Previmis

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE PREVIMIS

Composizione:

Principio attivo: letermovir;

1 compressa rivestita con film contiene 240 mg di letermovir;

Eccipienti: cellulosa microcristallina; sodio croscarmellosa; povidone 25; biossido di silicio colloidale anidro; stearato di magnesio;

rivestimento della compressa: Opatrey® II giallo (idrossipropilmetilcellulosa 2910; biossido di titanio (E 171); lattosio monoidrato; triacetina; ossido di ferro giallo (E 172)), cera carnauba.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse ovali di colore giallo con impresso «591» su un lato e il logo aziendale sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antivirali per uso sistemico, agenti antivirali a azione diretta. Codice ATC J05A X18.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d’azione

Letermovir inibisce il complesso della terminasi del DNA citomegalovirus (CMV), necessario per il distacco e l’impacchettamento del DNA virale progenie. Letermovir influenza la formazione di genomi di lunghezza appropriata e impedisce la maturazione del virione.

Attività antivirale

Il valore medio della concentrazione efficace semimassima (EC50) di letermovir nei confronti di una collezione di isolati clinici di CMV in un modello di cultura cellulare di infezione è stato di 2,1 nM (intervallo da 0,7 nM a 6,1 nM, n = 74).

Resistenza virale

In coltura cellulare

I geni UL51, UL56 e UL89 del CMV codificano per le subunità della terminasi del DNA del CMV. In coltura cellulare è stata confermata la presenza di mutanti del CMV con ridotta sensibilità a letermovir. I valori di EC50 per i mutanti ricombinanti del CMV con sostituzioni in pUL51 (P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) e pUL89 (N320H, D344E) erano da 1,6 a <10 volte superiori rispetto a quelli del virus di tipo selvaggio di riferimento; tali sostituzioni difficilmente avranno rilevanza clinica. I valori di EC50 per i mutanti ricombinanti del CMV che esprimono la sostituzione in pUL51 A95V o sostituzioni in pUL56 N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S e R369T erano da 10 a 9300 volte superiori rispetto al virus di riferimento di tipo selvaggio; alcune di queste sostituzioni sono state osservate in pazienti con prevenzione inefficace negli studi clinici.

Negli studi clinici

In uno studio di Fase 2b, che valutava l’uso di letermovir alle dosi di 60, 120 o 240 mg/giorno o placebo per 84 giorni in 131 riceventi di trapianto di cellule staminali emopoietiche (SCT), è stato effettuato un’analisi della sequenza del DNA di una regione selezionata di UL56 (amminoacidi da 231 a 369) su campioni di 12 pazienti trattati con letermovir nei quali la profilassi era risultata inefficace e per i quali erano disponibili campioni per l’analisi. Un paziente (che riceveva 60 mg/giorno) presentava una variante genotipica resistente a letermovir (V236M).

In uno studio di Fase 3 (P001), è stata effettuata l’analisi della sequenza del DNA di tutte le regioni codificanti di UL56 e UL89 su campioni ottenuti da 40 pazienti trattati con letermovir, nella popolazione per l’analisi completa (FAS), nei quali la profilassi era risultata inefficace e per i quali erano disponibili campioni per l’analisi. In due pazienti sono state identificate varianti genotipiche resistenti a letermovir, entrambe con sostituzioni in pUL56. Un paziente presentava la sostituzione V236M e l’altro la sostituzione E237G. In un ulteriore paziente con DNA di CMV rilevato al basale (quindi non incluso nella popolazione FAS) sono state rilevate sostituzioni in pUL56 (C325W e R369T) dopo l’interruzione del trattamento con letermovir.

In uno studio di Fase 3 (P040), è stata effettuata l’analisi della sequenza del DNA di tutte le regioni codificanti di UL51, UL56 e UL89 su campioni ottenuti da 32 pazienti (indipendentemente dal gruppo di trattamento), nei quali la profilassi era risultata inefficace o che avevano interrotto prematuramente il trattamento a causa di viremia da CMV. Non sono state rilevate sostituzioni associate alla resistenza a letermovir superiori alla soglia validata del test analitico del 5%.

In uno studio di Fase 3 (P002), è stata effettuata l’analisi della sequenza del DNA di tutte le regioni codificanti di UL51, UL56 e UL89 su campioni ottenuti da 52 pazienti trattati con letermovir, che avevano sviluppato malattia da CMV o avevano interrotto prematuramente il trattamento a causa di viremia da CMV. Non sono state rilevate sostituzioni associate alla resistenza a letermovir superiori alla soglia validata del test analitico del 5%.

Resistenza crociata

La resistenza crociata è improbabile con farmaci che hanno un diverso meccanismo d’azione. Letermovir è completamente attivo contro popolazioni virali con sostituzioni che conferiscono resistenza agli inibitori della DNA polimerasi del CMV (ganciclovir, cidofovir e foscarnet). Un pannello di ceppi ricombinanti di CMV con sostituzioni che conferiscono resistenza a letermovir è risultato completamente sensibile a cidofovir, foscarnet e ganciclovir, ad eccezione di un ceppo ricombinante con sostituzione pUL56 E237G, che prevede una riduzione della sensibilità a ganciclovir di 2,1 volte rispetto al tipo selvaggio.

Elettrofisiologia cardiaca

L’effetto di letermovir alle dosi fino a 960 mg somministrati per via endovenosa sull’intervallo QTc è stato valutato in uno studio randomizzato, in singola dose, controllato con placebo e attivo (moxifloxacina 400 mg per via orale), incrociato a 4 periodi, sull’intervallo QT in 38 soggetti sani. Letermovir non prolunga l’intervallo QTc in modo clinicamente significativo dopo somministrazione endovenosa alla dose di 960 mg. In tali condizioni, la concentrazione plasmatica è circa il doppio rispetto a quella ottenuta con la dose di 480 mg somministrata per via endovenosa.

