Puri-Nitol®
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Puri-Nethol® (Puri-Nethol®)
Composición:
Principio activo: mercaptopurina monohidrato;
1 tableta contiene 50 mg de mercaptopurina monohidrato;
Excipientes: lactosa monohidrato, almidón de maíz, almidón de maíz modificado, estearato de magnesio, ácido esteárico.
Forma farmacéutica. Tabletas.
Características físicas y químicas principales: tabletas redondas, biconvexas, de color amarillo pálido, con una línea de división en un lado y grabado «PT» encima de la línea y «50» debajo de ella; el otro lado es liso.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Antimetabolitos. Análogos estructurales de la purina. Mercaptopurina. Código ATC L01B B02.
Propiedades farmacológicas.
Farmacodinámica.
Mecanismo de acción
El tiopurina monohidrato es un análogo sulfhidrilo de la base púrica adenina e hipoxantina. Actúa como un antimetabolito citotóxico.
El tiopurina monohidrato es un profármaco inactivo que actúa como antagonista de las purinas, pero para ejercer su citotoxicidad requiere ser absorbido por las células y sufrir un anabolismo intracelular hasta convertirse en nucleótidos de tioguanina (NTG). Los metabolitos del tiopurina monohidrato interfieren con la síntesis de novo de purinas y con las interconversiones de nucleótidos purínicos. Los NTG también se incorporan al ácido nucleico, lo que contribuye a los efectos citotóxicos del medicamento. Habitualmente existe resistencia cruzada entre el tiopurina monohidrato y la 6-tioguanina.
Efectos farmacodinámicos
El efecto citotóxico del tiopurina monohidrato puede estar relacionado con los niveles de nucleótidos de tioguanina derivados del tiopurina monohidrato en los eritrocitos, pero no con la concentración plasmática del tiopurina monohidrato.
Farmacocinética.
Absorción
La biodisponibilidad del tiopurina monohidrato tras la administración oral varía considerablemente entre individuos, posiblemente debido al metabolismo de primer paso. Tras la administración oral de una dosis de 75 mg/m² de superficie corporal en siete niños, la biodisponibilidad media del fármaco fue del 16 % de la dosis administrada (con variaciones entre el 5 % y el 37 %). Tras la administración oral de tiopurina monohidrato a una dosis de 75 mg/m² de superficie corporal en 14 niños con leucemia linfoblástica aguda, la concentración máxima media (Cmax) fue de 0,89 µM (rango: 0,29–1,82 µM) y el tiempo hasta la concentración máxima (Tmax) fue de 2,2 horas (rango: 0,5–4 horas).
La biodisponibilidad relativa media del tiopurina monohidrato fue aproximadamente un 26 % más baja tras la ingestión con alimentos y leche en comparación con la administración tras ayuno nocturno. El tiopurina monohidrato es inestable en la leche debido a la presencia de xantinoxidasa (se degrada un 30 % en 30 minutos) (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).
Distribución
Las concentraciones de tiopurina monohidrato en el líquido cefalorraquídeo (LCR) tras administración intravenosa u oral son bajas o incluso insignificantes (la relación LCR:plasma oscila entre 0,05 y 0,27). Las concentraciones en el LCR tras administración intratecal son más elevadas.
Biocatransformación
El tiopurina monohidrato se metaboliza intensamente en metabolitos activos e inactivos mediante varios procesos enzimáticos múltiples. Debido al complejo metabolismo, la inhibición de una sola enzima no puede explicar todos los casos de respuesta insuficiente al tratamiento y/o mielosupresión grave. Las enzimas principales responsables del metabolismo del tiopurina monohidrato o de sus metabolitos son: la enzima polimórfica tiopurina S-metiltransferasa (TPMT), la xantinoxidasa, la inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH) y la hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HGPRT). Además, otras enzimas participan en la formación de metabolitos activos e inactivos, como la guanosina monofosfato sintetasa (GMPS, que forma NTG) y la inosina trifosfato pirofosfatasa (ITPasa). Asimismo, otros procesos metabólicos generan numerosos metabolitos inactivos.
Existen datos que indican que los polimorfismos en los genes que codifican los sistemas enzimáticos implicados en el metabolismo del tiopurina monohidrato pueden predisponer al desarrollo de reacciones adversas al tratamiento con este fármaco. Por ejemplo, en personas con deficiencia de TPMT se producen concentraciones citotóxicas muy elevadas de nucleótidos de tioguanina (véase la sección «Precauciones de uso»).
Eliminación
En un estudio con 22 pacientes adultos, se encontró que el aclaramiento medio del tiopurina monohidrato y el periodo de semivida tras infusión intravenosa fueron 864 ml/min/m² y 0,9 horas, respectivamente. El aclaramiento renal medio en 16 de estos pacientes fue de 191 ml/min/m². Tras la administración intravenosa, solo aproximadamente el 20 % de la dosis administrada se excretó en la orina sin cambios. En un estudio con 7 niños, el aclaramiento medio del tiopurina monohidrato y el periodo de semivida tras infusión intravenosa fueron 719 (±610) ml/min/m² y 0,9 (±0,3) horas, respectivamente.
Grupos de pacientes especiales
Pacientes de edad avanzada
No se han realizado estudios específicos sobre el uso en pacientes de edad avanzada (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).
