Puri-Netol®

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leku Puri-Netol® (Puri-Nethol®)

Skład:

substancja czynna: mercaptopurine monohydrate;

1 tabletka zawiera 50 mg mercaptopurinum monohydratum;

substancje pomocnicze: lactosum monohydrate, amylo maiz, amylo maiz modificatum, magnesium stearate, acidum stearicum.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki okrągłe, dwuwypukłe, bladożółte, z jednej strony z ryżkiem dzielącym oraz grawerunkiem „PT” nad nim i „50” pod nim, z drugiej strony gładkie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwnowotworowe. Antymetabolity. Analogi puryny. Mercaptopurin. Kod ATX L01B B02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

6-Merkaptopuryna monohydrat to pochodna siarczynowa zasady purynowej adeniny i hipoksanTYnu. Działa jako cytotoksyczny antymetabolit.

6-Merkaptopuryna monohydrat to nieaktywne leki prolek, które działają jako antagonisty puryn, jednak do wywołania cytotoksyczności wymagane jest ich wchłonięcie przez komórki oraz wewnątrzkomórkowa anabolizacja do nukleotydów tioguaniny (NTG). Metabolity 6-merkaptopuryny monohydrat zaburzają de novo syntezę puryn oraz wzajemne przekształcanie nukleotydów purynowych. NTG są również wbudowywane do kwasów nukleinowych, co przyczynia się do cytotoksycznych efektów leku. Zazwyczaj występuje krzyżowa rezystencja między 6-merkaptopuryną monohydrat a 6-tioguaniną.

Efekty farmakodynamiczne

Cytotoksyczny efekt 6-merkaptopuryny monohydrat może być związany z poziomem pochodnych 6-merkaptopuryny monohydrat – nukleotydów tioguaniny w erytrocytach, a nie z stężeniem 6-merkaptopuryny monohydrat w osoczu krwi.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Biologiczna dostępność 6-merkaptopuryny monohydrat po doustnym podaniu różni się znacznie u różnych osób, co może wynikać z metabolizmu pierwszego przejścia. Po doustnym podaniu leku w dawce 75 mg/m² powierzchni ciała u siedmiu dzieci biologiczna dostępność leku wynosiła średnio 16% podanej dawki (w zakresie od 5% do 37%). Po doustnym podaniu 6-merkaptopuryny monohydrat w dawce 75 mg/m² powierzchni ciała u 14 dzieci z ostrym białaczkom limfoblastycznym średni poziom Cmax wynosił 0,89 µM (zakres 0,29–1,82 µM), a wartość Tmax – 2,2 godziny (zakres od 0,5 do 4 godzin).

Średnia względna biologiczna dostępność 6-merkaptopuryny monohydrat była o około 26% niższa po podaniu z posiłkiem i mlekiem w porównaniu z podaniem na czczo po nocnym postu. 6-Merkaptopuryna monohydrat jest niestabilna w mleku z powodu obecności ksyntynooksydazy (rozpad 30% w ciągu 30 minut) (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Rozkład

Stężenia 6-merkaptopuryny monohydrat w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) po podaniu dożylnym lub doustnym są niskie lub znikome (stosunek PMR: krew wynosi od 0,05 do 0,27). Stężenia w PMR po podaniu intratekalnym są wyższe.

Biotańska transformacja

6-Merkaptopuryna monohydrat jest intensywnie metabolizowana do metabolitów aktywnych i nieaktywnych za pomocą kilku wieloetapowych szlaków. Z powodu złożonego metabolizmu zablokowanie pojedynczego enzymu nie może wyjaśnić wszystkich przypadków niewystarczającej skuteczności leczenia i/lub wyraźnej mielosupresji. Głównymi enzymami odpowiedzialnymi za metabolizm 6-merkaptopuryny monohydrat lub jej metabolitów są: polimorficzny enzym tiopuryno S-metylotransferaza (TPMT), ksyntynooksydaza, inozyno-5'-monofosforan dehydrogenaza (IMPDT) oraz hipoksantyno-guanina fosforibozylotransferaza (HFT). Dodatkowo w tworzeniu aktywnych i nieaktywnych metabolitów uczestniczą inne enzymy: guanozyno-5'-monofosforan syntetaza (GMFS, która tworzy NTG) oraz inozynotrifosforan pirofosfataza (ITPaza). Ponadto inne szlaki prowadzą do powstawania wielu innych nieaktywnych metabolitów.

Istnieją dane wskazujące, że polimorfizmy genów kodujących systemy różnych enzymów biorących udział w metabolizmie 6-merkaptopuryny monohydrat mogą sprzyjać rozwojowi niepożądanych reakcji na leczenie 6-merkaptopuryną monohydrat. Na przykład u osób z niedoborem TPMT występują bardzo wysokie cytotoksyczne stężenia nukleotydów tioguaniny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Eliminacja

W badaniu z udziałem 22 dorosłych pacjentów stwierdzono, że średni klirens 6-merkaptopuryny monohydrat oraz okres półtrwania po wlewie dożylnym wynosiły odpowiednio 864 ml/min/m² i 0,9 godziny. Średni klirens nerkowy u 16 z tych pacjentów wynosił 191 ml/min/m². Po dożylnej infuzji tylko około 20% podanej dawki wydalało się z moczem w niezmienionej formie. W badaniu u 7 dzieci średni klirens 6-merkaptopuryny monohydrat oraz okres półtrwania po wlewie dożylnym wynosiły odpowiednio 719 (±610) ml/min/m² i 0,9 (±0,3) godziny.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących stosowania u pacjentów w podeszłym wieku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Naruszenia funkcji nerek

Badania proleków 6-merkaptopuryny monohydrat nie wykazały różnic w farmakokinetyce 6-merkaptopuryny monohydrat u pacjentów z uremią w porównaniu z pacjentami z przeszczepioną nerką. Ze względu na niewielką wiedzę na temat aktywnych metabolitów 6-merkaptopuryny monohydrat u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, zaleca się stosowanie zmniejszonych dawek 6-merkaptopuryny monohydrat u tych pacjentów (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

6-Merkaptopuryna monohydrat i/lub jej metabolity są usuwane podczas hemodializy: około 45% radioaktywnych metabolitów wydala się w ciągu 8 godzin dializy.

