Пури-нетол®
Украина
Содержание
ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Пури-Нетол® (Puri-Nethol®)
Состав:
действующее вещество: mercaptopurine monohydrate;
1 таблетка содержит меркаптопурина моногидрата 50 мг;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, крахмал кукурузный модифицированный, магния стеарат, кислота стеариновая.
Лекарственная форма. Таблетки.
Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые таблетки бледно-желтого цвета, с одной стороны с разделительной риской и гравировкой «РТ» над ней и «50» под ней, с другой стороны — гладкие.
Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пуринов. Меркаптопурин. Код АТХ L01B B02.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Механизм действия
Меркаптопурин моногидрат — это сульфгидрильный аналог пуринового основания аденина и гипоксантина. Действует как цитотоксический антиметаболит.
Меркаптопурин моногидрат является неактивным пролекарством, которое действует как антагонист пуринов, однако для проявления цитотоксичности требует поглощения клетками и внутриклеточного анаболизма до нуклеотидов тиогуанина (НТГ). Метаболиты меркаптопурина моногидрата нарушают синтез пуринов de novo и взаимопревращения пуриновых нуклеотидов. НТГ также встраиваются в нуклеиновые кислоты, что вносит вклад в цитотоксические эффекты препарата. Обычно существует перекрёстная резистентность между меркаптопурином моногидратом и 6-тиогуанином.
Фармакодинамические эффекты
Цитотоксическое действие меркаптопурина моногидрата может быть связано с уровнем производных меркаптопурина моногидрата — нуклеотидов тиогуанина в эритроцитах, но не с концентрацией меркаптопурина моногидрата в плазме крови.
Фармакокинетика.
Всасывание
Биодоступность меркаптопурина моногидрата при пероральном приёме сильно варьирует у разных людей, что, возможно, является результатом метаболизма при первом прохождении. После приёма препарата перорально в дозе 75 мг/м² площади тела у семи детей биодоступность препарата составляла в среднем 16 % принятой дозы (в пределах колебаний от 5 % до 37 %). После перорального введения меркаптопурина моногидрата в дозе 75 мг/м² площади тела у 14 детей с острым лимфобластным лейкозом средний показатель Cmax составил 0,89 мкМ (диапазон 0,29–1,82 мкМ), а показатель Tmax — 2,2 часа (диапазон от 0,5 до 4 часов).
Средняя относительная биодоступность меркаптопурина моногидрата была примерно на 26 % ниже после приёма с пищей и молоком по сравнению с приёмом натощак после ночного голодания. Меркаптопурин моногидрат нестабилен в молоке из-за наличия ксантиноксидазы (разложение 30 % в течение 30 минут) (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Распределение
Концентрации меркаптопурина моногидрата в спинномозговой жидкости (СМЖ) после внутривенного или перорального введения низкие или вообще незначительные (соотношение СМЖ: плазма крови составляет от 0,05 до 0,27). Концентрации в СМЖ после интратекального введения оказываются выше.
Биотрансформация
Меркаптопурин моногидрат интенсивно метаболизируется до активных и неактивных метаболитов с участием нескольких многоступенчатых путей. Из-за сложного метаболизма блокирование одного отдельного фермента не может объяснить все случаи недостаточной эффективности лечения и/или выраженной миелосупрессии. Основными ферментами, ответственными за метаболизм меркаптопурина моногидрата или его метаболитов, являются: полиморфный фермент тиопурин S-метилтрансфераза (ТПМТ), ксантиноксидаза, инозинмонофосфатдегидрогеназа (ИМФДГ) и гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза (ГФРТ). Дополнительно в образовании активных и неактивных метаболитов участвуют такие ферменты: гуанозинмонофосфатсинтетаза (ГМФС, образующая НТГ) и инозинтрифосфатпирофосфатаза (ИТПаза). Кроме того, другими путями образуется множество других неактивных метаболитов.
Имеются данные, свидетельствующие о том, что полиморфизмы в генах, кодирующих системы различных ферментов, участвующих в метаболизме меркаптопурина моногидрата, могут способствовать развитию нежелательных реакций на лечение меркаптопурином моногидратом. Например, у лиц с дефицитом ТПМТ развиваются очень высокие цитотоксические концентрации нуклеотидов тиогуанина (см. раздел «Особенности применения»).
Элиминация
В исследовании с участием 22 взрослых пациентов было установлено, что средний клиренс меркаптопурина моногидрата и период полувыведения после внутривенной инфузии составляют 864 мл/мин/м² и 0,9 часа соответственно. Средний почечный клиренс у 16 из этих пациентов составил 191 мл/мин/м². После внутривенного введения лишь около 20 % полученной дозы выводилось с мочой в неизменённом виде. В исследовании у 7 детей средний клиренс меркаптопурина моногидрата и период полувыведения после внутривенной инфузии составили 719 (±610) мл/мин/м² и 0,9 (±0,3) часа соответственно.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Специальные исследования применения у пациентов пожилого возраста не проводились (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Нарушения функции почек
Исследования пролекарств меркаптопурина моногидрата не выявили различий в фармакокинетике меркаптопурина моногидрата у пациентов с уремией по сравнению с пациентами с трансплантированной почкой. Поскольку о данных активных метаболитах меркаптопурина моногидрата при нарушении функции почек известно мало, рекомендуется назначать уменьшенные дозы меркаптопурина моногидрата пациентам с нарушениями функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Меркаптопурин моногидрат и/или его метаболиты выводятся во время гемодиализа: около 45 % радиоактивных метаболитов выводится в течение 8 часов во время диализа.