Efficacia clinica e sicurezza

Adulti riceventi [R+] sieropositivi per CMV di trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche

P001: Prevenzione fino alla settimana 14 (~100 giorni) dopo SCT

Per valutare la profilassi con letermovir come strategia preventiva contro l’infezione da CMV (CMVI) o la malattia, è stata determinata l’efficacia di letermovir in uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo di Fase 3 (P001) in adulti riceventi [R+] sieropositivi per CMV di trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (SCT). I pazienti sono stati randomizzati (2:1) per ricevere l’uno o l’altro letermovir 480 mg una volta al giorno, ridotto a 240 mg in caso di co-somministrazione con ciclosporina, oppure placebo. La randomizzazione è stata stratificata per centro dello studio e per rischio (alto contro basso) di riattivazione del CMV all’ingresso nello studio. Il trattamento con letermovir è stato iniziato dopo SCT (giorni 0–28 dopo SCT) e proseguito per 14 settimane dopo SCT. Letermovir è stato somministrato per via orale o endovenosa; la dose di letermovir era la stessa indipendentemente dalla via di somministrazione. I pazienti sono stati monitorati fino alla settimana 24 dopo SCT per il punto finale primario di efficacia, con ulteriore osservazione fino alla settimana 48 dopo SCT.

Nei pazienti è stato effettuato il monitoraggio settimanale del DNA di CMV fino alla settimana 14 dopo SCT, e successivamente ogni due settimane fino alla settimana 24 dopo SCT, iniziando la terapia preventiva standard per CMV qualora la ememia da DNA di CMV fosse considerata clinicamente significativa. I pazienti sono stati ulteriormente monitorati fino alla settimana 48 dopo SCT.

Dei 565 pazienti trattati, 373 hanno ricevuto letermovir (di cui 99 hanno ricevuto almeno una dose endovenosa) e 192 hanno ricevuto placebo (di cui 48 hanno ricevuto almeno una dose endovenosa). Il tempo medio all’inizio del trattamento con letermovir è stato di 9 giorni dopo il trapianto. Il 37% dei pazienti aveva un innesto al basale. L’età media era di 54 anni (intervallo da 18 a 78 anni); 56 (15,0%) dei partecipanti avevano 65 anni o più: il 58% erano uomini; l’82% di razza caucasica; il 10% asiatici; il 2% di razza nera o africana e il 7% ispanici o latinoamericani. Al basale, il 50% dei pazienti riceveva un trattamento mieloablativo, il 52% riceveva ciclosporina e il 42% riceveva tacrolimus. Le indicazioni più comuni e principali per il trapianto erano leucemia mieloide acuta (38%), sindrome mielodisplastica (15%) e linfoma (13%). Il 12% (12%) dei partecipanti era positivo per DNA di CMV al basale.

Al basale, il 31% dei pazienti aveva un alto rischio di riattivazione, definito da uno o più dei seguenti criteri: donatore correlato all’antigene leucocitario umano (HLA) (fratello o sorella) con almeno un’incompatibilità in uno dei tre loci genici HLA: HLA-A, -B o -DR; donatore identico per aplotipo; donatore non imparentato con almeno un’incompatibilità in uno dei quattro loci genici HLA: HLA-A, -B, -C e -DRB1; uso di sangue del cordone come fonte di cellule staminali; uso di trapianti privi di cellule T ex vivo; malattia da trapianto contro ospite (GvHD) di grado 2 o superiore che richiede terapia sistemica con corticosteroidi.

Punto finale primario di efficacia

Il punto finale primario di efficacia dell’infezione da CMV clinicamente significativa nello studio P001 è stato definito dalla frequenza di ememia da DNA di CMV che giustifica la terapia preventiva (PET) contro CMV o dall’insorgenza di malattia da CMV a livello d’organo. È stato utilizzato un approccio di tipo "non completamento = inefficacia" (NC=F), secondo cui il risultato nei pazienti che hanno interrotto lo studio prima della settimana 24 dopo SCT o nei quali mancavano i dati alla settimana 24 dopo SCT è stato considerato inefficacia.

Letermovir ha dimostrato un’efficacia superiore rispetto al placebo nell’analisi del punto finale primario, come mostrato nella Tabella 1. La differenza calcolata nel trattamento di -23,5% è risultata statisticamente significativa (valore p unilaterale < 0,0001).

Tabella 1

P001: Risultati di efficacia nei riceventi di SCT (approccio NC=F, popolazione FAS)

Fattori associati alla viremia da CMV dopo la 14a settimana post-trapianto negli individui trattati con letermovir, includevano un alto rischio basale di reattivazione del CMV, la presenza di malattia da trapianto contro l'ospite (GvHD), l'uso di corticosteroidi e lo stato sierologico negativo del donatore per il CMV.

Fig. 1. P001: Curva di Kaplan-Meier del tempo fino all'inizio della terapia preventiva anti-CMV o all'insorgenza di malattia da CMV con interessamento d'organo entro la 24a settimana dal trapianto in pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche (popolazione FAS).

Non è stata osservata alcuna differenza nella frequenza o nel tempo di attecchimento del trapianto tra i gruppi trattati con Previmis e quelli trattati con placebo.

L'efficacia di letermovir è risultata coerentemente superiore in tutti i sottogruppi, inclusi quelli a basso e alto rischio di reattivazione di CMV, schemi di condizionamento e terapie immunosoppressive concomitanti (vedere Figura 2).

Fig. 2. P001: Grafico della proporzione di partecipanti che hanno iniziato una terapia preventiva contro CMV o che hanno sviluppato una malattia da CMV con interessamento d'organo entro la 24^ settimana dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT), per sottogruppi selezionati (approccio NC = F, popolazione FAS).

Mancato completamento = inefficacia (NC = F). Nell'approccio NC = F, i risultati dei partecipanti che hanno interrotto lo studio entro la 24^ settimana dopo il trapianto o per i quali non erano disponibili risultati alla 24^ settimana dopo il trapianto sono stati considerati come inefficaci.

P040: Prevenzione dalla 14^ settimana (~100 giorni) alla 28^ settimana (~200 giorni) dopo HSCT

L'efficacia del proseguimento della profilassi con letermovir dalla 14^ settimana (~100 giorni) alla 28^ settimana (~200 giorni) dopo HSCT in pazienti a rischio di infezione da CMV tardiva e di malattia è stata valutata in uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, di Fase 3 (P040), che ha coinvolto adulti sieropositivi per CMV [R+] riceventi di un trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT). I pazienti idonei, che avevano completato la profilassi con letermovir entro circa 100 giorni dopo HSCT, sono stati randomizzati (2:1) per ricevere letermovir o placebo dalla 14^ alla 28^ settimana dopo HSCT. Il follow-up dei pazienti è stato effettuato fino alla 28^ settimana dopo HSCT per determinare il punto finale primario di efficacia, con ulteriore osservazione senza trattamento fino alla 48^ settimana dopo HSCT.