Naruszenia funkcji wątroby

Przeprowadzono badanie proleków 6-merkaptopuryny monohydrat u trzech grup pacjentów z przeszczepioną nerką: bez chorób wątroby, z zaburzeniami funkcji wątroby (ale bez marskości) oraz z zaburzeniami funkcji wątroby i marskością. Badanie wykazało, że ekspozycja na 6-merkaptopurynę monohydrat była 1,6-krotnie wyższa u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby (ale bez marskości) i 6-krotnie wyższa u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby i marskością w porównaniu z pacjentami bez chorób wątroby (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie białaczki ostrej u dorosłych i dzieci w przypadku:

• ostrej białaczki limfoblastycznej (OBL);
• ostrej białaczki promielocytarnej (OBP)/ostrej białaczki mieloidalnej M3 (OBM M3).

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z pozostałych składników preparatu.

Jednoczesne stosowanie z szczepionką przeciw żółtej gorączce (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Podawanie merkaptopuryny monohydratu wraz z posiłkiem może nieco obniżyć ekspozycję systemową. Merkaptopurynę monohydrat można przyjmować podczas lub poza posiłkiem, jednak pacjent powinien standaryzować sposób przyjmowania, aby uniknąć istotnych wahań ekspozycji. Nie należy przyjmować preparatu z mlekiem ani produktami mlecznymi, ponieważ zawierają one ksyantynooksydazę – enzym metabolizujący merkaptopurynę monohydrat, co może prowadzić do obniżenia stężenia merkaptopuryny monohydratu w osoczu krwi.

Wpływ współdawkowanych leków na działanie merkaptopuryny monohydratu

Rywarebina

Rywarebina hamuje enzym inozynomonofosforan dehydrogenazę (IMPDG), co prowadzi do zmniejszenia produkcji aktywnych nukleotydów 6-tioguaniny. Opisywano przypadki ciężkiej mielosupresji podczas jednoczesnego stosowania leków merkaptopuryny monohydratu i rywarebiny; z tego względu jednoczesne stosowanie rywarebiny i merkaptopuryny monohydratu nie jest zalecane (patrz punkty „Farmakokinetyka” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki mielosupresyjne

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu merkaptopuryny monohydratu z innymi lekami mielosupresyjnymi; decyzja o możliwej redukcji dawek leków podejmowana jest na podstawie wyników monitorowania hematologicznego (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Allopurinol/oksyipurinol/tiopurinol oraz inne inhibitory ksyantynooksydazy

Allopurinol, oksyipurinol i tiopurinol blokują aktywność ksyantynooksydazy, co prowadzi do hamowania przekształcania biologicznie aktywnej 6-tioinozynowej kwasu w biologicznie nieaktywny 6-tiomoczowy kwas. Podczas jednoczesnego stosowania allopurinolu i merkaptopuryny monohydratu należy podawać tylko 25 % standardowej dawki merkaptopuryny monohydratu, ponieważ allopurinol obniża poziom metabolizmu merkaptopuryny monohydratu przez ksyantynooksydazę.

Inne inhibitory ksyantynooksydazy, takie jak febuksostat, mogą opóźniać metabolizm merkaptopuryny monohydratu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków, ponieważ nie zgromadzono wystarczającej ilości danych umożliwiających ustalenie odpowiedniego trybu redukcji dawki.

Pochodne aminosalicylanów

Dane in vitro i in vivo wskazują, że pochodne aminosalicylanów (np. olsalazyna, mesalazyna lub sulfasalazyna) hamują enzym TPMT, w związku z czym przy jednoczesnym stosowaniu z pochodnymi aminosalicylanów należy rozważyć redukcję dawki merkaptopuryny monohydratu (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Metylotreksat

Metylotreksat w dawce 20 mg/m² podany doustnie powodował zwiększenie pola pod krzywą stężenie–czas (AUC) merkaptopuryny monohydratu o około 31 %, natomiast dawki 2 lub 5 g/m² podane dożylnie zwiększały AUC merkaptopuryny monohydratu odpowiednio o 69 i 93 %. W przypadku jednoczesnego podawania z wysokimi dawkami metylotreksatu należy skorygować dawkę merkaptopuryny monohydratu.

Infliximab

Obserwowano interakcję między azatiopryną, prolekami 6-merkaptopuryny, a infliximabem. U pacjentów otrzymujących azatioprynę obserwowano tymczasowy wzrost stężenia 6-TGN (6-tioguaninonukleotydu, aktywnego metabolitu azatiopryny) oraz spadek średniej liczby leukocytów w pierwszych tygodniach po infuzji infliximabu. Wskaźniki wracały do poprzedniego poziomu po 3 miesiącach.

Wpływ merkaptopuryny monohydratu na inne leki

Jednoczesne stosowanie z szczepionką przeciw żółtej gorączce jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko śmiertelnej choroby u pacjentów z immunosupresją (patrz punkt „Przeciwwskazania”).