Нарушения функции печени
Проведено исследование пролекарств меркаптопурина моногидрата у трёх групп пациентов с трансплантированной почкой: без заболеваний печени, с нарушением функции печени (но без цирроза) и с нарушением функции печени и циррозом. Исследование показало, что экспозиция меркаптопурина моногидрата была в 1,6 раза выше у пациентов с нарушением функции печени (но без цирроза) и в 6 раз выше у пациентов с нарушением функции печени и циррозом по сравнению с пациентами без заболеваний печени (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Клинические характеристики.
Показания.
Лечение острого лейкоза у взрослых и детей при:
- остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ);
- остром промиелоцитарном лейкозе (ОПЛ)/остром миелоидном лейкозе М3 (ОМЛ М3).
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к активному веществу или любому из компонентов препарата.
Одновременное применение с вакциной против жёлтой лихорадки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Приём меркаптопурина моногидрата вместе с пищей может несколько снижать его системную экспозицию. Меркаптопурин моногидрат можно принимать во время еды или натощак, однако пациент должен стандартизировать способ приёма, чтобы избежать значительных колебаний экспозиции. Препарат не следует принимать с молоком или молочными продуктами, поскольку они содержат ксантиноксидазу — фермент, метаболизирующий меркаптопурин моногидрат, что может привести к снижению концентрации меркаптопурина моногидрата в плазме крови.
Влияние сопутствующих лекарственных средств на действие меркаптопурина моногидрата
Рибавирин
Рибавирин ингибирует фермент инозинмонофосфатдегидрогеназу (ИМФДГ), что приводит к снижению образования активных нуклеотидов 6-тиогуанина. Сообщалось о развитии тяжёлой миелосупрессии при одновременном применении препаратов меркаптопурина моногидрата и рибавирина; в связи с этим одновременное применение рибавирина и меркаптопурина моногидрата не рекомендуется (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).
Миелосупрессивные препараты
Следует с осторожностью применять меркаптопурин моногидрат в комбинации с другими миелосупрессивными препаратами; решение о целесообразности снижения дозы препаратов принимают на основании результатов гематологического мониторинга (см. раздел «Особенности применения»).
Аллопуринол/оксипуринол/тиопуринол и другие ингибиторы ксантиноксидазы
Аллопуринол, оксипуринол и тиопуринол блокируют активность ксантиноксидазы, что приводит к подавлению превращения биологически активной 6-тиоинозиновой кислоты в биологически неактивную 6-тиомочевую кислоту. При одновременном применении аллопуринола и меркаптопурина моногидрата следует применять только 25 % от обычной дозы меркаптопурина моногидрата, поскольку аллопуринол снижает метаболизм меркаптопурина моногидрата ксантиноксидазой.
Другие ингибиторы ксантиноксидазы, например фебуксостат, могут замедлять метаболизм меркаптопурина моногидрата. Одновременное применение этих препаратов не рекомендуется, поскольку накоплено недостаточно данных для установления адекватного режима снижения дозы.
Аминосалицилаты
Получены in vitro и in vivo данные, свидетельствующие о том, что производные аминосалицилатов (например, олсалазин, месалазин или сульфасалазин) ингибируют фермент ТПМТ; поэтому при одновременном применении с производными аминосалицилатов следует рассмотреть вопрос о снижении дозы меркаптопурина моногидрата (см. раздел «Особенности применения»).
Метотрексат
Метотрексат в дозе 20 мг/м² перорально приводил к увеличению площади под кривой «концентрация–время» (AUC) меркаптопурина моногидрата примерно на 31 %, тогда как дозы 2 или 5 г/м² внутривенно увеличивали AUC меркаптопурина моногидрата на 69 и 93 % соответственно. При одновременном применении с высокими дозами метотрексата необходимо скорректировать дозу меркаптопурина.
Инфликсимаб
Наблюдалось взаимодействие между азатиоприном — пролекарством 6-меркаптопурина — и инфликсимабом. У пациентов, получавших азатиоприн, отмечалось временное повышение уровней 6-TГН (6-тиогуаниновый нуклеотид, активный метаболит азатиоприна) и снижение среднего количества лейкоцитов в первые недели после инфузии инфликсимаба. Показатели восстанавливались до исходного уровня через 3 месяца.
