Previmis

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Previmis

Skład:

substancja czynna: letermovir;

1 tabletka powlekana powłoką filmową zawiera 240 mg letermoviru;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa; sodowa sól kroskarboksymetylowej celulozy; powidon 25; dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny; stearynian magnezu;

powłoka tabletki: Opadray® II żółty (hipromeloza 2910; dwutlenek tytanu (E 171); laktoza jednowodna; triacetyna; tlenek żelaza żółty (E 172)), wosk karneubski.

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane powłoką filmową.

Główne właściwości fizykochemiczne: owalne tabletki żółtego koloru z oznaczeniem tłoczonym „591” po jednej stronie oraz tłoczonym logo firmy po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwwirusowe do stosowania systemowego, leki przeciwwirusowe o działaniu bezpośrednim. Kod ATC J05AX18.

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania

Letermovir inhibuje kompleks cytomagalowirusowej (CMV) terminazy DNA, niezbędnego do odcięcia i pakowania potomnej wirusowej DNA. Letermovir wpływa na formowanie genomów odpowiedniej długości i przeszkadza dojrzewaniu wirionu.

Aktywność przeciwwirusowa

Średnia wartość półmaksymalnej stężenia skutecznego (EC50) letermoviru wobec kolekcji klinicznych izolatów CMV w modelu infekcji hodowli komórkowej wyniosła 2,1 nM (zakres od 0,7 nM do 6,1 nM, n = 74).

Odporność wirusa

W hodowli komórkowej

Geny CMV UL51, UL56 oraz UL89 kodują podjednostki terminazy DNA CMV. W hodowli komórkowej potwierdzono obecność mutantów CMV o obniżonej wrażliwości na letermovir. Wartości EC50 dla rekombinowanych mutantów CMV z substytucjami w pUL51 (P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) oraz pUL89 (N320H, D344E) były od 1,6 do <10 razy wyższe niż dla wirusa typu dzikiego; te substytucje najprawdopodobniej nie będą klinicznie istotne. Wartości EC50 dla rekombinowanych mutantów CMV ekspresyjnych substytucje pUL51 A95V lub pUL56 N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S oraz R369T były od 10 do 9300 razy wyższe niż dla wirusa referencyjnego typu dzikiego; niektóre z tych substytucji obserwowano u pacjentów z niepowodzeniem profilaktyki w badaniach klinicznych.

W badaniach klinicznych

W badaniu fazy 2b, oceniającym stosowanie letermoviru w dawkach 60, 120 lub 240 mg/dobę lub placebo przez 84 dni u 131 receptorów przeszczepu komórek macierzystych krwi (HSCT), analizę sekwencji DNA wybranego regionu UL56 (aminokwasy od 231 do 369) przeprowadzono u próbek od 12 pacjentów leczonych letermovirem, u których nie powiodła się profilaktyka i u których próbki były dostępne do analizy. Jeden pacjent (otrzymujący 60 mg/dobę) miał genotypowy wariant oporny na letermovir (V236M).

W badaniu fazy 3 (P001) analizę sekwencji DNA wszystkich kodujących regionów UL56 oraz UL89 przeprowadzono u próbek uzyskanych od 40 pacjentów leczonych letermovirem w populacji przeznaczonej do pełnej analizy (FAS), u których nie powiodła się profilaktyka i u których dostępne były próbki do analizy. U dwóch pacjentów wykryto warianty genotypowe oporne na letermovir, oba z substytucjami w pUL56. Jeden pacjent miał substytucję V236M, a drugi – E237G. U jednego dodatkowego pacjenta z wykrytą DNA CMV na linii bazowej (dlatego nie włączony do populacji FAS) wykryto substytucje pUL56 (C325W oraz R369T) po zakończeniu przyjmowania letermoviru.

W badaniu fazy 3 (P040) analizę sekwencji DNA wszystkich regionów kodujących UL51, UL56 oraz UL89 przeprowadzono u próbek uzyskanych od 32 pacjentów (niezależnie od grupy leczenia), u których nie powiodła się profilaktyka lub którzy przedwcześnie zakończyli leczenie z powodu wiremii CMV. Nie wykryto żadnych substytucji związanych z opornością na letermovir przekraczających walidowaną granicę analizy 5%.

W badaniu fazy 3 (P002) analizę sekwencji DNA wszystkich regionów kodujących UL51, UL56 oraz UL89 przeprowadzono u próbek uzyskanych od 52 pacjentów leczonych letermovirem, u których wystąpiła choroba CMV lub którzy przedwcześnie zakończyli leczenie z powodu wiremii CMV. Nie wykryto żadnych substytucji związanych z opornością na letermovir przekraczających walidowaną granicę analizy 5%.

Odporność krzyżowa

Odporność krzyżowa jest mało prawdopodobna dla leków o innym mechanizmie działania. Letermovir jest w pełni aktywny wobec populacji wirusowych z substytucjami powodującymi oporność na inhibitory polimerazy DNA CMV (gancyklowir, cydofovir oraz foszfonat). Panel rekombinowanych szczepów CMV z substytucjami powodującymi oporność na letermovir był w pełni wrażliwy na cydofovir, foszfonat oraz gancyklowir, z wyjątkiem rekombinowanego szczepu z substytucją pUL56 E237G, który sugeruje obniżoną wrażliwość na gancyklowir 2,1-krotnie w porównaniu z typem dzikim.

Elektrofizjologia serca

Wpływ letermoviru w dawkach do 960 mg podawanych dożylnie na interwał QTc oceniano w randomizowanym, jednodawkowym, placebo i aktywnie kontrolowanym (moksifloksacyna 400 mg doustnie) badaniu krzyżowym z czterema okresami u 38 zdrowych osób. Letermovir nie wydłuża interwału QTc w stopniu klinicznie istotnym po podaniu dożylnym w dawce 960 mg. W tym czasie stężenie w osoczu było około 2 razy wyższe niż przy dawce 480 mg podanej dożylnie.

Sprawność kliniczna i bezpieczeństwo

Dorośli CMV-seropozytywni odbiorcy [R+] allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych (HSCT)

P001: Profilaktyka do 14 tygodnia (~100 dni) po HSCT

W celu oceny profilaktyki letermowirem jako strategii zapobiegawczej wobec infekcji CMV (CMVI) lub choroby, oceniono skuteczność letermoviru w wieloośrodkowym, podwójnie ślepych, placebo kontrolowanym badaniu fazy 3 (P001) u dorosłych CMV-seropozytywnych odbiorców [R+] allogenicznego HSCT. Pacjenci zostali zrandomizowani (2:1) do otrzymywania letermoviru w dawce 480 mg raz na dobę, skorygowanej do 240 mg przy jednoczesnym stosowaniu cyklosporyny, lub placebo. Randomizacja była stratyfikowana według ośrodka badawczego oraz ryzyka (wysokiego lub niskiego) reaktywacji CMV przy włączeniu do badania. Leczenie letermowirem rozpoczynano po HSCT (0–28 dzień po HSCT) i kontynuowano przez 14 tygodni po HSCT. Letermovir podawano doustnie lub dożylnie; dawka letermoviru była taka sama niezależnie od drogi podania. Pacjentów obserwowano do 24 tygodnia po HSCT pod kątem pierwotnego punktu końcowego skuteczności, z dalszą obserwacją do 48 tygodnia po HSCT.