Dei 218 pazienti trattati, 144 hanno ricevuto letermovir e 74 hanno ricevuto placebo. L'età media era di 55 anni (intervallo da 20 a 74 anni); il 62% erano uomini; il 79% erano di razza caucasica; l'11% asiatici; il 2% di razza nera; il 10% ispanici o latinoamericani. Le principali indicazioni per il trapianto erano leucemia mieloide acuta (42%), leucemia linfoblastica acuta (15%) e sindrome mielodisplastica (11%).

Al momento dell'inclusione nello studio, tutti i partecipanti presentavano fattori di rischio per lo sviluppo di infezione da CMV tardiva e di malattia, con il 64% che aveva due o più fattori di rischio. I fattori di rischio includevano: donatore HLA-appaiato (fratello o sorella) con almeno un'incompatibilità in uno dei tre loci genetici HLA: HLA-A, -B o -DR; donatore haplo-identico; donatore non appaiato con almeno un'incompatibilità in uno dei quattro loci genetici HLA: HLA-A, -B, -C e -DRB1; utilizzo di sangue del cordone ombelicale come fonte di cellule staminali; trapianti ex vivo depleti di linfociti T; somministrazione di globulina antitimocitaria; somministrazione di alemtuzumab; uso di prednisone sistemico (o equivalente) a una dose ≥ 1 mg/kg di peso corporeo al giorno.

Punto finale primario di efficacia

Il punto finale primario di efficacia nello studio P040 è stata l'incidenza di infezione da CMV clinicamente significativa entro la 28^ settimana dopo HSCT. L'infezione da CMV clinicamente significativa è stata definita come lo sviluppo di malattia da CMV con interessamento d'organo o l'inizio di una terapia anti-CMV basata su una viremia da CMV documentata e sullo stato clinico del paziente. È stato utilizzato l'approccio "observed failure" (OF), secondo cui il risultato nei pazienti nei quali si è sviluppata un'infezione da CMV clinicamente significativa o che hanno interrotto prematuramente lo studio con viremia è stato considerato un fallimento terapeutico.

Letermovir ha dimostrato un'efficacia superiore rispetto al placebo nell'analisi del punto finale primario, come mostrato nella Tabella 2. La differenza stimata nel trattamento di -16,1% è risultata statisticamente significativa (valore p unilaterale 0,0005). L'efficacia di letermovir è risultata costantemente superiore in tutti i sottogruppi di pazienti, indipendentemente dalle caratteristiche (età, sesso, razza) e dalla presenza di fattori di rischio per lo sviluppo di infezione da CMV tardiva e di malattia.

Tabella 2

P040: Risultati di efficacia nei riceventi di HSCT a rischio di sviluppare infezione da CMV tardiva e malattia (approccio OF, popolazione FAS)

P002: Adulti riceventi di trapianto renale sieronegativi per CMV da donatore sieropositivo per CMV [D+/R-]

Per valutare la profilassi con letermovir come strategia profilattica nei confronti della malattia da CMV nei riceventi trapianti renali, l'efficacia del letermovir è stata valutata in uno studio di Fase 3, multicentrico, in doppio cieco, controllato con farmaco attivo di non inferiorità (P002) su adulti riceventi trapianti renali ad alto rischio [D+/R-]. I soggetti sono stati randomizzati (1:1) per ricevere letermovir o valganciclovir. Il letermovir è stato somministrato contemporaneamente all'aciclovir. Il valganciclovir è stato somministrato contemporaneamente a placebo per aciclovir. La randomizzazione è stata stratificata in base all'utilizzo o meno di immunoterapia antilinfocitaria ad alto citolisi durante l'induzione. Il letermovir o il valganciclovir sono stati iniziati dal giorno 0 al giorno 7 dopo il trapianto renale e continuati fino alla 28^ settimana (~200 giorni) dopo il trapianto. Il follow-up dei pazienti è proseguito fino alla 52^ settimana dopo il trapianto.

Dei 589 pazienti trattati, 292 hanno ricevuto letermovir e 297 valganciclovir. L'età media era di 51 anni (range da 18 a 82 anni); il 72% erano uomini; l'84% era di razza caucasica; il 2% asiatici; il 9% afroamericani; il 17% ispanici o latinoamericani; il 60% ha ricevuto un rene da donatore deceduto. Le cause più comuni di trapianto erano malattia renale cistica congenita (17%), ipertensione (16%) e diabete/nefropatia diabetica (14%).

Punto finale primario di efficacia

Il punto finale primario di efficacia dello studio P002 è stata l'incidenza di malattia da CMV (malattia da CMV dell'organo bersaglio o sindrome da CMV, confermata da un comitato esperti indipendente) entro la 52^ settimana dopo il trapianto. È stato utilizzato l'approccio OF (intenzione a trattare), secondo cui l'esito nei pazienti che hanno interrotto prematuramente lo studio per qualsiasi motivo o nei quali mancavano dati in un determinato momento non è stato considerato come inefficacia.

Il letermovir ha dimostrato un'efficacia non inferiore rispetto al valganciclovir nell'analisi del punto finale primario, come mostrato nella Tabella 3.

Tabella 3

P002: Risultati di efficacia nei riceventi di trapianto renale (approccio OF, popolazione FAS)

L'efficacia è stata comparabile in tutti i sottogruppi di pazienti, inclusi i sottogruppi per sesso, età, razza, regione e con o senza utilizzo di immunoterapia antilinfocitaria ad alto citolisi durante l'induzione.

Farmacocinetica.

In soggetti sani, la farmacocinetica di letermovir è stata caratterizzata dopo somministrazione orale e endovenosa. L'esposizione a letermovir aumentava in misura superiore alla proporzionalità rispetto alla dose, dopo somministrazione orale o endovenosa. Il meccanismo probabile è la saturazione/auto-inibizione di OATP1B1/3. La farmacocinetica di letermovir è stata inoltre caratterizzata dopo somministrazione orale e endovenosa nei riceventi di SCT (tabella 4) e dopo somministrazione orale nei riceventi di trapianto renale (tabella 5).

Soggetti sani

I valori geometrici medi dell'esposizione totale (AUC) e dei livelli massimi (Cmax) a stato stazionario sono stati rispettivamente di 71 500 ng×h/mL e 13 000 ng/mL dopo somministrazione orale di 480 mg di letermovir una volta al giorno.

Letermovir raggiunge lo stato stazionario entro 9–10 giorni, con un coefficiente di accumulo di 1,2 per l'AUC e di 1,0 per il Cmax.