Влияние меркаптопурина моногидрата на другие лекарственные средства
Одновременное применение с вакциной против жёлтой лихорадки противопоказано из-за риска летального исхода у иммунокомпрометированных пациентов (см. раздел «Противопоказания»).
Не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами иммунокомпрометированным пациентам (см. раздел «Особенности применения»).
Антикоагулянты
Сообщалось о снижении антикоагулянтного эффекта варфарина при одновременном применении с меркаптопурином моногидратом. Рекомендуется отслеживать МНО (международное нормализованное отношение) при одновременном применении пероральных антикоагулянтов.
Противоэпилептические средства
Цитотоксические средства могут снижать абсорбцию фенитоина в кишечнике. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня фенитоина в сыворотке крови. Также возможны изменения уровня других противоэпилептических лекарственных средств. Следует тщательно контролировать уровень противоэпилептических препаратов в сыворотке крови в период лечения меркаптопурином моногидратом. При необходимости следует провести коррекцию дозы.
Особенности применения.
Меркаптопурин моногидрат — это активный цитостатический препарат, поэтому его можно применять только под контролем врача, имеющего опыт назначения таких средств.
Безопасное обращение с таблетками меркаптопурина моногидрата
При обращении с таблетками меркаптопурина моногидрата рекомендуется соблюдать действующие местные рекомендации и/или правила обращения и утилизации цитотоксических препаратов.
Каждый, кто проводит манипуляции с лекарственным средством Пури-Нетол®, должен мыть руки до и после введения препарата. Чтобы уменьшить риск нежелательного воздействия, родителям и лицам, ухаживающим за пациентом, следует надевать одноразовые перчатки при манипуляциях с лекарственным средством Пури-Нетол®.
Необходимо избегать контакта лекарственного средства Пури-Нетол® с кожей или слизистыми оболочками. При попадании лекарственного средства Пури-Нетол® на кожу или слизистые оболочки его следует немедленно и тщательно смыть водой с мылом.
Женщинам, которые беременны, планируют беременность или кормят грудью, не следует работать с лекарственным средством Пури-Нетол® (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Родителям/опекунам и пациентам следует рекомендовать хранить лекарственное средство Пури-Нетол® в недоступных и незаметных для детей местах, желательно в закрытом шкафу. Случайное проглатывание препарата ребенком может привести к летальному исходу.
Утилизация
Любые неиспользованные лекарственные средства или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.
Мониторинг
Поскольку меркаптопурин моногидрат оказывает сильное миелосупрессивное действие, во время индукции ремиссии необходимо ежедневно проводить развернутый анализ крови. Во время лечения необходимо тщательно наблюдать за пациентом.
Цитотоксичность и гематологический мониторинг
Лечение меркаптопурином моногидратом вызывает супрессию костного мозга и приводит к лейкопении, тромбоцитопении, реже — к анемии. Во время терапии необходимо тщательно контролировать гематологические показатели. Количество лейкоцитов и тромбоцитов продолжает снижаться и после прекращения лечения, поэтому при первых признаках чрезмерного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение следует немедленно приостановить.
При своевременной отмене меркаптопурина моногидрата супрессия костного мозга обратима.
У некоторых людей наблюдается врожденный дефицит фермента тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ). Эти пациенты могут быть чрезвычайно чувствительными к миелосупрессивному действию меркаптопурина моногидрата, в результате чего у них очень быстро развивается супрессия костного мозга после начала лечения меркаптопурином моногидратом. Эта проблема может усугубляться при одновременном назначении препаратов, подавляющих тиопуринметилтрансферазу, таких как олсалазин, месалазин или сульфасалазин. Кроме того, сообщалось о возможной связи между сниженной активностью ТПМТ и развитием вторичных лейкозов и миелодисплазии у пациентов, получавших меркаптопурин моногидрат в комбинации с другими цитотоксическими препаратами (см. раздел «Побочные реакции»). В некоторых лабораториях проводят анализ на выявление дефицита ТПМТ, хотя такие тесты не всегда выявляют всех пациентов, которым угрожают тяжелые проявления токсичности. В связи с этим необходимо тщательно отслеживать гематологические показатели. Рекомендуется дальнейшее снижение дозы пациентам с гомозиготным дефицитом ТПМТ для предотвращения развития угрожающей жизни супрессии костного мозга.
Усиленный гематологический мониторинг рекомендуется при переходе между различными лекарственными формами меркаптопурина.
Иммунодепрессия
При вакцинации живыми вакцинами у пациентов с иммунодефицитом может развиться инфекция. В связи с этим не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами. В любом случае пациентам в стадии ремиссии вводить живые вакцины можно не ранее, чем когда пациент считается способным реагировать на вакцинацию. Интервал между окончанием химиотерапии и восстановлением способности пациента отвечать на введение вакцин зависит от интенсивности и вида лекарственных средств, вызвавших иммунодепрессию, основного заболевания и других факторов.