U pacjentów prowadzono monitorowanie DNA CMV co tydzień do 14 tygodnia po HSCT, a następnie co 2 tygodnie do 24 tygodnia po HSCT, rozpoczynając standardową terapię zapobiegawczą CMV, jeśli wiremia DNA CMV była uznawana za klinicznie istotną. Pacjenci kontynuowali dalszą obserwację do 48 tygodnia po HSCT.

Spośród 565 pacjentów, którzy otrzymywali leczenie, 373 pacjentów otrzymywało letermovir (w tym 99 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę dożylną) oraz 192 pacjentów otrzymało placebo (w tym 48 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę dożylną). Średni czas do rozpoczęcia leczenia letermowirem wyniósł 9 dni po przeszczepie. U 37% pacjentów przeszczep był już osiągnięty na linii bazowej. Średni wiek wyniósł 54 lata (zakres od 18 do 78 lat); 56 (15,0%) uczestników miało co najmniej 65 lat: 58% – mężczyźni; 82% – rasa kaukaska; 10% – Azjaci; 2% – rasa czarna lub Afrykanie; 7% – osoby mówiące po hiszpańsku lub Latynosi. Na linii bazowej 50% pacjentów otrzymywało leczenie mieloablatywne, 52% otrzymywało cyklosporynę, a 42% – tacrolymus. Najczęstsze i podstawowe wskazania do przeszczepu to: ostry białaczka szpikowa (38%), zespoły mielodysplastyczne (15%) oraz chłoniak (13%). Dwanaście procent (12%) uczestników było pozytywnych pod względem DNA CMV na linii bazowej.

Na linii bazowej 31% pacjentów miało wysokie ryzyko reaktywacji, zdefiniowane jako spełnienie jednego lub więcej z następujących kryteriów: dawca spokrewniony antygenem ludzkich limfocytów białych (HLA) (brat lub siostra), co najmniej z jedną niezgodnością w jednym z trzech locus genu HLA: HLA-A, -B lub -DR, dawca identyczny pod względem haplotypu; dawca niespokrewniony z co najmniej jedną niezgodnością w jednym z czterech locus genu HLA: HLA-A, -B, -C oraz -DRB1; wykorzystanie krwi pępowinowej jako źródła komórek macierzystych; stosowanie przeszczepów pozbawionych komórek T ex vivo; choroba przeciwtężna (GvHD) stopnia 2 lub wyższego, wymagająca stosowania kortykosteroidów ogólnoustrojowych.

Pierwotny punkt końcowy skuteczności

Pierwotny punkt końcowy skuteczności w badaniu P001, klinicznie istotna infekcja CMV, określano jako częstość wiremii DNA CMV uzasadniającej terapię zapobiegawczą (PET) przeciwko CMV lub wystąpienie choroby CMV w organie docelowym. Zastosowano podejście „nieukończenie = niepowodzenie” (NC=F), zgodnie z którym wynik u pacjentów, którzy przerwali badanie przed 24 tygodniem po HSCT lub u których brakowało wyników w 24 tygodniu po HSCT, był uznawany za niepowodzenie.

Letermovir wykazał większą skuteczność w porównaniu z placebo w analizie pierwotnego punktu końcowego, jak pokazano w tabeli 1. Obliczona różnica w leczeniu wyniosła -23,5% i była istotna statystycznie (jednostronne p < 0,0001).

Tabela 1

P001: Wyniki skuteczności u odbiorców HSCT (podejście NC=F, populacja FAS)

Czynniki związane z wirusemia CMV po 14. tygodniu po SCTH u uczestników leczonych letermovirem obejmowały wysokie ryzyko reaktywacji CMV na linii wyjściowej, przeciwciał przeciwwirusowych, stosowanie kortykosteroidów oraz serologiczny status dawcy ujemny w kierunku CMV.

Rys. 1. P001: Krzywa przeżycia Kaplana-Meiera czasu do rozpoczęcia profilaktyki przeciw CMV lub początku choroby objętości narządu docelowego do 24. tygodnia po przeszczepieniu u biorców SCTH (populacja FAS).

Nie zaobserwowano różnicy w częstości ani czasie wszczepienia się przeszczepu w grupach leczonych Previmisem i placebo.

Skuteczność letermowiru systematycznie wzrastała we wszystkich podgrupach, w tym w grupach o niskim i wysokim ryzyku reaktywacji CMV, schematach kondycjonowania oraz towarzyszących schematach stosowania leków immunosupresyjnych (patrz rysunek 2).

Rys. 2. P001: Diagram odsetka uczestników, u których rozpoczęto terapię profilaktyczną przeciwko CMV lub u których wystąpiła choroba CMV narządu docelowego do 24. tygodnia po przeszczepieniu komórek macierzystych (HSCT), według wybranych podgrup (podejście NC = F, populacja FAS).

Nieukończenie = nieskuteczność (NC = F). W podejściu NC = F wyniki uczestników, którzy przerwali badanie do 24. tygodnia po przeszczepieniu lub u których brakowało wyników w 24. tygodniu po przeszczepieniu, uznawano za nieskuteczność.

P040: Profilaktyka od 14. tygodnia (~100 dni) do 28. tygodnia (~200 dni) po HSCT

Skuteczność kontynuacji profilaktyki letermowirem od 14. tygodnia (~100 dni) do 28. tygodnia (~200 dni) po HSCT u pacjentów z ryzykiem późnej infekcji CMV i choroby oceniano w wieloośrodkowym, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanym badaniu fazy 3 (P040) z udziałem dorosłych, seropozytywnych (R+) biorców allogenicznego HSCT. Odpowiedni pacjenci, którzy ukończyli profilaktykę letermowirem w okresie ~100 dni po HSCT, zostali randomizowani (2:1) w celu otrzymania letermowiru lub placebo od 14. do 28. tygodnia po HSCT. Obserwację stanu pacjentów prowadzono do 28. tygodnia po HSCT w celu ustalenia pierwotnego punktu końcowego skuteczności, a następnie kontynuowano obserwację bez leczenia do 48. tygodnia po HSCT.