Nie zaleca się szczepienia pacjentów z immunosupresją innymi szczepionkami żywymi (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki przeciwpakrzepowe

Opisywano osłabienie działania przeciwpakrzepowego warfaryny przy jednoczesnym stosowaniu z merkaptopuryną monohydratem. Zaleca się monitorowanie INR (międzynarodowego znormalizowanego stosunku) podczas jednoczesnego stosowania doustnych leków przeciwpakrzepowych.

Leki przeciwpadaczkowe

Środki cytotoksyczne mogą zmniejszać wchłanianie fenytoiny w przewodzie pokarmowym. Zaleca się staranne monitorowanie stężenia fenytoiny w osoczu krwi. Możliwe są również zmiany stężenia innych leków przeciwpadaczkowych. Należy dokładnie kontrolować stężenie leków przeciwpadaczkowych w osoczu krwi w trakcie leczenia merkaptopuryną monohydratem. W razie potrzeby należy wykonać korektę dawki.

Szczególności stosowania.

6-Merkaptopuryna monohydrat to aktywny lek cytotoksyczny, dlatego należy go stosować wyłącznie pod kontrolą lekarza z doświadczeniem w przepisywaniu takich środków.

Bezpieczne postępowanie z tabletkami 6-merkaptopuryny monohydrat

Podczas postępowania z tabletkami 6-merkaptopuryny monohydrat należy przestrzegać obowiązujących lokalnych zaleceń i/lub przepisów dotyczących postępowania i utylizacji leków cytotoksycznych.

Każda osoba wykonująca manipulacje z lekiem Puri-Netol® powinna umyć ręce przed i po podaniu leku. Aby zmniejszyć ryzyko niepożądanych skutków, rodzice i opiekunowie pacjentów powinni zakładać jednorazowe rękawiczki podczas manipulacji z lekiem Puri-Netol®.

Należy unikać kontaktu leku Puri-Netol® z skórą lub błonami śluzowymi. W przypadku przypadkowego kontaktu leku Puri-Netol® ze skórą lub błonami śluzowymi należy natychmiast dokładnie wypłukać miejsce kontaktu wodą z mydłem.

Kobietom w ciąży, planującym zajście w ciążę lub karmiącym piersią nie powinno się zlecać pracy z lekiem Puri-Netol® (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Rodzicom/opiekunom i pacjentom należy zalecić przechowywanie leku Puri-Netol® w miejscach niedostępnych i niewidocznych dla dzieci, najlepiej w zamkniętym szafku. Przypadkowe zażycie leku przez dziecko może prowadzić do śmiertelnego skutku.

Utylizacja

Niezażyte leki lub odpady należy utylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Monitorowanie

Ze względu na silne działanie mielosupresyjne 6-merkaptopuryny monohydrat, w okresie indukcji remisji konieczne jest codzienne wykonywanie rozwiniętego badania krwi. W trakcie leczenia należy dokładnie obserwować pacjenta.

Cytotoksyczność i monitorowanie hematologiczne

Leczenie 6-merkaptopuryną monohydrat powoduje supresję szpiku kostnego i prowadzi do leukopenii, trombocytopenii, rzadziej – do anemii. W trakcie terapii należy dokładnie monitorować parametry hematologiczne. Liczba leukocytów i płytek krwi nadal może się obniżać po zakończeniu leczenia, dlatego przy pierwszych oznakach nadmiernej redukcji liczby leukocytów lub płytek krwi leczenie należy natychmiast wstrzymać.

Wczesne odstawienie 6-merkaptopuryny monohydrat sprawia, że supresja szpiku kostnego jest odwracalna.

U niektórych osób występuje wrodzony deficyt enzymu tiopuryno-metylotransferazy (TPMT). Pacjenci ci mogą okazać się nadzwyczajnie wrażliwi na działanie mielosupresyjne 6-merkaptopuryny monohydrat, w wyniku czego bardzo szybko rozwija się u nich supresja szpiku kostnego po rozpoczęciu leczenia 6-merkaptopuryną monohydrat. Ten problem może być dodatkowo nasilony w przypadku jednoczesnego stosowania leków hamujących tiopuryno-metylotransferazę, takich jak olsalazyna, mesalazyna lub sulfasalazyna. Ponadto donoszono o możliwym związku między zmniejszoną aktywnością TPMT a rozwojem wtórnych białaczek i mielodysplazji u pacjentów otrzymujących 6-merkaptopurynę monohydrat w połączeniu z innymi lekami cytotoksycznymi (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W niektórych laboratoriach przeprowadza się badania w celu wykrycia deficytu TPMT, choć testy te nie zawsze wykrywają wszystkich pacjentów zagrożonych ciężkimi objawami toksyczności. Z tego względu należy dokładnie monitorować parametry hematologiczne. Pacjentom z deficytem TPMT w formie homozygotycznej zaleca się dalsze zmniejszenie dawki w celu zapobieżenia rozwojowi zagrażającej życiu supresji szpiku kostnego.

Zwiększone monitorowanie hematologiczne zaleca się przy zmianie różnych postaci lekarskich 6-merkaptopuryny.