Не рекомендуется одновременно применять рибавирин и меркаптопурин моногидрат. Рибавирин может снижать эффективность и усиливать токсические проявления меркаптопурина моногидрата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
При индукции ремиссии при остром миелоидном лейкозе следует обеспечить возможность частого проведения соответствующей поддерживающей терапии на период возможного развития аплазии костного мозга, связанной с лечением, и важно иметь соответствующее оборудование.
Дозу меркаптопурина моногидрата может потребоваться снизить при одновременном назначении препаратов, у которых первичная или вторичная токсичность проявляется в виде миелосупрессии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Гепатотоксичность
Меркаптопурин моногидрат гепатотоксичен, поэтому в течение всего периода лечения необходимо еженедельно контролировать показатели функции печени. Уровни гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) в плазме крови являются наиболее важным прогностическим фактором отмены препарата из-за гепатотоксичности. У пациентов с существующими заболеваниями печени или у пациентов, получающих другие потенциально гепатотоксические препараты, рекомендуется проводить этот контроль чаще. Пациентов необходимо предупредить о необходимости немедленной отмены меркаптопурина моногидрата при появлении желтухи (см. раздел «Побочные реакции»).
Нефротоксичность
При индукции ремиссии, когда происходит быстрый лизис клеток, необходимо контролировать уровень мочевой кислоты в крови и моче, поскольку существует опасность развития гиперурикемии и/или гиперурикозурии с риском развития уратной нефропатии. Гидратация и подщелачивание мочи могут минимизировать потенциальные осложнения со стороны почек.
Нарушения функции почек и/или печени
Рекомендуется соблюдать осторожность при назначении меркаптопурина моногидрата пациентам с нарушением функции почек и/или печени (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»).
Следует рассмотреть целесообразность снижения дозы у таких пациентов и тщательно контролировать гематологический ответ.
Панкреатит при лечении пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (применение по незарегистрированному показанию)
Случаи панкреатита сообщались с частотой от ≥ 1/100 до < 1/10 («часто») у пациентов, получавших лечение по поводу воспалительного заболевания кишечника (применение по незарегистрированному показанию).
Пациенты с вариантом NUDT15
Пациенты с наследственной мутацией гена NUDT15 имеют повышенный риск развития тяжелых токсических проявлений лечения меркаптопурином моногидратом, таких как ранняя лейкопения и алопеция, при обычных дозах тиопуриновой терапии. Такие пациенты обычно нуждаются в применении сниженных доз, особенно это касается гомозиготных пациентов с вариантом NUDT15 (см. раздел «Способ применения и дозы»). Частота NUDT15 с.415 > Т имеет этническую вариабельность: примерно 10 % у представителей народов Восточной Азии, 4 % — Латинской Америки, 0,2 % — Европы и 0 % — Африки. В любом случае следует тщательно мониторить гематологические показатели.
Перекрестная резистентность
Обычно наблюдается перекрестная резистентность между меркаптопурином моногидратом и 6-тиогуанином.
Гиперчувствительность
Пациентам, у которых подозревается в анамнезе развитие реакций гиперчувствительности к меркаптопурину моногидрату, не рекомендуется применять его предшественник — азатиоприн, за исключением случаев, когда аллергологические пробы у пациента подтвердили гиперчувствительность к меркаптопурину моногидрату, но дали отрицательный результат на азатиоприн. Поскольку азатиоприн является пролекарством меркаптопурина моногидрата, пациентам с гиперчувствительностью к азатиоприну в анамнезе необходимо провести пробы на гиперчувствительность к меркаптопурину моногидрату до начала лечения.
Мутагенность и канцерогенность
Наблюдалось увеличение количества хромосомных аббераций в периферических лимфоцитах у пациентов с лейкозами, у пациента с почечно-клеточной карциномой, получавшего неустановленную дозу меркаптопурина моногидрата, и у пациентов с хроническими заболеваниями почек, получавших дозы 0,4–1,0 мг/кг массы тела в сутки.
В связи с действием меркаптопурина моногидрата на клеточную дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК), он потенциально канцерогенен, поэтому следует учитывать теоретический риск канцерогенеза при лечении.
Зарегистрированы два случая развития острого нелимфоцитарного лейкоза у пациентов, получавших меркаптопурин моногидрат в сочетании с другими препаратами при заболеваниях доброкачественного происхождения. Описан один случай, когда пациент получал меркаптопурин моногидрат для лечения гангренозной пиодермии, а в дальнейшем у него развился острый нелимфоцитарный лейкоз, однако остается неясным, было ли это следствием естественного течения заболевания или причиной этого стало применение меркаптопурина моногидрата.
У пациента с болезнью Ходжкина на фоне лечения меркаптопурином моногидратом и многими другими цитостатиками развился острый миелоидный лейкоз.
Через 12,5 года после лечения меркаптопурином моногидратом при миастении тяжелой формы у пациентки развился хронический миелоидный лейкоз.
Поступали сообщения о развитии гепатоспленальной Т-клеточной лимфомы у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК) (незарегистрированное показание), получавших азатиоприн (пролекарство меркаптопурина моногидрата) или меркаптопурин моногидрат в комбинации с анти-ФНО альфа антителами или без них. Это редкий тип Т-клеточной лимфомы с агрессивным течением заболевания, который обычно является летальным (см. раздел «Побочные реакции»).