Spośród 218 pacjentów, którzy otrzymywali leczenie, 144 otrzymywało letermowir, a 74 – placebo. Średni wiek wynosił 55 lat (zakres od 20 do 74 lat); 62% stanowili mężczyźni; 79% – osoby o rasie europejskiej; 11% – Azjaci; 2% – osoby o rasie czarnej; 10% – osoby latynoskie lub hiszpańskojęzyczne. Najczęstszymi wskazaniami do przeszczepienia były ostry białaczka mieloidalna (42%), ostra białaczka limfoblastyczna (15%) oraz zespół mielodysplastyczny (11%).

W momencie włączenia do badania wszyscy uczestnicy mieli czynniki ryzyka rozwoju późnej infekcji CMV i choroby, przy czym 64% miało dwa lub więcej czynników ryzyka. Czynniki ryzyka obejmowały: donora spokrewnionego HLA (brat lub siostra) z co najmniej jedną niezgodnością w jednym z trzech locus genu HLA: HLA-A, -B lub -DR; donora haploidentycznego; donora niespokrewnionego z co najmniej jedną niezgodnością w jednym z czterech locus genu HLA: HLA-A, -B, -C oraz -DRB1; wykorzystanie krwi pępowinowej jako źródła komórek macierzystych; stosowanie przeszczepów ex vivo wzbogacanych w limfocyty T; podanie globuliny antytymocytarnej; podanie alemtuzumabu; stosowanie systemowego prednizolu (lub równoważnika) w dawce ≥1 mg/kg masy ciała na dobę.

Pierwotny punkt końcowy skuteczności

Pierwotnym punktem końcowym skuteczności w badaniu P040 była częstość wystąpienia klinicznie istotnej infekcji CMV do 28. tygodnia po HSCT. Klinicznie istotna infekcja CMV była definiowana jako wystąpienie uszkodzenia narządu docelowego spowodowanego CMV lub rozpoczęcie terapii przeciw-CMV na podstawie potwierdzonej wiremii CMV i stanu klinicznego pacjenta. Zastosowano podejście „obserwowanej nieskuteczności” (OF), zgodnie z którym wynik u pacjentów, u których rozwinęła się klinicznie istotna infekcja CMV lub którzy przedwcześnie przerwali udział w badaniu z wiremią, uznawany był za nieskuteczność.

Letermowir wykazał większą skuteczność w porównaniu z placebo w analizie pierwotnego punktu końcowego, jak pokazano w tabeli 2. Obliczona różnica w leczeniu wynosząca -16,1% była statystycznie istotna (jednostronne p-wartość 0,0005). Skuteczność letermowiru była systematycznie wyższa we wszystkich podgrupach pacjentów ze względu na ich cechy (wiek, płeć, rasa) oraz obecność czynników ryzyka rozwoju późnej infekcji CMV i choroby.

Tabela 2

P040: Wyniki skuteczności u biorców HSCT z ryzykiem rozwoju późnej infekcji CMV i choroby (podejście OF, populacja FAS)

P002: Dorośli odbiorcy przeszczepu nerki CMV seronegatywni, od dawcy CMV seropozytywnego [D+/R-]

Do oceny skuteczności letermowiru jako strategii profilaktycznej wobec choroby CMV u odbiorców przeszczepu nerki, skuteczność letermowiru oceniano w wieloośrodkowym, podwójnie ślepych, kontrolowanym aktywnym lekiem porównawczym badaniu III fazy z zasadą niemniejszej skuteczności (P002) u dorosłych odbiorców przeszczepu nerki z wysokim ryzykiem [D+/R-]. Podmioty były randomizowane (1:1) w celu otrzymania letermowiru lub walganциклowiru. Letermowir podawano równolegle z acyklowirem. Walganциклowir podawano równolegle z placebo do acyklowiru. Randomizacja była stratyfikowana według zastosowania lub braku zastosowania silnie cytolitycznej immunoterapii antylymfocytarnej podczas indukcji. Letermowir lub walganциклowir podawano od dnia 0 do 7 dnia po przeszczepieniu nerki i kontynuowano do 28 tygodnia (~200 dni) po przeszczepieniu. Obserwacja pacjentów trwała do 52 tygodnia po przeszczepieniu.

Spośród 589 pacjentów, którzy otrzymywali leczenie, 292 pacjentów otrzymywało letermowir, a 297 – walganциклowir. Średni wiek wynosił 51 lat (zakres od 18 do 82 lat); 72% stanowili mężczyźni; 84% – rasa kaukaska; 2% – Azjaci; 9% – rasa czarna; 17% – hiszpańsciojęzyczni lub latynoamerykańscy; 60% otrzymało nerwę od dawcy zmarłego. Najczęstszymi przyczynami przeszczepienia były wrodzone choroby torbielowate nerek (17%), nadciśnienie (16%) oraz cukrzyca/cukrzycowa neuropatia (14%).

Pierwotny punkt końcowy skuteczności

Pierwotnym punktem końcowym skuteczności badania P002 była częstość wystąpienia choroby CMV (choroba CMV narządu docelowego lub zespół CMV, potwierdzonych przez niezależną komisję ekspertów) do 52 tygodnia po przeszczepieniu. Zastosowano podejście OF, zgodnie z którym wynik u pacjentów, którzy przedwcześnie zakończyli udział w badaniu z dowolnej przyczyny lub u których brakowało danych w danym momencie, nie był uznawany za brak skuteczności.

Letermowir wykazał niemniejszą skuteczność w porównaniu z walganциклowirem w analizie pierwotnego punktu końcowego, jak pokazano w tabeli 3.

Tabela 3

P002: Wyniki skuteczności u odbiorców przeszczepu nerki (podejście OF, populacja FAS)

Skuteczność była porównywalna we wszystkich podgrupach pacjentów, w tym podgrupach według płci, wieku, rasy, regionu oraz stosowania/nie stosowania wysokocytolitycznej immunoterapii antylymfocytarnej podczas indukcji.

Farmakokinetyka.

Farmakokinetykę letermoviru scharakteryzowano u zdrowych osób po podaniu doustnym i dożylnym. Eksposycja na letermowir wzrastała w sposób ponadproporcjonalny do dawki po doustnym lub dożylnej podaniu. Mechanizm ten najprawdopodobniej polega na nasyceniu/autoinhibicji OATP1B1/3. Farmakokinetykę letermowiru scharakteryzowano również po podaniu doustnym i dożylnym u biorców TKKr (tabela 4) oraz po podaniu doustnym u biorców przeszczepu nerki (tabela 5).

Zdrowe osoby

Średnie geometryczne wartości całkowitej ekspozycji (AUC) oraz maksymalnych stężeń (Cmax) w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 71 500 ng×h/ml i 13 000 ng/ml po doustnym podaniu 480 mg letermowiru raz dziennie.

Letermovir osiąga stan stacjonarny po 9–10 dniach z współczynnikiem akumulacji wynoszącym 1,2 dla AUC oraz 1,0 dla Cmax.

