali con concentrazioni simili a quelle negli studi clinici, ma non osservate negli studi clinici con ranolazina, sono state: convulsioni e aumento della mortalità in ratti e cani con concentrazioni plasmatiche di ranolazina circa 3 volte superiori alla dose clinica massima raccomandata.

Studi di tossicità cronica in ratti hanno mostrato una correlazione tra trattamento e alterazioni nelle ghiandole surrenali con esposizione leggermente superiore a quella nei pazienti clinici. Questo effetto è legato all'aumento del colesterolo plasmatico. Alterazioni simili non sono state osservate nell'uomo. Non è stato osservato alcun effetto sull'asse ipotalamo-ipofisi-surrene nell'uomo.

In studi a lungo termine sulla cancerogenicità, con dosi di ranolazina fino a 50 mg/kg/giorno (150 mg/m²/giorno) nei topi e 150 mg/kg/giorno (900 mg/m²/giorno) nei ratti, non è stato osservato alcun aumento significativo dell'insorgenza di tumori di qualsiasi tipo. Queste dosi corrispondono rispettivamente a 0,1 e 0,8 della dose massima raccomandata per l'uomo (2 g/m²) e rappresentano le dosi massime tollerate per queste specie.

Nei ratti maschi e femmine, la somministrazione orale di ranolazina, che ha determinato un aumento dell'AUC rispettivamente di 3,6 e 6,6 volte rispetto a quello previsto nell'uomo, non ha influenzato la fertilità.

Studi di embriofetotossicità sono stati condotti su ratti e conigli. Con livelli di esposizione (AUC) plasmatica di ranolazina nella femmina simili a quelli previsti nell'uomo, non è stato osservato alcun effetto sulla prole nei conigli. Nei ratti, con esposizione (AUC) nella femmina doppia rispetto a quella prevista nell'uomo, non sono stati osservati effetti sulla prole; tuttavia, quando l'esposizione era 7,5 volte superiore a quella nell'uomo, si è osservata una riduzione del peso fetale e un ritardo nell'osseificazione. Quando l'esposizione nelle femmine allattanti era 1,3 volte superiore a quella prevista nell'uomo, non è stata osservata mortalità postnatale della prole, mentre con esposizione tripla è stata osservata mortalità postnatale e dimostrato il passaggio della ranolazina nel latte dei ratti. Nessuna reazione avversa è stata osservata nella prole neonata di ratti con livelli di esposizione simili a quelli nell'uomo.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento della cardiopatia anginosa stabile.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale elencati nella sezione «Composizione».
• Gravi alterazioni renali (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).
• Insufficienza epatica di grado moderato o grave (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).
• Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV, claritromicina, telitromicina, nefazodone) (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Somministrazione concomitante di farmaci antiaritmici di classe Ia (ad esempio chinidina) o di classe III (ad esempio dofetilide, sotalolo), ad eccezione dell'amiodarone.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto di altri medicinali su ranolazina.

Inibitori del CYP3A4 o del P-gp.

La ranolazina è un substrato del citocromo CYP3A4. Gli inibitori del CYP3A4 aumentano la concentrazione plasmatica di ranolazina. L’aumento della concentrazione plasmatica può potenziare la manifestazione di reazioni avverse dose-dipendenti (ad esempio nausea, vertigini). Durante il trattamento con ranolazina, la somministrazione concomitante di ketoconazolo alla dose di 200 mg due volte al giorno aumenta l’AUC della ranolazina da 3 a 3,9 volte. La somministrazione concomitante di ranolazina e potenti inibitori del CYP3A4 (come itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV, claritromicina, telitromicina, nefazodone) è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»). Anche il succo di pompelmo è un potente inibitore del CYP3A4.