Alteraciones de la función renal
Los estudios con profármacos del tiopurina monohidrato no mostraron diferencias en la farmacocinética del tiopurina monohidrato entre pacientes con uremia y pacientes con trasplante renal. Dado que hay poca información sobre los metabolitos activos del tiopurina monohidrato en caso de alteración de la función renal, se recomienda administrar dosis reducidas del tiopurina monohidrato en pacientes con disfunción renal (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).
El tiopurina monohidrato y/o sus metabolitos se eliminan durante la hemodiálisis: aproximadamente el 45 % de los metabolitos radiactivos se excretan en 8 horas durante la diálisis.
Alteraciones de la función hepática
Se realizó un estudio con profármacos del tiopurina monohidrato en tres grupos de pacientes con trasplante renal: sin enfermedad hepática, con alteración de la función hepática (pero sin cirrosis) y con alteración de la función hepática y cirrosis. El estudio demostró que la exposición al tiopurina monohidrato fue 1,6 veces mayor en pacientes con alteración de la función hepática (pero sin cirrosis) y 6 veces mayor en pacientes con alteración de la función hepática y cirrosis, en comparación con pacientes sin enfermedad hepática (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).
Características clínicas.
Indicaciones.
Tratamiento de la leucemia aguda en adultos y niños en los casos de:
- leucemia linfoblástica aguda (LLA);
- leucemia promielocítica aguda (LPA)/leucemia mieloide aguda M3 (LMA M3).
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
Uso concomitante con la vacuna contra la fiebre amarilla (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
La administración de mercaptopurina monohidratada con alimentos puede reducir ligeramente su exposición sistémica. La mercaptopurina monohidratada puede administrarse con alimentos o en ayunas, pero el paciente debe estandarizar su forma de administración para evitar fluctuaciones significativas en la exposición. No se debe tomar el medicamento con leche ni productos lácteos, ya que contienen xantina oxidasa, una enzima que metaboliza la mercaptopurina monohidratada, lo que podría provocar una disminución de la concentración plasmática de mercaptopurina monohidratada.
Efecto de otros medicamentos concomitantes sobre la acción de la mercaptopurina monohidratada
Ribavirina
La ribavirina inhibe la enzima inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), lo que conduce a una reducción en la producción de nucleótidos activos de 6-tioguanina. Se han notificado casos de mielosupresión grave con el uso concomitante de medicamentos derivados de mercaptopurina monohidratada y ribavirina; por este motivo, no se recomienda el uso concomitante de ribavirina y mercaptopurina monohidratada (ver secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).
Medicamentos mielosupresores
Debe tenerse precaución al administrar mercaptopurina monohidratada en combinación con otros medicamentos mielosupresores; la decisión sobre la conveniencia de reducir las dosis se tomará según los resultados del monitoreo hematológico (ver sección «Precauciones de uso»).
Allopurinol/oxipurinol/tiopurinol y otros inhibidores de la xantina oxidasa
El allopurinol, el oxipurinol y el tiopurinol bloquean la actividad de la xantina oxidasa, lo que conduce a la inhibición de la transformación del ácido 6-tiinósico biológicamente activo en ácido 6-tiourico biológicamente inactivo. Cuando se administren conjuntamente allopurinol y mercaptopurina monohidratada, solo se debe utilizar el 25 % de la dosis habitual de mercaptopurina monohidratada, ya que el allopurinol reduce el metabolismo de la mercaptopurina monohidratada por la xantina oxidasa.
Otros inhibidores de la xantina oxidasa, como el febuxostat, podrían retrasar el metabolismo de la mercaptopurina monohidratada. No se recomienda el uso concomitante de estos medicamentos, ya que no se dispone de datos suficientes para establecer un régimen adecuado de reducción de dosis.
Salicilatos aminosalicílicos
Existen datos in vitro e in vivo que demuestran que los derivados de los aminosalicilatos (por ejemplo, olsalazina, mesalazina o sulfasalazina) inhiben la enzima TPMT; por ello, cuando se administren conjuntamente con derivados de aminosalicilatos, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis de mercaptopurina monohidratada (ver sección «Precauciones de uso»).
Metotrexato
El metotrexato oral en dosis de 20 mg/m² provocó un aumento aproximado del 31 % en el área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) de mercaptopurina monohidratada, mientras que dosis de 2 o 5 g/m² administradas por vía intravenosa aumentaron la AUC de mercaptopurina monohidratada en un 69 % y un 93 %, respectivamente. Cuando se administre conjuntamente con dosis altas de metotrexato, será necesario ajustar la dosis de mercaptopurina monohidratada.
Infliximab
Se ha observado una interacción entre la azatioprina, profármaco del 6-mercaptopurina, e infliximab. En pacientes que reciben azatioprina, se ha observado un aumento temporal en los niveles de 6-TGN (nucleótido de 6-tioguanina, metabolito activo de la azatioprina) y una disminución transitoria del recuento medio de leucocitos durante las primeras semanas tras la infusión de infliximab. Estos parámetros se recuperan al nivel previo a los tres meses.
Efecto de la mercaptopurina monohidratada sobre otros medicamentos
La administración concomitante con la vacuna contra la fiebre amarilla está contraindicada debido al riesgo de enfermedad letal en pacientes inmunodeprimidos (ver sección «Contraindicaciones»).