У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, включая меркаптопурин моногидрат, существует повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний и других злокачественных новообразований, особенно рака кожи (меланома и немеланомные формы рака), сарком (Капоши и другие виды) и рака шейки матки in situ. Повышенный риск, вероятно, связан со степенью и продолжительностью иммуносупрессии. Сообщалось, что отмена иммуносупрессивных препаратов может способствовать частичной регрессии лимфопролиферативных расстройств.
Таким образом, схему лечения, включающую несколько иммуносупрессивных препаратов (в том числе тиопуринов), следует применять с осторожностью, поскольку это может привести к лимфопролиферативным расстройствам, включая летальные. Комбинация нескольких иммуносупрессивных препаратов, применяемых одновременно, повышает риск лимфопролиферативных расстройств, связанных с вирусом Эпштейна – Барр (ВЭБ).
Синдром активации макрофагов
Синдром активации макрофагов (САМ) — известное жизнеугрожающее состояние, которое может развиться у пациентов с аутоиммунными состояниями, особенно с воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК) (незарегистрированное показание), которые потенциально могут иметь повышенную чувствительность к развитию этого состояния при применении меркаптопурина моногидрата. При развитии или подозрении на САМ следует как можно раньше начать соответствующее лечение, а меркаптопурин моногидрат необходимо отменить. Врачам следует быть внимательными к таким инфекциям, как ВЭБ или цитомегаловирус (ЦМВ), поскольку они являются известными факторами САМ.
Расстройства обмена веществ и питания
Введение аналогов пуринов — азатиоприна и меркаптопурина — может нарушать метаболизм ниацина, что потенциально приводит к дефициту никотиновой кислоты (пеллагра). При применении аналогов пуринов сообщали о случаях пеллагры, особенно у пациентов с хроническим воспалительным заболеванием кишечника. Диагноз пеллагры следует рассматривать у пациента с локализованным пигментированным высыпанием (дерматит), гастроэнтеритом или неврологическими нарушениями, включая снижение когнитивных способностей. Необходимо начать соответствующие лечебные мероприятия с добавлением ниацина/никотинамида.
Дети
У детей с ОЛЛ, получающих терапию меркаптопурином моногидратом, сообщали о симптоматической гипогликемии (см. раздел «Побочные реакции»). Большинство зарегистрированных случаев наблюдались у детей в возрасте до 6 лет или с низким индексом массы тела.
Инфекции
У пациентов, получавших лечение меркаптопурином моногидратом отдельно или в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами, включая кортикостероиды, отмечали повышенную чувствительность к вирусным, грибковым и бактериальным инфекциям, включая тяжелые или атипичные инфекции, а также реактивацию вирусных инфекций. Течение инфекции и осложнения у этих пациентов могут быть более тяжелыми, чем у тех, кто не получал лечения.
Перед началом лечения следует учитывать предыдущий контакт или заражение вирусом ветряной оспы. При необходимости следует соблюдать местные рекомендации по этому вопросу, включая профилактическое лечение. Перед началом лечения следует рассмотреть вопрос о назначении серологических тестов на вирус гепатита В. Если серологические тесты оказались положительными, следует соблюдать местные рекомендации по этому вопросу, включая профилактическое лечение. У пациентов, получающих меркаптопурин моногидрат для лечения ОЛЛ, сообщали о случаях нейтропенического сепсиса. Если у пациента развивается инфекция во время лечения, необходимо принять соответствующие меры, которые могут включать антимикробную терапию и поддерживающее лечение.
Синдром Леша – Нихана
Отдельные данные свидетельствуют о том, что ни меркаптопурин моногидрат, ни его предшественник азатиоприн не демонстрируют эффективность у пациентов с редким врожденным состоянием — полным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (синдром Леша – Нихана). Таким пациентам не рекомендуется применять меркаптопурин моногидрат или азатиоприн.
Ультрафиолетовое облучение
Пациенты, получающие меркаптопурин моногидрат, более чувствительны к солнцу. Следует ограничить пребывание под действием солнечного света и ультрафиолетового излучения, пациентам следует рекомендовать носить защитную одежду и применять косметические средства с высоким фактором защиты от УФ.
Вспомогательные вещества
Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, полным дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не должны принимать данный лекарственный препарат.
Взаимодействия
Ингибиторы ксантиноксидазы
При одновременном применении с ингибиторами ксантиноксидазы, например с аллопуринолом, оксипуринолом или тиопуринолом, пациентам следует принимать только 25 % обычной дозы меркаптопурина моногидрата, поскольку аллопуринол снижает скорость катаболизма меркаптопурина моногидрата (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).