Il diltiazem (180–360 mg una volta al giorno), un moderato inibitore del CYP3A4, aumenta in modo dose-dipendente le concentrazioni plasmatiche medie di ranolazina da 1,5 a 2,4 volte. Nei pazienti che assumono diltiazem e altri inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio eritromicina, fluconazolo), si raccomanda un’attenta e cauta titolazione della dose del medicinale RANNOVA. Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose del medicinale RANNOVA (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

La ranolazina è un substrato del P-gp. Gli inibitori del P-gp (ad esempio ciclosporina, verapamil) aumentano i livelli plasmatici di ranolazina. Il verapamil (120 mg tre volte al giorno) aumenta le concentrazioni plasmatiche di equilibrio della ranolazina di 2,2 volte. Nei pazienti che assumono inibitori del P-gp, si raccomanda un’attenta titolazione della dose del medicinale RANNOVA. Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose del medicinale (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Induttori del CYP3A4.

La rifampicina (600 mg una volta al giorno) riduce i valori delle concentrazioni plasmatiche di equilibrio della ranolazina di circa il 95%. Non si deve iniziare il trattamento con il medicinale RANNOVA durante la somministrazione di induttori del CYP3A4 (ad esempio rifampicina, fenitoina, fenobarbital, carbamazepina, erba di San Giovanni) (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Inibitori del CYP2D6.

La ranolazina è parzialmente metabolizzata dal CYP2D6; pertanto, gli inibitori di questo enzima possono aumentare la concentrazione plasmatica di ranolazina. Il paroxetina, potente inibitore del CYP2D6 alla dose di 20 mg una volta al giorno, aumenta in media di 1,2 volte i valori medi delle concentrazioni plasmatiche di equilibrio di ranolazina (con somministrazione di ranolazina 1000 mg due volte al giorno). Non è necessaria alcuna correzione della dose. Con una dose di ranolazina di 500 mg due volte al giorno, la somministrazione concomitante di un potente inibitore del CYP2D6 può portare ad un aumento dell’AUC di ranolazina di circa il 62%.

Effetto della ranolazina su altri medicinali.

La ranolazina è un inibitore del P-gp con attività da moderata ad elevata ed è un debole inibitore del CYP3A4; pertanto, può aumentare le concentrazioni plasmatiche di substrati del P-gp o del CYP3A4. Può inoltre aumentare la distribuzione di medicinali trasportati dal P-gp.

Nel caso di somministrazione del medicinale RANNOVA, potrebbe essere necessaria una correzione della dose di alcuni substrati particolarmente sensibili del CYP3A4 (ad esempio simvastatina, lovastatina), così come di substrati del CYP3A4 con un ristretto intervallo terapeutico (ad esempio ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus), poiché RANNOVA può aumentare le concentrazioni plasmatiche di tali medicinali.

I dati disponibili indicano che la ranolazina è un debole inibitore del CYP2D6. L’assunzione di ranolazina 750 mg due volte al giorno aumenta la concentrazione plasmatica di metoprololo di 1,8 volte; pertanto, l’uso concomitante potrebbe potenziare l’effetto del metoprololo o di altri substrati del CYP2D6 (ad esempio propafenone, flecainide; in misura minore triciclici e neurolettici), con conseguente possibile necessità di riduzione della dose di tali farmaci.

Il potenziale inibitorio nei confronti del CYP2B6 non è stato valutato. Durante la somministrazione di RANNOVA concomitante a substrati del CYP2B6 (ad esempio bupropione, efavirenz, ciclofosfamide), si raccomanda cautela.

Digossina.

Sono disponibili dati che indicano un aumento della concentrazione plasmatica di digossina in media di 1,5 volte con l’assunzione concomitante di ranolazina; pertanto, è necessario effettuare un monitoraggio dei livelli di digossina all’inizio e al termine del trattamento con il medicinale RANNOVA.

Simvastatina.

Il metabolismo e il clearance della simvastatina dipendono in larga misura dal CYP3A4. L’assunzione di ranolazina 1000 mg due volte al giorno aumenta la concentrazione plasmatica del lattone di simvastatina e dell’acido simvastatinico di circa 2 volte. Inoltre, durante la sorveglianza post-marketing sono stati segnalati casi di rabdomiolisi in pazienti che assumevano ranolazina e simvastatina. Nei pazienti che assumono il medicinale RANNOVA a qualsiasi dose, la dose di simvastatina non deve superare 20 mg al giorno.