No se recomienda la vacunación con otras vacunas vivas en pacientes inmunodeprimidos (ver sección «Precauciones de uso»).
Anticoagulantes
Se han notificado casos de supresión del efecto anticoagulante de la warfarina con el uso concomitante de mercaptopurina monohidratada. Se recomienda el seguimiento del INR (índice normalizado internacional) cuando se administren conjuntamente anticoagulantes orales.
Medicamentos antiepilépticos
Los agentes citotóxicos pueden reducir la absorción intestinal de fenitoína. Se recomienda un monitoreo cuidadoso del nivel sérico de fenitoína. También pueden producirse cambios en los niveles de otros medicamentos antiepilépticos. Debe controlarse cuidadosamente el nivel sérico de medicamentos antiepilépticos durante el tratamiento con mercaptopurina monohidratada. Si fuera necesario, se debe ajustar la dosis.
Características de uso.
El tiopurina monohidrato es un medicamento citostático activo, por lo tanto, solo debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en la prescripción de tales agentes.
Manejo seguro de las tabletas de tiopurina monohidrato
Al manipular las tabletas de tiopurina monohidrato, se recomienda seguir las recomendaciones y/o normas locales vigentes sobre el manejo y eliminación de medicamentos citotóxicos.
Toda persona que manipule el medicamento Purinethol® debe lavarse las manos antes y después de administrarlo. Para reducir el riesgo de efectos adversos, los padres y cuidadores deben usar guantes desechables al manipular el medicamento Purinethol®.
Debe evitarse el contacto del medicamento Purinethol® con la piel o las membranas mucosas. Si el medicamento Purinethol® entra en contacto con la piel o las membranas mucosas, debe lavarse inmediata y cuidadosamente con agua y jabón.
Las mujeres embarazadas, que planeen quedar embarazadas o que estén lactando no deben manipular el medicamento Purinethol® (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
Se debe aconsejar a los padres/tutores y pacientes que guarden el medicamento Purinethol® en lugares inaccesibles e invisibles para los niños, preferiblemente en un armario cerrado. La ingestión accidental del medicamento por un niño puede provocar un resultado letal.
Eliminación
Cualquier medicamento no utilizado o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
Monitorización
Debido a que el tiopurina monohidrato ejerce un fuerte efecto mielosupresor, durante la inducción de remisión se debe realizar un análisis sanguíneo completo diariamente. Durante el tratamiento, el paciente debe ser cuidadosamente observado.
Citotoxicidad y monitorización hematológica
El tratamiento con tiopurina monohidrato causa supresión de la médula ósea y conduce a leucopenia, trombocitopenia y, más raramente, anemia. Durante la terapia, es necesario controlar cuidadosamente los parámetros hematológicos. La cantidad de leucocitos y plaquetas continúa disminuyendo incluso después de la interrupción del tratamiento, por lo que ante los primeros signos de reducción excesiva del número de leucocitos o plaquetas, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente.
Con la retirada oportuna del tiopurina monohidrato, la supresión de la médula ósea es reversible.
En algunas personas se observa un déficit congénito del enzima tiopurina metiltransferasa (TPMT). Estos pacientes pueden ser extremadamente sensibles al efecto mielosupresor del tiopurina monohidrato, desarrollando rápidamente una supresión de la médula ósea tras el inicio del tratamiento. Este problema puede agravarse aún más si se administran simultáneamente medicamentos que inhiben la tiopurina metiltransferasa, como olsalazina, mesalazina o sulfasalazina. Además, se ha informado de una posible relación entre la actividad reducida de TPMT y el desarrollo de leucemias secundarias y mielodisplasia en pacientes que recibieron tiopurina monohidrato en combinación con otros medicamentos citotóxicos (véase la sección «Reacciones adversas»). Algunos laboratorios realizan análisis para detectar el déficit de TPMT, aunque estas pruebas no siempre identifican a todos los pacientes con riesgo de toxicidad grave. Por ello, es necesario monitorear cuidadosamente los parámetros hematológicos. Se recomienda reducir aún más la dosis en pacientes con déficit homocigoto de TPMT para prevenir la supresión de la médula ósea potencialmente mortal.
Se recomienda una monitorización hematológica más intensiva al cambiar entre diferentes formas farmacéuticas de tiopurina.
Inmunosupresión
La vacunación con vacunas vivas en pacientes con inmunodeficiencia puede provocar infección. Por ello, no se recomienda la vacunación con vacunas vivas. En cualquier caso, a los pacientes en remisión no se les debe administrar vacunas vivas hasta que se considere que son capaces de responder a la vacunación. El intervalo entre la finalización de la quimioterapia y la recuperación de la capacidad del paciente para responder a la vacunación depende de la intensidad y tipo de medicamentos que causaron la inmunosupresión, la enfermedad subyacente y otros factores.
No se recomienda la administración concomitante de ribavirina y tiopurina monohidrato. La ribavirina puede reducir la eficacia y aumentar los efectos tóxicos del tiopurina monohidrato (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Durante la inducción de remisión en la leucemia mieloide aguda, debe garantizarse la posibilidad de proporcionar terapia de apoyo frecuente durante el período de posible desarrollo de aplasia de la médula ósea relacionada con el tratamiento, y es importante contar con el equipo adecuado.