Biorcy TKKr

Wskaźnik AUC letermowiru oceniano za pomocą analizy populacyjnej farmakokinetyki, wykorzystując dane z badania fazy 3 P001 (patrz tabela 4). Różnice w ekspozycji zależnie od schematu leczenia nie są klinicznie istotne; skuteczność była stabilna w całym zakresie ekspozycji w badaniu P001.

Tabela 4

Wartości AUC letermowiru (ng×h/ml) u biorców TKKr

Odbiorcy przeszczepu nerki

Wartość AUC lettermowiru oceniano za pomocą analizy populacyjnej farmakokinetyki, wykorzystując dane z fazy 3 P002 (patrz tabela 5). Skuteczność była stabilna w całym zakresie ekspozycji obserwowanych w badaniu P002.

Tabela 5

Wartości AUC lettermowiru (ng × godz/mmol)

Absorpcja

Letermovir jest szybko wchłaniany, z średniym czasem osiągnięcia maksymalnej stężenia w osoczu (Tmax) wynoszącym 1,5–3,0 godziny, a jego eliminacja przebiega dwufazowo. U biorców przeszczepu szpiku kostnego (HSCT) dostępność biologiczna letermoviru wynosi około 35 % po doustnym podaniu 480 mg letermoviru raz dziennie bez cyklosporyny. Międzyosobowa zmienność dostępności biologicznej wynosiła około 37 %. U biorców przeszczepu nerki dostępność biologiczna letermoviru wynosi około 60 % po doustnym podaniu 480 mg letermoviru raz dziennie bez cyklosporyny.

Wpływ cyklosporyny

U biorców przeszczepu HSCT jednoczesne stosowanie cyklosporyny zwiększa stężenie letermoviru w osoczu poprzez hamowanie OATP1B. Dostępność biologiczna letermoviru wynosiła około 85 % po doustnym podaniu 240 mg letermoviru raz dziennie równocześnie z cyklosporyną. Gdy letermovir jest stosowany równocześnie z cyklosporyną, zalecana dawka letermoviru wynosi 240 mg raz dziennie (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Wpływ pokarmu

U zdrowych osób przyjmowanie doustne pojedynczej dawki letermoviru 480 mg z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu i kalorii nie wpływało na całkowitą ekspozycję (AUC) i prowadziło do wzrostu maksymalnych stężeń (Cmax) letermoviru o około 30 %. Letermovir może być stosowany doustnie niezależnie od przyjęcia pokarmu, tak jak było to wykonywane w badaniach klinicznych (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Rozkład

Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej średni objętość rozkładu w stanie stacjonarnym wynosi 45,5 l po wewnątrzżylnym podaniu biorcom przeszczepu HSCT. Letermovir w dużym stopniu (98,2 %) wiąże się z białkami osocza krwi człowieka niezależnie od zakresu oszacowanych stężeń (od 3 do 100 mg/l) in vitro. Obserwowano pewne nasycenie przy niższych stężeniach. Stosunek stężenia letermoviru w krwi do stężenia w osoczu wynosi 0,56 i nie zależy od zakresu oszacowanych stężeń (0,1–10 mg/l) in vitro.

W badaniach przedklinicznych dotyczących rozkładu letermovir rozkłada się w narządach i tkankach, z najwyższymi stężeniami w przewodzie pokarmowym, przewodach żółciowych i wątrobie oraz niskimi stężeniami w mózgu.

Biotransformacja

Większość związków związanych z letermovirem w osoczu to substancja czynna w niezmienionej formie (96,6 %). W osoczu nie wykryto głównych metabolitów. Letermovir jest częściowo wydalany poprzez glukuronidację katalizowaną przez UGT1A1/1A3.

Wydalanie

Średni widoczny okres półtrwania końcowego letermoviru wynosi około 12 godzin u zdrowych ochotników po wewnątrzżylnym podaniu 480 mg letermoviru. Głównymi drogami wydalania letermoviru są wydzielanie z żółcią oraz bezpośrednia glukuronidacja. Proces ten obejmuje transportery wychwytu wątrobowego OATP1B1 i 3, a następnie katalizowaną glukuronidację przez UGT1A1/3.

Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej widoczny klirens letermoviru w stanie stacjonarnym wynosi 4,84 l/h po wewnątrzżylnym podaniu dawki 480 mg biorcom przeszczepu HSCT. Międzyosobowa zmienność klirensu szacowana jest na 24,6 %.

Wydalanie

Po doustnym przyjęciu radioaktywnie znaczonego letermoviru w kale wykryto 93,3 % radioaktywności. Większość letermoviru była wydalana z żółcią w niezmienionej formie, a niewielka ilość (6 % dawki) w postaci metabolitu acylglukuronidu z kałem. Acylglukuronid jest niestabilny w kale. Wydalanie letermoviru z moczem było niewielkie (< 2 % dawki).

Farmakokinetyka w określonych grupach pacjentów

Uszkodzenie funkcji wątroby

Wartości AUC nieswiązanej frakcji letermoviru były odpowiednio o około 81 % i 4 razy wyższe u pacjentów z umiarkowanym (klasa B wg skali Childa-Pugh, punkty 7–9) i ciężkim (klasa C wg skali Childa-Pugh, punkty 10–15) uszkodzeniem funkcji wątroby w porównaniu z osobami zdrowymi. Zmiany ekspozycji na letermovir u pacjentów z umiarkowanym uszkodzeniem wątroby nie są klinicznie istotne.

U pacjentów z umiarkowanym uszkodzeniem funkcji wątroby w połączeniu z umiarkowanym lub ciężkim uszkodzeniem funkcji nerek oczekuje się znacznego wzrostu ekspozycji na niesiązany letermovir (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Uszkodzenie funkcji nerek

Badanie kliniczne w populacji z uszkodzeniem funkcji nerek

Wartości AUC niesiązanego letermoviru były odpowiednio o około 115 % i 81 % wyższe u pacjentów z umiarkowanym (oszacowana szybkość filtracji kłębuszkowej – od 31,0 do 56,8 ml/min/1,73 m²) i ciężkim (oszacowana szybkość filtracji kłębuszkowej – od 11,9 do 28,1 ml/min/1,73 m²) uszkodzeniem funkcji nerek w porównaniu z osobami zdrowymi. Zmiany ekspozycji na letermovir spowodowane umiarkowanym lub ciężkim uszkodzeniem funkcji nerek nie są uważane za klinicznie istotne. Dane u pacjentów z nerek w stadium końcowym (ESRD) nie były badane.

Po przeszczepieniu nerki (P002)

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej wartość AUC letermoviru była odpowiednio o około 12 %, 27 % i 35 % wyższa u pacjentów z łagodną (klirens kreatyniny od ≥ 60 do < 90 ml/min), umiarkowaną (klirens kreatyniny od ≥ 30 do < 60 ml/min) i ciężką (klirens kreatyniny od ≥ 15 do < 30 ml/min) niewydolnością nerek w porównaniu z pacjentami z klirens kreatyniny ≥ 90 ml/min. Te zmiany nie są uważane za klinicznie istotne.