Антикоагулянты
При одновременном применении антикоагулянтов с меркаптопурином моногидратом рекомендуется усиленный мониторинг МНО (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Дефицит ТПМТ
У некоторых людей наблюдается врожденный дефицит фермента тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ). Эти пациенты могут быть чрезвычайно чувствительными к миелосупрессивному действию меркаптопурина моногидрата, в результате чего у них очень быстро развивается супрессия костного мозга после начала лечения меркаптопурином моногидратом. Эта проблема может усугубляться при одновременном назначении препаратов, подавляющих тиопуринметилтрансферазу, таких как олсалазин, месалазин или сульфасалазин. Кроме того, сообщалось о возможной связи между сниженной активностью ТПМТ и развитием вторичных лейкозов и миелодисплазии у пациентов, получавших меркаптопурин моногидрат в комбинации с другими цитотоксическими препаратами (см. раздел «Побочные реакции»). Примерно у 0,3 % (1:300) пациентов слабая или отсутствующая активность этого фермента. Примерно у 10 % пациентов низкая или промежуточная активность ТПМТ и у 90 % — нормальная активность ТПМТ. Также существует группа, составляющая около 2 %, у которой высокая активность ТПМТ. В некоторых лабораториях проводят анализ на выявление дефицита ТПМТ, хотя такие тесты не всегда выявляют всех пациентов, которым угрожают тяжелые проявления токсичности. В связи с этим необходимо тщательно отслеживать гематологические показатели.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Контрацепция у мужчин и женщин
Данные о тератогенности меркаптопурина моногидрата для человека неоднозначны. Как сексуально активные мужчины, так и женщины должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение как минимум трех месяцев после введения последней дозы. Исследования на животных продемонстрировали эмбриотоксические и эмбриолетальные эффекты.
Беременность
Меркаптопурин моногидрат не следует применять беременным пациенткам или тем, кто планирует беременность, без тщательной оценки соотношения риска и пользы.
Доказана значимая передача меркаптопурина моногидрата и его метаболитов от беременной к плоду через плаценту и амниотическую жидкость.
Сообщали о преждевременных родах и низкой массе тела ребенка при рождении, если женщина подвергалась воздействию меркаптопурина моногидрата во время беременности. Также сообщали о врожденных пороках и спонтанных выкидышах после применения лекарственного средства во время беременности. Поступали сообщения о множественных врожденных пороках у детей, матери которых получали меркаптопурин моногидрат в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами.
Последний эпидемиологический отчет свидетельствует об отсутствии повышенного риска преждевременных родов, низкой массы тела новорожденного при своевременных родах или наличия врожденных аномалий в случаях, когда женщины во время беременности получали меркаптопурин моногидрат.
Рекомендуется, чтобы новорожденные, матери которых получали меркаптопурин моногидрат во время беременности, находились под наблюдением в отношении нарушений со стороны гематологической и иммунной систем.
При терапии азатиоприном (пролекарство 6-меркаптопурина) во время беременности иногда сообщали о холестазе. В случае подтверждения холестаза во время беременности следует тщательно оценить пользу для матери и влияние на плод.
Воздействие у матери
После лечения меркаптопурином моногидратом в виде монотерапии во время беременности у женщин рождались здоровые дети, особенно когда лечение проводилось до зачатия или после первого триместра.
Описаны случаи спонтанных выкидышей и преждевременных родов у женщин, получавших препарат. Сообщали о рождении детей с множественными врожденными пороками после применения меркаптопурина моногидрата в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами беременным женщинам.
Воздействие у отца
Сообщали о случаях спонтанных абортов и врожденных пороков у детей после воздействия меркаптопурина моногидрата на отца.
Кормление грудью
Меркаптопурин моногидрат выявляли в молозиве и грудном молоке пациенток, получавших терапию азатиоприном. Поэтому женщины, получающие меркаптопурин моногидрат, не должны кормить грудью.
Репродуктивная функция
Влияние терапии меркаптопурином моногидратом на фертильность человека неизвестно.
Поступали сообщения о рождении здоровых детей у родителей/матерей, лечившихся в детстве или юности.
Сообщали о случаях транзиторной олигоспермии после лечения меркаптопурином моногидратом в комбинации с кортикостероидами.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Нет данных о влиянии меркаптопурина моногидрата на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. С учетом фармакологических свойств лекарственного средства нельзя прогнозировать возможность его влияния на эти виды деятельности.
Способ применения и дозы.
Лечение меркаптопурином моногидратом следует проводить только под наблюдением врача или другого медицинского работника, имеющего опыт ведения пациентов с ОЛЛ и ОМЛ (ГМЛ М3).
Доза определяется гематотоксичностью, которую тщательно контролируют. Дозу следует тщательно подбирать в соответствии с индивидуальными потребностями пациента и применяемым протоколом лечения.
В зависимости от фазы лечения начальные или целевые дозы должны быть ниже у пациентов со сниженной активностью фермента тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ) или её отсутствием (см. раздел «Особенности применения»).