Puede ser necesario reducir la dosis de tiopurina monohidrato cuando se administren simultáneamente medicamentos cuya toxicidad primaria o secundaria se manifieste como mielosupresión (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Hepatotoxicidad
El tiopurina monohidrato es hepatotóxico, por lo que es necesario controlar semanalmente los parámetros de función hepática durante el tratamiento. Los niveles plasmáticos de gamma-glutamil transferasa (GGT) son el factor pronóstico más importante para la retirada del medicamento debido a hepatotoxicidad. En pacientes con enfermedades hepáticas preexistentes o que reciben otros medicamentos potencialmente hepatotóxicos, se recomienda realizar este control con mayor frecuencia. Los pacientes deben ser advertidos sobre la necesidad de suspender inmediatamente el tiopurina monohidrato ante la aparición de ictericia (véase la sección «Reacciones adversas»).
Toxicidad renal
Durante la inducción de remisión, cuando ocurre una lisis celular rápida, es necesario controlar los niveles de ácido úrico en sangre y orina, ya que existe el riesgo de hiperuricemia y/o hiperuricosuria con el consiguiente peligro de nefropatía por ácido úrico. La hidratación y la alcalinización de la orina pueden minimizar las complicaciones potenciales renales.
Alteración de la función renal y/o hepática
Se recomienda precaución al administrar tiopurina monohidrato a pacientes con alteración de la función renal y/o hepática (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Instrucciones de uso y dosis»).
Debe considerarse la conveniencia de reducir la dosis en estos pacientes y controlar cuidadosamente la respuesta hematológica.
Pancreatitis en el tratamiento de pacientes con enfermedades inflamatorias intestinales (uso fuera de indicación aprobada)
Se han notificado casos de pancreatitis con una frecuencia de ≥ 1/100 a < 1/10 («frecuente») en pacientes tratados por enfermedad inflamatoria intestinal (uso fuera de indicación aprobada).
Pacientes con variante NUDT15
Los pacientes con mutación hereditaria del gen NUDT15 tienen un riesgo aumentado de desarrollar efectos tóxicos graves con dosis normales de tiopurina, como leucopenia temprana y alopecia. Estos pacientes generalmente requieren dosis reducidas, especialmente los homocigotos con variante NUDT15 (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»). La frecuencia del NUDT15 c.415C>T presenta variabilidad étnica: aproximadamente 10 % en poblaciones del Este de Asia, 4 % en América Latina, 0,2 % en Europa y 0 % en África. En cualquier caso, se debe monitorear cuidadosamente los parámetros hematológicos.
Resistencia cruzada
Generalmente se observa resistencia cruzada entre tiopurina monohidrato y 6-tioguanina.
Hipersensibilidad
No se recomienda administrar azatioprina, precursora del tiopurina monohidrato, a pacientes con sospecha de reacciones de hipersensibilidad previas al tiopurina monohidrato, excepto en casos donde pruebas alergológicas confirmen hipersensibilidad al tiopurina monohidrato pero den resultado negativo para azatioprina. Dado que la azatioprina es un profármaco del tiopurina monohidrato, a los pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a azatioprina se les debe realizar pruebas de hipersensibilidad al tiopurina monohidrato antes de iniciar el tratamiento.
Mutagenicidad y carcinogenicidad
Se ha observado un aumento en el número de aberraciones cromosómicas en linfocitos periféricos en pacientes con leucemia, en un paciente con carcinoma de células renales que recibió una dosis no especificada de tiopurina monohidrato y en pacientes con enfermedad renal crónica que recibieron dosis de 0,4–1,0 mg/kg de peso corporal por día.
Debido al efecto del tiopurina monohidrato sobre el ADN celular, es potencialmente carcinogénico, por lo que debe considerarse el riesgo teórico de carcinogénesis durante el tratamiento.
Se han notificado dos casos de leucemia no linfoblástica aguda en pacientes que recibieron tiopurina monohidrato en combinación con otros medicamentos para enfermedades no malignas. Se describe un caso en el que un paciente recibió tiopurina monohidrato para tratar pioderma gangrenoso y posteriormente desarrolló leucemia no linfoblástica aguda, aunque no está claro si esto fue consecuencia del curso natural de la enfermedad o del uso del tiopurina monohidrato.
En un paciente con enfermedad de Hodgkin tratado con tiopurina monohidrato y múltiples citostáticos, se desarrolló leucemia mieloide aguda.
Doce años y medio después del tratamiento con tiopurina monohidrato por miastenia grave, una paciente desarrolló leucemia mieloide crónica.
Se han notificado casos de linfoma hepatoesplénico de células T en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) (indicación no aprobada) que recibieron azatioprina (profármaco del tiopurina monohidrato) o tiopurina monohidrato, con o sin anticuerpos anti-TNF alfa. Este es un tipo raro de linfoma de células T con curso agresivo y generalmente letal (véase la sección «Reacciones adversas»).