Riceventi di SCT

L'AUC di letermovir è stata stimata mediante analisi farmacocinetica popolazionale, utilizzando i dati della fase 3 P001 (vedere tabella 4). Le differenze nell'esposizione in base allo schema terapeutico non sono clinicamente rilevanti; l'efficacia è stata costante nell'intero intervallo di esposizione nello studio P001.

Tabella 4

Valori di AUC di letermovir (ng×h/mL) nei riceventi di SCT

Trapiantati di rene

L'esposizione al letermovir è stata valutata mediante analisi farmacocinetica di popolazione, utilizzando i dati della fase 3 P002 (vedere tabella 5). L'efficacia è risultata costante nell'intero intervallo di esposizione osservato nello studio P002.

Tabella 5

Valori di AUC del letermovir (ng × h/ml) nei trapiantati di rene

Assorbimento

Letermovir viene rapidamente assorbito con un tempo medio per raggiungere la concentrazione massima nel plasma (Tmax) di 1,5-3,0 ore e viene eliminato in modo bifasico. Nei riceventi di trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT), la biodisponibilità di letermovir è di circa il 35% dopo somministrazione orale di 480 mg di letermovir una volta al giorno senza ciclosporina. La variabilità interindividuale della biodisponibilità era di circa il 37%. Nei riceventi di trapianto renale, la biodisponibilità di letermovir è di circa il 60% dopo somministrazione orale di 480 mg di letermovir una volta al giorno senza ciclosporina.

Effetto della ciclosporina

Nei riceventi di HSCT, la somministrazione concomitante di ciclosporina aumenta la concentrazione plasmatica di letermovir attraverso l'inibizione di OATP1B. La biodisponibilità di letermovir è di circa l'85% dopo somministrazione orale di 240 mg di letermovir una volta al giorno contemporaneamente alla ciclosporina. Quando letermovir viene somministrato contemporaneamente alla ciclosporina, la dose raccomandata di letermovir è di 240 mg una volta al giorno (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Effetto del cibo

In soggetti sani, l'assunzione orale di una dose singola di 480 mg di letermovir con un pasto standard ad alto contenuto di grassi e calorie non ha influenzato l'esposizione totale (AUC) e ha determinato un aumento dei livelli massimi (Cmax) di letermovir di circa il 30%. Letermovir può essere assunto per via orale indipendentemente dall'assunzione di cibo, come è stato fatto negli studi clinici (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Distribuzione

Sulla base di analisi di farmacocinetica popolazionale, il volume medio di distribuzione a stato stazionario è di 45,5 l dopo somministrazione endovenosa nei riceventi di HSCT. Letermovir si lega in larga misura (98,2%) alle proteine plasmatiche umane indipendentemente dal range di concentrazioni stimate (da 3 a 100 mg/l) in vitro. È stata osservata una certa saturazione a concentrazioni più basse. Il rapporto tra letermovir nel sangue e nel plasma è di 0,56 e non dipende dal range di concentrazioni stimate (0,1-10 mg/l) in vitro.

Negli studi preclinici sulla distribuzione, letermovir si distribuisce negli organi e nei tessuti con concentrazioni più elevate nel tratto gastrointestinale, nei dotti biliari e nel fegato e concentrazioni più basse nel cervello.

Biotrasformazione

La maggior parte dei componenti legati a letermovir nel plasma è la sostanza invariata (96,6%). Nel plasma non sono stati identificati metaboliti principali. Letermovir è parzialmente eliminato attraverso la glucuronidazione mediata da UGT1A1/1A3.

Eliminazione

L'emivita terminale apparente media di letermovir è di circa 12 ore nei volontari sani dopo somministrazione endovenosa di 480 mg di letermovir. I principali percorsi di eliminazione di letermovir sono l'escrezione biliare e la glucuronidazione diretta. Il processo coinvolge i trasportatori epatici di presa OATP1B1 e 3, seguiti dalla glucuronidazione catalizzata da UGT1A1/3.

Sulla base di analisi di farmacocinetica popolazionale, la clearance apparente di letermovir a stato stazionario è di 4,84 l/ora dopo somministrazione endovenosa di 480 mg nei riceventi di HSCT. La variabilità interindividuale della clearance è stimata al 24,6%.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale di letermovir marcati radioattivamente, il 93,3% della radioattività è stato recuperato nelle feci. La maggior parte di letermovir è stata eliminata attraverso la bile in forma invariata e una piccola quantità (6% della dose) come metabolita acilglucuronide nelle feci. L'acilglucuronide è instabile nelle feci. L'eliminazione renale di letermovir è stata trascurabile (< 2% della dose).

Farmacocinetica in particolari gruppi di pazienti

Disfunzione epatica

I valori di AUC di letermovir non legato erano rispettivamente circa l'81% e 4 volte più elevati nei pazienti con disfunzione epatica moderata (classe B secondo la scala di Child-Pugh, punteggio 7-9) e grave (classe C secondo la scala di Child-Pugh, punteggio 10-15) rispetto ai valori nei soggetti sani. Le variazioni dell'esposizione a letermovir nei pazienti con disfunzione epatica di grado moderato non sono clinicamente rilevanti.

Nei pazienti con disfunzione epatica moderata associata a disfunzione renale moderata o grave, si prevede un aumento marcato dell'esposizione a letermovir non legato (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Disfunzione renale

Studio clinico nella popolazione con disfunzione renale

I valori di AUC di letermovir non legato erano rispettivamente circa l'115% e l'81% più elevati nei pazienti con disfunzione renale moderata (velocità glomerulare stimata da 31,0 a 56,8 ml/min/1,73 m²) e grave (velocità glomerulare stimata da 11,9 a 28,1 ml/min/1,73 m²) rispetto ai valori nei soggetti sani. Le variazioni dell'esposizione a letermovir dovute a disfunzione renale moderata o grave non sono considerate clinicamente rilevanti. I dati nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) non sono disponibili.

Dopo trapianto renale (P002)

Sulla base dell'analisi farmacocinetica popolazionale, l'AUC di letermovir era rispettivamente circa il 12%, il 27% e il 35% più elevato nei pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina da ≥ 60 a < 90 ml/min), moderata (clearance della creatinina da ≥ 30 a < 60 ml/min) e grave (clearance della creatinina da ≥ 15 a < 30 ml/min), rispetto ai pazienti con clearance della creatinina ≥ 90 ml/min. Queste variazioni non sono considerate clinicamente rilevanti.