Masa ciała

Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej u zdrowych osób wartość AUC letermoviru była o 18,7 % niższa u osób o masie ciała 80–100 kg w porównaniu z osobami o masie ciała 67 kg. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej u biorców przeszczepu nerki (P002), wartość AUC letermoviru u pacjentów z masą ciała powyżej 80 kg była o 26 % niższa w porównaniu z pacjentami o masie ciała 80 kg lub mniej. Te zmiany nie są uważane za klinicznie istotne.

Rasa

Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej u zdrowych osób wartość AUC letermoviru była o 33,2 % wyższa u przedstawicieli rasy mongolskiej w porównaniu z osobami europejskimi. Ta różnica nie ma znaczenia klinicznego.

Płeć

Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej nie obserwowano różnic w farmakokinetyce letermoviru między kobietami a mężczyznami.

Pacjenci w wieku podeszłym

Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej nie stwierdzono wpływu wieku pacjenta na farmakokinetykę letermoviru. Korekta dawki w zależności od wieku pacjenta nie jest wymagana.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Lek Previmis przeznaczony jest do profilaktyki reaktywacji infekcji wirusem cytomegalii (CMV) oraz choroby CMV u dorosłych seropozytywnych (R+) biorców allogenetycznego transplantatu komórek macierzystych krwi (HSCT).

Lek Previmis przeznaczony jest do zapobiegania chorobie CMV u dorosłych seronegatywnych pacjentów (R-), którzy otrzymali przeszczep nerki od dawcy seropozytywnego wobec CMV (D+).

Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwwirusowych.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w punkcie „Skład”.
• Jednoczesne stosowanie z pimozydem (patrz punkty „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań”).
• Jednoczesne stosowanie z alkaloidami szaleju (patrz punkty „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań”).
• Jednoczesne stosowanie z preparatami z wierzbówki przebijaka (Hypericum perforatum) (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań”).
• Gdy lettermowir stosowany jest w połączeniu z cyklosporyną:

jednoczesne stosowanie dabigatranu, atorwastatyny, symwastatyny, rosuwastatyny lub pitawastatyny jest przeciwwskazane (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań.

Ogólna informacja o różnicach ekspozycji w zależności od schematu leczenia lettermowirem

Szacowana ekspozycja na lettermowir we krwi różni się w zależności od schematu leczenia (patrz tabela w punkcie „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”). W związku z tym konsekwencje kliniczne interakcji z innymi lekami dla lettermowiru będą zależeć od tego, który schemat leczenia lettermowirem jest stosowany oraz czy lettermowir jest stosowany w połączeniu z cyklosporyną.

Połączenie cyklosporyny i lettermowiru może prowadzić do bardziej wyrażonego lub dodatkowego wpływu na współadministrowane leki w porównaniu ze stosowaniem samego lettermowiru (patrz tabela 6).

Wpływ innych leków na lettermowir

Drogami wydalenia lettermowiru in vivo są wydalenie z żółcią oraz glukuronidacja. Względne znaczenie tych dróg nie jest znane. Oba drogi wydalenia zakładają aktywne wychwytowanie w hepatocytach za pośrednictwem transporterów wchłaniania w wątrobie OATP1B1/3. Po wchłonięciu glukuronidacja lettermowiru jest pośredniczona przez UGT1A1 i 3. Lettermowir podlega również eflluksowi w wątrobie i jelitach, pośredniczonemu przez glikoproteinę P oraz białko oporności nowotworu piersi (BCRP) (patrz punkt „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”).

Induktory enzymów lub transporterów metabolizujących leki

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania leku Previmis (z cyklosporyną lub bez niej) z silnymi i umiarkowanymi induktorami transporterów (np. glikoproteiny P) i/lub enzymów (np. UGT), ponieważ może to prowadzić do subterapeutycznej ekspozycji na lettermowir (patrz tabela 6).

Przykładami silnych induktorów są: ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, wierzbówka przebijaka (Hypericum perforatum), ryfabutyna i fenobarbital.

Przykładami induktorów umiarkowanych są: tiorydazyna, modafinil, rytonawir, lopinawir, efawiorenc i etravin.

Jednoczesne stosowanie z ryfampicyną prowadziło do początkowego wzrostu stężenia lettermowiru w osoczu (poprzez inhibicję OATP1B1/3 i/lub glikoproteiny P), co nie jest klinicznie istotne, a następnie do klinicznie istotnego obniżenia stężenia lettermowiru w osoczu (poprzez indukcję glikoproteiny P/UGT) przy kontynuacji jednoczesnego przyjmowania ryfampicyny (patrz tabela 6).

Dodatkowy wpływ innych leków na lettermowir przy stosowaniu w połączeniu z cyklosporyną

Inhibitory OATP1B1 lub 3

Jednoczesne stosowanie leku Previmis z lekami, które są inhibitorami transporterów OATP1B1/3, może prowadzić do zwiększenia stężenia lettermowiru w osoczu. Jeśli lek Previmis jest stosowany jednoczesnie z cyklosporyną (silnym inhibitorem OATP1B1/3), zalecana dawka leku Previmis wynosi 240 mg raz dziennie (patrz tabela 6 oraz punkty „Sposób stosowania i dawki” oraz „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”). Zaleca się ostrożność przy dodawaniu innych inhibitorów OATP1B1/3 do leczenia lettermowirem w połączeniu z cyklosporyną.

Przykładami inhibitorów OATP1B1 są: gemfibrozyl, erytromycyna, klaritromycyna oraz kilka inhibitorów proteazy (atazanawir, simeprevir).

Inhibitory glikoproteiny P/białka oporności nowotworu piersi (BCRP)

Wyniki badań in vitro wskazują, że lettermowir jest substratem glikoproteiny P/BCRP. Zmiany stężenia lettermowiru w osoczu spowodowane przez inhibicję glikoproteiny P/BCRP itrakonazolem nie były klinicznie istotne.

Wpływ lettermowiru na inne leki

Leki wydalone głównie poprzez metabolizm lub pod wpływem transportu aktywnego

Lettermowir jest ogólnym induktorem in vivo enzymów i transporterów. Jeśli dany enzym lub transporter nie jest jednocześnie inhibowany (patrz niżej), można oczekiwać indukcji. W związku z tym lettermowir może potencjalnie prowadzić do zmniejszenia ekspozycji w osoczu i być może do obniżenia skuteczności współadministracyjnych leków, które są wydalane głównie poprzez metabolizm lub transport aktywny.

Wyrażenie efektu indukcyjnego zależy od sposobu podania lettermowiru oraz od tego, czy stosowana jest jednocześnie cyklosporyna.