Immunosupresja

U pacjentów z niedoborem odporności szczepienie żywymi szczepionkami może prowadzić do rozwoju infekcji. Z tego względu nie zaleca się szczepień żywymi szczepionkami. W każdym przypadku pacjentom w fazie remisji żywych szczepionek nie wolno podawać wcześniej niż wtedy, gdy pacjent zostanie uznany za zdolnego do reakcji na szczepionkę. Okres między zakończeniem chemioterapii a przywróceniem zdolności pacjenta do reagowania na szczepionkę zależy od intensywności i rodzaju leków powodujących immunosupresję, podstawowej choroby i innych czynników.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania rybawiryny i 6-merkaptopuryny monohydrat. Rybawiryna może zmniejszać skuteczność i nasilać objawy toksyczne 6-merkaptopuryny monohydrat (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

W okresie indukcji remisji w ostrym białaczce mieloidalnej należy zapewnić możliwość częstego prowadzenia odpowiedniej terapii wspierającej w okresie potencjalnego rozwoju aplazji szpiku kostnego związanej z leczeniem oraz istotne jest posiadanie odpowiedniego sprzętu.

Dawkę 6-merkaptopuryny monohydrat może być konieczne zmniejszyć przy jednoczesnym stosowaniu leków, których toksyczność pierwotna lub wtórna objawia się mielosupresją (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Hepatotoksyczność

6-Merkaptopuryna monohydrat jest hepatotoksyczna, dlatego w trakcie leczenia należy co tydzień kontrolować parametry funkcji wątroby. Poziomy gamma-glutamylotransferazy (GGT) we krwi są najważniejszym czynniki prognostycznym odstawienia leku z powodu hepatotoksyczności. U pacjentów z istniejącymi chorobami wątroby lub u pacjentów otrzymujących inne potencjalnie hepatotoksyczne leki zaleca się częstsze przeprowadzanie tej kontroli. Pacjentów należy uprzedzić o konieczności natychmiastowego odstawienia 6-merkaptopuryny monohydrat w przypadku wystąpienia żółtaczki (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Toxyczność nerek

W okresie indukcji remisji, gdy zachodzi szybki lizys komórek, należy kontrolować poziom kwasu moczowego we krwi i w moczu, ponieważ istnieje ryzyko rozwoju hiperurikemii i/lub hiperurikozurii z zagrożeniem rozwoju nefropatii kwasu moczowego. Nawadnianie i alkalinizacja moczu mogą zminimalizować potencjalne powikłania ze strony nerek.

Upośledzenie funkcji nerek i/lub wątroby

Zaleca się zachowanie ostrożności przy przepisywaniu 6-merkaptopuryny monohydrat pacjentom z upośledzeniem funkcji nerek i/lub wątroby (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Sposób stosowania i dawki”).

Należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki u tych pacjentów i dokładnie monitorować odpowiedź hematologiczną.

Zapalenie trzustki u pacjentów leczonych z powodu chorób zapalnych jelita (stosowanie poza zatwierdzonym wskazaniem)

O zapaleniu trzustki donoszono z częstością od ≥ 1/100 do < 1/10 („często”) u pacjentów leczonych z powodu choroby zapalnej jelita (stosowanie poza zatwierdzonym wskazaniem).

Pacjenci z wariantem NUDT15

Pacjenci z dziedziczną mutacją genu NUDT15 mają zwiększony ryzyko rozwoju ciężkich objawów toksycznych leczenia 6-merkaptopuryną monohydrat, takich jak wczesna leukopenia i alopecia, przy standardowych dawkach terapii tiopurynowej. Pacjenci tacy zazwyczaj wymagają stosowania zmniejszonych dawek, szczególnie dotyczy to pacjentów homozygotycznych z wariantem NUDT15 (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Częstość występowania wariantu NUDT15 c.415C>T wykazuje zmienność etniczną: około 10% u ludności Azji Wschodniej, 4% – Ameryki Łacińskiej, 0,2% – Europy oraz 0% – Afryki. W każdym przypadku należy dokładnie monitorować parametry hematologiczne.

Rezystencja krzyżowa

Zazwyczaj obserwuje się rezystencję krzyżową między 6-merkaptopuryną monohydrat a 6-tioguaniną.

Nadwrażliwość

Pacjentom, u których podejrzewa się wcześniejszy rozwój reakcji nadwrażliwości na 6-merkaptopurynę monohydrat, nie zaleca się stosowania jej prekursora – azytiopryny, z wyjątkiem przypadków, gdy testy alergologiczne potwierdziły nadwrażliwość na 6-merkaptopurynę monohydrat, ale dały negatywny wynik dla azytiopryny. Ponieważ azytiopryna jest prolekami 6-merkaptopuryny monohydrat, pacjentom z wywiadem nadwrażliwości na azytioprynę należy przeprowadzić badania nadwrażliwości na 6-merkaptopurynę monohydrat przed rozpoczęciem leczenia.

Mutagenność i rakotwórczość

Obserwowano zwiększoną liczbę aberracji chromosomowych w limfocytach obwodowych u pacjentów z białaczkami, u pacjenta z rakiem komórkowym nerkowym, który otrzymał nieokreśloną dawkę 6-merkaptopuryny monohydrat, oraz u pacjentów z przewlekłymi chorobami nerek, którzy otrzymywali dawki 0,4–1,0 mg/kg masy ciała na dobę.

Ze względu na działanie 6-merkaptopuryny monohydrat na kwas dezoksyrybonukleinowy (DNA) lek ten jest potencjalnie rakotwórczy, dlatego należy wziąć pod uwagę teoretyczne ryzyko kancerogenezy podczas leczenia.

Zarejestrowano dwa przypadki rozwoju ostrej białaczki nielymfoblastycznej u pacjentów, którzy otrzymywali 6-merkaptopurynę monohydrat w połączeniu z innymi lekami w chorobach niezłośliwych. Opisano jeden przypadek, w którym pacjent otrzymywał 6-merkaptopurynę monohydrat w leczeniu gangrenoznej piodeermii i u którego później rozwinęła się ostra białaczka nielymfoblastyczna, ale pozostaje niejasne, czy był to naturalny przebieg choroby, czy przyczyną było stosowanie 6-merkaptopuryny monohydrat.