Peso corporeo

Sulla base di analisi di farmacocinetica popolazionale in soggetti sani, l'AUC di letermovir è del 18,7% inferiore nelle persone con peso corporeo da 80 a 100 kg rispetto a quelle con peso di 67 kg. Sulla base dell'analisi farmacocinetica popolazionale nei riceventi di trapianto renale (P002), l'AUC di letermovir nei pazienti con peso corporeo superiore a 80 kg è del 26% inferiore rispetto ai pazienti con peso corporeo ≤ 80 kg. Queste variazioni non sono considerate clinicamente rilevanti.

Razza

Sulla base di analisi di farmacocinetica popolazionale in soggetti sani, l'AUC di letermovir è del 33,2% più elevata nei soggetti di razza mongoloide rispetto a quelli di razza caucasica. Questa differenza non ha rilevanza clinica.

Sesso

Sulla base di analisi di farmacocinetica popolazionale, non si osservano differenze nella farmacocinetica di letermovir tra donne e uomini.

Pazienti anziani

Sulla base di analisi di farmacocinetica popolazionale, l'età del paziente non ha alcun effetto sulla farmacocinetica di letermovir. Non è necessaria alcuna correzione della dose in base all'età del paziente.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Previmis è indicato per la prevenzione della riattivazione dell'infezione da citomegalovirus (CMV) e della malattia da CMV nei riceventi adulti CMV-seropositivi [R+] di trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (TSE).

Il medicinale Previmis è indicato per la prevenzione della malattia da CMV in pazienti adulti CMV-seronegativi che hanno ricevuto un trapianto renale da un donatore CMV-seropositivo [D+/R-].

Si devono considerare le indicazioni ufficiali riguardo all'uso appropriato degli agenti antivirali.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione «Composizione».
• Somministrazione concomitante con pimozide (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Somministrazione concomitante con alcaloidi dell’ergot (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Somministrazione concomitante con preparati a base di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Quando lettermovir viene utilizzato in combinazione con ciclosporina:

la somministrazione concomitante di dabigatran, atorvastatina, simvastatina, rosuvastatina o pitavastatina è controindicata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Informazioni generali sulla differenza di esposizione tra diversi regimi di trattamento con lettermovir

L'esposizione plasmatica stimata di lettermovir varia a seconda del regime di trattamento (vedi tabella nella sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»). Di conseguenza, le conseguenze cliniche delle interazioni con altri farmaci dipenderanno dal regime di trattamento con lettermovir utilizzato e dal fatto che lettermovir venga somministrato in combinazione con ciclosporina.

La combinazione di ciclosporina e lettermovir può determinare un effetto più marcato o addizionale sui medicinali concomitanti rispetto all'uso di lettermovir da solo (vedi tabella 6).

Effetto di altri medicinali su lettermovir

I percorsi di eliminazione di lettermovir in vivo comprendono l'escrezione biliare e la glucuronidazione. L'importanza relativa di questi percorsi non è nota. Entrambi i percorsi di eliminazione prevedono un'assunzione attiva negli epatociti mediata dai trasportatori epatici di assorbimento OATP1B1/3. Dopo l'assorbimento, la glucuronidazione di lettermovir è mediata da UGT1A1 e 3. Lettermovir è anche soggetto ad efflusso epatico e intestinale mediato dalla glicoproteina-P e dalla proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP) (vedi sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

Induttori di enzimi o trasportatori coinvolti nel metabolismo dei farmaci

Non è raccomandata la somministrazione concomitante di Previmis (con o senza ciclosporina) con induttori forti o moderati di trasportatori (ad es. glicoproteina-P) e/o enzimi (ad es. UGT), poiché ciò potrebbe portare a un'esposizione subterapeutica di lettermovir (vedi tabella 6).

Esempi di induttori forti: rifampicina, fenitoina, carbamazepina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), rifabutina e fenobarbital.

Esempi di induttori moderati: tiotixene, modafinil, ritonavir, lopinavir, efavirenz ed etravirina.

La somministrazione concomitante con rifampicina ha portato a un iniziale aumento della concentrazione plasmatica di lettermovir (dovuto all'inibizione di OATP1B1/3 e/o glicoproteina-P), che non è clinicamente rilevante, seguito da una riduzione clinicamente significativa della concentrazione plasmatica di lettermovir (mediata dall'induzione di glicoproteina-P/UGT) con la prosecuzione della somministrazione concomitante di rifampicina (vedi tabella 6).

Effetto aggiuntivo di altri farmaci su lettermovir quando somministrato in combinazione con ciclosporina

Inibitori di OATP1B1 o 3

La somministrazione concomitante di Previmis con medicinali che sono inibitori dei trasportatori OATP1B1/3 può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di lettermovir. Quando Previmis viene somministrato concomitantemente con ciclosporina (un potente inibitore di OATP1B1/3), la dose raccomandata di Previmis è di 240 mg una volta al giorno (vedi tabella 6 e sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»). Si raccomanda cautela nell'aggiungere altri inibitori di OATP1B1/3 al trattamento con lettermovir in combinazione con ciclosporina.

Esempi di inibitori di OATP1B1: gemfibrozil, eritromicina, claritromicina e diversi inibitori della proteasi (atazanavir, simeprevir).

Inibitori della glicoproteina-P/proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP)

I risultati in vitro indicano che lettermovir è un substrato della glicoproteina-P/BCRP. Le variazioni della concentrazione plasmatica di lettermovir dovute all'inibizione della glicoproteina-P/BCRP da parte dell'itraconazolo non sono state clinicamente significative.

Effetto di lettermovir su altri medicinali

Farmaci eliminati principalmente tramite metabolismo o trasporto attivo

Lettermovir è un induttore generale in vivo di enzimi e trasportatori. Se un enzima o trasportatore specifico non è anche inibito (vedi sotto), si può prevedere un'induzione. Pertanto, lettermovir potrebbe potenzialmente causare una riduzione dell'esposizione plasmatica e, possibilmente, una diminuzione dell'efficacia di medicinali concomitanti che sono principalmente eliminati tramite metabolismo o trasporto attivo.

L'intensità dell'effetto induttivo dipende dalla modalità di somministrazione di lettermovir e dal fatto che ciclosporina venga somministrata contemporaneamente.

Un effetto induttivo completo può essere previsto entro 10–14 giorni di trattamento con lettermovir. Il tempo necessario per raggiungere lo stato stazionario di un farmaco specifico coinvolto influirà anche sul tempo necessario per raggiungere l'effetto completo sulle concentrazioni plasmatiche.