En pacientes que reciben terapia inmunosupresora, incluyendo tiopurina monohidrato, existe un riesgo aumentado de desarrollar enfermedades linfoproliferativas y otros tumores malignos, especialmente cáncer de piel (melanoma y tipos no melanoma), sarcomas (Kaposi y otros) y carcinoma in situ de cuello uterino. El riesgo aumentado probablemente está relacionado con el grado y duración de la inmunosupresión. Se ha informado que la suspensión de medicamentos inmunosupresores puede favorecer la regresión parcial de trastornos linfoproliferativos.
Por lo tanto, los regímenes de tratamiento que incluyen múltiples medicamentos inmunosupresores (incluyendo tiopurinas) deben usarse con precaución, ya que pueden provocar trastornos linfoproliferativos, incluyendo casos fatales. La combinación de múltiples medicamentos inmunosupresores administrados simultáneamente aumenta el riesgo de trastornos linfoproliferativos asociados con el virus de Epstein-Barr (VEB).
Síndrome de activación de macrófagos
El síndrome de activación de macrófagos (SAM) es un trastorno conocido que amenaza la vida y puede desarrollarse en pacientes con estados autoinmunes, especialmente con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) (indicación no aprobada), quienes potencialmente pueden tener mayor sensibilidad al desarrollo de este estado con el uso de tiopurina monohidrato. Ante el desarrollo o sospecha de SAM, debe iniciarse tratamiento adecuado lo antes posible y debe suspenderse el tiopurina monohidrato. Los médicos deben estar atentos a infecciones como VEB o citomegalovirus (CMV), ya que son factores conocidos desencadenantes del SAM.
Trastornos del metabolismo y nutrición
La administración de análogos de purina —azatioprina y tiopurina— puede alterar el metabolismo de la niacina, lo que potencialmente conduce a deficiencia de ácido nicotínico (pelagra). Se han notificado casos de pelagra con análogos de purina, especialmente en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal crónica. El diagnóstico de pelagra debe considerarse en pacientes con erupción pigmentada localizada (dermatitis), gastroenteritis o alteraciones neurológicas, incluida la disminución de las capacidades cognitivas. Debe iniciarse el tratamiento adecuado con suplementación de niacina/niacinamida.
Pacientes pediátricos
En niños con LLA que reciben tratamiento con tiopurina monohidrato, se han notificado casos de hipoglucemia sintomática (véase la sección «Reacciones adversas»). La mayoría de los casos notificados ocurrieron en niños menores de 6 años o con bajo índice de masa corporal.
Infecciones
En pacientes que recibieron tratamiento con tiopurina monohidrato solo o en combinación con otros medicamentos inmunosupresores, incluyendo corticosteroides, se observó mayor susceptibilidad a infecciones virales, fúngicas y bacterianas, incluyendo infecciones graves o atípicas, así como reactivación de infecciones virales. El curso de la infección y sus complicaciones pueden ser más graves que en aquellos que no recibieron tratamiento.
Antes de iniciar el tratamiento, debe considerarse el contacto previo o infección por varicela. Si es necesario, deben seguirse las recomendaciones locales al respecto, incluyendo tratamiento profiláctico. Antes de iniciar el tratamiento, debe considerarse la realización de pruebas serológicas para el virus de la hepatitis B. Si las pruebas serológicas son positivas, deben seguirse las recomendaciones locales, incluyendo tratamiento profiláctico. En pacientes que reciben tiopurina monohidrato para tratar LLA, se han notificado casos de sepsis neutrópénica. Si un paciente desarrolla infección durante el tratamiento, deben tomarse medidas adecuadas, que pueden incluir terapia antimicrobiana y tratamiento de apoyo.
Síndrome de Lesch-Nyhan
Datos aislados indican que ni el tiopurina monohidrato ni su precursor azatioprina muestran eficacia en pacientes con el raro trastorno congénito de déficit total de hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (síndrome de Lesch-Nyhan). No se recomienda el uso de tiopurina monohidrato o azatioprina en estos pacientes.
Radiación ultravioleta
Los pacientes que reciben tiopurina monohidrato son más sensibles al sol. Debe limitarse la exposición a la luz solar y radiación ultravioleta; se debe recomendar a los pacientes usar ropa protectora y aplicar productos cosméticos con alto factor de protección UV.
Sustancias auxiliares
Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, déficit total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.
Interacciones
Inhibidores de la xantina oxidasa
Cuando se administren simultáneamente con inhibidores de la xantina oxidasa, como allopurinol, oxipurinol o tiopurinol, los pacientes deben tomar solo el 25 % de la dosis habitual de tiopurina monohidrato, ya que el allopurinol reduce la velocidad de catábolicismo del tiopurina monohidrato (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Instrucciones de uso y dosis»).