U pacjenta z chorobą Hodgkina w trakcie leczenia 6-merkaptopuryną monohydrat i wieloma innymi cytostatykami rozwinęła się ostra białaczka mieloidalna.

Po 12,5 roku od leczenia 6-merkaptopuryną monohydrat miastenii gravis u pacjentki rozwinął się przewlekły białaczka szpikowa.

Otrzymano doniesienia o rozwoju wątrobowo-śledzionowej limfomy typu T u pacjentów z chorobą zapalną jelita (IBD) (niezatwierdzone wskazanie), którzy otrzymywali azytioprynę (prolek 6-merkaptopuryny monohydrat) lub 6-merkaptopurynę monohydrat w połączeniu z przeciwciałami anty-TNF alfa lub bez nich. Jest to rzadki typ limfomy typu T o agresywnym przebiegu, który zazwyczaj kończy się śmiercią (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

U pacjentów otrzymujących immunosupresyjną terapię, w tym 6-merkaptopurynę monohydrat, istnieje zwiększony ryzyko rozwoju chorób limfoproliferacyjnych i innych nowotworów złośliwych, szczególnie raka skóry (melanoma i inne typy raka), sarkom (Kaposiego i inne typy) oraz raka szyjki macicy in situ. Zwiększony ryzyko jest najprawdopodobniej związane z nasileniem i długością trwania immunosupresji. Donoszono, że odstawienie leków immunosupresyjnych może sprzyjać częściowej regresji zaburzeń limfoproliferacyjnych.

W związku z tym schematy leczenia zawierające kilka leków immunosupresyjnych (w tym tiopuryny) należy stosować ostrożnie, ponieważ mogą prowadzić do zaburzeń limfoproliferacyjnych, w tym śmiertelnych. Kombinacja wielu leków immunosupresyjnych stosowanych jednocześnie zwiększa ryzyko zaburzeń limfoproliferacyjnych związanych z wirusem Epsteina-Barr (EBV).

Zespół aktywacji makrofagów

Zespół aktywacji makrofagów (MAS) jest znanym stanem zagrażającym życiu, który może się rozwinąć u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi, szczególnie z chorobą zapalną jelita (IBD) (niezatwierdzone wskazanie), którzy potencjalnie mogą mieć zwiększoną wrażliwość na rozwój tego stanu podczas stosowania 6-merkaptopuryny monohydrat. W przypadku rozwoju lub podejrzenia MAS należy jak najszybciej rozpocząć odpowiednie leczenie, a 6-merkaptopurynę monohydrat należy odstawić. Lekarze powinni być czujni wobec takich infekcji, jak EBV lub cytomegalowirus (CMV), ponieważ są one znanymi czynnikami wywołującymi MAS.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Podawanie analogów puryn – azytiopryny i 6-merkaptopuryny – może zaburzać metabolizm niazyyny, co potencjalnie prowadzi do niedoboru kwasu nikotynowego (pelagra). O pelagrze donoszono podczas stosowania analogów puryn, szczególnie u pacjentów z przewlekłą chorobą zapalną jelita. Diagnozę pelagry należy rozważyć u pacjenta z lokalizowanym, barwnikowym wysypem (dermatytem), gastroenteropatią lub zaburzeniami neurologicznymi, w tym obniżeniem zdolności poznawczych. Należy rozpocząć odpowiednie leczenie z dodatkiem niazyyny/nikotynamidu.

Dzieci

U dzieci z ALL leczonych 6-merkaptopuryną monohydrat donoszono o hipoglikemii objawowej (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Większość zgłoszonych przypadków dotyczyła dzieci poniżej 6 roku życia lub z niskim wskaźnikiem masy ciała.

Infekcje

U pacjentów leczonych 6-merkaptopuryną monohydrat, samodzielnie lub w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, w tym kortykosteroidami, obserwowano zwiększoną wrażliwość na infekcje wirusowe, grzybicze i bakteryjne, w tym ciężkie lub nietypowe infekcje, a także reaktywację infekcji wirusowych. Przebieg infekcji i powikłania u tych pacjentów mogą być cięższe niż u osób nieleczonego.

Przed rozpoczęciem leczenia należy wziąć pod uwagę wcześniejszy kontakt lub zakażenie wirusem ospy wietrznej. W razie potrzeby należy przestrzegać lokalnych zaleceń w tym zakresie, w tym leczenia profilaktycznego. Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć wykonanie testów serologicznych na wirusa zapalenia wątroby typu B. Jeśli testy serologiczne będą pozytywne, należy przestrzegać lokalnych zaleceń, w tym leczenia profilaktycznego. U pacjentów leczonych 6-merkaptopuryną monohydrat w leczeniu ALL donoszono o przypadkach sepsy neutropenicznej. Jeśli u pacjenta rozwinie się infekcja w trakcie leczenia, należy podjąć odpowiednie działania, które mogą obejmować terapię przeciwmikrobiologiczną i leczenie wspierające.

Zespół Lescha-Nyhana

Odrębne dane wskazują, że ani 6-merkaptopuryna monohydrat, ani jej prekursor azytiopryna nie wykazują skuteczności u pacjentów z rzadkim wrodzonym stanem – pełnym deficytem hipoksantynoguaninofosforibozylotransferazy (zespół Lescha-Nyhana). Pacjentom tym nie zaleca się stosowania 6-merkaptopuryny monohydrat ani azytiopryny.