Atorvastatina.

L’assunzione di ranolazina 1000 mg due volte al giorno aumenta la Cmax e l’AUC dell’atorvastatina (assunta alla dose di 80 mg una volta al giorno) rispettivamente di 1,4 e 1,3 volte, e modifica la Cmax e l’AUC dei metaboliti dell’atorvastatina di meno del 35%. Con l’assunzione del medicinale RANNOVA potrebbe essere necessario limitare la dose di atorvastatina e garantire un adeguato monitoraggio clinico.

Con l’assunzione del medicinale RANNOVA potrebbe essere necessario limitare la dose di altri statini metabolizzati dal CYP3A4 (lovastatina).

Tacrolimus, ciclosporina, sirolimus, everolimus.

L’assunzione di ranolazina in pazienti che ricevono tacrolimus (substrato del CYP3A4) ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di quest’ultimo. In caso di somministrazione del medicinale RANNOVA a pazienti in trattamento con tacrolimus, si raccomanda di monitorare le concentrazioni plasmatiche di tacrolimus e, se necessario, di aggiustarne la dose. Tale monitoraggio è raccomandato anche con l’uso di altri substrati del CYP3A4 con un ristretto intervallo terapeutico (ad esempio ciclosporina, sirolimus, everolimus).

Medicinali trasportati dal trasportatore di cationi organici-2 (OCT2).
Con l’assunzione di ranolazina alla dose di 500 mg e 1000 mg due volte al giorno in pazienti con diabete mellito di tipo 2, la concentrazione plasmatica della metformina (assunta contemporaneamente alla dose di 1000 mg due volte al giorno) aumentava rispettivamente di 1,4 e 1,8 volte. Le concentrazioni di altri substrati dell’OCT2, inclusi pindololo e vareniclina, potrebbero essere modificate in modo analogo.

Esiste un rischio teorico che il trattamento concomitante con ranolazina e altri farmaci che prolungano l’intervallo QTc possa determinare un’interazione farmacodinamica e aumentare il rischio di aritmie ventricolari. Tra questi farmaci rientrano alcuni antistaminici (ad esempio terfenadina, astemizolo, mizolastina), alcuni antiaritmici (in particolare chinidina, disopiramide, procainamide), eritromicina e antidepressivi triciclici (ad esempio imipramina, doxepina, amitriptilina).

Caratteristiche di impiego.

È necessario prestare cautela nella prescrizione o nell’aumento della dose di ranolazina nei pazienti in cui è possibile un potenziamento del suo effetto, in presenza delle seguenti condizioni:

• co-somministrazione di inibitori di CYP3A4 di intensità moderata (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• co-somministrazione di inibitori della P-gp (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• insufficienza epatica lieve (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»);
• insufficienza renale di grado lieve o moderato (clearance della creatinina 30–80 ml/min) (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetia»);
• pazienti anziani (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»);
• pazienti con basso peso corporeo (≤ 60 kg) (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»);
• insufficienza cardiaca cronica di grado moderato o grave (classi NYHA III–IV) (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).

Nei pazienti che presentano più di questi fattori sopra elencati, si può prevedere un ulteriore potenziamento dell’effetto. È possibile l’insorgenza di effetti indesiderati dose-dipendenti. Quando si utilizza il medicinale RANNOVA in pazienti con una combinazione di più fattori sopra indicati, è necessario effettuare un monitoraggio frequente degli effetti indesiderati e, se necessario, ridurre la dose di ranolazina o interrompere il trattamento.