Anticoagulantes
Cuando se administren anticoagulantes con tiopurina monohidrato, se recomienda un monitoreo intensificado de la INR (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Déficit de TPMT
En algunas personas se observa un déficit congénito del enzima tiopurina metiltransferasa (TPMT). Estos pacientes pueden ser extremadamente sensibles al efecto mielosupresor del tiopurina monohidrato, desarrollando rápidamente supresión de la médula ósea tras el inicio del tratamiento. Este problema puede agravarse aún más si se administran simultáneamente medicamentos que inhiben la tiopurina metiltransferasa, como olsalazina, mesalazina o sulfasalazina. Además, se ha informado de una posible relación entre la actividad reducida de TPMT y el desarrollo de leucemias secundarias y mielodisplasia en pacientes que recibieron tiopurina monohidrato en combinación con otros medicamentos citotóxicos (véase la sección «Reacciones adversas»). Aproximadamente 0,3 % (1:300) de los pacientes tienen actividad enzimática débil o ausente. Aproximadamente el 10 % de los pacientes tienen actividad baja o intermedia de TPMT y el 90 % tienen actividad normal. También existe un grupo, que representa aproximadamente el 2 %, con alta actividad de TPMT. Algunos laboratorios realizan análisis para detectar el déficit de TPMT, aunque estas pruebas no siempre identifican a todos los pacientes con riesgo de toxicidad grave. Por ello, es necesario monitorear cuidadosamente los parámetros hematológicos.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Anticoncepción en hombres y mujeres
Las evidencias de teratogenicidad del tiopurina monohidrato en humanos son ambiguas. Tanto hombres como mujeres sexualmente activos deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y al menos tres meses después de la última dosis. Estudios en animales han demostrado efectos embriotóxicos y embrioletales.
Embarazo
El tiopurina monohidrato no debe usarse en mujeres embarazadas o que planeen quedar embarazadas sin una evaluación cuidadosa del balance riesgo-beneficio.
Se ha demostrado una transferencia significativa del tiopurina monohidrato y sus metabolitos de la madre al feto a través de la placenta y el líquido amniótico.
Se han notificado partos prematuros y bajo peso al nacer cuando la mujer estuvo expuesta al tiopurina monohidrato durante el embarazo. También se han notificado malformaciones congénitas y abortos espontáneos tras la administración del medicamento durante el embarazo. Se han notificado múltiples malformaciones congénitas en hijos de madres que recibieron tiopurina monohidrato en combinación con otros medicamentos quimioterapéuticos.
El último informe epidemiológico indica que no hay un riesgo aumentado de partos prematuros, bajo peso al nacer en recién nacidos a término o anomalías congénitas cuando las mujeres recibieron tiopurina monohidrato durante el embarazo.
Se recomienda que los recién nacidos cuyas madres recibieron tiopurina monohidrato durante el embarazo sean vigilados por alteraciones en los sistemas hematológico e inmune.
Durante el tratamiento con azatioprina (profármaco del 6-mercaptopurina) durante el embarazo, ocasionalmente se ha notificado colestasis. Si se confirma colestasis durante el embarazo, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio para la madre y el impacto sobre el feto.
Exposición materna
Después del tratamiento con tiopurina monohidrato como monoterapia quimioterapéutica durante el embarazo, han nacido niños sanos, especialmente cuando el tratamiento se realizó antes de la concepción o después del primer trimestre.
Se han descrito casos de abortos espontáneos y partos prematuros en mujeres que recibieron el medicamento. Se han notificado nacimientos de niños con múltiples malformaciones congénitas tras la administración de tiopurina monohidrato en combinación con otros medicamentos quimioterapéuticos a mujeres embarazadas.
Exposición paterna
Se han notificado casos de abortos espontáneos y malformaciones congénitas en hijos tras exposición del padre al tiopurina monohidrato.
Lactancia
El tiopurina monohidrato se ha detectado en calostro y leche materna de pacientes tratadas con azatioprina. Por lo tanto, las mujeres que reciben tiopurina monohidrato no deben amamantar.
Función reproductiva
El efecto del tratamiento con tiopurina monohidrato sobre la fertilidad humana es desconocido.
Se han notificado nacimientos de niños sanos en padres/madres tratados en la infancia o juventud.
Se han notificado casos de oligospermia transitoria tras el tratamiento con tiopurina monohidrato en combinación con corticosteroides.
Capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.
No hay datos sobre el efecto del tiopurina monohidrato sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Dadas las propiedades farmacológicas del medicamento, no puede predecirse su posible influencia sobre estas actividades.
Vía de administración y dosis.
El tratamiento con mercaptopurina monohidrato debe realizarse únicamente bajo supervisión médica o de otro profesional sanitario con experiencia en el manejo de pacientes con LLA o LMA (LMA M3).
La dosis se determina según la hematotoxicidad, que debe vigilarse cuidadosamente. La dosis debe ajustarse meticulosamente según las necesidades individuales del paciente y el protocolo terapéutico empleado.
Las dosis iniciales o dianas deben ser más bajas, dependiendo de la fase del tratamiento, en pacientes con actividad reducida o ausente de la enzima tiopurina metiltransferasa (TPMT) (véase la sección «Precauciones de uso»).
La mercaptopurina monohidrato puede tomarse con o sin alimentos, pero el paciente debe estandarizar la forma de administración. No se debe tomar el medicamento con leche ni productos lácteos (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La mercaptopurina monohidrato debe administrarse al menos 1 hora antes o 2 horas después de la ingesta de leche o productos lácteos.
La farmacocinética y la eficacia de la mercaptopurina monohidrato varían a lo largo del día. La administración del medicamento por la tarde puede reducir el riesgo de recidiva en comparación con la administración matutina. Por tanto, la dosis diaria de mercaptopurina debe administrarse por la tarde.
En adultos y niños, la dosis habitual es de 2,5 mg/kg de peso corporal al día, o bien 50–75 mg/m² de superficie corporal al día, aunque la dosis y la duración del tratamiento dependen del tipo y dosis de otros agentes citostáticos que se administren junto con la mercaptopurina monohidrato.