Narażenie na promieniowanie ultrafioletowe

Pacjenci otrzymujący 6-merkaptopurynę monohydrat są bardziej wrażliwi na działanie słońca. Należy ograniczyć przebywanie na działaniu światła słonecznego i promieniowania ultrafioletowego, pacjentom należy zalecić noszenie ochronnego ubrania i stosowanie środków kosmetycznych z wysokim współczynnikiem ochrony przed UV.

Składniki pomocnicze

Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi problemami nietolerancji galaktozy, pełnym deficytem laktozy lub zespolem malabsorpcji glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

Interakcje

Inhibitory ksyantynooksydazy

Podczas jednoczesnego stosowania z inhibitorami ksyantynooksydazy, takimi jak allopurinol, oksyapurinol lub tiopurinol, pacjenci powinni przyjmować tylko 25% standardowej dawki 6-merkaptopuryny monohydrat, ponieważ allopurinol zmniejsza szybkość katabolizmu 6-merkaptopuryny monohydrat (patrz sekcje „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Antykoagulancy

Podczas jednoczesnego stosowania antykoagulantów z 6-merkaptopuryną monohydrat zaleca się wzmocnione monitorowanie INR (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Deficyt TPMT

U niektórych osób występuje wrodzony deficyt enzymu tiopuryno-metylotransferazy (TPMT). Pacjenci ci mogą okazać się nadzwyczajnie wrażliwi na działanie mielosupresyjne 6-merkaptopuryny monohydrat, w wyniku czego bardzo szybko rozwija się u nich supresja szpiku kostnego po rozpoczęciu leczenia 6-merkaptopuryną monohydrat. Ten problem może być dodatkowo nasilony w przypadku jednoczesnego stosowania leków hamujących tiopuryno-metylotransferazę, takich jak olsalazyna, mesalazyna lub sulfasalazyna. Ponadto donoszono o możliwym związku między zmniejszoną aktywnością TPMT a rozwojem wtórnych białaczek i mielodysplazji u pacjentów otrzymujących 6-merkaptopurynę monohydrat w połączeniu z innymi lekami cytotoksycznymi (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Około 0,3% (1:300) pacjentów ma słabe lub brak aktywności tego enzymu. Około 10% pacjentów ma niską lub pośrednią aktywność TPMT, a 90% ma normalną aktywność TPMT. Istnieje również grupa, która stanowi około 2%, i ma wysoką aktywność TPMT. W niektórych laboratoriach przeprowadza się analizę w celu wykrycia deficytu TPMT, choć testy te nie zawsze wykrywają wszystkich pacjentów zagrożonych ciężkimi objawami toksyczności. Z tego względu należy dokładnie monitorować parametry hematologiczne.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kontracepcja u mężczyzn i kobiet

Dane dotyczące teratogenności 6-merkaptopuryny monohydrat u ludzi są niejednoznaczne. Zarówno mężczyźni, jak i kobiety powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej trzy miesiące po podaniu ostatniej dawki. Badania na zwierzętach wykazały działanie embriotoksyczne i embriolethalne.

Ciąża

6-Merkaptopurynę monohydrat nie należy stosować kobietom w ciąży ani tym, które planują zajście w ciążę, bez dokładnej oceny stosunku ryzyka do korzyści.

Wykazano istotne przenikanie 6-merkaptopuryny monohydrat i jej metabolitów od ciężarnej do płodu poprzez łożysko i płyn owodniowy.

Donoszono o przedwczesnych porodach i niskiej masie ciała noworodka, jeśli kobieta była narażona na działanie 6-merkaptopuryny monohydrat w trakcie ciąży. Donoszono również o wadach wrodzonych i poronieniach samoistnych po stosowaniu leku w trakcie ciąży. Napływają doniesienia o wielu wadach wrodzonych u dzieci, których matki otrzymywały 6-merkaptopurynę monohydrat w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi.

Najnowsze doniesienie epidemiologiczne wskazuje na brak zwiększonego ryzyka przedwczesnych porodów, niskiej masy ciała u noworodka przy terminowych porodach lub występowania wad wrodzonych w przypadkach, gdy kobiety otrzymywały 6-merkaptopurynę monohydrat w trakcie ciąży.

Zaleca się, aby noworodki, których matki otrzymywały 6-merkaptopurynę monohydrat w trakcie ciąży, były poddawane nadzorowi pod kątem zaburzeń układu hematologicznego i immunologicznego.

Podczas terapii azytiopryną (prolek 6-merkaptopuryny) w trakcie ciąży czasem donoszono o cholestazie. W przypadku potwierdzenia cholestazy w trakcie ciąży należy dokładnie ocenić korzyści dla matki i wpływ na płód.

Eksposycja u matki

Po leczeniu 6-merkaptopuryną monohydrat w formie monoterapii chemicznej w trakcie ciąży u kobiet rodziły się zdrowe dzieci, szczególnie gdy leczenie prowadzono przed zapłodnieniem lub po pierwszym trymestrze.

Opisano przypadki poronień samoistnych i przedwczesnych porodów u kobiet, które otrzymywały lek. Donoszono o urodzeniu dzieci z wieloma wadami wrodzonymi po stosowaniu 6-merkaptopuryny monohydrat w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi u kobiet w ciąży.

Eksposycja u ojca

Donoszono o przypadkach poronień samoistnych i wad wrodzonych u dzieci po narażeniu ojca na działanie 6-merkaptopuryny monohydrat.