Pełny efekt indukcyjny można oczekiwać po 10–14 dniach leczenia lettermowirem. Czas potrzebny do osiągnięcia stanu równowagi danego leku również wpływa na czas potrzebny do osiągnięcia pełnego wpływu na stężenia w osoczu.

In vitro lettermowir jest inhibitorem CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1 oraz OAT3 przy odpowiednich stężeniach in vivo. Przeprowadzono badania in vivo dotyczące czystego wpływu na CYP3A4, glikoproteinę P, OATP1B1/3 oraz dodatkowo na CYP2C19. Czysty wpływ in vivo na inne wymienione enzymy i transportery jest nieznany. Szczegółowe informacje przedstawiono poniżej.

Nie wiadomo, czy lettermowir może wpływać na ekspozycję piperycyliny/tazobaktamu, amfoterycyny B oraz mikafunginy. Potencjalna interakcja między lettermowirem a tymi lekami nie była badana. Istnieje teoretyczne ryzyko zmniejszenia ekspozycji z powodu indukcji, ale siła efektu i tym samym znaczenie kliniczne są dotąd nieznane.

Leki metabolizowane przez CYP3A

Lettermowir jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A in vivo. Jednoczesne stosowanie leku Previmis z doustnym midazolamem (substratem CYP3A) prowadzi do 2–3-krotnego wzrostu stężenia midazolamu w osoczu. Jednoczesne stosowanie leku Previmis może prowadzić do klinicznie istotnego wzrostu stężeń plazmatycznych współadministracyjnych substratów CYP3A (patrz punkty „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”).

Przykładami takich leków są: niektóre immunosupresanty (np. cyklosporyna, tarkolimus, sirolimus), inhibitory HMG-CoA-reduktazy oraz amiodaron (patrz tabela 6). Pimozyd i alkaloidy szaleju są przeciwwskazane (patrz punkt „Przeciwwskazania”).

Wyrażenie efektu inhibicyjnego CYP3A zależy od sposobu stosowania lettermowiru oraz od tego, czy stosowana jest jednocześnie cyklosporyna.

Z powodu zależnej od czasu inhibicji i jednoczesnej indukcji czysty efekt inhibicyjny enzymu może być osiągnięty nie wcześniej niż po 10–14 dniach. Czas potrzebny do osiągnięcia stanu równowagi danego leku również wpływa na czas potrzebny do osiągnięcia pełnego wpływu na stężenia plazmatyczne. Po zakończeniu leczenia potrzeba 10–14 dni, aby efekt inhibicyjny zniknął. Jeśli wymagany jest monitoring, zaleca się jego przeprowadzenie w pierwszych 2 tygodniach po rozpoczęciu i zakończeniu stosowania lettermowiru (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”), a także po zmianie sposobu stosowania lettermowiru.

Leki transportowane przez OATP1B1/3

Lettermowir jest inhibitorem transporterów OATP1B1/3. Stosowanie leku Previmis może prowadzić do klinicznie istotnego wzrostu stężenia plazmatycznego leków współadministracyjnych, które są substratami OATP1B1/3.

Przykładami takich leków są: inhibitory HMG-CoA-reduktazy, fexofenadyna, repaglinid i gliburyda (patrz tabela 6). W porównaniu ze schematem stosowania lettermowiru bez cyklosporyny, efekt jest bardziej wyrażony po podaniu dożylnej niż doustnej.

Wyrażenie inhibicji OATP1B1/3 współadministracyjnych leków jest prawdopodobnie większe, gdy lek Previmis stosowany jest jednoczesnie z cyklosporyną (silnym inhibitorem OATP1B1/3). Należy to wziąć pod uwagę, gdy schemat stosowania lettermowiru zmienia się w trakcie leczenia substratem OATP1B1/3.

Leki metabolizowane przez CYP2C9 i/lub CYP2C19

Jednoczesne stosowanie leku Previmis z worykonazolem (substratem CYP2C19) prowadzi do istotnego obniżenia stężenia worykonazolu w osoczu, co wskazuje, że lettermowir jest induktorem CYP2C19. Możliwe, że indukowany jest również CYP2C9. Lettermowir może zmniejszyć ekspozycję substratów CYP2C9 i/lub CYP2C19, co potencjalnie może prowadzić do poziomów subterapeutycznych.

Przykładami takich leków są: warfaryna, worykonazol, diazepam, lansoprazol, omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, tilidyna, tolbutamid (patrz tabela 6).

Oczekuje się, że efekt będzie mniej wyrażony przy doustnym stosowaniu lettermowiru bez cyklosporyny niż przy dożylnej aplikacji lettermowiru z cyklosporyną lub bez niej lub przy doustnym stosowaniu lettermowiru z cyklosporyną. Należy to wziąć pod uwagę przy zmianie schematu stosowania lettermowiru w trakcie leczenia substratem CYP2C9 lub CYP2C19. Patrz również powyżej ogólna informacja o indukcji dotycząca dynamiki czasowej interakcji.

Leki metabolizowane przez CYP2C8

Lettermowir hamuje CYP2C8 in vitro, ale może również indukować CYP2C8 na podstawie swojego potencjału indukcyjnego. Czysty efekt in vivo jest nieznany.

Przykładem leku, który jest wydalany głównie przez CYP2C8, jest repaglinid (patrz tabela 6). Jednoczesne stosowanie repaglinidu i lettermowiru z cyklosporyną lub bez niej nie jest zalecane.

Leki transportowane przez glikoproteinę P w jelitach

Lettermowir jest induktorem jelitowej glikoproteiny P. Stosowanie leku Previmis może prowadzić do klinicznie istotnego obniżenia stężenia w osoczu współadministracyjnych leków, które są głównie transportowane przez glikoproteinę P w jelitach, takich jak dabigatran i sofosbuvir.

Leki metabolizowane przez CYP2B6, UGT1A1 lub transportowane przez BCRP lub OATP2B1

Lettermowir jest ogólnym induktorem in vivo, ale obserwowano również inhibicję CYP2B6, UGT1A1, BCRP i OATP2B1 in vitro. Czysty efekt in vivo jest nieznany. W związku z tym stężenia plazmatyczne leków, które są substratami tych enzymów lub transporterów, mogą wzrastać lub maleć przy jednoczesnym stosowaniu z lettermowirem. Może być zalecany dodatkowy monitoring; należy zapoznać się z instrukcjami dotyczącymi tych leków.

Przykładem leku metabolizowanego przez CYP2B6 jest bupropion.

Przykładami leków metabolizowanych przez UGT1A1 są raltegravir i dolutegravir.

Przykładami leków transportowanych przez BCRP są rosuwastatyna i sulfasalazyna.

Przykładem leku transportowanego przez OATP2B1 jest celiprolol.