Меркаптопурин моногидрат можно принимать вместе с пищей или натощак, однако пациент должен стандартизировать способ приёма. Препарат не следует принимать с молоком или молочными продуктами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Меркаптопурин моногидрат следует принимать не менее чем за 1 час до или через 2 часа после приёма молока или молочных продуктов.
Фармакокинетика и эффективность меркаптопурина моногидрата изменяются в течение суток. Приём препарата вечером по сравнению с утренним приёмом может снизить риск рецидива. Поэтому суточную дозу меркаптопурина следует принимать вечером.
Для взрослых и детей обычная доза составляет 2,5 мг/кг массы тела в день или 50–75 мг/м² площади тела в день, однако доза и продолжительность лечения зависят от вида и дозы других цитостатических препаратов, применяемых вместе с меркаптопурином моногидратом.
Дозы следует подбирать в зависимости от индивидуальных особенностей пациента.
Меркаптопурин моногидрат применяли в различных схемах комбинированного лечения острого лейкоза; следует учитывать данные научной литературы и современные руководства по лечению.
Исследования у детей с острым лимфобластным лейкозом свидетельствуют, что применение меркаптопурина моногидрата в вечернее время снижает риск возникновения рецидива заболевания по сравнению с приёмом утром.
Особые популяции
Пациенты пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста рекомендуется контролировать функцию почек и печени, и при их нарушении дозу меркаптопурина моногидрата следует уменьшать.
Нарушение функции почек
Поскольку фармакокинетику меркаптопурина моногидрата официально не изучали при нарушении функции почек, невозможно дать конкретные рекомендации по дозированию. Поскольку нарушение функции почек может привести к замедлению выведения меркаптопурина моногидрата и его метаболитов и, следовательно, к большему кумулятивному эффекту, следует рассмотреть целесообразность снижения начальных доз для пациентов с нарушением функции почек. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет возникновения побочных реакций, зависящих от дозировки препарата.
Нарушение функции печени
Поскольку фармакокинетику меркаптопурина моногидрата официально не изучали при нарушении функции печени, невозможно дать конкретные рекомендации по дозированию. Поскольку существует потенциальная возможность замедления выведения меркаптопурина моногидрата, следует рассмотреть целесообразность снижения начальных доз для пациентов с нарушением функции печени. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет побочных реакций, зависящих от дозировки препарата (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).
Переход от применения таблеток к приёму пероральной суспензии и наоборот
Существует также пероральная суспензия меркаптопурина моногидрата. Пероральная суспензия и таблетки меркаптопурина моногидрата не являются биоэквивалентными по максимальной концентрации в плазме крови, и поэтому рекомендуется усиленный гематологический мониторинг пациента при изменении формы препарата (см. раздел «Фармакокинетика»).
Комбинация с ингибиторами ксантиноксидазы
При одновременном применении меркаптопурина моногидрата с ингибиторами ксантиноксидазы, например с аллопуринолом, оксипуринолом или тиопуринолом, следует применять только 25 % от обычной дозы меркаптопурина моногидрата, поскольку эти лекарственные средства снижают скорость катаболизма меркаптопурина моногидрата. Одновременного применения с другими ингибиторами ксантиноксидазы, такими как фебуксостат, следует избегать (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Пациенты с дефицитом ТПМТ
Меркаптопурин моногидрат метаболизируется полиморфным ферментом ТПМТ. У пациентов с наследственно низкой или полностью отсутствующей активностью S-метилтрансферазы (ТПМТ) отмечается повышенный риск развития тяжёлых токсических проявлений лечения меркаптопурином моногидратом при применении его в обычных дозах, что обычно требует существенного уменьшения дозы препарата. Оптимальная начальная доза для гомозиготных пациентов с дефицитом этого фермента не установлена. Генотипирование или фенотипирование ТПМТ можно применять для выявления пациентов с отсутствием или сниженной активностью ТПМТ.
Тестирование ТПМТ не может заменить гематологический мониторинг у пациентов, получающих меркаптопурин моногидрат (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).
Пациенты с вариантом NUDT15
Пациенты с наследственной мутацией гена NUDT15 имеют повышенный риск развития тяжёлых токсических проявлений лечения меркаптопурином моногидратом (см. раздел «Особенности применения»). Такие пациенты обычно нуждаются в применении сниженных доз, особенно это касается гомозиготных пациентов с вариантом NUDT15 (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом терапии меркаптопурином моногидратом рекомендуется провести генотипическое тестирование вариантов NUDT15. В любом случае необходим тщательный гематологический мониторинг.
Дети
Препарат применяют в педиатрической практике.
Передозировка
Симптомы
Желудочно-кишечные симптомы, включая тошноту, рвоту, диарею, а также анорексию, могут быть ранними признаками передозировки. Основным токсическим эффектом является влияние на костный мозг, приводящее к миелосупрессии. Гематологическая токсичность более выражена при хронической передозировке, чем при однократном приёме большой дозы препарата. Также наблюдаются нарушения функции печени и желудочно-кишечного тракта.