Las dosis deben ajustarse según las características individuales de cada paciente.
La mercaptopurina monohidrato se ha utilizado en diversos regímenes de tratamiento combinado para la leucemia aguda; deben tenerse en cuenta los datos de la literatura científica y las guías terapéuticas actuales.
Estudios en niños con leucemia linfoblástica aguda indican que la administración de mercaptopurina monohidrato por la tarde reduce el riesgo de recidiva de la enfermedad en comparación con la administración por la mañana.
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada
En pacientes de edad avanzada se recomienda controlar la función renal y hepática, y reducir la dosis de mercaptopurina monohidrato en caso de alteración de estas funciones.
Alteración de la función renal
Dado que la farmacocinética de la mercaptopurina monohidrato no ha sido estudiada oficialmente en pacientes con alteración de la función renal, no es posible ofrecer recomendaciones específicas sobre la dosificación. Dado que la disfunción renal puede provocar una eliminación más lenta de la mercaptopurina monohidrato y sus metabolitos, y por tanto un efecto acumulativo mayor, debe considerarse la conveniencia de reducir las dosis iniciales en pacientes con alteración renal. Los pacientes deben vigilarse cuidadosamente en busca de reacciones adversas relacionadas con la dosis del medicamento.
Alteración de la función hepática
Dado que la farmacocinética de la mercaptopurina monohidrato no ha sido estudiada oficialmente en pacientes con alteración de la función hepática, no es posible ofrecer recomendaciones específicas sobre la dosificación. Dado que existe una posibilidad potencial de eliminación más lenta de la mercaptopurina monohidrato, debe considerarse la conveniencia de reducir las dosis iniciales en pacientes con alteración hepática. Los pacientes deben vigilarse cuidadosamente en busca de reacciones adversas relacionadas con la dosis del medicamento (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).
Cambio entre el uso de tabletas y la suspensión oral, y viceversa
También existe una suspensión oral de mercaptopurina monohidrato. La suspensión oral y las tabletas de mercaptopurina monohidrato no son bioequivalentes respecto a la concentración máxima en plasma, por lo que se recomienda un control hematológico más estrecho del paciente al cambiar de forma farmacéutica (véase la sección «Farmacocinética»).
Combinación con inhibidores de la xantina oxidasa
Al administrar mercaptopurina monohidrato conjuntamente con inhibidores de la xantina oxidasa, como alopurinol, oxipurinol o tiopurinol, debe administrarse únicamente el 25 % de la dosis habitual de mercaptopurina monohidrato, ya que estos medicamentos reducen la velocidad del catabolismo de la mercaptopurina monohidrato. Debe evitarse la administración concomitante con otros inhibidores de la xantina oxidasa, como el febuxostat (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Pacientes con deficiencia de TPMT
La mercaptopurina monohidrato se metaboliza por la enzima polimórfica TPMT. En pacientes con actividad baja o ausente de la S-metiltransferasa (TPMT) de herencia genética, se observa un mayor riesgo de desarrollar efectos tóxicos graves con mercaptopurina monohidrato a dosis habituales, lo que generalmente requiere una reducción sustancial de la dosis. La dosis inicial óptima para pacientes homocigotos con deficiencia de esta enzima no ha sido establecida. La genotipificación o fenotipificación de TPMT puede utilizarse para identificar pacientes con actividad ausente o reducida de TPMT.
La prueba de TPMT no puede sustituir al control hematológico en pacientes que reciben mercaptopurina monohidrato (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).
Pacientes con variante NUDT15
Los pacientes con mutación hereditaria del gen NUDT15 tienen un mayor riesgo de desarrollar efectos tóxicos graves con el tratamiento con mercaptopurina monohidrato (véase la sección «Precauciones de uso»). Estos pacientes generalmente requieren dosis reducidas, especialmente los pacientes homocigotos con variante NUDT15 (véase la sección «Precauciones de uso»). Se recomienda realizar pruebas genotípicas para las variantes NUDT15 antes de iniciar el tratamiento con mercaptopurina monohidrato. En cualquier caso, es necesario un control hematológico cuidadoso.
Pacientes pediátricos
El medicamento se utiliza en la práctica pediátrica.
Sobredosis.
Síntomas
Los síntomas gastrointestinales, incluyendo náuseas, vómitos, diarrea y anorexia, pueden ser signos tempranos de sobredosis. El efecto tóxico principal es el impacto sobre la médula ósea, que conduce a mielosupresión. La toxicidad hematológica es más pronunciada en la sobredosis crónica que tras la ingestión única de una dosis elevada. También pueden observarse alteraciones de la función hepática y del tracto gastrointestinal.
El riesgo de sobredosis aumenta si se administra mercaptopurina monohidrato junto con inhibidores de la xantina oxidasa (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Tratamiento
Dado que no se conoce antídoto específico, deben vigilarse cuidadosamente los parámetros sanguíneos y aplicarse terapia de soporte adecuada, incluyendo, si es necesario, transfusiones sanguíneas. Los métodos activos (como el uso de carbón activado) pueden ser eficaces en caso de sobredosis de mercaptopurina monohidrato, pero únicamente dentro de las primeras 60 minutos tras la ingestión del medicamento.