Leki transportowane przez nerkowy transporter OAT3

Dane in vitro wskazują, że lettermowir jest inhibitorem OAT3; w związku z tym lettermowir może być inhibitorem OAT3 in vivo. Stężenia plazmatyczne leków transportowanych przez OAT3 mogą być zwiększone.

Przykładami leków transportowanych przez OAT3 są: cyprofloksacyna, tenofovir, imipenem i cyklostyna.

Ogólna informacja

Jeśli korekta dawki współadministracyjnych leków jest przeprowadzana z powodu leczenia lekiem Previmis, ich dawki należy ponownie skorygować po zakończeniu leczenia lekiem Previmis. Może również być potrzebna korekta dawki przy zmianie sposobu stosowania lub zmianie immunosupresanta.

W tabeli 6 przedstawiono listę ustalonych lub potencjalnych klinicznie istotnych interakcji leków. Opisane interakcje leków obserwowano w badaniach przeprowadzonych z zastosowaniem leku Previmis lub są to przewidywane interakcje leków, które mogą wystąpić przy stosowaniu leku Previmis (patrz punkty „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika” oraz „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”).

Tabela 6

Interakcje i rekomendacje dotyczące dawkowania przy stosowaniu z innymi lekami. Tabela 6 nie jest wyczerpująca, ale zawiera przykłady klinicznie istotnych interakcji (patrz również ogólna informacja o interakcjach z lekami powyżej).

Jeśli nie określono inaczej, badania interakcji przeprowadzono dla doustnego lettermowiru bez cyklosporyny. Możliwość interakcji i konsekwencje kliniczne mogą być różne w zależności od tego, czy lettermowir jest stosowany doustnie czy dożylne, oraz od tego, czy stosowana jest jednocześnie cyklosporyna. Przy zmianie sposobu stosowania lub przy zmianie immunosupresanta należy przejrzeć rekomendację dotyczącą jednoczesnego stosowania.

Dzieci

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania.

Monitorowanie DNA CMV u biorców SCT

W badaniu fazy 3 (P001) bezpieczeństwo i skuteczność stosowania letermowiru ustalono u pacjentów po SCT z negatywnym wynikiem testu DNA CMV przed rozpoczęciem profilaktyki. DNA CMV monitorowano co tydzień do 14. tygodnia po przeszczepieniu, a następnie dwa razy w tygodniu do 24. tygodnia. W przypadkach klinicznie istotnej wirusemii DNA CMV lub choroby spowodowanej CMV profilaktykę letermowirem przerywano i stosowano standardową terapię zapobiegającą (PET) lub rozpoczynano leczenie. U pacjentów, u których rozpoczęto profilaktykę letermowirem, a następnie stwierdzono pozytywny wynik testu DNA CMV, profilaktykę można kontynuować, jeśli nie spełniono kryteriów PET (patrz sekcja „Właściwości farmakodynamiczne”).

Ryzyko wystąpienia działań niepożądanych lub zmniejszenia efektu terapeutycznego w wyniku interakcji z innymi lekami

Jednoczesne stosowanie leku Previmis i niektórych innych leków może prowadzić do znanych lub potencjalnie istotnych interakcji, z których niektóre mogą spowodować:

• klinicznie istotne działania niepożądane w wyniku zwiększenia ekspozycji na współpodawane leki lub letermowir;
• istotne obniżenie stężenia współpodawanego leku we krwi, co może prowadzić do zmniejszenia efektu terapeutycznego współpodawanego leku.

Zobacz tabelę 6 w celu zapoznania się z zaleceniami zapobiegania lub regulacji znanych lub potencjalnie istotnych interakcji leków, w tym zaleceniami dotyczącymi dawkowania (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z lekami

Lek Previmis należy stosować ostrożnie z lekami, które są substratami CYP3A o wąskim zakresie terapeutycznym (np. alfentanil, fentanil i chinidyna), ponieważ jednoczesne stosowanie może prowadzić do zwiększenia stężenia substratów CYP3A we krwi. Zaleca się dokładne monitorowanie i/lub korektę dawki współpodawanych substratów CYP3A (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Ogólnie zaleca się wzmocnione monitorowanie stężenia cyklosporyny, tachrolimusu i sirolimusu w pierwszych 2 tygodniach po rozpoczęciu i zakończeniu stosowania letermowiru (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”), a także po zmianie sposobu podawania letermowiru.

Letermowir jest umiarkowanym induktorem enzymów i transporterów. Indukcja może prowadzić do obniżenia stężenia w osoczu niektórych leków metabolizowanych i transportowanych (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Dlatego w przypadku worykonazolu zaleca się terapeutyczne monitorowanie leków. Należy unikać jednoczesnego stosowania dabigatranu ze względu na ryzyko zmniejszenia jego skuteczności.

Letermowir może zwiększać stężenie w osoczu leków transportowanych przez OATP1B1/3, takich jak statyny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz tabela 6).

Substancje pomocnicze

Lek Previmis zawiera laktozę monohydrat. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami nietolerancji galaktozy, całkowitym niedoborem laktozy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni przyjmować tego leku. Każda tabletka powlekana o zawartości 240 mg zawiera 4 mg laktozy (w postaci monohydratu). Należy to wziąć pod uwagę przy stosowaniu leku u pacjentów z cukrzycą.

Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, co oznacza praktycznie brak sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania letermowiru u ciężarnych kobiet. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną.

Leku Previmis nie zaleca się stosować ciężarnym ani kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują środków antykoncepcyjnych.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy letermowir wydostaje się do mleka matki.

Dostępne dane farmakodynamiczne/toksykologiczne uzyskane na zwierzętach wskazują, że letermowir przenika do mleka matki.

Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/niemowląt.

Należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub zaprzestaniu/odmowie terapii lekiem Previmis, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z terapii dla kobiety.

Plodność

Nie zaobserwowano wpływu na płodność samic szczurów. Obserwowano nieodwracalną toksyczność jąder i pogorszenie płodności u samców szczurów, ale nie obserwowano u samców myszy i małp.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Lek Previmis może nieznacznie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. U niektórych pacjentów podczas leczenia lekiem Previmis zgłaszano zmęczenie i zawroty głowy, które mogą wpływać na zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Sposób stosowania i dawki.

Lek Previmis powinien przepisywać lekarz mający doświadczenie w leczeniu pacjentów, którzy otrzymali allogeniczne przeszczepienie hematopoezyjnych komórek macierzystych lub przeszczep nerki.

Sposób stosowania

Lek Previmis jest również dostępny w formie stężenia do sporządzenia roztworu do infuzji (240 mg).

Lek Previmis w postaci tabletek powlekanych powłoką filmową oraz stężenie do sporządzenia roztworu do infuzji mogą być stosowane zamiennie według uznania lekarza, bez konieczności dostosowywania dawki.