In vitro, lettermovir è un inibitore di CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1 e OAT3 alle concentrazioni in vivo corrispondenti. Sono disponibili studi in vivo che esaminano l'effetto puro su CYP3A4, glicoproteina-P, OATP1B1/3 e ulteriormente su CYP2C19. L'effetto puro in vivo sugli altri enzimi e trasportatori elencati non è noto. Informazioni dettagliate sono riportate di seguito.

Non è noto se lettermovir possa influenzare l'esposizione di piperacillina/tazobactam, anfotericina B e micafungina. L'interazione potenziale tra lettermovir e questi medicinali non è stata studiata. Esiste un rischio teorico di riduzione dell'esposizione dovuta all'induzione, ma l'intensità dell'effetto e quindi la rilevanza clinica rimangono sconosciute.

Farmaci metabolizzati da CYP3A

Lettermovir è un inibitore moderato di CYP3A in vivo. La somministrazione concomitante di Previmis con midazolam orale (substrato di CYP3A) determina un aumento di 2–3 volte della concentrazione plasmatica di midazolam. La somministrazione concomitante di Previmis può causare un aumento clinicamente significativo delle concentrazioni plasmatiche di substrati di CYP3A somministrati contemporaneamente (vedi sezioni «Controindicazioni», «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

Esempi di tali medicinali: alcuni immunosoppressori (ad es. ciclosporina, tacrolimus, sirolimus), inibitori dell'HMG-CoA reduttasi e amiodarone (vedi tabella 6). Pimozide e alcaloidi dell’ergot sono controindicati (vedi sezione «Controindicazioni»).

L'intensità dell'effetto inibitorio su CYP3A dipende dalla modalità di somministrazione di lettermovir e dal fatto che ciclosporina venga somministrata contemporaneamente.

A causa dell'inibizione dipendente dal tempo e dell'induzione concomitante, l'effetto inibitorio netto sull'enzima può non manifestarsi prima di 10–14 giorni. Il tempo necessario per raggiungere lo stato stazionario di un farmaco specifico coinvolto influirà anche sul tempo necessario per raggiungere l'effetto completo sulle concentrazioni plasmatiche. Dopo il trattamento, sono necessari 10–14 giorni affinché l'effetto inibitorio scompaia. Se è necessario un monitoraggio, si raccomanda di effettuarlo nelle prime 2 settimane dopo l'inizio e la sospensione del trattamento con lettermovir (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»), nonché dopo un cambiamento nella modalità di somministrazione di lettermovir.

Farmaci trasportati da OATP1B1/3

Lettermovir è un inibitore dei trasportatori OATP1B1/3. La somministrazione di Previmis può causare un aumento clinicamente significativo della concentrazione plasmatica di medicinali somministrati contemporaneamente e che sono substrati di OATP1B1/3.

Esempi di tali medicinali: inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, fexofenadina, repaglinide e gliburide (vedi tabella 6). Confrontando il regime di somministrazione di lettermovir senza ciclosporina, l'effetto è più marcato dopo somministrazione endovenosa rispetto all'assunzione orale.

L'intensità dell'inibizione di OATP1B1/3 da parte di medicinali concomitanti è probabilmente maggiore quando Previmis viene somministrato contemporaneamente con ciclosporina (un potente inibitore di OATP1B1/3). Questo deve essere considerato quando il regime di somministrazione di lettermovir cambia durante il trattamento con un substrato di OATP1B1/3.

Farmaci metabolizzati da CYP2C9 e/o CYP2C19

La somministrazione concomitante di Previmis con voriconazolo (substrato di CYP2C19) determina una significativa riduzione della concentrazione plasmatica di voriconazolo, indicando che lettermovir è un induttore di CYP2C19. CYP2C9 potrebbe essere anch'esso indotto. Lettermovir può ridurre l'esposizione a substrati di CYP2C9 e/o CYP2C19, il che potenzialmente potrebbe portare a livelli subterapeutici.

Esempi di tali medicinali: warfarin, voriconazolo, diazepam, lansoprazolo, omeprazolo, esomeprazolo, pantoprazolo, tilidine e tolbutamide (vedi tabella 6).

Si prevede che l'effetto sia meno marcato con la somministrazione orale di lettermovir senza ciclosporina rispetto alla somministrazione endovenosa di lettermovir con o senza ciclosporina o alla somministrazione orale di lettermovir con ciclosporina. Questo deve essere considerato quando si modifica il regime di somministrazione di lettermovir durante il trattamento con un substrato di CYP2C9 o CYP2C19. Vedere sopra anche le informazioni generali sull'induzione riguardo alla dinamica temporale dell'interazione.

Farmaci metabolizzati da CYP2C8

Lettermovir inibisce CYP2C8 in vitro, ma potrebbe anche indurre CYP2C8 sulla base del suo potenziale induttivo. L'effetto netto in vivo non è noto.

Un esempio di medicinale eliminato principalmente tramite CYP2C8 è repaglinide (vedi tabella 6). La somministrazione concomitante di repaglinide e lettermovir con o senza ciclosporina non è raccomandata.

Farmaci trasportati dalla glicoproteina-P nell'intestino

Lettermovir è un induttore della glicoproteina-P intestinale. La somministrazione di Previmis può causare una riduzione clinicamente significativa della concentrazione plasmatica di medicinali concomitanti che sono principalmente trasportati dalla glicoproteina-P nell'intestino, come dabigatran e sofosbuvir.

Farmaci metabolizzati da CYP2B6, UGT1A1 o trasportati da BCRP o OATP2B1

Lettermovir è un induttore generale in vivo, ma sono state osservate anche inibizioni di CYP2B6, UGT1A1, BCRP e OATP2B1 in vitro. L'effetto netto in vivo non è noto. Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche di medicinali che sono substrati di questi enzimi o trasportatori possono aumentare o diminuire con la somministrazione concomitante con lettermovir. Potrebbe essere raccomandato un monitoraggio aggiuntivo; si raccomanda di consultare le istruzioni per l'uso di tali medicinali.

Un esempio di medicinale metabolizzato da CYP2B6 è bupropione.

Esempi di medicinali metabolizzati da UGT1A1 sono raltegravir e dolutegravir.

Esempi di medicinali trasportati da BCRP sono rosuvastatina e sulfasalazina.

Un esempio di medicinale trasportato da OATP2B1 è celiprololo.