Il rischio di potenziamento dell’effetto farmacologico della ranolazina, con conseguente aumento della frequenza di effetti indesiderati nei gruppi sopra indicati, è maggiore nei pazienti con attività ridotta di CYP2D6 (pazienti con metabolismo lento) rispetto ai pazienti con elevata attività di CYP2D6 (pazienti con metabolismo rapido) (vedi sezione «Farmacocinetica»). Le suddette precauzioni sono state stabilite considerando il possibile rischio per i pazienti con metabolismo lento di CYP2D6 e devono essere applicate anche quando lo stato di metabolismo di CYP2D6 è sconosciuto. Per i pazienti con metabolismo rapido di CYP2D6, tali precauzioni hanno minore rilevanza. Ai pazienti nei quali è stato determinato (ad esempio tramite genotipizzazione) o è noto uno stato di metabolismo rapido di CYP2D6, RANNOVA può essere somministrato con cautela qualora il paziente presenti una combinazione di più fattori di rischio sopra indicati.

Allungamento dell’intervallo QT.

Il blocco di IKr e l’allungamento dell’intervallo QTc sono dose-dipendenti. Un’analisi di popolazione dei dati combinati ottenuti da studi su pazienti e volontari sani ha mostrato che la dipendenza dell’allungamento dell’intervallo QTc dalla concentrazione plasmatica del farmaco può essere stimata in 2,4 ms per 1000 ng/ml, corrispondente a un aumento approssimativo da 2 a 7 ms nell’intervallo di concentrazioni plasmatiche di ranolazina ottenute con dosi da 500 a 1000 mg due volte al giorno. Pertanto, si deve prestare cautela nel trattamento di pazienti con anamnesi di sindrome congenita di allungamento dell’intervallo QT o con familiarità per allungamento dell’intervallo QT, o con noto allungamento acquisito dell’intervallo QT, nonché nei pazienti che ricevono trattamenti con farmaci che influenzano la durata dell’intervallo QTc (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri farmaci.

La somministrazione concomitante con induttori di CYP3A4 può portare a una riduzione dell’efficacia del medicinale. Il medicinale RANNOVA non deve essere somministrato a pazienti che ricevono trattamenti con induttori dell’attività di CYP3A4 (ad esempio rifampicina, fenitoina, fenobarbital, carbamazepina, erba di San Giovanni) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Insufficienza renale.

La funzionalità renale diminuisce con l’età; pertanto è importante effettuare controlli regolari della funzionalità renale durante il trattamento con ranolazina (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Controindicazioni», «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»).

Sodio.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa a rilascio prolungato, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

I dati sull’uso di ranolazina in donne in stato di gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali hanno evidenziato un’embrotossicità (vedi sezione «Dati preclinici di sicurezza»). Il rischio potenziale nell’uomo è sconosciuto. Il medicinale RANNOVA non deve essere utilizzato durante la gravidanza, salvo in caso di assoluta necessità.

Allattamento.

Non è noto se la ranolazina passi nel latte materno umano. I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili sugli studi effettuati sui ratti indicano che la ranolazina passa nel latte materno (per maggiori dettagli, vedere sezione «Dati preclinici di sicurezza»). Non si può escludere un rischio per il neonato allattato al seno. Il medicinale RANNOVA non deve essere somministrato alle donne durante l’allattamento.

Fertilità.

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato alcun effetto dannoso del medicinale sulla fertilità (vedi sezione «Dati preclinici di sicurezza»). L’effetto della ranolazina sulla fertilità nell’uomo non è noto.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull’effetto della ranolazina sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. RANNOVA può causare capogiri, visione offuscata, doppia visione, confusione mentale, disturbi della coordinazione e allucinazioni (vedi sezione «Effetti indesiderati»), che possono influire negativamente sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e posologia.

Adulti.

La dose raccomandata iniziale del medicinale RANNOVA è di 500 mg due volte al giorno. Dopo 2-4 settimane, se necessario, la dose può essere aumentata fino a 750 mg due volte al giorno (vedere sezione «Farmacodinamica»). La dose massima raccomandata è di 1000 mg due volte al giorno. Se il paziente manifesta effetti indesiderati dovuti all’assunzione del medicinale (ad esempio vertigini, nausea, vomito), la dose di RANNOVA può essere ridotta (titolazione). Il trattamento deve essere interrotto se le reazioni avverse persistono dopo la riduzione della dose.