Karmienie piersią

6-Merkaptopurynę monohydrat wykryto w mleku i mleku matki u pacjentek otrzymujących terapię azytiopryną. Dlatego kobiety otrzymujące 6-merkaptopurynę monohydrat nie powinny karmić piersią.

Funkcja rozrodcza

Wpływ terapii 6-merkaptopuryną monohydrat na płodność człowieka jest nieznany.

Otrzymano doniesienia o urodzeniu zdrowych dzieci u rodziców/matek, którzy byli leczeni w dzieciństwie lub młodości.

Donoszono o przypadkach przemijającej oligospermi po leczeniu 6-merkaptopuryną monohydrat w połączeniu z kortykosteroidami.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Brak danych dotyczących wpływu 6-merkaptopuryny monohydrat na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów. Ze względu na właściwości farmakologiczne leku nie można przewidzieć możliwości jego wpływu na te rodzaje aktywności.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie 6-merkaptopuryną monohydratem należy prowadzić wyłącznie pod nadzorem lekarza lub innego pracownika ochrony zdrowia posiadającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z CLL lub AML (AML M3).

Dawkę ustala się na podstawie hematotoksyczności, którą należy dokładnie monitorować. Dawkę należy starannie dostosować do indywidualnych potrzeb pacjenta oraz zastosowanego protokołu leczenia.

W zależności od fazy leczenia, dawki początkowe lub docelowe powinny być niższe u pacjentów z obniżoną aktywnością enzymu tiopuryno-metylotransferazy (TPMT) lub jej brakiem (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

6-Merkaptopuryna monohydrat może być przyjmowana razem z posiłkiem lub na czczo, jednak pacjent powinien standaryzować sposób przyjmowania. Nie należy przyjmować leku z mlekiem ani produktami mlecznymi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). 6-Merkaptopurynę monohydrat należy przyjmować co najmniej godzinę przed lub dwie godziny po spożyciu mleka lub produktów mlecznych.

Farmakokinetyka i skuteczność 6-merkaptopuryny monohydratu zmieniają się w ciągu doby. Przyjmowanie leku wieczorem może obniżyć ryzyko nawrotu w porównaniu do przyjmowania rano. Dlatego dobową dawkę 6-merkaptopuryny należy przyjmować wieczorem.

Dla dorosłych i dzieci dawka zwykła wynosi 2,5 mg/kg masy ciała dziennie lub 50–75 mg/m² powierzchni ciała dziennie, jednak dawka i długość leczenia zależą od rodzaju i dawki innych leków cytotoksycznych stosowanych razem z 6-merkaptopuryną monohydratem.

Dawki należy dostosować do indywidualnych cech pacjenta.

6-Merkaptopuryna monohydrat była stosowana w różnych schematach leczenia chłoniaków ostrych. Należy wziąć pod uwagę dane literatury naukowej oraz aktualne wytyczne dotyczące leczenia.

Badania przeprowadzone u dzieci z ostrym białaczem limfoblastycznym wskazują, że przyjmowanie 6-merkaptopuryny monohydratu wieczorem zmniejsza ryzyko nawrotu choroby w porównaniu z przyjmowaniem rano.

Osobne populacje

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku zaleca się kontrolę funkcji nerek i wątroby, a w przypadku ich zaburzeń należy zmniejszyć dawkę 6-merkaptopuryny monohydratu.

Zaburzenia funkcji nerek

Ponieważ farmakokinetykę 6-merkaptopuryny monohydratu nie badano oficjalnie w przypadku zaburzeń funkcji nerek, nie można podać konkretnych zaleceń dotyczących dawkowania. Ponieważ zaburzenia funkcji nerek mogą prowadzić do spowolnienia wydalania 6-merkaptopuryny monohydratu i jej metabolitów, a tym samym do większego efektu kumulacyjnego, należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawek początkowych u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. Pacjenci powinni być dokładnie monitorowani pod kątem występowania działań niepożądanych zależnych od dawki leku.

Zaburzenia funkcji wątroby

Ponieważ farmakokinetykę 6-merkaptopuryny monohydratu nie badano oficjalnie w przypadku zaburzeń funkcji wątroby, nie można podać konkretnych zaleceń dotyczących dawkowania. Ponieważ istnieje potencjalna możliwość spowolnienia wydalania 6-merkaptopuryny monohydratu, należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawek początkowych u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Pacjenci powinni być dokładnie monitorowani pod kątem działań niepożądanych zależnych od dawki leku (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne wskazania stosowania”).

Zmiana z tabletek na zawiesinę doustną i odwrotnie

Dostępna jest również doustna zawiesina 6-merkaptopuryny monohydratu. Zawiesina doustna i tabletki 6-merkaptopuryny monohydratu nie są bioekwiwalentne pod względem maksymalnej stężenia w osoczu, dlatego zaleca się wzmocniony monitoring hematologiczny pacjenta przy zmianie formy leku (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Kombinacja z inhibitorami ksantynooksydazy

Podczas jednoczesnego stosowania 6-merkaptopuryny monohydratu z inhibitorami ksantynooksydazy, takimi jak allopurinol, oksypurinol lub tiopurinol, należy stosować jedynie 25% standardowej dawki 6-merkaptopuryny monohydratu, ponieważ leki te zmniejszają szybkość katabolizmu 6-merkaptopuryny monohydratu. Jednoczesnego stosowania z innymi inhibitorami ksantynooksydazy, takimi jak febuksostat, należy unikać (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Pacjenci z niedoborem TPMT

6-Merkaptopuryna monohydrat jest metabolizowana przez polimorficzny enzym TPMT. U pacjentów z uwarunkowanym genetycznie niskim lub całkowicie brakującym poziomem aktywności S-metylotransferazy (TPMT) występuje zwiększone ryzyko ciężkich objawów toksycznych leczenia 6-merkaptopuryną monohydratem przy stosowaniu standardowych dawek, co zwykle wymaga istotnego zmniejszenia dawki leku. Optymalna dawka początkowa dla pacjentów homozygotycznych z deficytem tego enzymu nie została ustalona. Genotypowanie lub fenotypowanie TPMT może być stosowane w celu wykrycia pacjentów z brakiem lub obniżoną aktywnością TPMT.