Farmaci trasportati dal trasportatore renale OAT3

Dati in vitro indicano che lettermovir è un inibitore di OAT3; pertanto, lettermovir potrebbe essere un inibitore di OAT3 in vivo. Le concentrazioni plasmatiche di medicinali trasportati da OAT3 potrebbero aumentare.

Esempi di medicinali trasportati da OAT3: ciprofloxacina, tenofovir, imipenem e cilastatina.

Informazioni generali

Se la dose di medicinali concomitanti viene aggiustata a causa del trattamento con Previmis, le loro dosi devono essere nuovamente aggiustate dopo la conclusione del trattamento con Previmis. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose anche in caso di modifica della modalità di somministrazione o di cambio di immunosoppressore.

La tabella 6 riporta un elenco di interazioni farmacologiche stabilite o potenzialmente clinicamente significative. Le interazioni descritte sono state osservate in studi condotti con Previmis o sono interazioni previste che potrebbero verificarsi con l'uso di Previmis (vedi sezioni «Controindicazioni», «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso», «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica» e «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

Tabella 6

Interazioni e raccomandazioni per il dosaggio con altri medicinali. La tabella 6 non è esaustiva, ma contiene esempi di interazioni clinicamente significative (vedi anche le informazioni generali sulle interazioni con medicinali sopra).

Se non diversamente specificato, gli studi sull'interazione sono stati condotti con lettermovir orale senza ciclosporina. La possibilità di interazione e le conseguenze cliniche possono variare a seconda che lettermovir venga somministrato per via orale o endovenosa e se ciclosporina viene somministrata contemporaneamente. In caso di modifica della modalità di somministrazione o di cambio di immunosoppressore, si deve rivedere la raccomandazione per la somministrazione concomitante.

Bambini

Gli studi sulle interazioni sono stati condotti solo negli adulti.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Monitoraggio del DNA di CMV nei riceventi di SCTC

Nello studio di Fase 3 (P001), la sicurezza e l'efficacia dell'uso di letermovir sono state stabilite nei pazienti SCTC con test negativo per il DNA di CMV prima dell'inizio della profilassi. Il DNA di CMV è stato monitorato settimanalmente fino alla 14^ settimana dopo il trapianto e successivamente due volte alla settimana fino alla 24^ settimana. In caso di ematuria di DNA di CMV clinicamente significativa o di malattia da CMV, la profilassi con letermovir veniva interrotta e si procedeva con terapia pre-emptiva standard (PET) o con trattamento terapeutico. Nei pazienti in cui era stata avviata la profilassi con letermovir e successivamente il test per il DNA di CMV risultava positivo, la profilassi poteva essere proseguita se non erano soddisfatti i criteri per la PET (vedi sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

Rischio di reazioni avverse o riduzione dell'effetto terapeutico dovuto a interazioni con altri medicinali

L'uso concomitante del medicinale Previmis e di determinati farmaci può determinare interazioni note o potenzialmente significative, alcune delle quali possono causare:

• reazioni avverse clinicamente significative dovute all'aumento dell'esposizione al farmaco concomitante o al letermovir;
• riduzione significativa della concentrazione plasmatica del farmaco concomitante, che può portare a una riduzione dell'effetto terapeutico del farmaco concomitante.

Vedere la tabella 6 per le misure da adottare per prevenire o gestire le interazioni note o potenzialmente significative con altri farmaci, comprese le raccomandazioni sul dosaggio (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali

Il medicinale Previmis deve essere usato con cautela insieme a farmaci substrato del CYP3A con un ristretto intervallo terapeutico (ad esempio alfentanil, fentanil e chinidina), poiché l'uso concomitante può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche dei substrati del CYP3A. Si raccomanda un attento monitoraggio e/o aggiustamento della dose dei substrati del CYP3A usati in concomitanza (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

In generale, si raccomanda un monitoraggio intensificato dei livelli di ciclosporina, tacrolimus e sirolimus durante le prime 2 settimane dall'inizio e dalla sospensione del trattamento con letermovir (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»), nonché dopo ogni modifica della modalità di somministrazione del letermovir.

Il letermovir è un induttore moderato di enzimi e trasportatori. L'induzione può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di alcuni farmaci metabolizzati e trasportati (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Pertanto, per il voriconazolo si raccomanda il monitoraggio terapeutico del farmaco. Si deve evitare l'uso concomitante di dabigatran a causa del rischio di riduzione della sua efficacia.

Il letermovir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di farmaci trasportati da OATP1B1/3, come le statine (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e tabella 6).

Sostanze ausiliarie

Il medicinale Previmis contiene lattosio monoidrato. I pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Ogni compressa rivestita con film da 240 mg contiene 4 mg di lattosio (sotto forma di monoidrato). Ciò deve essere tenuto in considerazione quando si somministra il medicinale a pazienti con diabete mellito.

Il medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Non ci sono dati sull'uso di letermovir in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva.

L'uso del medicinale Previmis non è raccomandato in donne in gravidanza e in donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi.

Allattamento

Non è noto se il letermovir sia escreto nel latte materno.

I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili sugli animali indicano che il letermovir penetra nel latte materno.

Non si può escludere un rischio per i neonati/lattanti.

È necessario prendere una decisione riguardo all’interruzione dell’allattamento al seno o all’interruzione/sospensione della terapia con il medicinale Previmis, considerando i benefici dell’allattamento per il bambino e quelli della terapia per la madre.

Fertilità

Negli studi sui ratti non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità delle femmine. È stata osservata tossicità testicolare irreversibile e riduzione della fertilità nei maschi di ratto, ma non nei maschi di topo e di scimmia.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Il medicinale Previmis può influire in modo lieve sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. In alcuni pazienti in trattamento con Previmis sono stati riportati affaticamento e capogiri, che possono influire sulla capacità del paziente di guidare autoveicoli e utilizzare macchinari (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità di somministrazione e dosaggio.

Il medicinale Previmis deve essere prescritto da un medico esperto nella gestione di pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche o a trapianto renale.

Modalità di somministrazione

Previmis è disponibile anche nella forma di concentrato per soluzione per infusione (240 mg).

Le compresse rivestite con film di Previmis e il concentrato per soluzione per infusione possono essere utilizzati come medicinali intercambiabili a discrezione del medico; non è necessario alcun aggiustamento posologico.

La dose raccomandata di Previmis è di 480 mg una volta al giorno.