Риск передозировки повышается, если вместе с меркаптопурином моногидратом применяют ингибиторы ксантиноксидазы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Лечение
Поскольку антидот для препарата неизвестен, следует тщательно контролировать параметры крови и проводить соответствующую поддерживающую терапию, при необходимости — переливание крови. Активные методы (такие как применение активированного угля) при передозировке меркаптопурина моногидрата могут быть эффективными только в течение 60 минут после приёма препарата.
Дальнейшее лечение случаев передозировки должно основываться на клинических показаниях или рекомендациях государственного токсикологического центра (при наличии).
Побочные реакции.
На сегодняшний день отсутствуют современные клинические данные по меркаптопурину моногидрату, которые могли бы служить основой для точного определения частоты развития побочных эффектов. Категория частоты оценена для указанных ниже побочных реакций, для большинства реакций расчет частоты невозможен. Побочные эффекты могут различаться по частоте в зависимости от полученной дозы, а также при применении в комбинации с другими лекарственными средствами.
Основным побочным эффектом при применении меркаптопурина моногидрата является супрессия костного мозга, приводящая к лейкопении и тромбоцитопении.
Для классификации частоты развития побочных реакций применяют следующие условные категории:
очень часто (≥ 1/10);
часто (от ≥ 1/100 до < 1/10);
нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100);
редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000);
очень редко (< 1/10 000);
неизвестно (частоту невозможно оценить по имеющимся данным).
В каждой группе по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.
| Система органа |
Частота |
Побочные эффекты |
| Инфекции и инвазии |
Нечасто |
Бактериальные и вирусные инфекции; инфекции, связанные с нейтропенией |
| Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы) |
Очень редко |
Вторичный лейкоз и миелодиспластический синдром |
| Редко |
Новообразования, включая лимфопролиферативные нарушения, рак кожи (меланомный и немеланомный), саркомы (Капоши и другие виды сарком) и рак шейки матки in situ (см. раздел «Особенности применения») |
|
| Неизвестно |
Печеночно-селезёночная Т-клеточная лимфома у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) (незарегистрированное показание) при применении в комбинации с препаратами против фактора некроза опухоли (ФНО) (см. раздел «Особенности применения») |
|
| Со стороны крови и лимфатической системы |
Очень часто |
Подавление костного мозга; лейкопения и тромбоцитопения |
| Часто |
Анемия |
|
| Со стороны иммунной системы |
Нечасто |
Реакции гиперчувствительности с такими проявлениями, как артралгия, кожная сыпь, лекарственная лихорадка |
| Редко |
Реакции гиперчувствительности с такими проявлениями, как отёк лица |
|
| Со стороны пищеварительной системы |
Часто |
Тошнота; рвота; панкреатит у пациентов с ВЗК (незарегистрированное показание) |
| Редко |
Язвы в полости рта; панкреатит (при зарегистрированных показаниях) |
|
| Очень редко |
Образование язв в кишечнике |
|
| Неизвестно |
Стоматит, хейлит |
|
| Со стороны гепатобилиарной системы |
Часто |
Застой желчи; гепатотоксичность |
| Нечасто |
Некроз печеночных клеток |
|
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки |
Редко |
Алопеция |
| Неизвестно |
Фоточувствительность, узловатая эритема |
|
| Со стороны обмена веществ и питания |
Часто |
Анорексия |
| Неизвестно |
Гипогликемия# Пеллагра (см. раздел «Особенности применения») |
|
| Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз |
Редко |
Транзиторная олигоспермия |
| Общие нарушения и состояние места введения |
Неизвестно |
Воспаление слизистых оболочек |
| Результаты исследований |
Неизвестно |
Снижение факторов коагуляции |
#У детей.
Описание отдельных побочных реакций
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы
Меркаптопурин моногидрат гепатотоксичен как для животных, так и для людей. По гистологическим данным у людей наблюдались некроз печеночных клеток и билиарный застой.
Случаи гепатотоксичности значительно различаются и могут развиваться при применении любой дозы, однако чаще они возникают при превышении рекомендованных доз 2,5 мг/кг массы тела или 75 мг/м² поверхности тела в день.
Контроль показателей функции печени позволяет выявить токсическое действие препарата на ранних стадиях. Уровни гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) в плазме крови являются наиболее важным прогностическим фактором для отмены препарата в связи с гепатотоксичностью. При своевременном прекращении приема меркаптопурина моногидрата явления гепатотоксичности обратимы, однако имеются сообщения о летальном повреждении печени.
Сообщения о подозреваемых побочных реакциях
Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.
Срок годности.
5 лет.
Условия хранения.
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.
Упаковка.
По 25 таблеток в флаконе, по 1 флакону в картонной коробке.
Категория отпуска.
По рецепту.
Производитель.
Экселла ГмбХ и Ко. КГ.
Аспен Бад-Ольдесло ГмбХ.
Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.
Нюрнбергер Штр. 12, 90537 Фойхт, Германия
Индустрештрассе 32 - 36, 23843 Бад-Ольдесло, Германия.