El tratamiento posterior de los casos de sobredosis debe basarse en indicaciones clínicas o en recomendaciones del centro nacional de toxicología (si está disponible).
Efectos adversos.
Actualmente no existen datos clínicos actualizados sobre el tiopurina monohidrato que permitan determinar con precisión la frecuencia de aparición de efectos adversos. La categoría de frecuencia se ha estimado para las reacciones adversas indicadas a continuación; para la mayoría de las reacciones no es posible calcular la frecuencia. Los efectos adversos pueden variar en frecuencia dependiendo de la dosis administrada, así como del uso concomitante con otros medicamentos.
El principal efecto adverso asociado al uso de tiopurina monohidrato es la supresión de la médula ósea, que conduce a leucopenia y trombocitopenia.
Para la clasificación de la frecuencia de las reacciones adversas se utilizan las siguientes categorías convencionales:
muy frecuentes (≥ 1/10);
frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10);
poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100);
raros (de ≥ 1/10 000 a < 1/1000);
muy raros (< 1/10 000);
desconocido (no se puede estimar la frecuencia a partir de los datos disponibles).
Dentro de cada grupo por frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.
| Sistema del organismo |
Frecuencia |
Efectos adversos |
| Infecciones e infestaciones |
No frecuente |
Infecciones bacterianas y virales; infecciones asociadas con neutropenia |
| Neoplasias benignas, malignas e indeterminadas (incluidas quistes y pólipos) |
Muy raro |
Leucemia secundaria y mielodisplasia |
| Raro |
Neoplasias, incluyendo trastornos linfoproliferativos, cáncer de piel (melanoma y no melanoma), sarcomas (de Kaposi y otros tipos de sarcomas) y cáncer de cuello uterino in situ (ver sección «Instrucciones especiales de uso») |
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| Desconocido |
Linfoma hepatoesplénico de células T en pacientes con enfermedades inflamatorias intestinales (EII) (indicación no aprobada) cuando se utiliza en combinación con medicamentos contra el factor de necrosis tumoral (FNT) (ver sección «Instrucciones especiales de uso») |
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| Del sistema sanguíneo y linfático |
Muy frecuente |
Supresión de la médula ósea; leucopenia y trombocitopenia |
| Frecuente |
Anemia |
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| Del sistema inmunitario |
No frecuente |
Reacciones de hipersensibilidad con manifestaciones como artralgia, erupción cutánea, fiebre medicamentosa |
| Raro |
Reacciones de hipersensibilidad con manifestaciones como edema de la cara |
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| Del sistema digestivo |
Frecuente |
Náuseas; vómitos; pancreatitis en pacientes con EII (indicación no aprobada) |
| Raro |
Úlceras orales; pancreatitis (en indicaciones aprobadas) |
|
| Muy raro |
Formación de úlceras intestinales |
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| Desconocido |
Estomatitis, queilitis |
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| Del sistema hepatobiliar |
Frecuente |
Colestasis; hepatotoxicidad |
| No frecuente |
Necrosis de células hepáticas |
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| De la piel y del tejido subcutáneo |
Raro |
Alopecia |
| Desconocido |
Fotosensibilidad, eritema nodular |
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| Del metabolismo y nutrición |
Frecuente |
Anorexia |
| Desconocido |
Hipoglucemia# Pelagra (ver sección «Instrucciones especiales de uso») |
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| Del sistema reproductivo y glándulas mamarias |
Raro |
Oligospermia transitoria |
| Trastornos generales y en el sitio de administración |
Desconocido |
Inflamación de membranas mucosas |
| Resultados de pruebas |
Desconocido |
Disminución de los factores de coagulación |
#En niños.
Descripción de reacciones adversas individuales
Alteraciones del sistema hepatobiliar
El tiopurina monohidrato es hepatotóxico tanto en animales como en humanos. Según datos histológicos en humanos, se han observado necrosis de células hepáticas y estasis biliar.
Los casos de hepatotoxicidad son muy variables y pueden desarrollarse con cualquier dosis, aunque con mayor frecuencia ocurren cuando se superan las dosis recomendadas de 2,5 mg/kg de peso corporal o 75 mg/m2 de superficie corporal por día.
La monitorización de los parámetros de función hepática permite detectar el efecto tóxico del medicamento en fases tempranas. Los niveles plasmáticos de gamma-glutamil transferasa (GGT) son el factor pronóstico más importante para la interrupción del medicamento debido a hepatotoxicidad. Si se suspende oportunamente el tiopurina monohidrato, los efectos de hepatotoxicidad son reversibles, aunque existen informes de daño hepático letal.
Notificación de reacciones adversas sospechosas
La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con la vigilancia de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.
Período de validez.
5 años.
Condiciones de conservación.
Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C, en un lugar inaccesible para los niños.
Envase.
25 comprimidos en un frasco, 1 frasco en una caja de cartón.
Categoría de dispensación.
Medicamento sujeto a prescripción médica.
Fabricante.
Excella GmbH & Co. KG.
Aspen Bad Oldesloe GmbH.
Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.
Nürnberger Str. 12, 90537 Feucht, Alemania
Industriestr. 32 - 36, 23843 Bad Oldesloe, Alemania.