Trattamento concomitante con inibitori del CYP3A4 e inibitori della P-gp.

È raccomandata una titolazione attenta del dosaggio nei pazienti che ricevono trattamento con inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio diltiazem, fluconazolo, eritromicina) o con inibitori della P-gp (ad esempio verapamil, ciclosporina) (vedere sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L’uso concomitante con inibitori potenti del CYP3A4 è controindicato (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Insufficienza renale.

Nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina 30-80 ml/min) si raccomanda un’attenta titolazione della dose (vedere sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso», «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»). RANNOVA è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Farmacocinet游戏副本

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati nei pazienti che assumono ranolazina sono generalmente di lieve o moderata intensità e si manifestano spesso entro le prime due settimane di trattamento. I dati sugli effetti indesiderati sono stati ottenuti da studi clinici di fase III, ai quali hanno partecipato 1030 pazienti con angina cronica in terapia con ranolazina.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati associati all'uso del medicinale, classificati per sistemi e organi, classi di organi e frequenza assoluta. La frequenza è definita come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 fino a < 1/10), non comune (≥ 1/1000 fino a < 1/100), raro (≥ 1/10000 fino a < 1/1000), molto raro (< 1/10000).

Alterazioni del metabolismo e della nutrizione.

Non comune: anoressia, riduzione dell'appetito, disidratazione.

Raro: iponatriemia.

Patologie del sistema nervoso.

Comune: capogiri, cefalea.

Non comune: rallentamento psicomotorio, sincope, ipoestesia, sonnolenza, tremore, capogiri posturali, parestesia.

Raro: amnesia, alterazione della coscienza, perdita di coscienza, alterazione della coordinazione, alterazione della deambulazione, parosmia.

Frequenza non nota: mioclonia.

Patologie dell'occhio.

Non comune: visione offuscata, disturbi visivi, diplopia.

Patologie dell'orecchio e del labirinto.

Non comune: vertigini, acufene.

Raro: riduzione dell'udito.

Patologie vascolari.

Non comune: vampate di calore, ipotensione.

Raro: freddolosità periferica, ipotensione ortostatica.

Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico.

Non comune: dispnea, tosse, emorragia nasale (epistassi).

Raro: sensazione di costrizione alla gola.

Patologie gastrointestinali.

Comune: stitichezza, vomito, nausea.

Non comune: dolore addominale, secchezza orale, dispepsia, meteorismo, disagio gastrico.

Raro: pancreatite, duodenite erosiva, ipoestesia orale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo.

Non comune: prurito, iperidrosi.

Raro: angioedema, dermatite allergica, orticaria, sudorazione fredda, eruzioni cutanee.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo.

Non comune: dolore agli arti, crampi muscolari, gonfiore articolare, debolezza muscolare.

Patologie renali e urinarie.

Non comune: disuria, ematuria, cromaturia.

Raro: insufficienza renale acuta, ritenzione urinaria.

Patologie del sistema riproduttivo e della mammella.

Raro: disfunzione erettile.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione.

Comune: astenia.

Non comune: affaticamento, edemi periferici.

Dati da studi aggiuntivi.

Non comune: aumento della creatinina ematica, aumento dell'urea ematica, prolungamento dell'intervallo QT corretto, aumento del numero di piastrine o leucociti, riduzione del peso corporeo.

Raro: aumento degli enzimi epatici.

Il profilo degli effetti indesiderati è in generale simile a quello osservato nello studio MERLIN-TIMI 36. In questo studio a lungo termine è stata segnalata anche l'insorgenza di insufficienza renale acuta con una frequenza inferiore all'1% sia nei pazienti trattati con placebo che con ranolazina. Le valutazioni effettuate nei pazienti che possono essere considerati a rischio aumentato di effetti indesiderati con altri farmaci antianginosi, come pazienti con diabete, insufficienza cardiaca di classe I e II o malattie ostruttive delle vie respiratorie, hanno confermato che tali condizioni non sono state associate ad aumenti clinicamente significativi della frequenza di effetti indesiderati.