Testowanie TPMT nie może zastąpić monitoringu hematologicznego u pacjentów otrzymujących 6-merkaptopurynę monohydrat (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne wskazania stosowania”).

Pacjenci z wariantem NUDT15

Pacjenci z uwarunkowaną genetycznie mutacją genu NUDT15 mają zwiększone ryzyko ciężkich objawów toksycznych leczenia 6-merkaptopuryną monohydratem (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). Takich pacjentów zazwyczaj wymaga się stosowania zmniejszonych dawek, szczególnie dotyczy to pacjentów homozygotycznych z wariantem NUDT15 (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). Przed rozpoczęciem terapii 6-merkaptopuryną monohydratem zaleca się wykonanie testu genotypowego wariantów NUDT15. W każdym przypadku konieczny jest staranny monitoring hematologiczny.

Dzieci

Lek stosuje się w praktyce pediatrycznej.

Przedawkowanie

Objawy

Objawy przewodu pokarmowego, w tym nudności, wymioty, biegunka oraz anoreksja, mogą być wczesnymi objawami przedawkowania. Głównym efektem toksycznym jest wpływ na szparyk kostny, prowadzący do mielosupresji. Toksyczność hematologiczna jest bardziej wyrażona przy przewlekłym przedawkowaniu niż po jednorazowym przyjęciu dużej dawki leku. Obserwuje się również zaburzenia funkcji wątroby i przewodu pokarmowego.

Ryzyko przedawkowania zwiększa się, gdy 6-merkaptopuryna monohydrat jest stosowana razem z inhibitorami ksantynooksydazy (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Leczenie

Ponieważ nieznany jest żaden antydotum, należy dokładnie monitorować parametry krwi i stosować odpowiednią terapię wspomagającą, w razie potrzeby – przetaczanie krwi. Aktywne metody (takie jak zastosowanie węgla aktywowanego) w przypadku przedawkowania 6-merkaptopuryny monohydratu mogą być skuteczne jedynie w ciągu 60 minut od przyjęcia leku.

Dalsze leczenie przypadków przedawkowania powinno opierać się na wskazaniach klinicznych lub rekomendacjach krajowego ośrodka toksykologicznego (jeśli istnieje).

Efekty uboczne.

Obecnie brakuje nowoczesnych danych klinicznych dotyczących 6-merkaptopuryny monohydratu, które pozwoliłyby na dokładne określenie częstości występowania działań niepożądanych. Kategoria częstości została oszacowana dla poniżej wymienionych efektów ubocznych; dla większości reakcji obliczenie częstości jest niemożliwe. Działania niepożądane mogą różnić się pod względem częstości w zależności od dawki leku oraz stosowania go w połączeniu z innymi lekami.

Głównym działaniem niepożądany przy stosowaniu 6-merkaptopuryny monohydratu jest supresja szpiku kostnego, prowadząca do leukopenii i trombocytopenii.

Do klasyfikacji częstości występowania działań niepożądanych zastosowano następujące kategorie warunkowe:

bardzo często (≥ 1/10);

często (od ≥ 1/100 do < 1/10);

rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100);

rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000);

bardzo rzadko (< 1/10 000);

nieznane (nie można oszacować częstości na podstawie dostępnych danych).

W każdej grupie według częstości działania niepożądane są wymienione w kolejności zmniejszającego się nasilenia.

#U dzieci.

Opis poszczególnych reakcji niepożądanych

Zaburzenia ze strony układu wątrobowo-żółciowego

6-merkaptopeuryna monohydrat jest hepatotoksyczna zarówno dla zwierząt, jak i dla ludzi. Dane histologiczne u ludzi wykazały martwicę komórek wątrobowych oraz staz żółciowy.

Przypadki hepatotoksyczności różnią się znacznie i mogą się rozwijać przy stosowaniu dowolnej dawki, jednak częściej występują przy przekroczeniu zalecanych dawek 2,5 mg/kg masy ciała lub 75 mg/m² powierzchni ciała dziennie.

Obserwacja wskaźników funkcji wątroby pozwala na wczesne wykrycie toksycznego wpływu leku. Poziomy gammaglutamylotransferazy (GGT) we krwi są najważniejszym czynnikiem prognostycznym odstawiennia leku z powodu hepatotoksyczności. Wczesne przerwanie stosowania 6-merkaptopeuryny monohydratu sprawia, że objawy hepatotoksyczności są odwracalne, jednak istnieją doniesienia o śmiertelnym uszkodzeniu wątroby.

Donoszenie o podejrzewanych reakcjach niepożądanych

Donoszenie o reakcjach niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

5 lat.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

25 tabletek w butelce, 1 butelka w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Excella GmbH & Co. KG.

Aspen Bad Oldesloe GmbH.

Siedziba producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Nürnberger Str. 12, 90537 Feucht, Niemcy

Industriestraße 32 - 36, 23843 Bad Oldesloe, Niemcy.