Trapianto di cellule staminali ematopoietiche (TCSE)

L’assunzione di Previmis deve iniziare dopo il TCSE. Il trattamento con Previmis può essere avviato nel giorno del trapianto o entro 28 giorni dal TCSE. L’inizio del trattamento con Previmis può avvenire prima o dopo l’attecchimento del trapianto. La profilassi con Previmis deve proseguire per 100 giorni dopo il TCSE.

Una profilassi prolungata con Previmis oltre i 100 giorni dopo il TCSE può essere utile per alcuni pazienti a elevato rischio di riattivazione tardiva del CMV (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»). La sicurezza e l’efficacia di Previmis oltre i 200 giorni non sono state valutate negli studi clinici.

Trapianto renale

Previmis deve essere iniziato nel giorno del trapianto o entro 7 giorni dal trapianto renale e deve proseguire per 200 giorni dopo il trapianto.

Aggiustamento della dose

Se Previmis viene somministrato contemporaneamente a ciclosporina, la dose di Previmis deve essere ridotta a 240 mg una volta al giorno (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

• Se l’assunzione di ciclosporina inizia dopo l’inizio del trattamento con Previmis, la successiva dose di Previmis deve essere ridotta a 240 mg una volta al giorno.
• Se l’assunzione di ciclosporina viene interrotta dopo l’inizio del trattamento con Previmis, la successiva dose di Previmis deve essere aumentata a 480 mg una volta al giorno.
• Se l’assunzione di ciclosporina viene temporaneamente sospesa a causa di livelli elevati di ciclosporina, non è necessario alcun aggiustamento della dose di Previmis.

Dose dimenticata

I pazienti devono essere informati che, in caso di dimenticanza di una dose di Previmis, questa deve essere assunta non appena possibile. Se il paziente non ricorda la dose dimenticata al momento di assumere la dose successiva, non deve assumere la dose dimenticata, ma deve tornare al normale schema terapeutico. Non deve assumere una dose doppia o superiore a quella prescritta.

Gruppi specifici di pazienti

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Previmis in base all’età del paziente (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica» e «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

Disfunzione epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Previmis nei pazienti con compromissione epatica da lieve (classe A secondo la scala di Child-Pugh) a moderata (classe B secondo la scala di Child-Pugh). L’uso di Previmis non è raccomandato nei pazienti con grave compromissione epatica (classe C secondo la scala di Child-Pugh) (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

Compromissione epatica e renale concomitante

L’uso di Previmis non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica moderata associata a compromissione renale moderata o grave (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

Disfunzione renale

Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose di Previmis nei pazienti con compromissione renale da lieve a grave. Non vi sono raccomandazioni posologiche per i pazienti con malattia renale allo stadio terminale (MRT) con o senza dialisi. L’efficacia e la sicurezza non sono state dimostrate nei pazienti con MRT.

Modalità di somministrazione

Per somministrazione orale.

La compressa deve essere deglutita intera e può essere assunta indipendentemente dai pasti. La compressa non deve essere divisa, frantumata o masticata.

Popolazione pediatrica

Sicurezza ed efficacia di Previmis nei pazienti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite.

Dati non disponibili (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

Sovradosaggio

Non vi è esperienza di sovradosaggio con Previmis nell’uomo. Durante uno studio clinico di Fase 1, 86 volontari sani hanno ricevuto Previmis in dosi da 720 mg/giorno a 1440 mg/giorno per 14 giorni. Il profilo di reazioni avverse era simile a quello osservato con la dose clinica di 480 mg/giorno. Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio con Previmis. In caso di sovradosaggio, si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse e l’inizio di un trattamento sintomatico appropriato.

Non è noto se la dialisi determini un’eliminazione clinicamente significativa di Previmis dalla circolazione sistemica.

Effetti indesiderati.

Profilo di sicurezza sintetico

La valutazione della sicurezza dell'uso del medicinale Previmis si è basata su tre studi clinici di fase 3.

Trapianto di cellule staminali emopoietiche (SCT)

Nello studio P001, condotto su 565 riceventi di SCT che avevano ricevuto Previmis o placebo fino alla settimana 14 dopo il trapianto e che sono stati seguiti per la sicurezza fino alla settimana 24 dopo il trapianto (vedere sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

Gli effetti indesiderati riportati più frequentemente e che si sono verificati in almeno l'1% dei pazienti trattati con Previmis e con una frequenza maggiore rispetto al placebo sono stati: nausea (7,2%), diarrea (2,4%) e vomito (1,9%).

Gli effetti indesiderati riportati più frequentemente che hanno portato all'interruzione del trattamento con Previmis sono stati: nausea (1,6%), vomito (0,8%) e dolore addominale (0,5%).

Nello studio P040, 218 riceventi di SCT hanno ricevuto Previmis o placebo dalla settimana 14 (~100 giorni) alla settimana 28 (~200 giorni) dopo il SCT ed sono stati seguiti per la sicurezza fino alla settimana 48 dopo il SCT (vedere sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»). Gli effetti indesiderati riportati erano in linea con il profilo di sicurezza di Previmis descritto nello studio P001.

Trapianto renale

Nello studio P002, 292 riceventi di trapianto renale hanno ricevuto Previmis fino alla settimana 28 (~200 giorni) dopo il trapianto (vedere sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

Tabella degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati elencati di seguito sono stati osservati nei pazienti che hanno ricevuto Previmis negli studi clinici. Gli effetti indesiderati sono riportati per classi di sistemi e organi e per frequenza. La frequenza è definita come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 a < 1/10), non comune (≥ 1/1000 a < 1/100), raro (≥ 1/10 000 a < 1/1 000) o molto raro (< 1/10000).

Tabella 7

Effetti indesiderati osservati con l'uso del medicinale Previmis

Segnalazione di sospette reazioni avverse

È importante segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa dopo la registrazione del medicinale. Ciò consente di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari qualificati sono pregati di segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e la mancata efficacia del medicinale tramite il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C nell’imballaggio originale per proteggerlo dall’umidità. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

4 blister da 7 compresse ciascuno (28 compresse) in una confezione di cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Organon Heist bv, Belgio /
Organon Heist bv, Belgium.

Merck Sharp & Dohme B.V., Paesi Bassi /
Merck Sharp & Dohme B.V., the Netherlands.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Industriepark 30, 2220 Heist-op-den-Berg, Belgio /
Industriepark 30, 2220 Heist-op-den-Berg, Belgium.

Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Paesi Bassi /
Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, the Netherlands.