Zalecana dawka leku Previmis wynosi 480 mg raz na dobę.

Przeszczepienie komórek macierzystych (TKM)

Stosowanie leku Previmis należy rozpocząć po TKM. Lek Previmis można zacząć stosować w dniu przeszczepienia lub nie później niż 28 dni po TKM. Stosowanie leku Previmis można rozpocząć przed lub po wszczepieniu przeszczepu. Profilaktyka lekiem Previmis powinna trwać 100 dni od dnia TKM.

Dalsza profilaktyka lekiem Previmis po 100 dniach od TKM może być korzystna dla niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem późnej reaktywacji CMV (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika”). Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Previmis przez ponad 200 dni nie były badane w badaniach klinicznych.

Przeszczepienie nerki

Lek Previmis należy zacząć stosować w dniu przeszczepienia lub nie później niż 7 dni po przeszczepieniu nerki i kontynuować przez 200 dni po przeszczepieniu.

Dostosowanie dawki

Jeśli lek Previmis stosuje się jednocześnie z cyklosporyną, dawkę leku Previmis należy zmniejszyć do 240 mg raz na dobę (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”).

• Jeśli stosowanie cyklosporyny rozpoczyna się po rozpoczęciu leczenia lekiem Previmis, następną dawkę leku Previmis należy zmniejszyć do 240 mg raz na dobę.
• Jeśli stosowanie cyklosporyny jest zatrzymane po rozpoczęciu leczenia lekiem Previmis, następną dawkę leku Previmis należy zwiększyć do 480 mg raz na dobę.
• Jeśli stosowanie cyklosporyny jest tymczasowo zatrzymane z powodu wysokiego stężenia cyklosporyny, nie jest wymagane dostosowanie dawki leku Previmis.

Pominięta dawka

Pacjentów należy poinformować, że w przypadku pominięcia dawki leku Previmis należy ją przyjąć jak najszybciej. Jeśli pacjent nie przypomni sobie o pominiętej dawce do czasu przyjęcia następnej dawki, pominiętej dawki nie należy przyjmować, a należy powrócić do normalnego harmonogramu stosowania leku. Nie należy podwajać następnej dawki ani stosować większej dawki niż zalecana.

Osobne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowanie dawki leku Previmis w zależności od wieku pacjenta (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika” oraz „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji wątroby

Nie jest wymagane dostosowanie dawki leku Previmis u pacjentów z łagodnym (klasa A wg skali Childa-Pugha) do umiarkowanego (klasa B wg skali Childa-Pugha) zaburzeniem funkcji wątroby. Leku Previmis nie zaleca się stosować pacjentom z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha) (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”).

Łączne zaburzenia funkcji wątroby i nerek

Leku Previmis nie zaleca się stosować pacjentom z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby w połączeniu z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji nerek

Nie zaleca się dostosowywania dawki leku Previmis u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem funkcji nerek. Nie ma zaleceń dotyczących dawki u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym (KSN) z lub bez dializy. Skuteczność i bezpieczeństwo nie zostały potwierdzone u pacjentów z KSN.

Sposób stosowania

Do stosowania doustnego.

Tabletkę należy połykać całą, niezależnie od posiłku. Tabletki nie wolno dzielić, kruszyć ani żuć.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Previmis u pacjentów w wieku poniżej 18 lat nie zostały ustalone.

Brak danych (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika”).

Przedawkowanie.

Nie ma doświadczenia z przedawkowaniem leku Previmis u ludzi. W badaniach klinicznych fazy I, 86 zdrowych ochotników otrzymywało lek Previmis w dawkach od 720 mg/dobę do 1440 mg/dobę przez 14 dni. Profil działań niepożądanych był podobny do profilu obserwowanego przy dawce klinicznej 480 mg/dobę. Nie istnieje specyficzny antydotum w przypadku przedawkowania lekiem Previmis. W przypadku przedawkowania zaleca się obserwację występowania działań niepożądanych i podjęcie odpowiedniego leczenia objawowego.

Nie wiadomo, czy dializa prowadzi do istotnego usunięcia leku Previmis z krążenia ogólnoustrojowego.

Niepożądane działania

Krótki opis profilu bezpieczeństwa

Ocena bezpieczeństwa stosowania leku Previmis oparta była na trzech badaniach klinicznych fazy 3.

Przeszczepienie komórek krwiotwórczych (TKK)

W badaniu P001, w którym uczestniczyło 565 receptorów TKK otrzymujących lek Previmis lub placebo do 14. tygodnia po przeszczepieniu i obserwowanych pod kątem bezpieczeństwa do 24. tygodnia po przeszczepieniu (patrz sekcja „Właściwości farmakodynamiczne”).

Najczęściej zgłaszane niepożądane działania, występujące u co najmniej 1 % pacjentów w grupie leku Previmis i częściej niż po podaniu placebo: nudności (7,2 %), biegunka (2,4 %) oraz wymioty (1,9 %).

Najczęściej zgłaszane niepożądane działania, które prowadziły do przerwania leczenia lekiem Previmis: nudności (1,6 %), wymioty (0,8 %) oraz ból brzucha (0,5 %).

W badaniu P040, 218 receptorów TKK otrzymywało lek Previmis lub placebo od 14. tygodnia (~100 dni) do 28. tygodnia (~200 dni) po TKK i było obserwowanych pod kątem bezpieczeństwa do 48. tygodnia po TKK (patrz sekcja „Właściwości farmakodynamiczne”). Zgłoszone niepożądane działania odpowiadały profilowi bezpieczeństwa leku Previmis opisanemu w badaniu P001.

Przeszczepienie nerki

W badaniu P002, 292 receptory przeszczepu nerki otrzymywały lek Previmis do 28. tygodnia (~200 dni) po przeszczepieniu (patrz sekcja „Właściwości farmakodynamiczne”).

Tabela niepożądanych działań

Poniżej wymienione niepożądane działania obserwowane u pacjentów otrzymujących lek Previmis w badaniach klinicznych. Niepożądane działania są wymienione według klas narządów i częstości występowania. Częstość określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) lub niezwykle rzadko (< 1/10 000).

Tabela 7

Niepożądane działania występujące podczas stosowania leku Previmis

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego. Pozwala to na dalsze monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania produktu leczniczego. Osoby wykwalifikowane pracujące w ochronie zdrowia proszone są o zgłaszanie wszystkich przypadków podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

4 blistry po 7 tabletek każdy (28 tabletek) w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Organon Heist bv, Belgia /
Organon Heist bv, Belgium.

Merck Sharp & Dohme B.V., Holandia /
Merck Sharp & Dohme B.V., the Netherlands.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Industriepark 30, 2220 Heist-op-den-Berg, Belgia /
Industriepark 30, 2220 Heist-op-den-Berg, Belgium.

Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Holandia /
Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, the Netherlands.