Un aumento della frequenza di effetti indesiderati è stato osservato nei pazienti che assumevano ranolazina nello studio RIVER-PCI (vedi sezione «Farmacodinamica»). In questo studio, pazienti con revascularizzazione incompleta dopo intervento coronarico percutaneo hanno ricevuto fino a 1000 mg di ranolazina due volte al giorno o placebo per 70 settimane. Durante questo studio è stata segnalata più frequentemente insufficienza cardiaca congestizia nel gruppo trattato con ranolazina (2,2% rispetto all'1,0% nel gruppo placebo).

Anche gli episodi di attacco ischemico transitorio si sono verificati più frequentemente nei pazienti che assumevano 1000 mg di ranolazina due volte al giorno rispetto a quelli che assumevano placebo (1,0% rispetto a 0,2%); tuttavia, la frequenza di ictus non differiva tra i gruppi terapeutici (1,7% nel gruppo ranolazina rispetto all'1,5% nel gruppo placebo).

Età avanzata, insufficienza renale e basso peso corporeo.

In generale, gli effetti indesiderati si sono verificati più frequentemente nei pazienti anziani e in quelli con insufficienza renale, anche se i tipi di eventi in questi sottogruppi erano simili a quelli osservati nel gruppo generale di pazienti. Nei pazienti anziani (≥ 75 anni) rispetto ai pazienti più giovani (< 75 anni), con ranolazina (frequenza aggiustata per placebo) si sono verificati più frequentemente stitichezza (8% e 5%), nausea (6% e 3%), ipotensione (5% e 1%) e vomito (4% e 1%).

Nei pazienti con insufficienza renale di grado lieve o moderato (clearance della creatinina ≥ 30–80 ml/min) rispetto ai pazienti con funzione renale normale (clearance della creatinina > 80 ml/min), considerando la frequenza aggiustata per placebo, si sono verificati più frequentemente stitichezza (8% e 4%), capogiri (7% e 5%) e nausea (4% e 2%).

Generalmente, tipo e frequenza degli effetti indesiderati osservati nei pazienti con basso peso corporeo (≤ 60 kg) erano simili a quelli nei pazienti con peso corporeo più elevato (> 60 kg), tuttavia nei pazienti con basso peso corporeo la frequenza aggiustata per placebo era più alta per effetti comuni come nausea (14% e 2%), vomito (6% e 1%) e ipotensione arteriosa (4% e 2%).

Parametri di laboratorio.

In volontari sani e in pazienti trattati con ranolazina è stato osservato un lieve aumento reversibile del livello sierico di creatinina, privo di rilevanza clinica. Questo fenomeno non è stato associato a insufficienza renale. Studi sulla funzione renale in volontari sani hanno mostrato una riduzione del clearance della creatinina in assenza di variazioni della velocità di filtrazione glomerulare, coerente con un'inibizione della secrezione tubulare renale della creatinina.

Segnalazione degli effetti indesiderati potenziali.

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 4 anni.

Condizioni di conservazione.

Non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

20 compresse in un blister; 3 blister in una scatola di cartone.

Categoria di prescrivibilità.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

STADA Arzneimittel AG / STADA Arzneimittel AG;

Adamed Pharma S.A. / Adamed Pharma S.A.

Indirizzo del produttore e sede legale.

Stadashtrasse 2-18, 61118 Bad Vilbel, Germania / Stadastrasse 2-18, 61118 Bad Vilbel, Germany;

ul. Marszalka Jozefa Pilsudskiego 5, Pabianice, 95-200, Polonia / ul. Marszalka Jozefa Pilsudskiego 5, Pabianice, 95-200, Poland.